JP2000516633A

JP2000516633A - アルツハイマー病を治療するための経皮的プロペントフィリン組成物

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Publication number: JP2000516633A
Application number: JP10511028A
Authority: JP
Inventors: ヴェンカテシュワラン，スリニヴァサン
Original assignee: セラテック・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-12-12
Also published as: WO1998007400A1; BR9711225A; CN1226152A; NZ332746A; ZA977310B; US5762953A; CA2255580A1; EP1028682A1; IL127146A0; KR20000065244A; AU4159897A

Abstract

(57)【要約】有効量のプロペントフィリンが均一に分配されたキャリヤービヒクルと必要に応じて浸透エンハンサーとを含んだ供給組成物を収容した閉塞性デバイスの形態にて、有効量のプロペントフィリンを経皮的に投与することによって、アルツハイマー病に罹った患者を治療する。閉塞性デバイスは、キャリヤービヒクルが感圧性接着剤であるようなマトリックスタイプのパッチであっても、あるいはキャリヤービヒクルが制御された粘度の液体（すなわちゲル）であるようなリザーバータイプのパッチであってもよく、このときリザーバーシステムは、施用したときにシステムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段を含む。約５〜49mg/日の日用量が、適切な血漿プロペントフィリンレベルを保持するのに足る量である。

Description

【発明の詳細な説明】アルツハイマー病を治療するための経皮的プロペントフィリン組成物発明の分野本発明は、記憶機能不全を治療するための薬剤の供給方法に関する。さらに詳細には、本発明は、記憶機能不全の治療に使用される治療薬の非経口・非侵襲的な供給方法に関する。具体的に言えば、本発明は、１,２,３,６−テトラヒドロ −３−メチル−１−(３−オキソヘキシル)−７−プロピルプリン−２,６−ジオン（以後、プロペントフィリンと呼ぶ）の経皮的供給方法に関する。背景と従来技術薬剤を供給するための種々の有望な経路が検討されている:すなわち、侵襲的な経路（例えば、直接的な注入：静脈系、皮下系、筋内系、および貯留槽系への）や非侵襲的な経路（例えば、肺、経口、鼻、口内、目、直腸、膣、および経皮による経路）である。注入による薬物投与は、通院患者には適切でなく、また慢性病に対する薬物治療をうけている患者には通常は受け入れられない。さらに、この経路は、生物学的半減期の短い分子（こうした分子は、注入を何回も繰り返す必要がある）に関しては理想的な投与経路とは到底言い難い。経口による供給経路が、他の全ての経路より優れているとして提唱されることが多い。しかしながら、経口的経路を使用するある薬物の供給は、バイオアベイラビリティが低いことを大きな要因とする幾つかの問題をはらんでいる。低いバイオアベイラビリティの原因となっている幾つかのファクターとしては、ＧＩ管（GI tract）における化学的分解（chemical drgradation）およびタンパク質分解による崩壊（proteolytic degradation）、サイズが大きいことによる吸収組織の低い透過性、薬物の親水性と服用量特性（charge characteristics）、ならびに肝臓における初回通過代謝などが挙げられる。半減期が短い薬物の場合には、一日当たり多数回の服用が必要とされる。頻繁な服用という養生法と低いバイオアベイラビリティとが組み合わさって血漿濃度が変動し、このために血漿レベルの広い変動を引き起こし、その結果、薬物（および代謝産物）に関連した副作用から長期の治療学的に不適切な投与まで、薬理学的に極端な状態に達することがある。薬物の経皮的供給は、非経口的および経口的な投与経路が示す多くの欠点を解消する。非侵襲的な投与経路は別として、薬物の経皮的投与に対して一般的に認識されている利点は、初回通過での代謝が避けられること;薬物のレベルと代謝産物である血漿のレベルの制御がより良好となり、したがって副作用の少ない改良された治療が可能となること;投与頻度が少なくなるため、患者がより処置に応じやすくなり、また患者にとってより安楽な気持ちが得られること（特に、高齢者の介護や老人ホームでの介護の場合）などである。アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の痴呆を引き起こす中枢神経系の神経組織変性障害である。この疾患は、進行性の記憶消失と他のより高度の認識機能の減退を起こすことを特徴とする〔L.E.M.Scintoらによる“Arch ．Neurol.，51,68 2(1994)”；L.L.Hestonらによる“Arch ．Gen．Psychiatry，38，1084(1981)”； B.A.YanknerとM.M.Mesulmanによる“N ．Eng.J．Med.,325，1849(1991)”；R.D.T erryとR.Katzmanによる“The Neurology of Aging,Eds.,51-84,Davis,Phi1adelp hia(1983)”〕。65才以上の10人に約一人が軽度から中程度の痴呆にかかる〔D.A .Evansによる“J．Am．Med．Assoc.，262，2551(1989)”〕。痴呆の進行を止める薬物はまだ開発されていないが、nootropicsや代謝活性化合物（例えば、ビンカアルカロイドや麦角アルカロイド、ならびにアルキルキサンチンなど）がアルツハイマー病の症候に基づいた治療に対して評価されている。このような化合物のうちで特に重要な１つの化合物はプロペントフィリン〔１−(５'−オキソヘキシル)−３−メチル−７−プロピルキサンチン〕であり、本化合物は、軽度〜中程度の痴呆の治療に対し、プラシーボ制御された試験において臨床パラメーターに明確に影響を及ぼすことがわかっている、脳の虚血に対して神経保護作用を示すヌクレオシド輸送インヒビターである。プロペントフィリンの神経保護作用は、患者の状態に急激な改良をもたらさないけれども、悪化の速度を遅くする。プロペントフィリンは、日本においては、情緒障害の治療用に、また脳出血や脳動脈硬化症の治療における血管拡張神経薬として市場に出されている。プロペントフィリンはアルツハイマー病の治療に使用されていて、ある程度の成功をおさめている。米国特許第4,719,212号は、痴呆を治療するための、プロペントフィリンの幾つかの投与方法を開示している。提唱されている投与方法は、経口投与、直腸投与、筋内投与、および静脈内投与である。ヒトに対する臨床日用量は、投与経路に応じて一日当たり50もしくは100mg〜1500mgの範囲であろと記載されている。これらの用量ユニットにて投与止され、このとき用量ユニットの量は、経口による供給に対しては50〜800mg、直腸による投与に対しては100〜 1000mg、そして注射による投与に対しては25〜600mgであると記載されている。 Saletuらによる“Neuropsychobiology，24，173(1990-91)”およびMollerらによる“Pharmacopsychiatry，27，159(1994)”は、軽度から中程度の痴呆の治療において、食前１時間に摂取する300mg錠剤t.i.d（例えば900mg/日）としてのプロペントフィリンの投与を記載している。このような一日当たり多数回投与という養生法(multiple daily dosing regimens)は、ＡＤに罹っている患者（特に、高齢の患者）がこうした処置に応じにくくなり、したがって痴呆のあらゆる段階におけるＡＤの全体としての処置に悪影響を及ぼすことがある。プロペントフィリンの薬物動力学とヒトにおけるその代謝に関する情報が科学文献において記載されている〔M.Nakashimaらによる“Basic Pharmacol ．Ther., 14，3219(1989)”；M.Nakashimaらによる“Basic Pharmacol ．Ther.，14，3241( 1989)”；M.Nakashimaらによる“Basic Pharmacol ．Ther.，14，3255(1989)”〕。プロペントフィリンは、肝臓にてかなりの初回通過代謝をうけて、主として不活性の代謝産物を生成する。プロペントフィリンの経口投与後の絶対バイオアベイラビリティ（absolute bioavailability）は５〜10％のオーダーである。薬物と食物との相互作用により、バイオアベイラビリティはさらに低下する。ヒトにおけるプロペントフィリンの排出半減期（elimination half-life）は15〜45分である。したがって、一日当たり多数回投与という養生法、変わりやすい初回通過代謝、および短い半減期により血漿中薬物濃度と代謝産物濃度が変動する結果、薬物と代謝産物に関連した副作用から長期の治療学的に不適切な投与までの範囲にわたって、薬理学的に極端な状態に達することがある。経ロプロペントフィリン治療に付きものの最も頻繁に起こる副作用は、頭痛、めまい、胃腸の痛み、および吐き気である。文献中の薬物動力学的データから、アルツハイマー痴呆症の治療に使用される経口投与養生法（300mg t.i.d）においては、一日多数回投与養生法におけるプロペントフィリンの血漿中濃度は、いかなる定常状態レベルも達成されない状態にて単一回投与後の濃度と同じでなければならない、と結論づけることができる。これは、薬物の半減期が極めて短いことによる。さらに、300mgの単一回経口投与後２時間における血漿中のプロペントフィリン濃度は、10ng/mlのオーダーでなければならない。アルツハイマー痴呆症の治療に対して10ng/mlという定常状態血漿中濃度が治療学的に有効であると仮定すると、30mg/日という経皮インプット速度は、プロペントフィリンの血漿中ターゲット濃度を保持するのに充分のはずである。したがって、この仮定に基づくと、アルツハイマー痴呆症を治療するための経皮的プロペントフィリン日用量は、他の非経口投与経路に対して必要であると従来認識されている日用量より大幅に少ない。投与量の大幅な減少に加えて、プロペントフィリンの経皮的供給はさらに、経口法、直腸法、または注射法を凌ぐ他の大きな利点をもたらす。経皮システムを使用すると肝臓における初回通過代謝が避けられ、これによって増大した量の活性薬物が体系（body systems）に供給され、食物との望ましくない相互作用もなくなる。プロペントフィリンの経皮的供給により、一定で治療学的に有効な血液レベルが得られ、これにより薬物の治療上の有効性を最大限に発揮させつつ、副作用を減少させやすくなる。さらに、一日一回の経皮的投与という養生法を使用すれば、一日多数回の経口投与あるいは他の従来技術による投与に比べて、患者の処置応諾性と安楽性（patient compliance and convenience）が大幅に改良されるであろう。経皮的投与の持続時間をより長くすること（最大で一週間当たり一回）も可能である。皮下注射器や直腸挿入器の使用に比較して無痛の薬物投与方式なので、患者の処置応諾性はさらに高まる。発明の説明本発明の目的は、初回通過代謝の回避、血漿薬物レベルと代謝産物レベルのより良好な制御、全体としてより少ない投与量、および改良された患者の処置応諾性と安楽性を含めて、従来技術の方法を大きく凌ぐ利点をもたらし、そして患者や介護者にとって外傷をうけにくい、プロペントフィリンを経皮的供給するためのシステムと方法を提供することにある。本発明の他の目的は、有効量のプロペントフィリンを皮膚を介して非侵襲的に供給する方法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、プロペントフィリンの所望濃度を患者の血流中に一定レベルにてある持続時間にわたって供給する、プロペントフィリンの投与方法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、できるだけ少ない日用量およびできるだけ少ないユニット投与量を使用しつつ、プロペントフィリンの所望濃度をある時間にわたって血流中に保持することを可能にする方法を提供することにある。これらの目的及び他の目的は、適切に作製した閉塞性接着デバイス(occlusive adhesive device)中のプロペントフィリンからなる経皮的供給用組成物によって達成することができる。本発明は、制御された粘度の適切なキャリヤービヒクル〔例えば、生物学的適合性のある感圧接着剤と流体（例えば懸濁液、エマルジョン、または溶液）とから選ばれる部材〕中に溶解または混合した有効量の増強用成分（enhancing components）とプロペントフィリンとを必要に応じて使用してもよい。適切な感圧接着剤については後述する。制御された粘度を有する流体としては水があり、必要に応じて低級アルカノールを含有してもよい。さらに、プロペントフィリン/エンハンサー（enhancer）組成物中に溶解しうる他の不活性成分も、所望の粘度を有する流体を形成させる際に水の代わりに使用することができる。このような流体は、単一相（例えば溶液）であっても、あるいは相分離系（例えば、懸濁液やエマルジョン）であってもよい。このような液体を形成する連続相は、所望する組み合わせに応じて親水性から疎水性まで変わりうる。水以外の代表的な不活性成分としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、高級モノアルコール、ポリビニルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと他のＮ-置換−アルキル−アザシクロアルキル−２−オン、ぺトロラタム(petrolat um)、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、液糖、ワックス、石油ゼリー（petroleum jelly）、エチレン−ビニルアセテートポリマー、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。プロペントフィリン組成物は、投与のための皮膚表面に押し当てた状態で組成物を保持するための閉塞性デバイス中に収容されているのが好ましい。マトリックス・パッチ（matrix patch）は、プロペントフィリン/エンハンサーと感圧接着剤とを混合してマトリックスを形成させているというパッチである。マトリックス・パッチは、プロペントフィリン/エンハンサーの組合せ物と接着剤とを流体形態もしくは展性形態にて混ぜ合わせることによって形成される。均一な深さすなわち厚さの混合物を、保護用の剥離可能なレリースライナ一上に広げるか又はキャストし、混合物の反対側にフィルム支持体を配置して、中心にプロペントフィリン/エンハンサー/接着剤マトリックスとのフィルムサンドイッチを形成させる。次いでこのフィルムサンドイッチを適切なサイズにダイカットし、使用直前まで保護用小袋中に入れておく。使用に際しては、剥離可能なレリースライナーを取り除き、プロペントフィリン/エンハンサー/接着剤マトリックスを皮膚に直接貼り付ける。プロペントフィリンとエンハンサーは、接着剤マトリックス中から皮膚表面へと移行する。エンハンサーは、皮膚を通るプロペントフィリンのフラックスを増大させるように作用する。リザーバータイプのパッチにおいては、制御された粘度を有する流体を含んだキャリヤービヒクル（例えば、ゲルや軟膏）、プロペントフィリン、および必要に応じたエンハンサー成分が、不透過性支持体と、皮膚接触の透過性膜もしくはリザーバー内容物と皮膚との間の拡散性接触をもたらす接着剤ラミネートとを有するリザーバー中に収容するために配合される。使用に際しては、剥離可能なレリースライナーを取り除き、皮膚表面にパッチを貼り付ける。プロペントフィリン/エンハンサー組合せ物が、膜を横切ってゲルまたは軟膏および接着剤（存在する場合）から皮膚表面に移行し、そこでエンハンサーが皮膚を介してのプロペントフィリンの透過を増大させる。リザーバータイプのパッチは、皮膚表面に貼り付けるための周縁接着剤リングを有するものが好ましい〔例えば、米国特許第 4,829,224号と米国特許第4,983,395号（これらの特許文献を参照により本明細書に含める）に開示・特許請求されているもの〕。本発明はさらに、アルツハイマー病の治療のために、ヒトもしくは動物被験体の皮膚に有効量のプロペントフィリン（必要に応じてエンハンサー系と併用）を施用するという治療法に関する。好ましい実施態様の詳細な説明下記の定義は本発明を説明する上で有用であり、これにより繰り返し説明する必要がなくなる。 “経皮的”供給とは、皮膚（粘膜組織とは区別される）を介しての薬物の通過によるプロペントフィリンの経皮的な、すなわち皮膚を通しての投与を意味している。本明細書で使用している“増強”、“浸透増強”、または“透過増強”とは、プロペントフィリンが皮膚層を透過する速度を増大させるよう、皮膚の透過性を増大させることに関する。このようなエンハンサーの使用により果たされる透過性の増強は、例えば、拡散セル装置（a diffusion cell apparatus）を使用して、動物またはヒトの皮膚を通る薬物の拡散速度を測定することによって観察できる。拡散セルについては、Merrittらによる“Diffusion Apparatus for Skin Pe netration，J．of Controlled Release，１(1984)pp.161-162”に記載されている。 “貼付位置”とは、リザーバー供給デバイスの取り付けに適した皮膚上の部位（例えば、耳の後ろ、腕、胸の後ろ、胃の上、下肢、足の先）を意味している。本明細書で使用している“キャリヤー”または“ビヒクル”とは、経皮的な薬物投与に適したキャリヤー物質を意味しており、当業界に公知のこうしたいかなる物質も含む（すなわち、無毒性であって、組成物中の他の成分と心身に有害な仕方で相互作用をしないような液体ゲル、溶媒、液体希釈剤、および接着剤など）。本発明の組成物を好ましい形態にて提供するのに、場合によっては溶媒としても機能するキャリヤーが使用される。リザーバーシステム用のキャリヤーの例としては、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、高級モノアルコール、ポリビニルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと他のＮ−置換−アルキル− アザシクロアルキル−２−オン、ペトロラタム、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、液糖、ワックス、石油ゼリー、エチレン−ビニルアセテートポリマー、他の種々のオイルとポリマー物質、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。マトリックスシステム用のキャリヤーの例としては、ポリアクリレート、シリコーン、天然ゴム、合成ゴム、または他の接着剤等の接着剤物質がある。プロペントフィリンの“有効”量とは、所望の治療効果を得るための、化合物の無毒性ではあるが充分な量を意味している。本明細書で使用している透過エンハンサーの“有効”量とは、皮膚透過性の所望の増大をもたらすよう、したがってプロペントフィリンの所望の浸透深さ、所望の投与速度、および所望の量をもたらすよう選定された量を意味している。エンハンサーまたはキャリヤー成分（例えば、低級アルカノールまたはグリセリン）の“有効”量とは、薬物送達システムからのプロペントフィリンの所望の送達を達成するための、特定の送達系システムおいて有益であることが明らかになっている量を意味している。 “薬物送達システム”、“薬物/エンハンサー組成物”、またはこれらに類似の用語は、経皮的に供給しようとするプロペントフィリンを含有する配合組成物を、このような“キャリヤー”もしくは“ビヒクル”、浸透エンハンサー、賦形剤、または他の添加剤と組み合わせて含んだ閉塞性デバイスを意味する。 “閉塞性デバイス”または“閉塞性接着デバイス”とは、前記にて定義したマトリックスシステムまたはリザーバーシステムを意味する。 “マトリックス”または“マトリックスシステム”とは、他の成分を含有していても又は含有していなくてもよい生物学的適合性の感圧接着剤中に、あるいはエンハンサーも均一に溶解もしくは懸濁された生物学的適合性の感圧接着剤中にプロペントフィリンが均一に組み合わされた状態のシステムを意味している。マトリックスシステムは通常、不透過性のフィルム支持体、および経皮的施用の前においてフィルム支持体と反対側の接着剤表面にレリースライナーを有する接着剤パッチである。したがってマトリックスシステムは、プロペントフィリン組成物を接着剤キャリヤー中に含んだ形のユニット剤形であり、エンハンサーおよびプロペントフィリン組成物を真皮（すなわち皮膚）と薬物移行関係にて接着剤中に保持するために配合される他の成分をさらに含有してもよい。 “制御された粘度の流体”とは、プロペントフィリン、エンハンサー、溶媒（使用する場合）、ならびに他の添加剤が、単一流体状態または相分離した流体状態にて含有されるビヒクルまたはキャリヤーを意味する。この流体それ自体が溶媒として作用してもよいし、あるいは溶媒もしくは共溶媒を使用してもよい。このような流体は、水をベースにしていても、あるいは有機物をベースにしていてもよく、また適切にゲル化もしくは増粘された液体または溶媒の混合物を含有してもよい。言い換えれば、このような流体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム、ペースト、またはプロペントフィリンとエンハンサーの、そして必要に応じて溶媒もしくは他の添加剤の外向き拡散を可能にする他の類似状態物を含んでよいが、これらに限定されない。 “リザーバー”または“リザーバーシステム”とは、不透過性の裏側表面と、透過性膜および経皮的施用のための接着剤を含んで適切に形づくられた反対側表面、とを有する閉塞性デバイス中に収容されている制御された粘度の流体中にプロペントフィリンが組み合わされた状態のシステムを意味している。したがってリザーバーシステムは、薬物組成物を制御された粘度の流体キャリヤー中に含んだユニット剤形であり、エンハンサーおよびプロペントフィリン組成物を真皮（すなわち皮膚）と薬物移行関係にてキャリヤー中に保持するために閉塞性デバイス中に配合される他の成分をさらに含有してもよい。本発明の供給組成物は、最低限でも（at a minimum）、有効量のプロペントフィリン浸透体、接着剤または制御された粘度の流体またはゲルを含んだキャリヤービヒクル、および必要に応じてエンハンサーを必要とする。このような流体は、水をベースとしたものであってもよく、またＣ₂アルコールまたはＣ₃アルコールを含有してもよい（他の任意成分を適切な範囲内にて含有してもしていなくてもよい）。しかしながら、水以外の溶媒または液体も、ベース流体相として使用することができる。好ましいエンハンサーは細胞外被攪乱化合物（cell envelop e disordering compounds）である。細胞外被攪乱化合物は、当業界において、経皮的供給デバイスの作製に対して有用であることが知られている。これらの化合物は、解質層細胞外被の脂質構造を乱すことによって皮膚浸透を促進する。代表的な化合物が、1982年６月13日付け出願のヨーロッパ特許出願第43,738号;米国特許第4,863,970号;米国特許第4,8 88,354号;米国特許第5,212,199号;および米国特許第5,227,169号に幅広く表記されている（これら全ての特許文献、ならびに後述の特許文献と刊行物を参照により本明細書に含める）。ある特定の細胞外被攪乱化合物は、一般的には式Ｒ−Ｘで示される。上記式中、Ｒは、約７〜16個の炭素原子を有する直鎖アルキル、約７〜22個の炭素原子を有する非末端アルケニル、または約13〜22個の炭素原子を有する枝分かれ鎖アルキルであり；Ｘは、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣ₂ ＣＨ₅、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−Ｐ(ＣＨ₃)₂Ｏ、−ＣＯＯＣ₂Ｈ₄ＯＣ₂Ｈ₄ ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨＯＨ)₄ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₃、− ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＲ")ＣＨ₂ＯＲ"、−(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_mＯＨ、−ＣＯＯＲ'、または−ＣＯＮＲ'₂であって、このときＲ'は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅、−Ｃ₃ Ｈ₇、または−Ｃ₂Ｈ₄ＯＨであり、Ｒ"は、−Ｈまたは約７〜22個の炭素原子を有する非末端アルケニルであり、そしてｍは２〜６であり、但しＲ"がアルケニルであるときは、Ｘが−ＯＨまたは−ＣＯＯＨであって、少なくとも１つの二重結合がシス配置である。Ｃ₇〜Ｃ₂₁の飽和アルコールおよび不飽和アルコールのソルビタンエステル等の他の化合物が、米国特許第5,212,199号と第5,227,169号に開示されている。好ましい細胞外被攪乱化合物は、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド（lauramide diethanolamide）、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる化合物である。好ましい溶媒は、水、Ｃ₂もしくはＣ₃アルカノール、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる溶媒である。米国特許第4,863,970号は、特定量の１種以上の細胞外被攪乱化合物（例えばオレイン酸、オレイルアルコール、およびオレイン酸のグリセロールエステルなど）を含有する浸透増強用ビヒクル中に含まれた活性浸透体、Ｃ₂もしくはＣ₃アルカノール、および不活性希釈剤（例えば水）を含む、局所施用のための浸透増強用組成物を開示している。該組成物はさらに、外見面でのアピールや許容性を増強する他の任意の成分（すなわち、グリセリン、増粘剤、顔料、芳香剤、および香料など）を含有してもよい。この浸透増強システムは比較的皮膚刺激性がない。刺激があるとしてもごくわずかである。グリセリンは、当業界においては、皮膚軟化薬として（米国特許第4,687,481号に開示）、また抗刺激薬として（米国特許第4,855,294号に開示）知られている。適切な増粘剤としては、親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなど）、デキストラン、グアーガム、ポリビニルピロリドン、ペクチン、スターチ、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステル、アクリル酸コポリマー、ビニルポリマー、ビニルコポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、およびポリエーテルなどがある。適切な感圧接着剤としては、アクリルコポリマ一接着剤すなわち“アクリル系接着剤”（例えば、National Starch Durotak 80-1196およびMonsanto Gelva 73 7）；ゴムベースの接着剤、すなわちポリイソブチレンや“PIB接着剤”などの“ ゴム系接着剤”（例えば、Adhesive Research MA-24）；およびシリコーンベースの接着剤すなわち“シリコーン系接着剤”（例えばDow Bio-PSA）；などがある。しかしながら、プロペントフィリンおよびエンハンサー（使用する場合）に対して相溶性のある他のいかなる適切な感圧接着剤も使用することができる。システムのタイプ（すなわち、リザーバータイプまたはマトリックスタイプ）とは関係なく、プロペントフィリンの濃度は、一般には供給組成物全体の約１〜 25重量％であり、好ましいのは約２〜15重量％の範囲である。リザーバーシステムにおいては、組成物の残部はエンハンサー/キャリヤー組成物である。キャリヤーは、水と低級アルカノール（例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、これらの混合物）で構成されるのが好ましいが、必要であれば他の溶媒を含んでもよい。下記の範囲は全て、プロペントフィリン/ キャリヤー/エンハンサー組成物全体を基準とした値である。水は約５〜80重量％の量にて存在してよく、好ましいのは約15〜40％の範囲である。アルコールは約５〜80重量％の量にて存在してよく、好ましいのは約10〜50％の量である。水とアルコールに加えて、あるいは水とアルコールの代わりに、他の溶媒（例えばＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、およびAzonesなど）を使用することもできる。これらが存在する場合は、組成物の約2.5〜50重量％を構成し、好ましい範囲は約2 .5〜20％である。溶媒/キャリヤーと組み合わせて使用される細胞外被攪乱タイプのエンハンサ一化合物は約O.1〜20重量％の量にて存在し、好ましい範囲は約0.2〜10％である。抗刺激薬として、あるいはプロペントフィリンの供給を調節するために、さらにグリセリンを加えることができ、この場合グリセリンは０〜50重量％の量にて存在してよい。グリセリンを使用する場合、グリセリンは約５〜50％の量にて存在し、好ましいのは10〜50％の量である。リザーバータイプの配合物の場合、水とエタノールもしくはプロパノールが好ましいキャリヤーである。マトリックスシステムにおいては、キャリヤーは主として、プロペントフィリンが均一に組み込まれていて、充分な量の又は有効量のエンハンサー（例えば、前記の細胞外被撹乱化合物）をさらに含有する感圧接着剤である。リザーバータイプシステムの場合のように、活性のプロペントフィリンは約１〜25重量％の量にて存在し、好ましいのは２〜15％の範囲である。接着剤は50〜98％の範囲の量にて存在し、約70〜96％の量で存在するのが好ましい。エンハンサーはさらに、接着剤マトリックス中に均一に溶解もしくは懸濁され、約１〜25重量％の量にて存在し、好ましいのは約２〜15％の範囲である。いずれにしても、リザーバーデバイスまたはマトリックスデバイスを貼付場所にて皮膚と接触させ、適切な接着剤により皮膚上の所定の貼付場所に保持する。リザーバーデバイスにおいては、薬物エンハンサー組成物を、リザーバーフロアー(reservoir floor)を形成する透過性膜（皮膚と拡散接触状態にある）を介して皮膚に貼り付けることができる。前述したように、1Ong/mlというプロペントフィリンの定常状態血漿濃度が治療学的に効能があると考えられる。約30mg/日（1.25mg/時間）という経皮的インプット速度が10ng/mlの血漿濃度を保持するのに充分のはずである。しかしながら、本発明の目的を達成する上で、ターゲットとするプロペントフィリン範囲は、どのタイプの経皮的送達システムを使用するかに関係なく約５〜49mg/日の範囲で変わりうる。所望の供給速度を達成するためには、パッチのサイズと実際の供給面積が変わってもよい。リザーバータイプのデバイスの場合、全体としてのパッチサイズは約10〜100cm²の範囲であり、約３〜50cm²の活性供給面積を有している。このようなシステムは、プロペントフィリンを約0.001〜１mg/cm²/時間の速度で皮膚を通して供給するはずである。このようなデバイスは約15〜60cm²の範囲の全体的なパッチサイズを有しており、約５〜30cm²の活性供給面積を有している。このようなシステムは、プロペントフィリンを約0.02〜0.7mg/cm²/時間の速度で皮膚を通して供給するはずである。マトリックスタイプのデバイスの場合、全体としてのパッチサイズは約５〜200cm²の範囲であり、プロペントフィリンが接着剤全体にわたって分散されているので同じ活性供給面積を有している。このようなシステムは、プロペントフィリンを約0.001〜0.5mg/cm²/時間の速度で皮膚を通して供給するはずである。このようなデバイスは、全体としてのパッチサイズと約10〜100cm²の範囲の供給面積を有するのが好ましい。このようなシステムは、プロペントフィリンを約0.004〜0.2mg/cm²/時間の速度で皮膚を通して供給するはずである。理解しておかなければならないことは、好ましい特定の実施態様に関して本発明を説明してきたが、以下に記載の実施例は本発明を例示するためのものであって、これらの実施例によって本発明の範囲が限定されることはない、という点である。本発明の他の態様は、本発明が関係する業界の当業者にとっては明らかであろう。実施例下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、これによって本発明が限定されることはない。実施例１プロペントフィリンの初期皮膚フラックス速度を測定するために、２つのリザーバータイプの配合物（表IとII）を作製した。約4.0m1のベース溶液を７mlのガラスバイアル中に調製した。この溶液は、50% v/vのエタール,USP;15% v/vの精製水(18Mohm-cm)；30% v/vのグリセリン,USP;1 % v/vのモノオレイン酸グリセロール〔GMO，"マイベロール（Myverol）(登録商標)18-99〕;および１% v/vのラウリン酸メチル（ML）;で構成した。一方の溶液に充分な量のプロペントフィリンを加えて約72mg/mlの濃度の溶液とし（配合物I ）、そして他方の溶液に充分な量のプロペントフィリンを加えて約131mg/mlの濃度の溶液とした（配合物II）。各溶液に、約3% v/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース〔メトセル（Methocel）(登録商標)EIOM〕を増粘剤として加えた。表Ｉは各配合物の組成を示す。各バイアルの栓をし、一晩穏やかに回転させてゲル化剤を完全に溶解した。配合物Ｉにおけるプロペントフィリン濃度は約7% w/vであり、配合物IIにおけるプロペントフィリン濃度は約13% w/vである。こうして得られた高粘度ゲル（経皮的リザーバーパッチのリザーバー部分に相当する）を使用して、以下のようにインビトロの皮膚フラックス実験を行った。ヒトの死体の皮膚（約500μｍの厚さ）を、皮膚採取器によってスキンバンクから得た。皮膚サンプルをホイル小袋中に詰め、ドライアイスで覆って移送した。受け取り後、パッケージを解凍し、確立した方法にしたがって真皮層から表皮性膜を分離した。表皮性膜（無傷の解質層と表皮からなる）を吸い取り乾燥し、ホイル中に包み込み、そして使用するまで−５℃で貯蔵した。入手時に、ドナー皮膚の年齢、人種、性別、および解剖学的構造部位を記録した。加熱分離したヒトの表皮性膜と変性フランツ拡散セル(Franz diffusion cells )を使用して、インビボの皮膚フラックス実験を行った。表皮性膜を長方形ストリップにカットし、表皮側をレシーバー区画に対向させた状態で、拡散セルのドナー区画とレシーバー区画との間にて拡散セル上に据え付け、そして所定の位置にクランプ止めした。次いで、0.02％のアジ化ナトリウムを静菌剤として含有した精製水をレシーバー区画に充填した。全ての場合において、このレシーバー媒体に対する薬物の溶解性は、実験全体にわたってシンク条件（sink conditions ）を確実に得るのに充分であった。次いで細胞を循環水浴中に入れ、皮膚表面を 32±１℃に保持するためにキャリブレートした。これらの条件下で皮膚を一晩水和した。翌日、75μｌのゲル化配合物を、解質層表面上にポリエチレン・ウォッシャー（a polyethylene washer）を配置することによって造られたキャビティ中にピぺットで移した。閉塞性の裏地フィルムをキャビティの上にクランプ止めすることによって、このキャビティを閉塞状態にした。所定の時間ポイントにて、薬物の定量化のためにレシーバー区画の全内容物を集め、皮膚/溶液界面に気泡が付かないように注意しながら、レシーバー区画に再びフレッシュなレセプター媒体を充填した。ある時間ｔにて単位面積当たり透過した薬物の累積量（Ｑ_t ，μｇ/cm²）は次のように表せる。上記式中、Ｃ_nは対応するサンプル時間に対するレシーバーサンプル中の薬物の濃度（μｇ/ml）であり、Ｖはレシーバーチャンバー中の流体の体積（約6.3cm³ ）であり、そしてＡはセルの拡散面積（0.64cm²）である。Ｑ_t対ｔのプロットに対する最良適合直線の勾配により、定常状態のフラックス（Ｊ_ss，μｇ/cm²/時間）が得られ、この直線の時間軸に対する切片により遅延時間（ｔ_L,h）が得られる。表IIは、６種のドナー皮膚サンプルを通して供給されるプロペントフィリンの累積量（mg/cm²/24時間）を示している。上表に見られる変動性はインビトロの皮膚フラックス実験に典型的なものであり、主としてドナー間およびドナー自体の変動性による。ターゲットとするフラックス規格値（mg/cm²/24時間で表示）は、実際の薬物供給表面積により異なる。液体リザーバーパッチの場合、実際の薬物供給面積は、リザーバーを取り囲んでいる周縁接着剤のために、全体のパッチサイズよりかなり小さい。これらの実験に対するターゲットは15cm²の活性供給面積をベースとしている。したがって、一日当たり30mgの投与量を達成するための、ターゲットとするプロペントフィリン累積供給量は２mg/cm²/24時間である。配合物Ｉは、2.0mg/cm²/24時間のターゲット累積フラックスに極めて近いフラックスを供給した。配合物IIは、配合物Ｉのほぼ２倍の薬物濃度にてターゲット量よりやや高い量（2.31mg/cm²/24時間）を供給した。このことは、比較的低い濃度の活性成分を使用して活性プロペントフィリンの効果的な供給が達成できる、ということを示している。これらのデータは、経皮的供給により、15cm²パッチにて約２mg/cm²/24時間の一定移行速度で30mgの持続的日用量が可能となる、という結論を支持している。これらのデータをベースとして、５〜49mg/日のプロペントフィリンというターゲット範囲の用量を経皮的に投与することが可能となる。配合物を最適化すれば、供給速度をさらに増大させることも可能である。マトリックスタイプのシステムを使用して類似の結果が得られることを示すために、下記の配合物を作製した。実施例II プロペントフィリン（PF，Chemagis Ltd.，Tel Aviv，Israel）、接着剤、およびエンハンサーを含有した、表IIIに記載の組成を有するマトリックスラミネートを以下のように作製した。ＴＳＲ接着剤〔２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）とＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）とのアクリルコポリマー接着剤、積水化学（株）〕のソリッドパーセントを、予め計量してある皿中の少量の接着剤溶液を計量することによって測定した。対流オーブン中にて70℃で一晩乾燥することによって溶媒を蒸発させ、再び皿を計量した。乾燥重量を湿潤重量で除し、そして100を掛けることによってソリッドパーセントを算出した。既知量のＴＳＲ接着剤溶液をガラス瓶中に計量した。接着剤溶液の重量と接着剤のソリッドパーセントから、溶液中の接着剤の量を算出した。適切な量のプロペントフィリン（ＰＦ）と、必要に応じて、モノオレイン酸ソルビタン〔アルラセル（Ar lacel）80，デラウェア州ウィルミントンのICIアメリカズ〕、モノラウリン酸ソルビタン（アルラセル20，デラウェア州ウィルミントンのICIアメリカズ）、およびラウラミドジエタノールアミド〔アルカミド（Alkamide）LE，ニュージャージー州クランバリーのローヌ・プーラン）からなる群から選ばれる浸透エンハンサーとを加えて、表IIIに示すような種々の組成物（配合物III〜VIII）を作製した。パーセントは全て乾量基準で算出した。各ガラス瓶にしっかり栓をし、ラボラトリーフィルム（PARAFILM"M"，コネチカット州グリーンウィッチのAmerican National Can Company）でシールし、そして全ての成分が完全に溶解して溶液が透明になるまで一晩回転した。配合物III〜VIIIで示される約８mlのそれぞれの薬物/任意エンハンサー/TSR溶液をレリースライナー（シリコーン処理したポリエステルレリースライナー、イリノイ州W.Chicagoのレリースデクノロジー社）上に分配し、10ミルギャップの流延用ナイフでキャストした。このキャスト混合物を対流オーブン中70℃で15分乾燥して、約2.Oミル厚さの乾燥フィルムを得た。次いでゴムローラーを使用して、乾燥接着フィルム上に裏地フィルム（ポリエチレン裏地フィルム、ミネソタ州セイントポールのスリーエム社）を積層した。このマトリックスラミネートを使用してインビトロの皮膚フラックスを測定した。この測定は、下記の説明（実施例１の場合とほぼ同様）にしたがって行った。インビトロ皮膚フラックス実験は、変性フランツ拡散セルを使用して行った。加熱分離したヒトの表皮性膜を長方形のストリップにカットした。配合物III〜V IIIのマトリックスラミネート（上記）を表面積0.71cm²の円形パンチ(circular punches)にカットした。レリースライナーを剥がして捨てた後、円形パンチを表皮性膜の解質層表面上に積層した。表皮側をレシーバー区画に対向させた状態で、拡散セルのドナー区画とレシーバー区画との間に皮膚パンチしたマトリックスサンドイッチ（skin-punched matrix sandwich）の各小片を挟み込み、そして所定の位置にクランプ止めした。次いで、レシーバー区画に0.02％のアジ化ナトリウム溶液を充填し、皮膚表面の温度を32±１℃に保持するようキャリブレートした循環水浴中にセルを配置した。所定の間隔にて、薬物の定量化のためにレシーバー区画の全内容物を集め、皮膚/溶液界面に気泡が付かないように注意しながら、レシーバー区画に再びフレッシュなレセプター媒体を充填した。ある時間ｔにて単位面積当たり透過した薬物の累積量（Ｑ_t，μｇ/cm²）は次のように表せる。上記式中、Ｃ_nは対応するサンプル時間に対するレシーバーサンプル中の薬物の濃度（μｇ/ml）であり、Ｖはレシーバーチャンバー中の流体の体積（約6.3cm²）であり、そしてＡはセルの拡散面積（0.64cm²）である。１cm²当たり24時間にて各配合物から透過されるプロペントフィリン（PF）の平均量を表IVに示す。これらのデータは、経皮的マトリックスパッチからヒトの皮膚を通してＰＦを供給できることを示している。これらのデータは、ターゲットとされる範囲内である約0.24〜0.47mg/cm²/日と同等の供給量を示している。本明細書に示されている組成物とインビトロ経皮的供給に関する知見から、49 mg/日以下の日用量（従来法で必要とされる量よりかなり少ない）を使用して有効量のプロペントフィリンを患者に供給できることがわかる。上記の実施例は、プロペントフィリンの経皮的供給において使用できる、単なる例示のためのリザーバータイプとマトリックスタイプの経皮的成分（transder mal components）である。本発明はプロペントフィリンの経皮的供給に関するものであり、特定のリザーバータイプまたはマトリックスタイプの配合物に関するものではない。これらのタイプの配合物に対して従来技術で開示されている成分でも、本発明において有用な成分が多くある。したがって、特定のエンハンサー、溶媒、接着剤、グリセリン、または他の成分は、プロペントフィリンに対して相溶性であれば問題ない。当業者であれば、請求の範囲とその機能的等価物によってのみ範囲が限定されている本発明を逸脱することなく、本明細書で示されているガイドライン内にて、最適の配合物を得るための特定量の実験を容易に行うことができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月３０日（１９９８．６．３０）【補正内容】請求の範囲１．有効量のプロペントフィリンが均一に分配されたキャリヤービヒクルと必要に応じて浸透エンハンサーとを含んだ供給組成物を収容する、５〜49mg/日のフラックスにてプロペントフィリン日用量を供給する拡散表面積を有した閉塞性デバイスを含む、0.001〜1.0mg/cm²/時間のフラックスにてプロペントフィリンを経皮的に供給するためのシステム。２．プロペントフィリンが供給組成物の約１〜約25重量％を構成する、請求項１記載のシステム。３．前記閉塞性デバイスが、キャリヤービヒクルが、施用したときにシステムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段としても作用する感圧接着剤である、という0.001〜0.5mg/cm²/時間のプロペントフィリンフラックスを供給する約５〜200cm²の拡散面積を有するマトリックスシステムである、請求項２記載のシステム。４．エンハンサーを含有し、前記供給組成物のプロペントフィリン部分とエンハンサー部分を前記接着剤キャリヤービヒクルと充分に混合する、請求項３記載のシステム。５．前記供給組成物が、約50〜98重量％の感圧接着剤、１〜25重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項４記載のシステム。６．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項５記載のシステム。７．前記感圧接着剤キャリヤービヒクルが、アクリル系接着剤、ゴム系接着剤、およびシリコーン系接着剤からなる群から選ばれる物質である、請求項６記載のシステム。８．前記感圧接着剤が約70〜96重量％の量にて存在する、請求項７記載のシステム。９．前記エンハンサーが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項８記載のシステム。 10．前記プロペントフィリンが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項９記載のシステム。 11．前記閉塞性デバイスが、キャリヤービヒクルが制御された粘度の流体であって、施用したときにシステムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段も含有する、という0.001〜1.0mg/cm²/時間のプロペントフィリンフラックスを供給する約３〜50cm²の拡散面積を有するリザーバーシステムである、請求項２記載のシステム。 12．制御された粘度の流体が、水；エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび高級モノアルコールからなる群から選ばれるモノアルコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、高級モノアルコール、ポリビニルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２-オンと他のＮ−置換ーアルキル−アザシクロアルキル−２−オン、ペトロラタム、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、リキッドシュガー、ワックス、石油ゼリー、エチレン −ビニルアセテートポリマー、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項11記載のシステム。 13．エンハンサーを含有し、前記供給組成物のプロペントフィリン部分とエンハンサー部分を制御された粘度の前記流体と充分に混合する、請求項12記載のシステム。 14．制御された粘度の流体が、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる低級アルカノールと水との混合物と増粘剤とを含む、請求項13記載のシステム。 15．前記供給組成物が、約５〜50重量％の水、５〜60重量％の低級アルカノール、0.1〜20重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項14記載のシステム。 16．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項15記載のシステム。 17．約５〜50重量％のグリセリンをさらに含有する、請求項16記載のシステム。 18．前記低級アルカノールがエタノールである、請求項17記載のシステム。 19．前記供給組成物が、10〜40％の水、10〜50％の低級アルカノール、0.2 〜10％のエンハンサー、および10〜50％のグリセリンを含む、請求項18記載のシステム。 20．前記供給組成物がプロペントフィリンを２〜15％含有する、請求項19記載のシステム。 21．患者に５〜49mgの日用量のプロペントフィリンを経皮的に投与することを含み、このとき前記日用量が、患者の真皮に接着している閉塞性デバイスから経皮的および連続的に投与され、前記閉塞性デバイスが、前記閉塞デバイスから患者にプロペントフィリンを約0.001〜１mg/cm²/時間のフラックスにて供給するに足る拡散面積を有する、アルツハイマー病を治療するための方法。 22．患者の真皮に接着している前記閉塞性デバイスが、有効量のプロペントフィリンが均一に分配されたキャリヤービヒクルと必要に応じて浸透エンハンサーとを含んだ供給組成物を収容している、請求項21記載の方法。 23．プロペントフィリンが供給組成物の約１〜約25重量％を構成する、請求項22記載の方法。 24．前記閉塞性デバイスが、0.001〜0.5mg/cm²/時間のプロペントフィリンフラックスを供給する約５〜200cm²の拡散面積を有するマトリックスシステムであり、このとき前記キャリヤービヒクルが、施用したときにシステムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段としても作用する感圧接着剤である、請求項23記載の方法。 25．前記供給組成物がエンハンサーとプロペントフィリンを含有し、前記供給組成物のエンハンサー部分を前記接着剤キャリヤービヒクルと充分に混合する、請求項24記載の方法。 26．前記供給組成物が、約50〜98重量％の感圧接着剤、１〜25重量％のエンハンサー、及び１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項25記載の方法。 27．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項26記載の方法。 28．前記感圧接着剤キャリヤービヒクルが、アクリル系接着剤、ゴム系接着剤、およびシリコーン系接着剤からなる群から選ばれる物質である、請求項27記載の方法。 29．前記感圧接着剤が約70〜96重量％の量にて存在する、請求項27記載の方法。 30．前記エンハンサーが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項29記載の方法。 31．前記プロペントフィリンが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項30 記載の方法。 32．前記閉塞性デバイスが、0.001〜1.0mg/cm²/時間のプロペントフィリンフラックスを供給する約３〜50cm²の拡散面積を有するリザーバーシステムであって、このとき前記キャリヤービヒクルが制御された粘度の流体であって、前記システムが、施用したときにシステムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段をさらに含む、請求項23記載の方法。 33．制御された粘度の流体が、水；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、および高級モノアルコールからなる群から選ばれるモノアルコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、高級モノアルコール、ポリビニルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリドン、Ｎ− メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと他のＮ−置換 −アルキル−アザシクロアルキル−２−オン、ペトロラタム、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、リキッドシュガー、ワックス、石油ゼリー、エチレン−ビニルアセテートポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項32記載の方法。 34．前記供給組成物がエンハンサーとプロペントフィリンを含有し、前記供給組成物のエンハンサー部分を制御された粘度の前記流体と充分に混合する、請求項33記載の方法。 35．制御された粘度の前記流体が、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる低級アルカノールと水との混合物と増粘剤とを含む、請求項34記載の方法。 36．前記供給組成物が、約５〜50重量％の水、５〜60重量％の低級アルカノール、0.1〜20重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項35記載の方法。 37．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項36記載の方法。 38．前記供給システムが、約５〜50重量％のグリセリンをさらに含有する、請求項37記載の方法。 39．前記低級アルカノールがエタノールである、請求項38記載の方法。 40．前記供給組成物が、10〜40％の水、10〜50％の低級アルカノール、0.2 〜10％のエンハンサー、および10〜50％のグリセリンを含む、請求項39記載の方法。 41．前記供給組成物が２〜15％のプロペントフィリンを含有する、請求項40 記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．有効量のプロペントフィリンが均一に分配されたキャリヤービヒクルと必要に応じて浸透エンハンサーとを含んだ供給組成物を収容した閉塞性デバイスを含む、プロペントフィリンを経皮的に供給するためのシステム。２．プロペントフィリンが供給組成物の約１〜約25重量％を構成する、請求項１記載のシステム。３．前記閉塞性デバイスが、施用したときにキャリヤービヒクルが、システムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段としても作用する感圧接着剤である、というマトリックスシステムである、請求項２記載のシステム。４．エンハンサーを含有し、前記供給組成物のプロペントフィリン部分とエンハンサ一部分を前記接着剤キャリヤービヒクルと充分に混合する、請求項３記載のシステム。５．前記供給組成物が、約50〜98重量％の感圧接着剤、１〜25重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項４記載のシステム。６．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項５記載のシステム。７．前記感圧接着剤キャリヤービヒクルが、アクリル系接着剤、ゴム系接着剤、およびシリコーン系接着剤からなる群から選ばれる物質である、請求項６記載のシステム。８．前記感圧接着剤が約70〜96重量％の量にて存在する、請求項７記載のシステム。９．前記エンハンサーが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項８記載のシステム。 10．前記プロペントフィリンが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項９記載のシステム。 11．前記閉塞性デバイスが、キャリヤービヒクルが制御された粘度の流体であって、施用したときにシステムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段も含有する、というリザーバーシステムである、請求項２記載のシステム。 12．制御された粘度の流体が、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、高級モノアルコール、ポリビニルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと他のＮ−置換−アルキルーアザシクロアルキル−２−オン、ぺトロラタム、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、液糖、ワックス、石油ゼリー、エチレン −ビニルアセテートポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項11記載のシステム。 13．エンハンサーを含有し、前記供給組成物のプロペントフィリン部分とエンハンサ一部分を制御された粘度の前記流体と充分に混合する、請求項12記載のシステム。 14．制御された粘度の流体が、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる低級アルカノールと水との混合物と増粘剤とを含む、請求項13記載のシステム。 15．前記供給組成物が、約５〜50重量％の水、５〜60重量％の低級アルカノール、0.1〜20重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項14記載のシステム。 16．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項15記載のシステム。 17．約５〜50重量％のグリセリンをさらに含有する、請求項16記載のシステム。 18．前記低級アルカノールがエタノールである、請求項17記載のシステム。 19．前記供給組成物が、10〜40％の水、10〜50％の低級アルカノール、0.2 〜10％のエンハンサー、および10〜50％のグリセリンを含む、請求項18記載のシステム。 20．前記供給組成物がプロペントフィリンを２〜15％含有する、請求項19記載のシステム,。 21．患者に有効量のプロペントフィリンを経皮的に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するための方法。 22．患者の真皮に接着していて、有効量のプロペントフィリンが均一に分配されたキャリヤービヒクルと必要に応じて浸透エンハンサーとを含んだ供給組成物を収容している閉塞性デバイスの形態にてプロペントフィリンを経皮的に投与する、請求項21記載の方法。 23．プロペントフィリンが供給組成物の約１〜約25重量％を構成する、請求項22記載の方法。 24．プロペントフィリンを約５〜49mg/日の投与量にて経皮的に供給する、請求項23記載の方法。 25．前記閉塞性デバイスが、施用したときにキャリヤービヒクルが、システムを真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段としても作用する感圧接着剤である、というマトリックスシステムである、請求項24記載の方法。 26．前記供給組成物がエンハンサーとプロペントフィリンを含有し、前記供給組成物のエンハンサー部分を前記接着剤キャリヤービヒクルと充分に混合する、請求項25記載の方法。 27．前記供給組成物が、約50〜98重量％の感圧接着剤、１〜25重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項26記載の方法。 28．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項27記載の方法。 29．前記感圧接着剤キャリヤービヒクルが、アクリル系接着剤、ゴム系接着剤、およびシリコーン系接着剤からなる群から選ばれる物質である、請求項28記載の方法。 30．前記感圧接着剤が約70〜96重量％の量にて存在する、請求項28記載の方法。 31．前記エンハンサーが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項30記載の方法。 32．プロペントフィリンが約２〜15重量％の量にて存在する、請求項31記載の方法。 33．前記閉塞性デバイスが、キャリヤービヒクルが制御された粘度の流体であるようなリザーバーシステムであって、施用したときに真皮とのプロペントフィリン移行関係にて保持するための手段をさらに含むリザーバーシステムである、請求項24記載の方法。 34．制御された粘度の流体が、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、高級モノアルコール、ポリビニルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと他のＮ−置換−アルキル−アザシクロアルキル−２−オン、ぺトロラタム、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、液糖、ワックス、石油ゼリー、エチレン −ビニルアセテートポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質を含む、請求項33記載の方法。 35．前記供給組成物がエンハンサーとプロペントフィリンを含有し、前記供給組成物のエンハンサー部分を制御された粘度の前記流体と充分に混合する、請求項34記載の方法。 36．制御された粘度の前記流体が、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる低級アルカノールと水との混合物と増粘剤とを含む、請求項35記載の方法。 37．前記供給組成物が、約５〜50重量％の水、５〜60重量％の低級アルカノール、0.1〜20重量％のエンハンサー、および１〜25重量％のプロペントフィリンを含む、請求項36記載の方法。 38．前記エンハンサーが、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウラミドジエタノールアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項37記載の方法。 39．前記供給システムが約５〜50重量％のグリセリンをさらに含有する、請求項38記載の方法。 40．前記低級アルカノールがエタノールである、請求項39記載の方法。 41．前記供給組成物が、10〜40％の水、10〜50％の低級アルカノール、0.2 〜10％のエンハンサー、および10〜50％のグリセリンを含む、請求項40記載の方法。 42．前記供給組成物が２〜15％のプロペントフィリンを含有する、請求項41 記載の方法。