JPH062675B2 - 記憶障害治療剤 - Google Patents
記憶障害治療剤Info
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- JPH062675B2 JPH062675B2 JP60071188A JP7118885A JPH062675B2 JP H062675 B2 JPH062675 B2 JP H062675B2 JP 60071188 A JP60071188 A JP 60071188A JP 7118885 A JP7118885 A JP 7118885A JP H062675 B2 JPH062675 B2 JP H062675B2
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- learning
- cycloheximide
- dementia
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は記憶障害治療剤に関し、さらに詳しくは、３，
７−ジヒドロ−３−メチル−１−（５−オキソヘキシ
ル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（以下プロペントフィリンという）を有効成分として含
有する記憶障害治療剤に関するものである。
７−ジヒドロ−３−メチル−１−（５−オキソヘキシ
ル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（以下プロペントフィリンという）を有効成分として含
有する記憶障害治療剤に関するものである。
［従来の技術］ 近年平均寿命の長期化とともに記憶障害を伴なう老人痴
呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな問題となって
いる。しかしながら現在までのところこれを有効に治療
できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開発が望まれて
いる。
呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな問題となって
いる。しかしながら現在までのところこれを有効に治療
できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開発が望まれて
いる。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、このような要請に応え、脳障害特に記
憶障害に対する治療剤を提供することにある。本発明に
いう脳障害とは、その第一次の原因がグリア細胞を含む
神経系にある場合と脳血管系にある場合を意味する。ま
た本発明にいう痴呆とは精神・身体症状として次のよう
な症状を示す疾患を意味する。
憶障害に対する治療剤を提供することにある。本発明に
いう脳障害とは、その第一次の原因がグリア細胞を含む
神経系にある場合と脳血管系にある場合を意味する。ま
た本発明にいう痴呆とは精神・身体症状として次のよう
な症状を示す疾患を意味する。
痴呆は病因論的分類によると大きく２つの型に分けられ
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。アルツハイマー型は
進行性で、発病初期から急速に増悪する物忘れ、時・場
所の失見当識、意欲減退が認められる。さらに病状が進
行すると、高度の痴呆状態となり、言語了解および表現
能力が傷害される。第２の型は脳血管障害を原因とする
脳血管性痴呆である。
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。アルツハイマー型は
進行性で、発病初期から急速に増悪する物忘れ、時・場
所の失見当識、意欲減退が認められる。さらに病状が進
行すると、高度の痴呆状態となり、言語了解および表現
能力が傷害される。第２の型は脳血管障害を原因とする
脳血管性痴呆である。
上に述べたように痴呆患者は知的能力の喪失、記憶障
害、抽象的思考の障害、失語、失行、失認などの症状を
示し、その基本的機能の障害は記憶の形式あるいは保持
された記憶の発現能力の障害にある。
害、抽象的思考の障害、失語、失行、失認などの症状を
示し、その基本的機能の障害は記憶の形式あるいは保持
された記憶の発現能力の障害にある。
本発明者等は痴呆患者にみられる記憶障害に有効な治療
剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、プロペ
ントフィリンが記憶障害にきわめて有効であることを見
い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開発さ
れていないので、プロペントフィリンは痴呆の諸症状の
うち特に記憶障害の治療に有効な唯一の薬剤であると考
えられる。
剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、プロペ
ントフィリンが記憶障害にきわめて有効であることを見
い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開発さ
れていないので、プロペントフィリンは痴呆の諸症状の
うち特に記憶障害の治療に有効な唯一の薬剤であると考
えられる。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の記憶障害治療剤において、有効成分として有用
されるプロペントフィリンは、化学名は３，７−ジヒド
ロ−３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プ
ロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンであり、次の化
学構造式を有する。
されるプロペントフィリンは、化学名は３，７−ジヒド
ロ−３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プ
ロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンであり、次の化
学構造式を有する。
これまでの薬理学的研究からプロペントフィリンには、
１）脳血管の拡張作用ととも２）脳血流量の増加作用が
あることが知られている。この２つの薬理作用について
は特公昭52−33120に記載されている。近年いくつかの
脳循環代謝改善剤が開発され、そのいくつかは脳血管の
拡張作用および脳血流量の増加作用を有するが、これら
の既開発薬剤に関する痴呆治療効果は報告されていない
し、実験的にも痴呆に有効な結果は得られていない。脳
循環代謝改善剤は種々な薬理作用を有する薬剤の総称で
あり、脳代謝賦活剤、脳血管拡張剤、血小板凝集抑制剤
がこれに属する。例えば脳代謝賦活剤としてはシチコリ
ン、塩酸メクロフェノキサート、ソルコセリル、酒石酸
イフェンプロジル、マレイン酸シネパチド、塩酸ピリチ
ノール、フマル酸ベンシクラン、ホパンテン酸カルシウ
ムがある。脳血管拡張剤としては上に述べた酒石酸イフ
ェンプロジル、マレイン酸シネパチド、フマル酸ベンシ
クランに加えて、ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ニカル
ジピン、ペントキシフィリン、シンナリジン、ビンボセ
チンが知られている。血小板凝集抑制剤としてはアスピ
リン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、塩酸チク
ロピジンが用いられている。これらのいづれの薬剤も記
憶障害に起因する痴呆には有効でない。したがって、今
回見い出されたプロペントフィリンの記憶障害の治療効
果は、特公昭52−33120に記載された薬理作用に由来す
るものではなく、全く別の薬理作用によるものである。
１）脳血管の拡張作用ととも２）脳血流量の増加作用が
あることが知られている。この２つの薬理作用について
は特公昭52−33120に記載されている。近年いくつかの
脳循環代謝改善剤が開発され、そのいくつかは脳血管の
拡張作用および脳血流量の増加作用を有するが、これら
の既開発薬剤に関する痴呆治療効果は報告されていない
し、実験的にも痴呆に有効な結果は得られていない。脳
循環代謝改善剤は種々な薬理作用を有する薬剤の総称で
あり、脳代謝賦活剤、脳血管拡張剤、血小板凝集抑制剤
がこれに属する。例えば脳代謝賦活剤としてはシチコリ
ン、塩酸メクロフェノキサート、ソルコセリル、酒石酸
イフェンプロジル、マレイン酸シネパチド、塩酸ピリチ
ノール、フマル酸ベンシクラン、ホパンテン酸カルシウ
ムがある。脳血管拡張剤としては上に述べた酒石酸イフ
ェンプロジル、マレイン酸シネパチド、フマル酸ベンシ
クランに加えて、ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ニカル
ジピン、ペントキシフィリン、シンナリジン、ビンボセ
チンが知られている。血小板凝集抑制剤としてはアスピ
リン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、塩酸チク
ロピジンが用いられている。これらのいづれの薬剤も記
憶障害に起因する痴呆には有効でない。したがって、今
回見い出されたプロペントフィリンの記憶障害の治療効
果は、特公昭52−33120に記載された薬理作用に由来す
るものではなく、全く別の薬理作用によるものである。
本発明で用いるプロペントフィリンの毒性は低く、連続
投与が可能である。マウスを用いた急性毒性値（Ｌ
Ｄ50）は腹腔内投与で375mg／kg（雄）であり、ラット
における腹腔内投与では199mg／kg（雄）であった。
投与が可能である。マウスを用いた急性毒性値（Ｌ
Ｄ50）は腹腔内投与で375mg／kg（雄）であり、ラット
における腹腔内投与では199mg／kg（雄）であった。
以下にプロペントフィリンが痴呆患者の記憶障害の治療
に有効であるという薬理効果を実験成績によって詳細に
説明する。
に有効であるという薬理効果を実験成績によって詳細に
説明する。
実験例 １ 一般的に記憶は次の３つの過程から成り立っている。学
習によってある事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とするとき
に記憶が発現する検索過程があると考えられる。
習によってある事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とするとき
に記憶が発現する検索過程があると考えられる。
プロペントフィリンの記憶に対する効果を検討するため
に雄性ＩＣＲマウスを用い受動的回避学習法によって実
験した。受動的回避学習法とシクロヘキシミドの投与に
よる記憶の障害は汎用されている実験方法である（山崎
直樹他：Jap.J.Psychopharmacol.3,127(1983)参照）
が、マウスに受動的回避学習をおこなう方法を述べ、シ
クロヘキシミドによる記憶障害について説明する。実験
に使用する装置は床の部分が鉄製のグリッドからなる縦
24cm横20cm奥行23cmのプラスチック製の箱で、床のグリ
ッドの一隅に縦８cm横８cm高さ1.5cmの台を置いた。マ
ウスを箱の中に入れ約0.3ｍＡの電流で約３秒間電気刺
激を与えると、マウスは台の上に逃避するようになる。
次に８秒間の無刺激の後にさらに約５秒間の電気刺激を
与えた。この方法によりマウスは台の上から降りると電
気刺激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回避学
習が成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練直後
に無刺激の条件下でマウスを台にのせ、30秒以上台に留
まったときに学習は成立したとした。
に雄性ＩＣＲマウスを用い受動的回避学習法によって実
験した。受動的回避学習法とシクロヘキシミドの投与に
よる記憶の障害は汎用されている実験方法である（山崎
直樹他：Jap.J.Psychopharmacol.3,127(1983)参照）
が、マウスに受動的回避学習をおこなう方法を述べ、シ
クロヘキシミドによる記憶障害について説明する。実験
に使用する装置は床の部分が鉄製のグリッドからなる縦
24cm横20cm奥行23cmのプラスチック製の箱で、床のグリ
ッドの一隅に縦８cm横８cm高さ1.5cmの台を置いた。マ
ウスを箱の中に入れ約0.3ｍＡの電流で約３秒間電気刺
激を与えると、マウスは台の上に逃避するようになる。
次に８秒間の無刺激の後にさらに約５秒間の電気刺激を
与えた。この方法によりマウスは台の上から降りると電
気刺激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回避学
習が成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練直後
に無刺激の条件下でマウスを台にのせ、30秒以上台に留
まったときに学習は成立したとした。
マウスが嫌悪記憶を保持しているかどうかを観察する本
試験は訓練後経日的におこない記憶保持率は次式に従っ
て算出した。
試験は訓練後経日的におこない記憶保持率は次式に従っ
て算出した。
マウスに記憶障害を誘発するために生理食塩水に溶解し
たシクロヘキシミド溶液を訓練１５分前に腹腔内に用量
120mg／kgになるように投与し、前述のように電気刺激
を与えて訓練した。
たシクロヘキシミド溶液を訓練１５分前に腹腔内に用量
120mg／kgになるように投与し、前述のように電気刺激
を与えて訓練した。
対照群30匹の記憶保持率は40％前後の値で推移した。対
照群は比較的安定した記憶保持率を示している。一方シ
クロヘキシミド投与群59匹の記憶保持率は訓練後１日目
で12％の値を示し、この値は対照群に比較し有意水準５
％で差がある。この第１日目の低い記憶保持率は日数の
経過とともにしだいに回復し、10日目には対照群レベル
にまで戻った。これらの結果を第１図にグラフで示す。
第１図において、縦軸は記憶保持率（％）を、横軸はシ
クロヘキシミド投与後の日数を示し、実線は対照群（シ
クロヘキシミド非投与群）の結果を、点線は実験群（シ
クロヘキシミド投与群）の結果を示し、カッコ内の数字
は実験に供されたマウスの数を示す。第１図から、シク
ロヘキシミドの投与により記憶の獲得過程と保持過程は
障害されないが、記憶の検索過程が一時的に傷害される
ことが明らかである。
照群は比較的安定した記憶保持率を示している。一方シ
クロヘキシミド投与群59匹の記憶保持率は訓練後１日目
で12％の値を示し、この値は対照群に比較し有意水準５
％で差がある。この第１日目の低い記憶保持率は日数の
経過とともにしだいに回復し、10日目には対照群レベル
にまで戻った。これらの結果を第１図にグラフで示す。
第１図において、縦軸は記憶保持率（％）を、横軸はシ
クロヘキシミド投与後の日数を示し、実線は対照群（シ
クロヘキシミド非投与群）の結果を、点線は実験群（シ
クロヘキシミド投与群）の結果を示し、カッコ内の数字
は実験に供されたマウスの数を示す。第１図から、シク
ロヘキシミドの投与により記憶の獲得過程と保持過程は
障害されないが、記憶の検索過程が一時的に傷害される
ことが明らかである。
シクロヘキシミドにより記憶の検索過程の傷害されたマ
ウスにおけるプロペントフィリンによる改善効果につい
て検討した。記憶保持試験は学習訓練24時間後に行な
い、プロペントフィリンはこの試験の30分前に腹腔内に
投与した。実験結果は表１に示した。プロペントフィリ
ンは15mg／kgでも障害された記憶検索過程の改善効果を
示し、さらに高用量の30mg／kgにおいても顕著な改善効
果が認められた。この結果はプロペントフィリンが障害
された記憶の検索過程を改善することを示している。
ウスにおけるプロペントフィリンによる改善効果につい
て検討した。記憶保持試験は学習訓練24時間後に行な
い、プロペントフィリンはこの試験の30分前に腹腔内に
投与した。実験結果は表１に示した。プロペントフィリ
ンは15mg／kgでも障害された記憶検索過程の改善効果を
示し、さらに高用量の30mg／kgにおいても顕著な改善効
果が認められた。この結果はプロペントフィリンが障害
された記憶の検索過程を改善することを示している。
実験例 ２ プロペントフィリンを学習訓練の前に投与するときに、
シクロヘキシミドによって誘発される検索過程の障害が
改善されるかどうかについて検討した。実験例１と同様
に雄製ＩＣＲマウスを用い、同様に学習の訓練を行い、
シクロヘキシミドの投与も同様に学習訓練15分前に腹腔
内に投与した。プロペントフィリンは学習訓練30分前に
腹腔内に投与した。記憶保持試験は訓練は24時間後にお
こなった。実験結果は表２に示す。プロペントフィリン
の15mg／kgおよび30mg／kgはシクロヘキシミドによって
誘発される記憶保持率の低下を改善した。この結果は、
プロペントフィリンを学習訓練前に投与するときにも、
シクロヘキシミドによって誘発される記憶の検索過程の
障害を改善することを示している。
シクロヘキシミドによって誘発される検索過程の障害が
改善されるかどうかについて検討した。実験例１と同様
に雄製ＩＣＲマウスを用い、同様に学習の訓練を行い、
シクロヘキシミドの投与も同様に学習訓練15分前に腹腔
内に投与した。プロペントフィリンは学習訓練30分前に
腹腔内に投与した。記憶保持試験は訓練は24時間後にお
こなった。実験結果は表２に示す。プロペントフィリン
の15mg／kgおよび30mg／kgはシクロヘキシミドによって
誘発される記憶保持率の低下を改善した。この結果は、
プロペントフィリンを学習訓練前に投与するときにも、
シクロヘキシミドによって誘発される記憶の検索過程の
障害を改善することを示している。
実験例 ３ 雄製ＩＣＲマウスを用い、実験例１と同様に学習訓練を
おこなった後、第１日目に次の実験計画によりプロペン
トフィリンの記憶改善効果について観察した。受動的回
避学習を受けたマウスに記憶障害を誘発するために生理
的食塩水に溶解したスコポラミン臭化水素酸塩を腹腔内
投与した。プロペントフィリンは記憶保持試験15分前に
腹腔内に投与した。記憶保持試験はマウスを台の上にお
き、マウスが台から降りるまでの時間を最大180秒まで
測定した。統計学的検定は２標本順位検定法（Mannwhit
neyＵ−テスト）によりおこなった。
おこなった後、第１日目に次の実験計画によりプロペン
トフィリンの記憶改善効果について観察した。受動的回
避学習を受けたマウスに記憶障害を誘発するために生理
的食塩水に溶解したスコポラミン臭化水素酸塩を腹腔内
投与した。プロペントフィリンは記憶保持試験15分前に
腹腔内に投与した。記憶保持試験はマウスを台の上にお
き、マウスが台から降りるまでの時間を最大180秒まで
測定した。統計学的検定は２標本順位検定法（Mannwhit
neyＵ−テスト）によりおこなった。
スコポラミン臭化水素酸塩３mg／kgによりマウスの台の
上に留まる時間はきわめて短かくなり、スコポラミン臭
化水素酸塩が記憶障害を誘発することを示している。こ
の知見はよく知られていることである(R.Cumin et al：
Psychopharmacology78,104(1982))。プロペントフィリ
ン50および70mg／kgを腹腔内に投与すると、スコポラミ
ン臭化水素酸塩によってマウスが台から短時間のうちに
降りる行動は抑制され、有意に長時間台の上に留まるよ
うになった。この結果は、プロペントフィリンがスコポ
ラミン臭化水素酸塩によって誘発される記憶障害を回復
させることを示している。この実験結果を表３に示す。
上に留まる時間はきわめて短かくなり、スコポラミン臭
化水素酸塩が記憶障害を誘発することを示している。こ
の知見はよく知られていることである(R.Cumin et al：
Psychopharmacology78,104(1982))。プロペントフィリ
ン50および70mg／kgを腹腔内に投与すると、スコポラミ
ン臭化水素酸塩によってマウスが台から短時間のうちに
降りる行動は抑制され、有意に長時間台の上に留まるよ
うになった。この結果は、プロペントフィリンがスコポ
ラミン臭化水素酸塩によって誘発される記憶障害を回復
させることを示している。この実験結果を表３に示す。
実験例 ４ 条件回避学習法を用いてプロペントフィリンの学習記憶
の改善効果について検討した。この方法は光と音の条件
の提示をおこない、これに対する反応として学習記憶を
観察することができる。この方法では学習と記憶の進行
の度合を経日的に観察することができる。シャトル型の
条件回避学習法がこの方法の代表的なものである。
の改善効果について検討した。この方法は光と音の条件
の提示をおこない、これに対する反応として学習記憶を
観察することができる。この方法では学習と記憶の進行
の度合を経日的に観察することができる。シャトル型の
条件回避学習法がこの方法の代表的なものである。
生後12ヶ月令の雄製ＳＨＲラットを用い、シャトル型の
条件回避学習法によってプロペントフィリンの学習記憶
に対する効果について検討した。実験装置はシャトル箱
を用いた。シャトル箱は縦26cm横44cm奥行24cmの箱で、
床は鉄製のグリッドが並べられており、電流が通電でき
る。箱の中央部は高さ約３cmの平板で仕切られており、
ラットが１つの部屋から他の部屋に移動するためには、
この障害物の平板を飛び越さなければならない。
条件回避学習法によってプロペントフィリンの学習記憶
に対する効果について検討した。実験装置はシャトル箱
を用いた。シャトル箱は縦26cm横44cm奥行24cmの箱で、
床は鉄製のグリッドが並べられており、電流が通電でき
る。箱の中央部は高さ約３cmの平板で仕切られており、
ラットが１つの部屋から他の部屋に移動するためには、
この障害物の平板を飛び越さなければならない。
実験操作は次の通りである。１匹のＳＨＲラットをシャ
トル箱に入れ、スピーカーによる音と電球による光の条
件刺激を7.5秒間与える。この間にラットが中央にある
平板を越えて隣の部屋に移動しないときは四肢に電気刺
激が7.5秒間与えられる。条件刺激の提示の間にラット
が隣の部屋に移動したときには、ラットはグリッドから
の電気刺激を回避することができる。この操作を１匹の
ラットにつき25回繰り返し１試行とした。音と光の条件
提示の間にラットが隣の部屋に移動するという回避行動
を行ったときを正解反応とした。学習記憶の評価は１試
行ごとに１匹のラットにつき 正解反応率（％）＝正解反応数／25回×100 でおこなった。統計学的検定は２標本順位検定を用い
た。
トル箱に入れ、スピーカーによる音と電球による光の条
件刺激を7.5秒間与える。この間にラットが中央にある
平板を越えて隣の部屋に移動しないときは四肢に電気刺
激が7.5秒間与えられる。条件刺激の提示の間にラット
が隣の部屋に移動したときには、ラットはグリッドから
の電気刺激を回避することができる。この操作を１匹の
ラットにつき25回繰り返し１試行とした。音と光の条件
提示の間にラットが隣の部屋に移動するという回避行動
を行ったときを正解反応とした。学習記憶の評価は１試
行ごとに１匹のラットにつき 正解反応率（％）＝正解反応数／25回×100 でおこなった。統計学的検定は２標本順位検定を用い
た。
この学習をラットに１日つき１試行、１週間に５試行お
こなわせた。対照群10匹には学習後水を0.4ml／100ｇ体
重の割合で経口投与し、実験群11匹には学習後にプロペ
ントフィリン25mg／kgを経口投与した。実験結果を第２
図にグラフで示す。第２図において縦軸は正解反応率
（％）を、横軸は試行回数を示し、点線は対照群（プロ
ペントフィリン非投与群）の結果を、実線は実験群（プ
ロペントフィリン投与群）の結果を示し、カッコ内の数
字は実験に供したラットの数をそれぞれ示す。実線に付
された＊印は有意水準５％において対照群と差があり、
＊＊印は有意水準１％において対照群と差があることを
示す。第２図から明らかなように、対照群では電気刺激
を回避する学習の向上は殆んど認められない。一方、プ
ロペントフィリンを投与されたラットの正解反応率は試
行回数を重ねるにしたがい次第に上昇した。この結果は
プロペントフィリンが学習記憶の改善効果をもつことを
示している。
こなわせた。対照群10匹には学習後水を0.4ml／100ｇ体
重の割合で経口投与し、実験群11匹には学習後にプロペ
ントフィリン25mg／kgを経口投与した。実験結果を第２
図にグラフで示す。第２図において縦軸は正解反応率
（％）を、横軸は試行回数を示し、点線は対照群（プロ
ペントフィリン非投与群）の結果を、実線は実験群（プ
ロペントフィリン投与群）の結果を示し、カッコ内の数
字は実験に供したラットの数をそれぞれ示す。実線に付
された＊印は有意水準５％において対照群と差があり、
＊＊印は有意水準１％において対照群と差があることを
示す。第２図から明らかなように、対照群では電気刺激
を回避する学習の向上は殆んど認められない。一方、プ
ロペントフィリンを投与されたラットの正解反応率は試
行回数を重ねるにしたがい次第に上昇した。この結果は
プロペントフィリンが学習記憶の改善効果をもつことを
示している。
以上の結果からプロペントフィリンは痴呆に伴なう記憶
障害の治療に効果のあることが立証される。
障害の治療に効果のあることが立証される。
臨床における投与量は、投与法にもよるが通常はプロペ
ントフィリンとして１日当り100〜1,500mgの範囲であ
る。
ントフィリンとして１日当り100〜1,500mgの範囲であ
る。
投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。
プロペントフィリンを含有する製剤は、通常の賦形剤、
添加剤を用いて通常の方法によって製造される。
添加剤を用いて通常の方法によって製造される。
注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることが
できる。
剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることが
できる。
腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳
糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必
要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアルコ
ールフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、
スチレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル
・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上お
よび必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチ
ングを行って製剤とする他に、こゝで製造した腸溶性の
顆粒剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とする
ことができる。
糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必
要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアルコ
ールフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、
スチレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル
・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上お
よび必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチ
ングを行って製剤とする他に、こゝで製造した腸溶性の
顆粒剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とする
ことができる。
また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸溶
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリセライド
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し坐剤とすることができる。
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し坐剤とすることができる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 １ プロペントフィリン20ｇ及び塩化ナトリウム16ｇに注射
用蒸留水を加えて全量2,000mlとする。これを0.22ミク
ロンのミリポアフィルターを用いて無菌ろ過し、容量５
mlのアンプルに５mlずつ分注、融封した後、オートクレ
ーブ滅菌し注射剤を得た。
用蒸留水を加えて全量2,000mlとする。これを0.22ミク
ロンのミリポアフィルターを用いて無菌ろ過し、容量５
mlのアンプルに５mlずつ分注、融封した後、オートクレ
ーブ滅菌し注射剤を得た。
実施例 ２ プロペントフィリン500ｇに乳糖250ｇ、トウモロコシデ
ンプン150ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム1
50ｇ、タルク42ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ、無
水ケイ酸３ｇを加え、常法により錠剤とする。別にヒド
ロキシプロピルメチルセルロース40ｇ、マクロゴール60
00 ２ｇ、酸化チタン3.5ｇ、タルク３ｇを水500ｇに分
散させておき、この液で先に得た錠剤をコーチングし１
錠中のプロペントフィリン115mgの錠剤を得た。
ンプン150ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム1
50ｇ、タルク42ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ、無
水ケイ酸３ｇを加え、常法により錠剤とする。別にヒド
ロキシプロピルメチルセルロース40ｇ、マクロゴール60
00 ２ｇ、酸化チタン3.5ｇ、タルク３ｇを水500ｇに分
散させておき、この液で先に得た錠剤をコーチングし１
錠中のプロペントフィリン115mgの錠剤を得た。
第１図はシクロヘキシミドを投与したときのマウスの記
憶保持率を示すグラフである。第２図はＳＨＲラットに
プロペントフィリンを投与した際条件回避学習を示すグ
ラフである。
憶保持率を示すグラフである。第２図はＳＨＲラットに
プロペントフィリンを投与した際条件回避学習を示すグ
ラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−（５
−オキソヘキシル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオンを有効成分として含有する記憶障害治療
剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60071188A JPH062675B2 (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 記憶障害治療剤 |
| CA000505912A CA1262685A (en) | 1985-04-05 | 1986-04-04 | Therapeutic agent for memory disturbance |
| US06/948,444 US4719212A (en) | 1985-04-05 | 1986-12-29 | Therapeutic agent for memory disturbance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60071188A JPH062675B2 (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 記憶障害治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21604897A Division JPH1067661A (ja) | 1997-08-11 | 1997-08-11 | 記憶障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61229823A JPS61229823A (ja) | 1986-10-14 |
| JPH062675B2 true JPH062675B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=13453431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60071188A Expired - Lifetime JPH062675B2 (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 記憶障害治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4719212A (ja) |
| JP (1) | JPH062675B2 (ja) |
| CA (1) | CA1262685A (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965271A (en) * | 1986-12-31 | 1990-10-23 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US5096906A (en) * | 1986-12-31 | 1992-03-17 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US6420374B1 (en) | 1990-11-30 | 2002-07-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions |
| ATE142498T1 (de) * | 1991-05-23 | 1996-09-15 | Hoechst Ag | Die verwendung von 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n- propyl-xanthin in der gefässchirurgie |
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| TW209834B (ja) * | 1991-12-11 | 1993-07-21 | Hoechst Ag | |
| US5762953A (en) * | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| AU776162B2 (en) * | 1999-04-29 | 2004-08-26 | City Of Hope | Pentoxifylline, pioglitazone and metformin are inhibitors of formation of advanced glycation endproducts (AGE's) |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1985
- 1985-04-05 JP JP60071188A patent/JPH062675B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-04 CA CA000505912A patent/CA1262685A/en not_active Expired
- 1986-12-29 US US06/948,444 patent/US4719212A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61229823A (ja) | 1986-10-14 |
| US4719212A (en) | 1988-01-12 |
| CA1262685A (en) | 1989-11-07 |
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Legal Events
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