JP2000516920A - プロテアーゼ阻害薬 - Google Patents

プロテアーゼ阻害薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＫの阻害薬であり、骨欠損の阻害が因子である疾患の治療に有用である、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する［式中、Ａは、Ｃ(Ｏ)またはＣＨ(ＯＨ)であり；Ｒ1は、(１)、(２)、(３)または(４)であり；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、アダマンチル-Ｃ(Ｏ)−または(５)であり；Ｒ''は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｒ'''は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｒ3は、各々、独立して、所望によりＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'2、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)ＯＲ5、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯ2ＮＲ'2、Ｎ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＨｅｔまたはＡｒにより置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ1-6アルキルであり；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)-、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'ＨＮＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−、またはＲ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ5は、各々、独立して、所望によりＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'2、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)ＯＲ5、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯ2ＮＲ'2、Ｎ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＨｅｔまたはＡｒにより置換されていてもよい、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−、またはＲ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−であるか；または、Ｒ6およびＲ7は、結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成し；Ｒ'は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｙは、単結合または０であり；Ｚは、各々、独立して、ＣＯまたはＣＨ2であり；ｎは、０、１または２である］。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼ阻害薬 本発明は、新規プロテアーゼ阻害薬、特にシステインおよびセリンプロテアー ゼの阻害薬、より詳しくは、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに 詳しくは、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化 合物、さらに詳しくは、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害 する化合物、最も詳しくは、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。かかる化 合物は、システインプロテアーゼが関係する疾患、特に、過剰な骨または軟骨欠 損の疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に特に有用である。 発明の背景 カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一 部である酵素のファミリーの一員である。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは 、文献に開示されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペ プチドをコードしているｃＤＮＡは、U.S.特許第5,501,969号に開示された（該 特許ではカテプシンＯと称されている）。最近、カテプシンＫは発現され、精製 され、特徴付けられた。Bossard，M．J．ら，(1996)J．Biol．Chem．271，12517 -12524；Drake，F．H．ら，(1996)J．Biol．Chem．271，12511-12516；Bromme， D．ら，(1996)J．Biol．Chem．271，2126-2132。 カテプシンＫは、文献ではカテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２ と様々に記されてきた。カテプシンＫなる名称がより適切な名称であると考えら れる（ノーメンクラーチャー・コミティー・オブ・ジ・インターナショナル・ユ ニオン・オブ・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（No menclature Committee of the International Union of Biochemistry and Mole cular Biology）により命名された名称）。 システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのカテブシンは、ヒト を含む哺乳動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセスにおいて、例 えば結合組織の分解において、機能する。しかしながら、体の中でこれらの酵素 のレベルが上昇した結果として、疾患に導く病状を生じ得る。したがって、カテ プシンは、限定されないが、ニューモシスチス・カリニ（pneumocystis carinii ）、トリパノソーマ・クルージ（trypsanoma cruzi）、トリパノソーマ・ブルー セイ・ブルーセイ（trypsanoma brucei brucei）、およびクリチジア・フシキュ ラータ（Crithidia fusiculata）による感染症；マラリア住血吸虫病、腫瘍転移 、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症などを含む種々の病状に関係 していた。1994年3月3日に公開された国際公開番号WO 94/04172およびそこに挙 げられた参考文献を参照。欧州特許出願EP 0 603 873 A1およびそこに挙げられ た参考文献を参照。ギンギパイン（gingipain）と称されるピー・ギンギバリス （P．gingivallis）由来の２つの細菌性システインプロテアーゼは、歯肉炎の病 因に関係していた。Potempa，J.ら（1994）Perspectives in Drug Discovery an d Design，2，445-458。 カテプシンＫは、過剰な骨または軟骨欠損の疾患において原因表示的役割を果 たすと思われる。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘状または板状結晶が一体化 されているタンパク質マトリックスからなる。Ｉ型コラーゲンは、構造タンパク 質約９０％からなる骨の主要構造タンパク質を意味する。マトリックスの残りの １０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオ ネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパク質 を含む多くの非コラーゲン性タンパク質からなる。骨格骨は、一生を通じて散在 する病巣でリモデリングを受ける。これらの病巣、またはリモデリング単位は、 骨吸収相、次いで、骨置換相からなるサイクルを受ける。 骨吸収は、造血系列の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は、 骨表面に付着し、密封ゾーンを形成し、次いで、それらの先端（すなわち、吸収 ）面上で波打っている広範囲の膜を形成する。これは、波状膜においてプロトン ポンプにより酸性化される骨表面上に密閉細胞外コンパートメントを生じ、この 中に破骨細胞がタンパク質分解酵素を分泌する。該コンパートメントの低いｐＨ は、骨表面でヒドロキシアパタイト結晶を溶解するが、一方、タンパク質分解 酵素は、タンパク質マトリックスを消化する。この方法で、吸収孔または窩が形 成される。該サイクルのこの相の最後に、骨芽細胞は、新しいタンパク質マトリ ックスを蓄え、次いで、石灰化される。骨粗鬆症およびパジェット病などのいく つかの病状では、骨吸収と形成との間の正常なバランスが壊され、各サイクルで 骨の正味の欠損がある。結局、これにより、骨の脆弱化が生じ、結果として、最 小の外傷での骨折の危険性が増加する。 破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素が骨吸収に必 須であることを強く示唆している。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、 限定されないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎などの歯肉疾患、パジェット病 、悪性疾患の高カルシウム血症、ならびに代謝性骨疾患を含む過剰な骨欠損の疾 患のための有効な治療を提供する。カテプシンＫレベルが変形性関節症滑膜の軟 骨吸収細胞中で上昇することも示された。したがって、カテプシンＫの選択的阻 害は、限定されないが、変形性関節症および慢性関節リウマチを含む過剰の軟骨 またはマトリックス分解の疾患を処置するためにも有用である。転移性新生細胞 もまた、典型的には、周辺マトリックスを分解するタンパク質分解酵素を高レベ ルで発現する。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、ある新生物性疾患の 治療に有用でもある。 今、新規化合物群がプロテアーゼ阻害薬であり、最も詳しくは、カテプシンＫ の阻害薬であり、これらの化合物が骨粗鬆症および歯周病などの骨吸収の阻害を 示す疾患の治療に有用であることが見出された。 発明の概要 本発明の目的は、プロテアーゼ阻害薬、特にシステインおよびセリンプロテア ーゼの阻害薬、さらに詳しくは、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さ らに詳しくは、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害す る化合物、さらに詳しくは、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを 阻害する化合物、最も詳しくは、カテプシンＫを阻害する、かかるプロテアーゼ の活性を変更することにより治療的に修飾される疾患の治療に有用な化合物を提 供することである。 したがって、第一の態様では、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物を提供する ものである。 別の態様では、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬上許容される担 体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。 さらに別の態様では、本発明は、病状がプロテアーゼ、特にシステインおよび セリンプロテアーゼ、さらに詳しくはシステインプロテアーゼ、さらに詳しくは パパインーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらに詳しくはカテプシ ンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳しくは、カテプシンＫを阻害す ることにより治療的に修飾される病状の治療方法を提供するものである。 特定の態様では、本発明化合物は、骨粗鬆症ならびに歯肉炎および歯周炎のよ うな歯肉病などの骨欠損により特徴付けられる病状または変形性関節症および慢 性関節リウマトなどの過剰の軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる 病状病状の治療に特に有用である。 発明の詳細な説明 本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ａは、Ｃ(Ｏ)またはＣＨ(ＯＨ)であり； Ｒ1は、 であり； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2− 、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、アダマンチル−Ｃ(Ｏ )−または であり； Ｒ''は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6ア ルキルであり； Ｒ'''は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ− Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3は、各々、独立して、所望によりＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'2、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)ＯＲ5 、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯ2ＮＲ'2、Ｎ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＨｅｔまたはＡｒにより置換 されていてもよい、Ｈ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒまた はＣ1-6アルキルであり； Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2− 、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'ＨＮＣＨ(Ｒ')Ｃ( Ｏ)−、またはＲ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−であり； Ｒ5は、各々、独立して、所望によりＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'2、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)ＯＲ5 、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯ2ＮＲ'2、Ｎ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＨｅｔまたはＡｒにより置換 されていてもよい、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキ ル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキ シ、またはＣ1-6アルキルであり、 Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アル キルであり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル 、 Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5 ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'(Ｒ’)Ｃ (Ｏ)−、またはＲ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−であるか；または、Ｒ6およ びＲ7は、結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成し； Ｒ'は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、または Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、またはＨｅｔ-Ｃ0-6アルキルであり； Ｙは、単結合またはＯであり； Ｚは、各々、独立して、ＣＯまたはＣＨ2であり； ｎは、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。 本発明は、本発明化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッ グを含む。プロドラッグは、イン・ビボで式(Ｉ)で示される活性な親薬物を放出 する共有結合化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明化 合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む異性体の全ての 形態は、本明細書でカバーされることが意図される。キラル中心を含有する本発 明化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に豊富な混合物として用いられ、該ラ セミ混合物は、周知技術を用いて分離され、個々の鏡像異性体は、単独で用いら れる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトラ ンス（Ｅ）の両方の異性体は、本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール 互変異性体のように互変異性体形態で存在する場合、核互変異性体形は、平衡に 存在してもまたは一方の形態で優勢的に存在しても本発明の範囲内に含まれると 考えられる。 式(Ｉ)またはそのいずれの下位式におけるいずれか一の場合の置換基の意味は 、特記しない限り、いずれかの他の場合のその意味または他の置換基の意味に無 関係である。 式(Ｉ)に関して以下のとおりである： 好ましくは、Ａは、Ｃ(Ｏ)である。 好適には、Ｒ1は、である。特に、該Ｒ1基において、Ｒ'は、ＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3は、ｉ−ブ チルであり、Ｒ4は、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−で あり、好ましくは、Ｒ5は、Ａｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル である。特に、該Ｒ1基において、Ｒ5は、非置換であるか、またはＣｌ、Ｂｒ、 Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2 、またはＮＯ2からなる群のうちの１つまたは２つによって置換されているか、 または、メチレンジオキシまたは により置換されているフェニルまたはベンジルである。 別法としては、Ｒ1は、である。 好適には、Ｒ2は、 である。好適には、該Ｒ2基において、Ｒ6は、ＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3は、ｉ −ブチルであり、Ｒ7は、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−であり、ここで、Ｒ7基におけるＲ5は、 Ａｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルである。特に、基Ｒ1におい て、Ｒ5は、非置換であるか、または、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル 、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＮＯ2からなる群のう ち１または２つにより置換されているか、または、メチレンジオキシにより置換 されているフェニルまたはベンジル；または２−、３−、もしくは４−ピリジル −ＣＨ2−である。 別法としては、Ｒ2は、 であり、ここで、Ｘは、ＣＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2−ＣＯであり、Ｙは、単結合 またはＯである。 別法としては、Ｒ2は、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6ア ルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5 ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'ＨＮＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)− 、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−、またはアダマンチル−Ｃ(Ｏ)−である 。 本発明の特に代表的な化合物は、実施例１−１９８に挙げられており、以下に 詳述されており、請求の範囲に記載されている。 本明細書ではペプチドおよび化学技術分野において通常用いられる略語および 記号を用いて、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸略語は、Eur．J． Biochem.，158，9(1984)に開示されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢジョイント・コミ ッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレイチャー（Joint Cornmision o n Biochemical Nomenclature）に従う。本明細書で用いる場合、「アミノ酸」な る用語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン 、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン 、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、ト リプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する。 本明細書で用いる場合、「Ｃ1-6アルキル」は、置換および非置換のメチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびt−ブチ ル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルなら びにその単純な脂肪族異性体を含むことを意味する。Ｃ1-6アルキル基は、所望 により、１または２つのハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、 カルバミルまたはＣ1-4アルキルにより独立して置換されていてもよい（ここで 、Ｒ'は、ＨまたはＣ1-6アルキルである）。Ｃ0アルキルは、その部分の中にア ルキル基が存在しないことを意味する。したがって、Ａｒ−Ｃ0アルキルは、Ａ ｒと等価である。 本明細書で用いる場合、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、置換または非置換のシ クロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを含むこと を意味する。 本明細書で用いる場合、「Ｃ2-6アルケニル」は、炭素−炭素単結合が炭素− 炭素二重結合に置き換わっている炭素２〜６個のアルキル基を意味する。Ｃ2-6 アルケニルとしては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２ −ブテン、イソブテンならびにいくつかの異性体系ペンテンおよびヘキセンが挙 げられる。シスおよびトランスの両方の異性体が含まれる。 「Ｃ2-6アルキニル」は、炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置き換わ っている炭素２〜６個のアルキル基を意味する。Ｃ2-6アルキニルとしては、ア セチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチン ならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体が挙げられる。 「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 ｛Ａｒ」または「アリール」は、非置換フェニルもしくはナフチル；または１ つ以上のＰｈ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｐ ｈ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、ＯＨ、(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ'、 Ｏ(ＣＨ2)1-6ＮＲ'Ｒ'により置換されているフェニルもしくはナフチル（ここで 、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅ ｔ−Ｃ0-6アルキルである）；またはＣ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、 ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選 択される１〜３個の基により置換されているかまたはメチレンジオキシ基により 置換されているフェニルもしくはナフチルを意味する。 本明細書で用いる場合、「Ｈｅｔ」または「複素環」は、安定な５員〜７員の 単環式複素環または安定な７員〜１０員の二環式複素環を表し、これは、飽和ま たは不飽和のいずれかであり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選 択されるヘテロ原子１〜４個からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望によ り、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により、四級化されていて もよく、上記定義の複素環式環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式基 を含む。該複素環は、安定な構造を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子で 結合していてもよく、所望によりＣ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、Ｃ Ｆ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択 される１または２つの基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ'は、前記定義と 同じである。かかる複素環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オ キソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オ キソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピ ラゾリル、ピ ラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキ サゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル 、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリ ル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾ オキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オ キサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサ ゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５ −ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８− ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４−ト リアゾリルが挙げられる。 「ＨｅｔＡｒ」または「ヘテロアリール」は、調和している芳香族系であるＨ ｅｔの前記定義により包含されるいずれかの複素環基、例えば、ピリジニル、キ ノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、 ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、 インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ ゾリル、フリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチ アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シ ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６− ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリ ル、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４−トリアゾリルを意味する。 ある基は、本明細書で略語で記載される。ｔ−Ｂｕは、第三ブチル基を表し、 ＢＯＣは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｆｍｏｃは、フルオレニルメ トキシカルボニル基を表し、Ｐｈは、フェニル基を表し、ＣｂｚまたはＣＢＺは 、ベンジルオキシカルボニル基を表す。 ある試薬は、本明細書で略語で記載される。ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカル ボジイミドを表し、ＤＭＡＰは、２,６−ジメチルアミノピリジンであり、ＥＤ ＣまたはＥＤＣＩは、Ｎ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイ ミド を表す。ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し 、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表し、ＢＯＰ］は、ベンゾトリアゾール− １−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキシフルオロホスフェ ートを表し、ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＥＡは、ジ−イ ソプロピルエチルアミンを表し、ローソン試薬は、２,４−ビス(４−メトキシフ ェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィドであり 、ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し 、ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸を表し、ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメ チルジシラジドを表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。ジョーンズ試薬 は、当該技術分野でよく知られている三酸化クロム、水および硫酸の溶液である 。 式(Ｉ)で示される化合物は、一般に、 （Ａ）ＡがＣＨ(ＯＨ)である化合物について、 （ｉ）式(III)： ［式中、Ｒ1、Ｒ''、Ｒ'''およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物またはその塩を （ａ）Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ｒ5は、式(Ｉ)における定義と同じである ）と反応させるか；または （ｂ）ＥＤＣおよひＨＯＢＴの存在下、Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＨ（ここで、Ｒ5は、 式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｃ）Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｈ（ここで、Ｒ5は、式(Ｉ)における定義と同じである） と反応させ、次いで、還元するか；または （ｄ）塩基の存在下、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ｒ5は、式(Ｉ)における 定義と同じである）と反応させるか；または （ｅ）塩基の存在下、Ｒ5ＳＯ2Ｃｌ（ここで、Ｒ5は、式(Ｉ)における定 義と同じである）と反応させるか；または （ｆ） （ここで、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7は、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応さ せるか；または （ｇ）アダマンチル−Ｃ(Ｏ)Ｃｌと反応させるか； （ii）式(IV)： ［式中、Ｒ2、Ｒ'''およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、いずれの反 応性官能基も保護されている］ で示される化合物を、 （ａ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ'は、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応さ せるか；または （ｂ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｒ*は、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｃ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｙは、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｄ） と反応させるか； （iii）式(Ｖ)： ［式中、Ｒ'''およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、いずれの反応性 官能基も保護されており、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルである］ で示される化合物を、 （ａ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ'は、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応さ せるか；または （ｂ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｒ*は、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｃ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｙは、式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｄ） と反応させるか； （Ｂ）ＡがＣ(Ｏ)である化合物について、 （ｉ）式(VI)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ''、Ｒ'''およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり 、いずれの反応性官能基も保護されている］ で示される化合物を酸化剤と反応させ； 次いで、いずれの保護基をも除去し、所望により医薬上許容される塩を形成す ること からなるプロセスを用いて製造される。 式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム１−５に記載する方法と同様の方法によ り製造される。スキーム１ ｎが０または１であり、Ｒ1およびＲ2がアミドであり、Ｒ''が水素である一般 式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム１に要点を述べたとおり製造される。ジ炭 酸ジ−tert−ブチルなどの窒素保護のための当該技術分野で知られている条件下 での市販の３−ピロリン（１−スキーム−１；ｎ＝０）または１,２,３,６−テ トラヒドロピリジン（１−スキーム−１；ｎ＝１）の処理により、２−スキーム −１（ｎ＝０、１）を得る。２−スキーム−１をメタ−クロロペルオキシ安息香 酸などの標準的な条件によりエポキシド化して、エポキシド（３−スキーム−１ ；ｎ＝０、１）を得る。エポキシド（３−スキーム−１）を、高温で、メタノー ルおよび水などのプロトン性溶媒中、アジ化ナトリウムで開環して、アジドアル コール（４−スキーム−１）を得る。アジド（４−スキーム−１）を、メタノー ルまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、触媒としてのパラジウム−炭と一 緒に水素を用いるなどの当該技術分野に一般的な方法によりアミン（５−スキー ム−１）に還元する。アミン（５−スキーム−１）を、標準的な条件下、ジクロ ロメタンまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびカル ボン酸でアシル化して、６−スキーム−１を得る。また、アミン（５−スキーム −１）を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたは Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、酸塩化物でアシル化して、アミ ド誘導体（６−スキーム−１）を得てもよい。また、アミン（５−スキーム−１ ）を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの 有機塩基の存在下、塩化スルホニルによる処理などの当該技術分野で知られてい る方法を介してスルホニル化して、スルホンアミドを得てもよい。６−スキーム −１の保護基の除去を、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの無水非プロトン 性溶媒中、無水塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理により行って 、７−スキーム−１を得てもよい。７−スキーム−１のアミンまたはアミン塩を 、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびカルボン酸などの標準的な条件下でまたは酸塩化物で アシル化して、アミド誘導体８−スキーム−１（ｎ＝０、１）を得てもよい。ま た、アミン（７−スキーム−１）を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中 、アルデヒドによる処理によりアルキル化し、次いで、シアノホウ水素化ナトリ ウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで還元してもよい。別法として は、また、アミン（７−スキーム−１）を、トリエチルアミンまたはピリジンな どの 塩基の存在下、クロロホーメートによる処理によりカルバメートに変換してもよ い。アミン（７−スキーム−１）を、塩基の存在下、塩化スルホニルによる処理 によりスルホンアミドに変換してもよい。アルコール誘導体（８−スキーム−１ ）を、アセトンなどの溶媒中、酢酸中の三酸化クロムなどの標準的な条件下でケ トン（９−スキーム−１）に酸化してよい。これらのアルコールを、−７８℃で ジクロロホーメートなどの非プロトン性溶媒中、メチルスルホキシドおよび塩化 オキサリルで酸化し、次いで、トリエチルアミンなどの有機塩基により処理し、 室温に加温する。別法としては、該アルコールを、トリエチルアミンなどの有機 塩基と一緒にメチルスルホキシド中でピリジン三酸化硫黄複合体で酸化してよい 。 スキーム２ ｎが１であり、Ｒ1およびＲ2がアミドであり、Ｒ''が水素である式(Ｉ)で示さ れる化合物は、スキーム２において詳述したとおり製造してもよい。１,２,３, ６−テトラヒドロピリジンの、ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下でのカルボン酸と の、または酸塩化物とのカップリングにより、アミド（１−スキーム−２）を得 る。 １−スキーム−２のｍ−クロロペルオキシ安息香酸によるエポキシド化により、 エポキシド（２−スキーム−２）を得、これを塩化アンモニウムの存在下でアジ 化ナトリウムにより開環して、アシドアルコール（３−スキーム−２）を得る。 次いで、該アジドを、メタノールなどのプロトン性溶媒中、トリエチルアミンと 一緒に１,３−プロパンジチオールによるなどの当該技術分野で知られている標 準的な条件下で還元して、アミノアルコール（４−スキーム−２）を得る。アミ ン（４−スキーム−２）のＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下でのカルボン酸とのカ ップリングにより、５−スキーム−２を得、これを、低温で、ＤＭＳＯ、塩化オ キサリルおよびトリエチルアミンなどの当該技術分野で知られている方法により 酸化して、ケトン（６−スキーム−２）を得る。 スキーム３ ｎが１であり、Ｒ1がアミドであり、Ｒ''が水素であり、Ｒ2がアルキルである 式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム３において詳述したとおり合成してよい。 アミノアルコール（１−スキーム−３）の、ジクロロメタンなどの非プロトン性 溶媒中ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下でのクロロギ酸ベンジルなどの クロロホーメートでのアシル化により、２−スキーム−３を得る。当該技術分野 で知られている方法により第二窒素から窒素保護基を除去することにより、アミ ン（３−スキーム−３）を得る。このアミンをアルデヒドで処理することにより アルキル化し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ 水素化ナトリウムなどの還元剤で処理して、４−スキーム−３を得る。当該技術 分野で知られている方法を介してベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、 アミン（５−スキーム−３）を得る。このアミンをＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在 下で酸とカップリングして、アミド（５−スキーム−４）を得る。ピリジン三酸 化硫黄複合体などの当該技術分野で知られている方法を介して５−スキーム−４ を酸化して、ケトン（７−スキーム−３）を得る。スキーム４ ｎが０または１であり、Ｒ1がアミドであり、Ｒ''が水素であり、Ｒ2がアルキ ルである式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム４において要点を述べたとおり製 造してよい。アミン（１−スキーム−４）をピリジンまたはトリエチルアミンな どの有機塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルで保護して、２−スキーム−４を得 る。２−スキーム−４を、メタ−クロロペルオキシ安息香酸などの標準的な条件 によりエポキシド化して、エポキシド（３−スキーム−４、ｎ＝０、１）を得る 。該エポキシド（３−スキーム−４）を、高温で、メタノールおよび水などのプ ロトン性溶媒中、アジ化ナトリウムで開環させて、アシドアルコール(４−スキ ーム−４)を得る。該アジド（４−スキーム−４）を、メタノールなどのプロト ン性溶媒中、トリエチルアミンと一緒に１,３−プロパンジチオールによるなど の当該技術分野に一般的な方法により、アミン（５−スキーム−４）に還元して よい。該アミン（５−スキーム−４）を、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの非 プロトン性溶媒中、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびカルボン酸を用いる標準的な条件下 でアシル化して、６−スキーム−４を得る。また、アミン（５−スキーム−４） を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ−メ チルモルホリンなどの有機塩基の存在下、酸塩化物を用いてアシル化して、アミ ド誘導体（６−スキーム−４）を得てもよい。６−スキーム−４の保護基の除去 を、水素下、１０％パラジウム−炭による処理などの当該技術分野で知られてい る方法により行って、７−スキーム−４化合物を得る。該アミン（７−スキーム −４）をジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中アルデヒドムによる処理によ りアルキル化し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホ ウ水素化ナトリウムで還元する。別法としては、アミン（７−スキーム−４）を ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびカルボン酸などの標準的な条件下、または前記したよう に酸塩化物でアシル化して、アミド誘導体（８−スキーム−４、ｎ＝０、１）を 得る。８−スキーム−４のtert−ブトキシカルボニル保護基を、ジクロロメタン または酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒中、塩化水素またはトリフルオロ酢酸 による処理などの当該技術分野で知られている方法により除去してよい。該アミ ン塩を酸または酸塩化物とカップリングして、１０−スキーム−４などのアミン を得てよい。 別法としては、アミン塩（９−スキーム−４）を、トリエチルアミンなどの塩基 の存在下、クロロホーメートによる処理によりカルバメートに変換してよい。ま たは、９−スキーム−４を、ジクロロメタンナドノ非プロトン性溶媒中、トリエ チルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、塩化スルホニルに よる処理によりスルホンアミドに変換してもよい。また、９−スキーム−４を、 ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在 下、イソシアネートによる処理などの当該技術分野に一般的な方法により尿素に 変換してもよい。アルコール（１０−スキーム−４）を、ジクロロメタンなどの 非プロトン性溶媒中、低温で、ＤＭＳＯまたはメチルスルホキシドおよび塩化オ キサリル中、トリエチルアミンと一緒にピリジン三酸化硫黄複合体などの当該技 術分野で一般的な方法により酸化し、トリエチルアミンなどの有機塩基で処理し 、加温する。スキーム５ ｎが０であり、Ｒ１がアミドであり、Ｒ''がメチルであり、Ｒ２がアルキルで ある式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム５において要点を述べたとおり製造し た。エポキシド（１−スキーム−５）をメチルアミンで開環して、２−スキーム −５を得てよい。ＥＤＣおよびＨＯＢｔと一緒にカルボン酸とカップリングする ような当該技術分野で知られている方法による２−スキーム−５のアシル化によ り、アミド（３−スキーム−５）を得る。ジクロロメタンまたは酢酸エチルなど の非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの強酸で３−スキ ーム−５を処理することにより保護基の除去を行って、アミン塩（４−スキーム − ５）を得る。この塩を、アデヒドロで処理することによりアルキル化し、次いで 、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなど の還元剤で還元して、５−スキーム−５を得てよい。アルコール（５−スキーム −５）を、ピリジン三酸化硫黄複合体などの当該技術分野に一般的な方法により 酸化してよい。 本明細書で用いる出発物質は、市販のアミノ酸であるか、または、当業者によ く知られている慣用的な方法により製造され、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETI C METHODS，Vol.I-VI（ウィリー−インターサイエンス（Wiley-Interscience） により発行）などの標準的な参考書に見ることができる。 本明細書でアミド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該技術分 野によく知られている。Bodanskyら，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Spr inger-Verlag，Berlin，1984；E．GrossおよびJ．Meienhofer，THE PEPTIDES，V ol．1，1-284(1979)；およびJ．M．StewartおよびJ．D．Young，SOLID PHASE PE PTIDE SYNTHESIS，第2版，Pierce CHemical Co.，Rockford，I11.，1984に概略 記載されているペプチド合成法は、該技術を一般的に説明しており、引用により 本明細書の一部とする。 本発明の化合物を製造するための合成方法は、しばしば、保護基を用いて、反 応性官能基をマスクするかまたは望ましくない副反応を最初にする。かかる保護 基は、一般的には、Green，T．W.，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS， John Wiley & Sons，New York(1981)に開示されている。「アミノ保護基」なる 用語は、一般に、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基なら びに当該技術分野に知られているようなその誘導体を表す。保護および脱保護の ための方法、ならびにアミノ保護基の別の基との置換は、よく知られている。 式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩は、親化合物および塩酸、臭化水素酸、フ ッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸ま たはメタンスルホン酸などの過剰の酸から、好適な溶媒中、標準的な方法で製造 される。当該化合物には、許容される内部塩または双性イオンを形成するものも ある。カチオン塩は、適切なカチオンを含有する、水酸化物、炭酸塩またはア ルコキシドなどの過剰のアルカリ試薬で、または適当な有機アミンで親化合物を 処理することにより製造される。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮ Ｈ4 +などのカチオンは、医薬上許容される塩に存在するカチオンの特定の例であ る。ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、アルカノエート（酢酸塩およびトリフル オロ酢酸塩など）、安息香酸塩、およびスルホン酸塩（メシラートなど）は、医 薬上許容される塩に存在するアニオンである。 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤また は賦形剤を含有してなる医薬組成物を提供するものでもある。したがって、式( Ｉ)で示される化合物は、医薬品の製造において用いられる。前記に従って製造 した式(Ｉ)で示される化合物の違約組成物は、非経口投与のための溶液剤または 凍結乾燥粉末剤として製剤化される。粉末剤は、使用前に好適な希釈剤または他 の医薬上許容される担体を添加することにより復元される。液剤は、緩衝化され た、等張性の水溶液である。適切な希釈剤の例は、通常等張性生理食塩溶液、標 準的な水または緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液中５％デキトロ ースである。かかる製剤は、非経口投与のために特に好適であるが、経口投与の ためにも用いられるかまたは吹送のための計量器付吸入器または噴霧器に含まれ る。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、 ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリ ウムなどの賦形剤を添加するのが望ましい。 別法としては、これらの化合物は、経口投与用乳剤またはシロップ剤において 被包化されるか、錠剤化されるか、または、調製される。医薬上許容される固体 または液体担体を添加して、該組成物を増強または安定化するか、または、該組 成物の調整を容易にしてもよい。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫 酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸 、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担 体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられ る。また、担体としては、単独またはワックスと一緒にしたモノステアリン酸グ リセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの持続放出物質も挙げられる。固 体担 体の量は、変わり得るが、好ましくは、投与単位当たり約２０mg〜約１gであろ う。医薬調製物は、錠剤形については、粉砕、混合、顆粒化、および必要な場合 には圧縮；ゼラチン硬カプセル形については、粉砕、混合および充填を含む慣用 の製薬技術に従って調製される。液体担体を用いる場合、該調製物は、シロップ 剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液剤の形態であろう。か かる液体製剤は、直接経口投与されるか、または、ゼラチン軟カプセル中に充填 されてもよい。 直腸投与については、本発明化合物は、また、カカオ脂、グリセリン、ゼラチ ンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合わせて、坐剤に成型してもよ い。 式(Ｉ)で示される化合物は、プロテアーゼ阻害剤として、特に、システインお よびセリンプロテアーゼの阻害剤として、さらに詳しくは、システインプロテア ーゼの阻害剤として、さらに詳しくは、パパインスーパーファミリーのシステイ ンプロテアーゼの阻害剤として、さらに詳しくは、カテプシンファミリーのシス テインプロテアーゼの阻害剤として、最も詳しくは、カテプシンＫの阻害剤とし て有用である。本発明は、また、有用な化合物ならびに該化合物の医薬組成物お よび製剤を含む該化合物の製剤を提供するものでもある。 本発明は、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルージ、トリパノ ソーマ・ブルーセイ、およびクリチジア・フシキュラータによる感染症を含むシ ステインプロテアーゼが関係する疾患；住血吸虫病、マラリア、腫瘍転移、異染 性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症；特に、カテプシンＫに関係する疾 患、最も詳しくは、骨粗鬆症を含む過剰の骨または軟骨欠損の疾患、歯肉炎およ び歯周炎を含む歯肉疾患、関節炎、さらに詳しくは、変形性関節炎および慢性関 節リウマチ、パジェット病；悪性疾患の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患 の治療に有用である。 転移性新生細胞もまた、典型的には、周辺マトリックスを分解する高レベルの タンパク質分解酵素を発現し、ある腫瘍および転移性新生物は、本発明化合物で 有効に処理される。 本発明は、また、本発明化合物を、処置を必要とする動物、特に哺乳動物、と りわけヒトに投与することからなる、病理学的レベルのプロテアーゼ、特にシス テインおよびセリンプロテアーゼ、より詳しくは、システインプロテアーゼ、さ らに詳しくは、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤 として、さらに詳しくは、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼによ り生じる疾患の処置方法を提供するものである。本発明は、特に、本発明化合物 を含むカテプシンＫの阻害剤を、処置を必要とする動物、特に哺乳動物、とりわ けヒトに投与することからなる、病理学的レベルのカテプシンＫにより生じる疾 患の処置方法を提供するものである。本発明は、特に、ニューモシスチス・カリ ニ、トリパノソーマ・クルージ、トリパノソーマ・ブルーセイ、およびクリチジ ア・フシキュラータによる感染症を含むシステインプロテアーゼが関係する疾患 ；住血吸虫病、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋 萎縮症；特に、カテプシンＫに関係する疾患、最も詳しくは、骨粗鬆症を含む過 剰の骨または軟骨欠損の疾患、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患、関節炎、さ らに詳しくは、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、パジェット病；悪性疾患 の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患の処置方法を提供するものである。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物の有効量を、単独で、または、ビ スホスホネート（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換療法、抗エスト ロゲン、またはカルシトニンなどの他の骨吸収阻害剤と組み合わせて患者に内部 投与することからなる、骨粗鬆症の処置方法または骨欠損の阻害方法を提供する ものである。さらに、本発明化合物、および、骨形態発生タンパク質、イプロフ ラボンなどの同化剤による処置を用いて、骨欠損を予防するかまたは骨量を増加 してよい。 急性両方については、式(Ｉ)で示される化合物の非経口投与が好ましい。水ま たは通常生理食塩水中５％デキストロース中の当該化合物の静脈内輸液または好 適な賦形剤との同様の製剤が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用であ る。典型的には、非経口投与は、カテプシンＫを阻害するのに有効な濃度で血漿 中の薬物濃度を維持するような方法で、約０.０１〜１００mg／kg；好ましくは 、 ０.１〜２０mg／kgであろう。当該化合物は、合計日用量約０.４〜約４００mg／ kg／日を達成するようなレベルで１日１〜４回投与される。治療上有効な本発明 化合物の正確な量およびかかる化合物が最良に投与される経路は、該薬物の血中 濃度を治療効果を有するのに必要とされる濃度に一致させることにより当業者に より容易に決定される。 本発明化合物は、また、薬物の濃度が骨吸収を阻害するのに充分であるかまた は本明細書に記載されるような他の治療滴適用を達成するのに充分であるような 方法で、患者に経口投与されてもよい。典型的には、当該化合物を含有してなる 医薬組成物は、患者の症状と調和する方法で約０.１〜約５０mg／kgの経口用量 で投与される。好ましくは、経口用量は、約０.５〜約２０mg／kgである。 本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は予 想されない。 本発明化合物つは、所定の薬理効果を有することが必要とされる化合物の濃度 を決定するためにいくつかの生物学的アッセイの一において試験される。 カテプシンＫタンパク質分解性触媒活性の決定 カテプシンＫについての全てのアッセイは、ヒト組換え酵素を用いて行った。 速度定数の決定のための標準的なアッセイ条件は、フルオロジェニックペプチド 基質（fluorogenic peptide substrate）、典型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒ ｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨ ５.５の１００ｍＭ酢酸ナトリウム中で測定した。基質貯蔵溶液は、アッセイに おいて２０ｕＭ最終基質濃度を有するＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度で調 製した。全てのアッセイは、１０％ＤＭＳＯを含有した。個々の実験は、ＤＭＳ Ｏのこのレベルが酵素活性または速度定数に対して影響を及ぼさないことを示し た。全てのアッセイは、室温で行われた。生成物蛍光（３６０ｎＭで励起；４６ ０ｎＭで発光）は、パーセプティブ・バイオシステムズ・サイトフラウア（Perc eptive Biosystems Cytofluor）II蛍光プレートリーダーでモニターした。生成 物進度曲線（progress curve）は、ＡＭＣプロダクトの形成後、２０〜３０秒に わたって作成した。 阻害実験 進度曲線法を用いて有効な阻害剤を評価した。アッセイは、種々の濃度の試験 化合物の存在下で行った。反応は、阻害剤および基質の緩衝化溶液への酵素の添 加により開始された。データ分析は、阻害剤の存在下、進度曲線の外観に依存し て２つの方法のうちの一に従って行った。進度曲線が直線であるこれらの化合物 にっいて、方程式１（Brandtら，Biochemistry，1989，28，140）： ｖ＝ＶmＡ／[Ｋa(１＋Ｉ／Ｋi,app)＋Ａ] （１） ［式中、ｖは、最大速度Ｖmを有する反応速度であり、Ａは、ミカエリ定数Ｋaを 有する基質の濃度であり、Ｉは、阻害剤の濃度である］ に従って見かけの阻害定数（Ｋi,app）を算出した。 進度曲線が経時的阻害の下方曲率特性を示したこれらの化合物について、個々 のセットからのデータを分析して、方程式２： [ＡＭＣ]＝ｖsst＋(ｖ０−Ｖss)[１−exp(−ｋobsｔ)]／ｋobs （２） ［式中、[ＡＭＣ]は、時間ｔにわたって形成された生成物の濃度であり、ｖ０は 、初期反応速度であり、ｖssは、最終定常状態速度である］ に従ってｋobsを得た。次いで、ｋobsの値を阻害剤濃度の一次関数として分析し て、本発明の経時的な阻害を示している見かけの第二速度定数（ｋobs／阻害濃 度またはｋbos／[Ｉ]）を得た。この速度処理の完全な検討は、充分に開示され ている（Morrisonら，Adv．Enzymol．Relat．Areas Mol．Biol.，1988，61，201 ）。 当業者は、５０マイクロモル未満のＫiを有する化合物が有効な最も重要な化 合物であると考えるであろう。好ましくは、本発明の方法で用いられる化合物は 、１マイクロモル未満のＫi値を有する。最も好ましくは、該化合物は、１００ ナノモル未満のＫi値を有する。式(Ｉ)で示される化合物である４−(Ｒ,Ｓ)−ア ミノ−Ｎ−[(８−キノリンスルホニル)−Ｓ−ロイシン]−３−テトラヒドロフラ ン−３−オンは、１０マイクロモル未満のＫi値を有する。 ヒト破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞腫由来細胞懸濁液のアリコットを液体窒素貯蔵から取り出し、迅速に ３７℃に加温し、遠心分離（１０００rpm、４℃で５分）によりＲＰＭＩ−１６ ４０培地中で１回洗浄する。該培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置 き換え、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で１：３に希釈し、氷上で３０分間インキュ ベートした。該細胞懸濁液を頻繁に混合した。 該細胞を遠心分離（１０００rpm、４℃で５分）により冷ＲＰＭＩ−１６４０ で２回洗浄し、次いで、無菌の１５ｍＬ遠心管に移した。改良されたニューバウ アー（Neubauer）計数チャンバー中で単核細胞の数を数えた。 ヤギ抗−マウスＩｇＧで被覆した充分な磁気ビーズ（単核細胞当たり５個）を それらの貯蔵ボトルから取り出し、新しい培地５m中に置いた（これは、有毒な アジド防腐剤を洗い流す）。磁石上にビーズを固定することにより該培地を除去 し、新しい培地と交換した。 該ビーズを細胞と混合し、該懸濁液を氷上で３０分間インキュベートした。該 懸濁液を頻繁に混合した。ビース被覆細胞を磁石上に固定し、残存する細胞（破 骨細胞に富んでいるフラクション）を無菌の５０ｍＬ遠心管中にデカントした。 該ビーズ被覆細胞に新しい培地を添加して、いずれの捕獲した破骨細胞をも移動 させた。この洗浄工程を１０回繰り返した。ビーズ被覆細胞を廃棄した。 使い捨てプラスチック製の大径パスツールピペットを用いてチャンバーに試料 を充填して、計数チャンバー中で破骨細胞を数えた。該細胞を遠心分離によりペ レット化し、破骨細胞の密度を、１０％ウシ胎児血清および重炭酸ナトリウム１ .７g／リットルで補足したＥＭＥＭ培地中１.５×１０4／ｍＬに調節した。該細 胞懸濁液のアリコット３ｍＬ（処理当たり）を１５ｍＬ遠心管中にデカントした 。これらの細胞を遠心分離によりペレット化した。各管に適当な処理（ＥＭＥＭ 培地中５０ｕＭに希釈した）３ｍＬを施した。適切なビヒクル対照としては、正 の対照（１００ｕｇ／ｍＬに希釈した８７ＭＥＭ１）および同位体対照（１００ ｕｇ／ｍＬに希釈したＩｇＧ２ａ）が挙げられる。該管を３７℃で３０分間イン キベートした。 ４８ウエルプレート中、無菌象牙質スライス上に細胞のアリコット０.５ｍＬ を接種し、３７℃で２時間インキュベートした。各処理を４重試験でスクリーニ ングした。該スライスを温ＰＢＳ（６ウエルプレート中１０ｍＬ／ウエル）を６ 回充 填して洗浄し、次いで、新しい処理または対照中に置き、３７℃で４８時間イン キュベートした。次いで、該スライスをリン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、（ ０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）２％グルタルアルデヒド中で５分間固定し、 次いで、これを水中で洗浄し、ハッファー中、３７℃で５分間インキュベートし た。次いで、該スライスを冷水中で洗浄し、冷酢酸バッファー／ファーストレッ ドガーネット中、４℃で５分間インキュベートした。過剰のバッファーを吸引し 、該スライスを水中で洗浄した後、風乾した。 ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により数え、次いで、音波処理により象 牙質の表面から除去した。ニコン／ラセルテック（Nikon／Lasertec）ＩＬＭ２ １Ｗ共焦点顕微鏡を用いてピット容量を測定した。 実施例 ２５０または４００ＭＨｚで各々ブルーカー（Bruker）ＡＭ２５０またはブル ーカーＡＣ４００分光計を用いて核磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤＣｌ3 は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6は、ヘキサジュウテリオ ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールで ある。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランからのダウンフィールドをｐ ｐｍ（ｄ）で記録した。ＮＭＲデータについての略語は、以下のとおりである： ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項 の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見掛、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘル ツで測定したＮＭＲカップリング計数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルは 、パーキン−エルマー（Perkin−Elmer）６８３赤外分光計で記録し、フーリエ 変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルは、ニコレット・インパクト（Nicolet Impact ）４００Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは、トランス ミッションモードで記録し、バンド位置は、逆波数（cm-1）で記録する。質量ス ペクトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレイ（ＥＳ）イオン 化法ヲ用いて、ＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ IIIまたはＶＧ ＺＡＢＨ Ｆ装置で記録した。元素分析は、パーキン−エルマー２４０Ｃ元素分析器を用い て得た。融点は、トーマスーフーバー（Thomas−Hoover）融点装置で測定し、 未補正である。全ての温度は、摂氏で記録する。 薄層クロマトグラフィーのために、アナルテク・シリカ・ゲル（Analtech Sil ica Gel）ＧＦおよびイー・メルク・シリカ・ゲル（E．Merck Silica Gel）６０ Ｆ−２５４薄層プレートを用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力 クロマトグラフィーは、共に、イー・メルク・キーゼルゲル（E．Merck Kieselg el）６０（２３０−４００メチシュ）シリカゲル上で行った。 示されている場合、物質のあるものは、ウィスコン州ミルウォーキーのアルド リッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、ニュージャージー州 サウス・プレインフィールドのケミカル・ダイナミクス・コーポレーション（Ch emical Dynamics Corp.）、およびケンタッキー州ルイスヴィルのアドバンスト ・ケミテク（Advanced Chemiteck）から購入した。 以下の合成例において、温度は、摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物 質は、全て、工業用原料から得た。さらに詳述しなくとも、当業者は、前記説明 を用いて、本発明を充分に利用することができると思われる。これらの実施例は 、本発明を説明するために挙げられており、本発明の範囲を限定するものではな い。以下に本発明者らに保有されるものについて請求の範囲に言及する。 実施例１ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピロリジノンの製造 ａ）１−tert-ブトキシカルボニル−３−ピロリジン 室温で３−ピロリジン（５.０g、７２.３５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ Ｌ）中溶液にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１６.５８g、 ７５.９７ミリモル）を添加した。該反応を約１時間攪拌した後、真空濃縮して 、ＢＯＣ保護３−ピロリドンを得、これをさらには精製せずにそのまま次工程で 用いた：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）５.１２(ｍ,２Ｈ)、３.９２(ｍ,４Ｈ) 、１.３８(ｓ,９Ｈ)。 ｂ）１−tert−ブトキシカルボニル−３,４−エポキシピロリジン 実施例１（ａ）の化合物（５.０g、２９.５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（９.０３g、１１８.２ミリモル）およびｍ−ＣＰ ＢＡ（１５.２９g、８８.６ミリモル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌し た後、濃縮し、石油エーテルで濾過した。石油エーテル層を飽和Ｋ2ＣＯ3（２回 ）、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、透明な無色の油 状物を得た。該油状物をカラムクロマトグラフィーに付して（４：１ヘキサン： 酢酸エチル）、標記化合物を得、これをそのまま次工程で用いた：1Ｈ ＮＭＲ（ ２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）３.８５−３.２０(ｍ,６Ｈ)、１.４３(ｓ,９Ｈ)。 ｃ）１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−アジド−４−ヒドロキシ ピロリジン 実施例１（ｂ）の化合物（２.０３g、１０.９６ミリモル）のメタノール：水 （８：１溶液１８ｍＬ）中溶液に塩化アンモニウム（２.５g、１０.９６ミリモ ル）およびアジ化ナトリウム（３.５６g、５４.８ミリモル）を添加した。該反 応を６０℃で一夜加熱した後、石油エーテルで希釈し、ｐＨ＝４緩衝液、重炭酸 ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、アジドアル コール２.１２gを得、これをさらには精製せずに次工程で用いた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４.２１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、３.９２(ｂｒ ｓ,１Ｈ) 、３.７１−３.３０(ｍ,４Ｈ)、１.４３（ｓ,９Ｈ)。 ｄ）１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ ピロリジン 実施例１（ｃ）の化合物（２１０mg、０．９２ミリモル）のＣＨ3ＯＨ（１０ ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ−炭を添加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失 を示すまで、この混合物を水素雰囲気下で攪拌した。この反応をＣＨ2Ｃｌ2でセ ライトパッドを介して濾過し、濃縮して、標記化合物２０２mgを得、これをその まま次反応で用いた。 ｅ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール 実施例１（ｄ）の化合物（２０２mg、１.１４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ Ｌ） 中溶液にＣＢＺ−ロイシン（３０２.９mg、１.１４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１５ ４mg、１.１４ミリモル）およびＥＤＣ（２６２.２mg、１.３７ミリモル）を添 加した。ＴＬＣ分析により完了するまで該反応を攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈 し、連続して、ｐＨ４緩衝液、飽和Ｋ2ＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機 層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ フィーに付して（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物３２５mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）４５０.３(ＭＨ+)、４７２.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｆ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノール・塩酸塩 実施例１（ｅ）の化合物（３１０mg、０.６９ミリモル）の乾燥ＥｔＯＡｃ（ ５.０ｍＬ）中溶液にＨＣｌガスを約５分間通気させた。ＴＬＣが出発物質の完 全な消失を示すまで、該反応を攪拌した。次いで、該反応を真空濃縮して、標記 化合物２４９mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３５０.３(ＭＨ+)。 ｇ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール 実施例１（ｆ）の化合物（２４９mg、０.６４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）中溶液にＣＢＺ−ロイシン（１７０.４mg、０.６４ミリモル）、ＨＯＢＴ （８６.５mg、０.６４ミリモル）、ＮＭＭ（３００ｕＬ）およびＥＤＣ（１４７ .２mg、０.７７ミリモル）を添加した。該反応を室温で2時間攪拌した後、酢酸 エチルで希釈し、前記と同様に処理した。残留物をカラムクロマトグラフィーに 付して（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物１０４mgを得た：ＭＳ（ ＥＳ＋）５９７.１(ＭＨ+)、６１９.１(Ｍ＋Ｎａ)。 ｈ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ]− １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタ ノイル]−３−ピロリジノン 実施例１（ｇ）の化合物（１００mg、０.１７ミリモル）のアセトン（５.０ｍ Ｌ）中０℃溶液にジョーンズ試薬を、茶色が持続するまで添加した。該反応を室 温に加温し、約４８時間攪拌した後、イソ−プロパノールでクエンチし、 ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して、飽和Ｋ2ＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有 機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグ ラフィーに付して（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物３１mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）５９５.１(ＭＨ+)、６１７.０(Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(フェノキシベンズアミド)]−３−ピロリジノンの製造 工程１（ｇ）でＣＢＺ−ロイシンの代わりに４−フェノキシ安息香酸を用いる 以外は実施例１（ｇ）−１（ｈ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ （ＥＳ＋）５４４.３(ＭＨ+)、５６６.２(Ｍ＋Ｎａ)。 実施例３ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(ビフェニルエタノイル)]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[４−(ビフェニルエタノイル)]−３−ビロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりに４−ビフェニル酢酸を用いた以外は実施例１（ｇ ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４４.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[４−(ビフェニルエタノイル)]−３−ピロリジノン 塩化オキサリル（０.０２６ｍＬ、０.２９ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中−７８℃ 溶液にＤＭＳＯ（０.０４２ｍＬ、０.５９ミリモル）を滴下した。該反応を約２ ０分間−７８℃に維持した後、実施例３（ａ）の化合物（６５mg、０.１２ミリ モル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液を滴下した。該反応を−７８℃で３０分間維持した後 、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１９ミリモル）を添加した。該反応を室 温に加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して、ｐＨ４緩衝液、水および食塩水で 洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラ ムクロマトグラ フィーに付して（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物３５mg（５４％ ）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５４２.３、５６４.３(Ｍ＋Ｎａ)。 実施例４ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペンタ ノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−メチル−ＣＢＺ−ロイシンを用いた以外は実 施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１１. ３(ＭＨ+)、６３３.３(ＭＨ+＋Ｎａ)。 実施例４（ａ）の化合物を代わりに用いる以外は実施例３（ｂ）の方法に従っ て、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９.３(ＭＨ+)。 実施例５ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシオキシカルボニル)]アミノメチル] ペンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシオキシカル ボニル)]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−ロイシンを用いた以外 は実施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７ ７.４(ＭＨ+−ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ)、５７７.４(ＭＨ+)、５９９.４(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα-(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシオキシカルボニル)]アミノメチル ]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従っ て、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７５.４(ＭＨ+−ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ )、５７５.３(ＭＨ+)、５９７.４(Ｍ＋Ｎａ)。 実施例６ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−(アミノメチル)ペンタノイル]−３−ピロリジノン・塩 酸塩の製造 実施例５（ｂ）の化合物の乾燥酢酸エチル中溶液にHCl（ｇ）を２分間通気さ せた。ＴＬＣ分析により完了が判断されるまで該反応を攪拌した。該反応を濃縮 し、残留物を乾燥トルエン（３×５ｍＬ）と共沸乾燥させて、標記化合物を得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）４７５.４(ＭＨ+)。 実施例７ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−te rt−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノンの製造 実施例１（ｅ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従っ て、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４８.３(ＭＨ+)、４７０.３(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例８ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピ ロリジノン・塩酸塩の製造 実施例７の化合物を代わりに用いた以外は実施例６の方法に従って、標記化合 物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）３４８.４(ＭＨ+)。 実施例９ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル)エタノイル]アミノ メチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 実施例６の化合物（５０mg、０.０９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.０５４ｍＬ、０.４９ミリモル）、ＥＤＣ （２２.５mg、０．１２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３.３mg、０.０９８ミリモル ）および Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（１７.３mg、０.０９８ミリモル）を添加した。ＴＬＣに より完了するまで、該反応を室温で攪拌した。後処理およびクロマトグラフィー に付して（３：１酢酸エチル：ヘキサン）、標記化合物２４mgを得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）６３２.４(ＭＨ+)、６５４.３(Ｍ＋Ｎａ)。 実施例１０ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[(エタノイル)アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロ リジノン・塩酸塩の製造 実施例９の化合物を代わりに用いた以外は実施例６の方法に従って、標記化合 物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）５３２.４(ＭＨ+)。 実施例１１ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシオキシカル ボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＢｏｃ−ロイシンを用いた以外は実施例１（ｇ） の方法に従って、標記化合物を製造した。この物質を酸化し続けた。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ]ペンタノ イル]−３−ピロリジノン 実施例１１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６１.３(ＭＨ+)、５８３.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例１２ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] − ３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−Ｄ−ロイシンを用いた以外は実施例１（ ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した。この化合物をそのまま次工程で用 いた。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノ イル]−３−ピロリジノン 実施例１２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９５.５(ＭＨ+)、６３３.６(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例１３ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピロリジノンの製 造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノイル]− ３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−グリシンを用いた以外は実施例１（ｇ） の方法に従って、標記化合物を製造した：この物質をそのまま次工程で用いた。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピロリジノン 実施例１３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９.３(ＭＨ+)、５６１.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例１４ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２ Ｓ)−３−tert−ブトキシ−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロパノイ ル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−３−tert−ブトキシー[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノ]プロパノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−ＯＨを用いた以外は 実施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した。この物質をそのまま次 工程で用いた。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−３−tert−ブトキシ−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロ パノイル]−３−ピロリジノン 実施例１４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６２５.４(ＭＨ+)、６４７.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例１５ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロパノイル]−３−ピロリ ジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プ ロパノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−アラニンを用いた以外は実施例１（ｇ） の方法に従って、標記化合物を製造した。この物質をそのまま次工程で用いた。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロパノイル]−３−ピ ロリジノン 実施例１５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５３.３(ＭＨ+)、５７５.３ (Ｍ＋Ｎａ)。 実施例１６ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ シクロヘキサンプロノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[シクロヘキサンプロパノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにシクロヘキサンプロピオン酸を用いた以外は実施 例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した。この物質をそのまま次工程 で用いた。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[シクロヘキサンプロパノイル]−３−ピロリジノン 実施例１６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）４８６.４(ＭＨ+)、５０８.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例１７ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカ ルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシンを用いた以外は実施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した： ＭＳ（ＥＳ＋）５９８.２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ] ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例１７（ａ）のアルコール（２００mg、０.３４ミリモル）のＤＭＳＯ（ ３ ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.３０ｍＬ）および二酸化硫黄ピリジン複合体（１６ ２mg）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルおよび水の間 で分配させた。有機層を水（２回）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付して（５％ＣＨ2ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ）、標記化合物６７.３mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。 実施例１８ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(２−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシンを用いた以外は実施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した： ＭＳ（ＥＳ＋）５９８(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ] ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例１８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。実施例１９ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(３−ビリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(３−ピリジニルメトキシカ ルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(３−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシンを用いた以外は実施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造したＭ Ｓ（ＥＳ＋）５９８(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(３−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ] ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例１９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。 実施例２０ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ２−ピリジルカルボニル)−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−（２−ピリジルカルボニル）−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにピコリン酸を用い、Ｎ−メチルモルホリンの代わ りにトリエチルアミンを用いた以外は実施例１（ｇ）の方法に従って、標記化合 物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６９(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(２−ピリジルカルボニル)−３−ピロリジノン 実施例２０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６７(ＭＨ+)。 実施例２１ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[[ (２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル ]−３−ピペリジノンの製造 ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン 室温で１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（５.０g、６０.０ミリモル）のＣ Ｈ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中溶液にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジｔ−ブチル （１３.７５g、６３.０ミリモル）を添加した。該反応を約１時間画拌した後、 真空濃縮して、ＢＯＣ保護アミン１１.１gを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）５. ８ (ｍ,１Ｈ)、５.６(ｍ,１Ｈ)、６.８８(ｂｒ ｓ,２Ｈ)、３.４５(ｍ,２Ｈ)、１. ４６(ｓ,９Ｈ)。 ｂ）１−tert−ブトキシカルボニル−３,４−エポキシ−ピペリジン 実施例２１（ａ）の化合物(５.０g、２７.３ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ ｍＬ）中溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１８.８３g、１０９.５ミリモル）を滴下した。 該反応を室温で一夜攪拌した後、濃縮し、希釈し、石油エーテルで濾過した。石 油エーテル層を飽和Ｋ2ＣＯ3（２回）、ｐＨ＝４緩衝液、水、食塩水で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。該油状物をカ ラムクロマトグラフィーに付して（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）、エポキシ ド３.７０gを得、これをそのまま次工程で用いた。 ｃ）１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−アジド−ピペリジ ン 実施例２１（ｂ）の化合物（３.７０g、１８.５７ミリモル）のメタノール： 水（８：１溶液１８ｍＬ）中溶液に塩化アンモニウム（２.０８g、３８.９８ミ リモル）およびアジ化ナトリウム（６.０３g、９２.８５ミリモル）を添加した 。該反応を還流させながら一夜加熱した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ 、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、アジドアルコール ３.２５gを得、これをそのまま次工程で用いた。 ｄ）１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−ピペリジ ン 実施例２１（ｃ）の化合物（３.２５g）のＣＨ3ＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に１ ０％Ｐｄ−炭（１g）を添加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すま で、この混合物を水素雰囲気下で攪拌した。該反応を、セライトパッドを介して ＣＨ2Ｃｌ2で濾過し、濃縮して、アミノアルコールを得た。 ｅ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノール 実施例２１（ｄ）の化合物（１.０g、４.６２ミリモル）の溶液にＣＢＺ−ロ イシン（１.２２g、４.６２ミリモル）、ＥＤＣ（１.０７g、５.５８ミリモル） お よびＨＯＢＴ（６２４mg、４.６２ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析により示 されるように完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラ フィーに付して（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、標記化合物８８３mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）４６４.４(ＭＨ+)、４８６.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｆ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピペリジノール・塩酸塩 実施例２１（ｅ）の化合物（８８３mg、１.９６ミリモル）の乾燥ＥｔＯＡｃ （１０ｍＬ）中溶液にＨＣｌガスを約５分間通気した。ＴＬＣ分析が出発物質の 完全な消費を示すまで、該反応を攪拌した。次いで、該反応を真空濃縮して、標 記化合物７４２mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３６４.３(ＭＨ+)。 ｇ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール 実施例２１（ｆ）の化合物（１５０mg、０.４３ミリモル）をＣＢＺ−ロイシ ン（１１３.８mg、０.４３ミリモル）、ＥＤＣ（９８.７mg、０.５２ミリモル） 、ＨＯＢＴ（５７.９mg、０.４３ミリモル）およびＮＭＭ（０１４ｍＬ、１.２ ８ミリモル）とカップリングさせた。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付 して（２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物２２５mgを得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）６１１.２(ＭＨ+)、６３３.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｈ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノ イル]−３−ピペリジノン 実施例２１（ｇ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９.３(ＭＨ+)、６３１.２(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例２２ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(ビフェニル)エタノイル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[４−(ビフェニル)エタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりに４−ビフェニル酢酸を用いた以外は実施例２１（ ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５８.２(ＭＨ+) 、５８０.１(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[４−(ビフェニル)エタノイル]−３−ピペリジノン 実施例２２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５６.３(ＭＨ+)、５７８.２( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２３ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペンタ ノイル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル) ]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−メチル−ＣＢＺ−ロイシンを用いた以外は実 施例２１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６２５ .４(ＭＨ+)、６４７.３(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペン タノイル]−３−ピペリジノン 実施例２３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６２３.３(ＭＨ+)、６４３.４( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２４ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−te rt −ブトキシカルボニル−３−ピペリジノンの製造 実施例２１（ｅ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６２.４(ＭＨ+)、４８４.４( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２５ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル]−３−ピ ペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ ]エタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−ｉ−ブチル−Ｎ−ＣＢＺグリシンを用いた以 外は実施例２１（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋） ６１１.４(ＭＨ+)、６３３.５(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−[[（ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル]−３ −ピペリジノン 実施例２５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９.３(ＭＨ+)、６３１.４( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２６ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピペリジノンの製 造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エタノイル]− ３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−ＢＯＣ−グリシンを用いた以外は実施例２１ （ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４３.４(Ｍ＋ Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピペリジノン 実施例２６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１９.５(ＭＨ+)、５４１.３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２７ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−(アミノ)エタノイル]−３−ピペリジノン・塩酸塩の製造 実施例２６（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｆ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４１９.４(ＭＨ+)。 実施例２８ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノール ４−メチル吉草酸（０.０８ｍＬ、０.６４ｍＬ）のベンゼン（３ｍＬ）中溶液 に塩化オキサリル（０.０５６ｍＬ、０.６４ミリモル）を添加し、次いで、ＤＭ Ｆを２滴添加した。該反応をさらに２０分間攪拌した後、真空濃縮して、油状物 を得た。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（１.０ml）に溶解させ、実施例２１（ｆ）か らの化合物（２１２mg）のＤＩＥＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2(０.２７ｍＬ)中０℃溶液に 添加した。該反応を室温に加温し、９０分間攪拌した。該反応をＣＨＣｌ3で希 釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させて、油状物として標記化 合物１４２mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６２.５(ＭＨ+)、４８４.５(Ｍ＋Ｎａ) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノン 実施例２８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６０.５(ＭＨ+)、４８２.５ (Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ベンゾイル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(ベンゾイル)−３−ピペリジノール 実施例２１（ｆ）の化合物（１６１.１mg、０.４０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ ５.０ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（０.２１ｍＬ）および塩化ベンゾイル（０.０５ ６ｍＬ０.４８ミリモル）を添加した。該反応を室温で２.５時間攪拌し、濃縮し 、残留物をクロマトグラフィーに付して（５：９５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、 標記化合物１５５mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４９０.３(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(ベンゾイル)−３−ピペリジノン 実施例２９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４６６.４(ＭＨ+)、４８８.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例３０ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( アセチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(アセチル)−３−ピペリジノール 塩化ベンゾイルの代わりに塩化アセチルを用いた以外は実施例２９（ａ）の方 法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４２８.５(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(アセチル)−３−ピペリジノン 実施例３０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例２１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４０４.４(ＭＨ+)。 実施例３１ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ２−ピリドキシアセチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(２−ピリドキシアセチル)−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりに２−ピリドキシ酢酸を用い、Ｎ−メチルモルホリ ンの代わりにＤＩＥＡを用いた以外は実施例２１（ｇ）の方法に従って、標記化 合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４９９.１(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(２−ピリドキシアセチル)−３−ピペリジノン 実施例３１（ａ）の化合物を用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に従って、 標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４９７.３(ＭＨ+)。 実施例３２ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル]−３−ピペリジノ ンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノ イル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−サルコシンを用い、Ｎ−メチルモルホリ ンの代わりにＤＩＥＡを用いた以外は実施例２１（ｇ）の方法に従って、標記化 合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９１.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル]−３−ピペリジ ノン 実施例３２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６７.６(ＭＨ+)、５８９.４( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例３３ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノンの製造 ａ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル酢酸メチルエステル 水素化ナトリウム（２.５４g、鉱油中６０％分散体、６３.５ミリモル）を含 有しているアルゴン雰囲気下のオーブン乾燥させたフラスコに無水ペンタン（２ ０ｍＬ）を添加した。該スラリーを５分間攪拌し、沈殿させ、ペンタンのほとん どを除去し、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。この懸濁液に３−コドロキシ フェニル酢酸メチルエステル（９.９９g、６０.ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）中溶液を添加し、該反応を室温で２０分間攪拌した。次いで、この混合物 にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２２.５３g、６３.１ミリ モル）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を添加し、ＴＬＣ分析が出発物質の完全 な消費を示すまで（１.５時間）、該反応を室温で攪拌した。該反応をＨ2Ｏ（１ ０ｍＬ）の添加によりクエンチし、初期の体積の半分に濃縮し、次いで、 ＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水性層を新しいＣＨＣｌ3 （５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を１０％ Ｎａ2ＣＯ3・Ｈ2Ｏおよび食 塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を カラムクロマトグラフィーに付して（シリカゲル、５：９５ ＥｔＯＡｃ：ヘキ サン、次いで、１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物１７.４７gを 得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７.４２(ｍ,１Ｈ)、７.３１− ７.１９(ｍ,３Ｈ)、３.７２(ｓ,３Ｈ)、３.６８(ｓ,２Ｈ)。 ｂ）３−(２−ピリジル)フェニル酢酸メチルエステル 実施例３３（ａ）の化合物（６.８６g、２３.０ミリモル）の無水ジオキサン （１００ｍＬ）中溶液に２−ピリジルスタンナン（８.８９g、２４.１ミリモル ）、ＬｉＣｌ（２.９４g、６９.３ミリモル）、２,６−ジ−tert−ブチル−４− メチルフェノール（多少の結晶）、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（６３２.１mg、０. ５５ミリモル）を添加した。該反応を箔により光から保護し、一夜加熱還流した 。該反応を室温に冷却し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付し て（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで、１：２ ＥｔＯＡｃ： ヘキサン）、 標記化合物３.８５gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）２２８.１(ＭＨ+)。 ｃ）３−(２−ピリジル)フェニル酢酸 実施例３３（ｂ）の化合物（３.８g、１６.７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７８０.２mg、１８.６ミリモル）のＨ2Ｏ（１０ｍ Ｌ）中溶液を添加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまで（２時間 ）、該反応を室温で攪拌した。該反応混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、次い で、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝７に中和し、食塩水（５０ｍＬ）で希釈し 、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐ Ｈ７に再調節して戻し、新しいＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で洗浄した。この工程 をもう１回繰り返した後、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し（ＭｇＳＯ4）、 濃縮して、標記化合物３.７９gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）２１４.３(ＭＨ+)。 ｄ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−３−ピペリジノ −ル 実施例２１（ｆ）の化合物（１.２１g、３.０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ ）中攪拌懸濁液にＤＩＥＡ（５２３ｕＬ、３.０ミリモル）、ＨＯＢｔ（４４６. ８mg、３.３ミリモル）、３−(２−ピリジル)フェニル酢酸（７０９.７mg、３. ３ミリモル）、およびＥＤＣ（６３４.９mg、３.３ミリモル）を添加した。該反 応混合物を室温で一夜攪拌した後、ＥｔＯＡｃ、１０％Ｎａ2ＣＯ3および食塩水 （各１００ｍＬ）の迅速攪拌混合物に添加し、１時間攪拌した。層を分離し、水 性層を新しいＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１０％Ｎ ａ2ＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。 カラムクロマトグラフィーに付して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、次いで、５：９ ５ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）、標記化合物１.１２gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５５ ９.３(ＭＨ+)。 ｅ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン 実施例３３（ｄ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７.２(ＭＨ+)、５８９.３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例３４ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル]−３−ピロリジノ ンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノ イル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−サルコシンを用いた以外は実施例１（ｇ ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４.２(ＭＨ+)、 ５７７.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル]−３−ピロリジ ノン 実施例３４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５３.２(ＭＨ+)、５７５.２(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例３５ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−(フェノキシ)エタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−(フェノキシ)エタノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにフェノキシ酢酸を用いた以外は実施例１（ｇ）の 方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８４.３(ＭＨ+)、５０ ６.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−(フェノキシ)エタノイル]−３−ピロリジノン 実施例３５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８２.３(ＭＨ+)、５０４.３(Ｍ Ｈ+＋Ｎａ)。 実施例３６ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２−フェニル)エタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２−フェニル)エタノイル]−３−ピロリジノー ル 工程１（ｅ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４−ピリジルメトキ シカルボニル)−１−ロイシンを用い、工程１（ｇ）においてＣＢＺ−ロイシン の代わりにフェニル酢酸を用いた以外は実施例１（ｅ）−１（ｇ）の方法に従っ て、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６９(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２−フェニル)エタノイル]−３−ピロリジノン 実施例３６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６７(ＭＨ+)。 実施例３７ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−エタノイル−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−エタノイル−３−ピロリジノール 工程１（ｅ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４−ピリジルメトキ シカルボニル)−Ｌ−ロイシンを用い、工程１（ｇ）においてＣＢＺ−ロイシン の代わりに酢酸を用いた以外は実施例１（ｅ）−１（ｇ）の方法に従って、標記 化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４１５(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−エタノイル−３−ピロリジノン 実施例３７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３９１(ＭＨ+)。 実施例３８ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(４−シアノベンゾイル)−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４−シアノベンゾイル)−３−ピロリジノール 工程１（ｅ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４−ピリジルメトキ シカルボニル)−１−ロイシンを用い、工程１（ｇ）においてＣＢＺ−ロイシン の代わりに４−シアノ安息香酸を用いた以外は実施例１（ｅ）−１（ｇ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８０(ＭＨ+)、５０２(Ｍ＋ Ｎa)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−(４−シアノベンゾイル)−３−ピロリジノン 実施例３８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７８(ＭＨ+)。 実施例３９ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−１−ロ イシンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した： ＭＳ（ＥＳ＋）４５１(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン 実施例３９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４９(ＭＨ+)。 実施例４０ ４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(３−ビリジルメトキシカルボニル)−１−ロ イシンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した： ＭＳ（ＥＳ＋）４５１(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン 実施例４０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４９(ＭＨ+)。 実施例４１ ４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −３−ピロリジノン・二塩酸塩の製造 実施例４０（ｂ）の化合物の酢酸エチル中溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（ ２０滴）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後、濃縮して、標記化合物を 得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３４９(ＭＨ+)。 実施例４２ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −３−ピロリジノン・二塩酸塩の製造 実施例３９（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４１の方法に従って 、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３４９((ＭＨ+)。 実施例４３ ４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル ]ペンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカ ル ボニル)]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 工程１（ｅ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(２−１０ピリジルメ トキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンを用い、工程１（ｇ）においてＣＢＺ−ロイ シンの代わりにＮ−メチル−ＣＢＺロイシンを用いた以外は実施例１（ｅ）−１ （ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）６１２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ メチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例４３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１０((ＭＨ+)。 実施例４４ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミ ノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメ トキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール 工程１（ｅ）および１（ｇ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４− ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンを用いた以外は実施例１（ｅ）− １（ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９９(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)] アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例４４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９７((ＭＨ+)。 実施例４５ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] − １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル] ペンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 a）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール 工程１（ｅ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(４−ピリジニルメト キシカルボニル)−Ｌ−ロイシンを用い、工程１（ｅ）においてＣＢＺ−ロイシ ンの代わりにＮ−メチル−ＣＢＺ−ロイシンを用いた以外は実施例１（ｅ）−１ （ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１２((ＭＨ+) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノメチ ル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例４５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１０(ＭＨ+)。 実施例４６ ４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノンの製造 a）１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジン ０℃で３−ピロリン（２５ｇ、３６１.８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍ Ｌ）中溶液にピリジン（３３ｍＬ、４１６ミリモル）を添加し、次いで、ＣＨ2 Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（５７ｍＬ、３８０ミリモル）を 添加した。該反応を０℃で１時間、次いで、室温で１時間攪拌した。該反応をＣ Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付して（５０：５０ ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ キサン）、標記化合物７０gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）２２６(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−３,４−エポキシ−ピロリジン 実施例４６（ａ）の化合物（６０ｇ、２９５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ（１００ ０ｍＬ）中溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１５３ｇ、８８６ミリモル）を添加した。該反 応を室温で一夜攪拌した後、濃縮し、石油エーテルで濾過し、有機層を飽和ＫＣ Ｏ3（３回）、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、透明な 無色の油状物を得、これをそのまま次工程で用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）２４２(Ｍ ＋Ｎａ)。 ｃ）１−ベンジルオキシカルボニル−トランス−３−アジド−４−ヒドロキシ ピロリジン 実施例４６（ｂ）の化合物（６０g、２７３ミリモル）のメタノール：水（８ ：１溶液８００ｍＬ）中溶液に塩化アンモニウム（２９ｇ、５４７ミリモル）お よびアジ化ナトリウム（３５.６ｇ、５４７ミリモル）を添加した。該反応を５ ０℃で３時間加熱した後、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、連続して、ｐＨ緩衝液 、飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）７.３５(ｍ,５Ｈ)、５.１(ｓ,２Ｈ)、４.２(ｍ,１Ｈ)、３.９(ｍ,１Ｈ) 、３.３−３.７(ｍ,５Ｈ)。 ｄ）１−ベンジルオキシカルボニル−トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ ピロリジン 実施例４６（ｃ）の化合物（５３ｇ、２０１ミリモル）のＣＨ3ＯＨ（１２０ ０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ミリモル）を添加し、次 いで、１,３−プロパンチオール（４０.３ｍＬ、４０２ミリモル）を添加した。 該反応を室温で一夜攪拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付すこと により精製して（２０：８０ メタノール：酢酸エチル）、標記化合物３８gを得 た：ＭＳ（ＥＳ）２３７(ＭＨ+)。 ｅ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノール 実施例４６（ｄ）の化合物（２０ｇ、８４.６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ ０ｍＬ）中溶液にＢｏｃ−Ｌ−ロイシン（２２ｇ、８８.８ミリモル)、ＨＯＢＴ （１２ g、８８.８ミリモル）およびＥＤＣ（２０.２８ｇ、１０５.８ミリモル）を添加 した。該反応を室温で一夜攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、 飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物３４gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４５０(ＭＨ+ )。 ｆ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｅ）の化合物（２４g、５３.４ミリモル）のメタノール：酢酸エ チル（１：２溶液３００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ−炭を添加した。該混合物を パー水素添加装置で２時間振盪した後、ＣＨ2Ｃｌ2でセライトパッドを介して濾 過し、濃縮して、標記化合物１８gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３１６(ＭＨ+)。 ｇ）ＣＢＺ−ロイシナール ＣＢＺ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２g、７.５４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ） 中溶液にＥＤＣ（１.７３g、９.０５ミリモル)、ＨＯＢＴ（１.２２g、 ９.０５ ミリモル）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０.９３g、１５.０８ミ リモル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して （４０：６０ 酢酸エチル：ヘキサン）、ＣＢＺ−ロイシンWeinrebアミド２.３g を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３０９(ＭＨ+)、３３１(ＭＨ+＋Ｎａ)。 ０℃でＣＢＺ−ロイシン−Ｎ,Ｏ−ジメチルアミド（１.２g、４ミリモル）の ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶 液１０ｍＬ、１０ミリモル）を滴下した。該反応を０℃で１時間攪拌した後、硫 酸水素カリウム（９５３mg、７ミリモル）でクエンチした。該混合物を酢酸エチ ルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機 物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物１.０１gを得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９.５(ｓ,１Ｈ)、７.３５(ｍ,５Ｈ)、５ .１(ｓ,２Ｈ)、 ４.３(ｍ,１Ｈ)、１.６−１.８(ｍ,２Ｈ)、１.５(ｍ,１Ｈ)、１.０(ｍ,６Ｈ)。 ｈ）（３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｆ）からの化合物（９５０mg、３.０１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中溶液にＣＢＺ−ロイシナール（９００mg、３.６ミリモル）を添 加した。該反応を室温で０.５時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナト リウム（１.２７g、６ミリモル）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後 、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５： ９５ メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１.３gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５ ４９(ＭＨ+)。 i）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メ チル−２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノー ル・塩酸塩 実施例４６（ｈ）の化合物（１.１g、２ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ） 中溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。該反応を室温で一 夜攪拌した後、濃縮して、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４４９(ＭＨ+)。 ｊ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニ ル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 前記実施例４６（ｉ）の化合物（２５０mg、０.４８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１７ｍＬ、１.２ミリモル）、次いで、３−イ ソキノリンカルボン酸(９６mg、０.５ミリモル)、ＥＤＣ（１１５mg、０.６ミリ モル）およびＨＯＢＴ（６８mg、０.５ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析によ り完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付 して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１８０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ ＋）６０４(ＭＨ+)。 ｋ）４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンチル] −３−ピロリジノン 実施例４６（ｊ）の化合物（１８０mg、０.３ミリモル）のＤＭＳＯ（２.５mL ）中溶液にＴＥＡ（０.２５ｍＬ、１.８ミリモル）およびピリジン三酸化硫黄複 合体（１４３mg、０.９ミリモル）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌した 後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し 、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付 して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１１０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ ）６０２(ＭＨ+)。 実施例４７ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[１−(アダマンチル)カルボニル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール 実施例１（ｄ）の化合物（１.０g、５.２５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液に ＥＤＣ(１.０g、５.２５ミリモル)、ＨＯＢＴ（０.７１g、 ５.２５ミリモル） およびＮ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン（１.４g、５.２ ５ミリモル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した。翌朝、該反応を酢酸エ チルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し た。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ）、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４５１(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール・二塩酸塩 実施例４７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１（ｆ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３５１(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[１−(アダマンチル)カルボニル]−３−ピロリジ ノール 実施例４（ｂ）の化合物（３００mg、０.７１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液 にＴＥＡ（０.３４ｍＬ、 ２.４８ミリモル）を添加し、次いで、１−アダマン タンカルボニルクロリド（１４９mg，０.７５ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分 析により示されるように完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムク ロマトグラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物を得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）５１３(ＭＨ+)。 ｄ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[１−(アダマンチル)カルボニル]−３−ピロリジノン 実施例４７（ｃ）化合物を用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に従って、標 記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１１(ＭＨ+)。 実施例４８ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４−メチルペンタノイル)−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりに４−メチル吉草酸を用いた以外は実施例１（ｇ） の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４８.６(ＭＨ+)、４ ７０.４(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(４−メチルペンタノイル)−３−ピロリジノン 実施例４８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４６.３(ＭＨ+)、４６８.４(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例４９ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)]−Ｄ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシン（７.９７g、３０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中 溶液に１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(２.５g、３０ミリモル)、ＥＤＣ（ ６.９g）およびＨＯＢＴ（４.０６g）を添加した。ＴＬＣ分析により示されるよ うに完了するまで、該反応を攪拌した。該反応を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ Ｈ Ｃｌ、飽和ＫＣＯ3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃 縮して、アミド９.３９gを得た。 該アミド（９.３９g）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１ ９.６１g）を添加した。該反応を一夜攪拌した後、濃縮し、エーテルで希釈し、 連続して、飽和ＫＣＯ3（５回）、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、濃縮して、透明な油状物としてエポキシド８.４９g得た。 該エポキシド（８.４９g）のＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ（８：１溶液１８０ｍＬ）中溶 液に塩化アンモニウム（２.７５g）を添加し、次いで、アジ化ナトリウム（７. ９６g）を添加した。この混合物を６０℃に約６時間加熱した。実施例１（ｃ） におけると同様に後処理し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（２： １ ヘキサン：酢酸エチル）、アジ化物５.２gを得た。 ＳｎＣｌ2・二水和物（４３２mg）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にアジド アルコール（５００mg）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後、濃縮し、 酢酸エチルで希釈し、４Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄し た。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、 濃縮して、アミノアルコール２３５mgを得た。 上記アミノアルコール（１５０mg、０.４１ミリモル）の溶液にＣＢＺ−Ｄ− ロイシン（１０９mg）、ＥＤＣ（９５mg）およびＨＯＢＴ（５６mg）を添加した 。ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理して、標記化合物 ２３９.５mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）６３３.５(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−ロイシニル]アミノ]−１ − [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイ ル]−３−ピペリジノン 実施例４９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９.１(ＭＨ+)、６３１.１(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例５０ ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−Ｄ−ロイジンの代わりにＢＯＣ−ロイシンを用いた以外は実施例４９ （ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した。この物質をそのまま次工程で用 いた。 ｂ）４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンタノイ ル]−３−ピペリジノン 実施例５０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７５.５(ＭＨ+−ＣＯ2−ｔ−Ｂ ｕ)、５７５.４(ＭＨ+)、５９７.５(Ｍ＋Ｎａ)。 実施例５１ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎε−(tert−ブトキシカルボニ ル)−１−リシン]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[(ベンジルオキシカ ルボニル)アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎε−(te rt−ブトキシカルボニル)−１−リシン]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２ −[[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−Ｄ−ロイシンの代わりにＣＢＺ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨを用いた以外 は実施例４９（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）７ ４８.５(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎε−(tert−ブトキシカル ボニル)−１−リシン]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキ シカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノン 実施例５１（ａ）の化合物を代わりにを用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）７２４.７(ＭＨ+)、７４６.５(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例５２ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノール 実施例２１（ｄ）の化合物（１.７７g、８.１８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍ Ｌ）中溶液にＤＩＥＡ(２.９ｍＬ、１６.６ミリモル)、ＨＯＢＴ(１.３５g、９. ９９ミリモル)、Ｎ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン（２.６ ２g、９.８４ミリモル）およびＥＤＣ（１.８９g、９.８７ミリモル）を添加し た。該反応を１６時間攪拌した後、濃縮し、酢酸エチル(１００ｍＬ)、１０％Ｎ ａ2ＣＯ3（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）の迅速攪拌混合物を添加し た。この混合物を１時間攪拌し、有機層を分離し、５０％食塩水、食塩水で洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ ィーにして（５：９５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物２.４３gを得た： ＭＳ（ＥＳ＋）４６５.５(ＭＨ+)、３６５.４(ＭＨ+−Ｂｏｃ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミ ノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノン 実施例５２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６３.５(ＭＨ+)。実施例５３ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール・二塩酸塩 実施例５２（ａ）からの化合物（２.１６g、４.５ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ／ ジオキサンに溶解させ、室温で１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、トルエンと 一緒に共沸蒸留して、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３６５.４(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノール 実施例５３（ａ）からの化合物（２２０mg、０.５０ミリモル）のＤＭＦ(２. ０ｍＬ)中溶液にＤＩＥＡ(０.３５ｍＬ、２.０ミリモル)、ＨＯＢＴ（８２.９mg 、０.６１ミリモル）、４−メチル吉草酸（０.０８ｍＬ、０.６０ミリモル）お よびＥＤＣ（１１６.６mg、０.６１ミリモル）を添加した。該反応を１８時間攪 拌した後、酢酸エチル(５０ｍＬ)、５％Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩水（ ５０ｍＬ）の迅速攪拌混合物に添加した。この混合物を１時間攪拌し、水性層を 酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3、食塩水で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ ーに付して（５：９５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物１３８mgを得た： ＭＳ（ＥＳ＋）４６３.５(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノン 実施例５３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４６１.４(ＭＨ+)、４９３.５(Ｍ ＋Ｎａ)。 同一分子量を有する第２のフラクションをこの反応から単離した：ＭＳ（ＥＳ ＋）４６１.４(ＭＨ+)。 実施例５４ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル]−３ −ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− １−ロイシニル]アミノ]−１−[２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチル アミノ]エタノイル]−３−ピペリジノール ４−メチル吉草酸の代わりにＮ−イソ−ブチル−ＣＢＺ−グリシンを用いた以 外は実施例５３（ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋） ６１２.４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル ]−３−ピペリジノン 実施例５４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１０.５(ＭＨ+)。 実施例５５ ４−[[Ｎ−２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎ−２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブ チルアミノ]エタノイル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカ ルボニル)アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−Ｄ−ロイシンの代わりにＮ−イソ−ブチル−Ｎ−ＣＢＺ−グリシンを 用いた以外は実施例４９（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ ＥＳ＋）６１１.５(ＭＨ+)、６３３.５(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎ−２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノ イル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ] ペンタノイル]−３−ピペリジノン 実施例５５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９.５(ＭＨ+)、６３１.３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例５６ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( メタンスルホニル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(メタンスルホニル)−３−ピペリジノール 実施例２（ｅ）からの化合物（３６８mg、０.７９ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ／ ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。該反応を室温で３０分間攪拌した後、濃 縮し、トルエン（２回）と一緒に共沸乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下に１時間 放置した。白色固体をＣＨ2Ｃｌ2 （５.０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０.４ １ｍＬ、２.４ミリモル）を添加した。該反応を０℃に冷却した。次いで、メタ ンスルホニルクロリド（０.０７３ｍＬ、０.９４ミリモル）を添加し、該反応を ０℃で３０分間攪拌し、室温に１.５時間加温した。該反応を濃縮し、次いで、 ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水、食塩水 で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、白色固体３３５mgを得 た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６４.３(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(メタンスルホニル)−３−ピペリジノン 実施例５６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４０.３(ＭＨ+)、４６２.４(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例５７ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( フェニルスルホニル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(フェニルスルホニル)−３−ピペリジノール 実施例２１（ｆ）からの化合物（１６１.２mg、０.４０ミリモル）の ＣＨ2Ｃｌ2（５.０ｍＬ）中０℃溶液にＤＩＥＡ（０.２１ｍＬ、１.２１ミリモ ル）を添加し、次いで、フェニルスルホニルクロリド（０.０６ｍＬ、０.４８ミ リモル）を添加した。該反応を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に２.５時 問加温した。該反応を濃縮し、クロマトグラフィーに付して（２.５：９７.５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物１４６mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５０４. ４(ＭＨ+)、５２６.４(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(フェニルスルホニル)−３−ピペリジノン 実施例５７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５０２.３(ＭＨ+)、５２４.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例５８ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(８−キノリンスルホニル)−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(８−キノリンスルホニル)−３−ピロリジノール 実施例４７（ｂ）の化合物（５００mg、１.１８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶 液にＴＥＡ（０.５ｍＬ、３.５４ミリモル）および８−キノリンスルホニルクロ リド（２８２mg、１.２４ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析により示されるよ うに完了するまで、該反応を室温で攪拌した。該反応を酢酸エチルで希釈し、水 、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマ トグラフィーに付して（１００％酢酸エチル）、標記化合物５６０mgを得た：Ｍ Ｓ（ＥＳ＋）５４２(ＭＨ+)． ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−(８−キノリンスルホニル)−３−ピロリジノン 実施例５８（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４０(ＭＨ+)。 実施例５９ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(２−ピリジルスルホニル)−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(２−ピリジルスルホニル)−３−ピロリジノン ８−キノリンスルホニルクロリドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロリド を用いた以外は実施例５８（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ （ＥＳ＋）４９２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−(２−ピリジルスルホニル)−３−ピロリジノン 実施例５９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４９０(ＭＨ+)。 実施例６０ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２−プロポキシ)カルボニル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２−プロポキシ)カルボニル]−３−ピロリジノ ール 実施例４７（ｂ）の化合物（３８３mg、０.９１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶 液にＴＥＡ（０.４４ｍＬ、３.２ミリモル）を添加し、次いで、クロロギ酸イソ プロピル（ＴＨＦ中１.０モル溶液０.９６mL、０.９６ミリモル）を添加した。 ＴＬＣ分析により示されるように完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、 クロマトグラフィーに付して、標記化合物１８０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４３ ７(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２−プロポキシ)カルボニル]−３−ピロリジノン 実施例６０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４３５(ＭＨ+)。 実施例６１ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(３−メチル−１−プロポキシ)カルボニル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(３−メチル−１−プロポキシ)カルボニル]−３ −ピロリジノール クロロギ酸イソプロピルの代わりにクロロギ酸イソブチルを用いた以外は実施 例６０（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５１( ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(３−メチル−１−プロポキシ)カルボニル]−３−ピロリジノン 実施例６１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４９(ＭＨ+)。 実施例６２ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ４−フェノキシ)フェニルスルホニル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(４−フェノキシ)フェニルスルホニル]−３−ピロリジノ ール 実施例１（ｆ）の化合物（２００mg、０.５１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.２２ｍＬ、２.０４ミリモル）および ４−フェノキシフェニルスルホニルクロリド（２０１mg、０.７６ミリモル）を 添加した。ＴＬＣ分析により示されるように完了するまで、該反応を室温で攪拌 した。該反応を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（１：１ ヘキサン ：酢酸エチル）、標記化合物１８６mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５８２.１(ＭＨ+) 、６０４.１(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(４−フェノキシ)フェニルスルホニル]−３−ピロリジノン 実施例６２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８０.２(ＭＨ+)、６０２.３(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例６３ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ４−フェノキシ)フェニルスルホニル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−[[Ｎα−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(４−フェノキシ)フェニルスルホニル]−３−ピペリ ジノ−ル 実施例２１（ｆ）の化合物（１５０mg、０.３８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.２１ｍＬ、１.９４ミリモル）およ び４−フェノキシフェニルスルホニルクロリド（１３５mg、０.５０ミリモル） を添加した。ＴＬＣ分析により示されるように完了するまで、該反応を室温で攪 拌した。該反応を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（１：２ ヘキ サン：酢酸エチル）、標記化合物１９８mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６.１（ ＭＨ+）、６１８.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(４−フェノキシ)フェニルスルホニル]−３−ピペリジノン 実施例６３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９４.２(ＭＨ+)、６１６.２(Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例６４ ４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ (２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに３,４−ジクロロ安息香酸を用いた以 外は実施例４６（ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋） ６２２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル ]−３−ピロリジノン 実施例６４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１９(ＭＨ+)。 実施例６５ ４−[[Ｎα−(６−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチルＩ−３ −ピロリジノン ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(６−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに６−キノリンカルボン酸を用いた以外 は実施例４６（ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６ ０４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(６−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノン 実施例６５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０２(ＭＨ+)。 実施例６６ ４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル− ２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノン の製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−t ert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール 実施例１（ｄ）の化合物（２００mg）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中溶液にＮ−メ チルモルホリン（０.１１ｍＬ）および２−ジベンゾフランスルホニルクロリド （２６４mg）を添加した。該混合物を５時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、 水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロ マトグラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物４９０mgを 得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４３３(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−３− ピロリジノール・塩酸塩 実施例６６（ａ）の化合物（４９０mg）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ 、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ｇ）を該混合物に約１０分間通気させた。該反応を ０℃で１時間攪拌し、室温に１０分間加温した。溶媒を蒸発させて、標記化合物 を得、これをさらには精製せずにそのまま次工程で用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）３３ ３(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−[ (２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル ]−３−ピロリジノール 実施例６６（ｂ）の化合物（２１０mg、０.５７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１ｍＬ、０.６８ミリモル）、ＥＤＣ（１３１mg、 ０.６８ミリモル)、ＨＯＢＴ（９２mg、０.６８ミリモル）およびＣＢＺ−ロイ シン（１３１mg、０.５７ミリモル）を添加した。該反応を室温で４時間攪拌し た後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水、食塩水で洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ フィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物７６mgを得た：Ｍ Ｓ（ＥＳ＋）５８０(ＭＨ+)。 ｄ）４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチ ル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジ ノン 実施例６６（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１（ｈ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７８(ＭＨ+)。 実施例６７ ４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル− ２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]メチルアミノ]ペンタノイル]−３−ピロリ ジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−[ (２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]メチルアミノ]ペンタ ノイル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−メチル−ＣＢＺ−ロイシンを用いた以外は実 施例６６（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９４ (Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−(２−ジベンゾフランスルホニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル −２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]メチルアミノ]ペンタノイル]−３−ピロ リジノン 実施例６７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１（ｈ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３２９(Ｍ−(Ｎ−ＣＨ3−ＣＢＺ −ロイシン))。 実施例６８ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４−メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例２１（ｆ）の化合物のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.４ ３ｍＬ）を添加し、次いで、４−メチルブタナールを添加した。該反応を室温で ２時間攪拌した後、真空濃縮し、高真空下で１時間乾燥させた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.２２ g、５.７５ミリモル）を添加した。該反応を室温で１７時間攪拌した後、ＣＨ Ｃｌ3で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残 留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記 化合物０.６９gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４４８.４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例６８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４６.４(ＭＨ+)。 実施例６９ ４−[[Ｎα−(２−ピリジルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４ −メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−(４−メチルペン チル)−３−ピペリジノール 実施例６８（ａ）の化合物の５％ギ酸：メタノール（１０ｍＬ）中溶液にパラ ジウムブラック（６３８mg）を添加した。該反応を室温で４時間攪拌した後、セ ライトパッドを介して濾過して、触媒を除去した。セライトパッドをメタノール で数回すすいだ。該メタノールを濃縮して、油状物を得、これを酢酸エチルに溶 解させ、１０％Ｎａ2ＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し 、濃縮して、油状物１６３mgを得、これをさらには精製せずにそのまま次工程に 用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）３１４.４(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ピリジルカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例６９（ａ）の化合物（１５９.３mg、０.５１ミリモル）のＤＭＦ（２. ０ｍＬ）中溶液にピコリン酸（７５.２mg、０.６１ミリモル）、ＥＤＣ（１１７ mg、０.６１ミリモル）およびＨＯＢＴ（８２.６mg、０.６１ミリモル）を添加 した。該反応を室温で１８時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ2 ＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を カラムクロマトグラフィーに付して（９７：３から９５：５ ＣＨＣｌ3：ＣＨ3 ＯＨ）、標記化合物１４９mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４１９.３(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−(２−ピリジルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例６９（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４１７.３(ＭＨ+)。 実施例７０ ４−[[Ｎα−(３−クロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４− メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−クロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール ピコリン酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いた以外は実施例６９（ｂ）の 方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５２.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(３−クロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４５０.３(ＭＨ+)。 実施例７１ ４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４ −メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール ピコリン酸の代わりに２−キノリンカルボン酸を用いた以外は実施例６９（ｂ ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６９.４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は、実施例１７（ｂ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４６７.３(ＭＨ+)。 実施例７２ ４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４−メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール ピコリン酸の代わりに２,３−ジクロロ安息香酸を用いた以外は実施例６９（ ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８６.３(ＭＨ+) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７(b)の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８４.１(ＭＨ+)。 実施例７３ ４−[[Ｎα−(８−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４ −メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(８−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール ピコリン酸の代わりに８−キノリンカルボン酸を用いた以外は実施例６９（ｂ ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６９.４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(８−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６７.３(ＭＨ+)、４９９.４( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例７４ ４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (４−メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロ イ シニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール ピコリン酸の代わりに３−イソキノリンカルボン酸を用いた以外は実施例６９ （ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６９.４(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６７.３(ＭＨ+)。 実施例７５ ４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）４−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−１−tert−ブトキシカルボニル −３−ピペリジノール 実施例２１（ｄ）のアミノアルコール化合物（５.４３g、２５.１ミリモル） のＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（６.５ｍＬ、３７.３ミリモル）を 添加し、次いで、クロロギ酸ベンジル（４.０ｍＬ、２８.０ミリモル）を添加し た。該反応を一夜攪拌した後、濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3に溶解させ、５％Ｎ ａＨＣＯ3、水、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過 し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（４０：６０ 酢酸 エチル：ヘキサン）、標記化合物２.３０gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３５１.３(Ｍ Ｈ+)、３７３.３(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−３−ピペリジノール・塩酸塩 実施例７５（ａ）の化合物（２.２g、６.３ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキ サンに溶解させ、４５分間攪拌した。次いで、該反応を濃縮し、トルエン（３回 ）と一緒に共沸させて、ガラス状の黄色固体として標記化合物１.７８gを得た： ＭＳ（ＥＳ）２５１.２(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−１−(４− メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例７５（ｂ）の化合物（２８８.３mg、１.０１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ ２.０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１７ｍＬ、１.２２ミリモル）および４−メチ ルブタナール（２４１.５mg、１.２１ミリモル、この物質は、純度約５０％であ った）を添加した。該反応を１.５時間攪拌した後、濃縮し、真空下に１時間放 置した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３.０ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシホウ水 素化ナトリウム（４６７.４mg、２.２１ミリモル）を添加した。該反応を室温で 一夜攪拌した後、ＣＨＣｌ3で希釈し、５０％食塩水、食塩水で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付 して（２.５：９７.５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物１２８.７mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）３３５.３(ＭＨ+)。 ｄ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−アミノ−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリ ジノール 実施例７５（ｃ）の化合物（１.０g、２.９９ミリモル）のメタノール（５０ ｍＬ）中０℃溶液にパラジウムブラック（１.２０g）を添加した。該混合物を水 素バルーン下で２.５時間攪拌した後、セライトパッドを介してメタノールで濾 過した。濾液を濃縮して、黄色油状物として標記化合物０.５９gを得た：ＭＳ（ ＥＳ＋）２０１.２(ＭＨ+)。 ｅ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例７５（ｄ）からの化合物（１７８mg、０.９０ミリモル）のＤＭＦ（３. ０ｍＬ）中溶液にＥＤＣ（２０７.２mg、１.０８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１４７ .５mg、１.０９ミリモル）およびＮ−(２−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシン（２９０.０mg、１.０９ミリモル）を添加した。該反応を一夜攪拌した 後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、１０％Ｎａ2ＣＯ3および食塩水の攪拌混合物中に 迅速に注いだ。この混合物を１時間攪拌し、有機層を分離した。水性層を酢酸エ チル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（ ５：９５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物１９９.７mgを得た：ＭＳ（ＥＳ ＋）４４９.３(ＭＨ+)。 ｆ）４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７５（ｅ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４４７.４(ＭＨ+)。 実施例７６ ４−[[Ｎα−(アセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチ ル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert-ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例７５（ｄ）の化合物（３.１４mg、１.５７ミリモル）のＤＭＦ（７.０ ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（２５６.７mg、１.９０ミリモル）、ＢＯＣ−ロイシン （４７３.２mg、１.９０ミリモル）およびＥＤＣ（３６４.８mg、１.９０ミリモ ル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、１ ０％Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の攪拌混合物中に迅速に 注いだ。この混合物を３０分間攪拌した後、水性層を分離し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4） 、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（３：９７ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物４３４mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４１４. ５(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−(４−メチルペン チル)−３−ピペリジノール・塩酸塩 実施例７６（ａ）からの化合物（４３４mg、１.０５ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で約３０分間攪拌した。該反応を濃 縮し、トルエンと一緒に共沸乾燥させた。次いで、該アミン塩（１２７.６mg、 ０.７０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（４.０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０.２７ ｍＬ、１.５４ミリモル）を添加した。次いで、この溶液を半分ずつに分け、そ のまま次工程に用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）３１４.４(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(アセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例７６（ｂ）の化合物（０.３５ミリモル）の０℃溶液に無水酢酸（０.０ ４ｍＬ）を添加した。該反応を０℃で１.５時間攪拌した後、ＣＨＣｌ3（５０ｍ Ｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾 過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物５１.３mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３５６.５(Ｍ Ｈ+)。 ｄ）４−[[Ｎα−(アセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４−メチルペ ンチル)−３−ピペリジノン 実施例７６（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３５４.４(ＭＨ+)。 実施例７７ ４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホ ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノ ール 実施例７６（ｂ）の化合物（０.３５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液にｐ−ト リフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１０５.８mg、０.４３ミリモル ）を添加した。該反応を約１.５時間攪拌した後、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で希釈 し、５％ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮 した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ Ｃｌ3）、標記化合物９４.２mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５２２.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５２０.２(ＭＨ+)。 実施例７８ ４−[[Ｎα−(６−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(４ −メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(６−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例７６（ｂ）の化合物（０.３５ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液 にＤＩＥＡ（０.１３ｍＬ）、ＨＯＢＴ（５８.２mg）、６−キノリンカルボン酸 （７３.２mg）およびＥＤＣ（８５.２mg）を添加した。該反応を室温で４８時間 攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、１０％Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）および食 塩水（５０ｍＬ）の迅速攪拌混合物中に注いだ。この混合物を３０分間攪拌した 後、水性層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１ ０％Ｎａ2ＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した 。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3 ）、標記化合物９１.８mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６９.４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(６−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６７.４(ＭＨ+)。 実施例７９ ４−[[２−(ＲＳ)−(３−ビフェニル)４−メチル]アミノ]ペンタノイル]−１ −(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[２−(ＲＳ)−(３−ビフェニル)−４−メチル]ア ミノ]ペンタノイル]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノール 実施例７５（ｄ）の化合物（１０１.０mg、０.５０ミリモル）のＤＭＦ（２. ０ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（８２.５mg、０.６１ミリモル）、２−(３−ビフェ ニル)−４−メチル吉草酸（１６１.８mg、０.６０ミリモル）およびＥＤＣ（１ １６.６mg、０.６１ミリモル）を添加した。該反応を室温で１７時間攪拌した後 、酢酸エチル（５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩水（５０ ｍＬ）の迅速攪拌混合物中に注いだ。この混合物を３０分間攪拌した後、水性層 を分離し、酢酸 エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して （２：９８ ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物７２.９mgを得た：ＭＳ（ＥＳ ＋）４５１.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[２−(ＲＳ)−[(３−ビフェニル)−４−メチル]アミノ]ペンタノイ ル]−１−(４−メチルペンチル)−３−ピペリジノン 実施例７９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４９.４(ＭＨ+)。 実施例８０ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エチル]−３−ピペリジノンの 製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エチル] −３−ピペリジノール 室温で実施例２１（ｆ）のアミン・塩酸塩（２.０４g、 ５.０９ミリモル）の ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液にトリエチルアミン（８３６ｕＬ、６.０ ミリモル）を添加した。該反応混合物にＮ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ −メチルアミノアセトアルデヒド（１.２５g、６.０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中 溶液を添加し、これを２時間攪拌し、次いで、濃縮し、高真空下２時間保存した 。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナト リウム（２.３３g、１１.０ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌した後、 ＣＨＣｌ3で希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー に付して（シリカゲル、３：９７ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3、次いで、５：９５ Ｍ ｅＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物を得、これをそのまま次工程で用いた：ＭＳ （ＥＳ＋）５５５.２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エチル]−３−ピペリジノン アルゴン下、実施例８０（ａ）のアルコール（３０５.９mg、０.５５ミリモ ル）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（４６０ｕＬ、３.３ ミリモル）およびＳＯ３・ピリジン複合体（２６６.１mg、１.７ミリモル）を添 加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまで（１時間）、該反応を室 温で攪拌した後、該混合物をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で希釈し、１：１ 食塩水 ：５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水性層を新しいＣＨＣｌ3で洗浄し、合わせた有 機層を５％ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（シリカゲル 、ＣＨＣｌ3、次いで、２：９８ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3）、標記化合物１３１.４ mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５５３.２(ＭＨ+)。 実施例８１ ４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３ −(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−[３−(２−ピリ ジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノール アルゴンのブランケット下、実施例３３（ｄ）の化合物のＭｅＯＨ（３０ｍＬ ）中０℃溶液に１０％Ｐｄ−炭（１.５０g）を添加した。ＴＬＣ分析が出発物質 の完全な消費を示すまで（３０分間）、水素雰囲気下、室温に加温しつつ、該混 合物を攪拌した。該反応をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、 濾液を濃縮して、標記化合物３８９mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４２５.２(ＭＨ+) 。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノー ル ０℃で実施例８１（ａ）のアミン（０.２３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（３１ｕＬ、０.２８ミリモル）およびα−ト ルエンスルホニルクロリド（５６.０mg，０.２９ミリモル）を添加した。該反応 混合物を２時間攪拌した後、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ2ＣＯ3 および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合 物１２９.３mgを得、これをさらには精製せずに次工程に用いた：ＭＳ（ＥＳ＋ ）５７９.３(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン 実施例８１（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例８０（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７７.４(ＭＨ+)。 実施例８２ ４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３ −(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２-ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン α−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−ナフトイルクロリドを用いた 以外は実施例８１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋ ）５７９.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン 実施例８２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例８０（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造し、カラムクロマトグラフィーに付して高いＲf成分 として単離した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７７.３(ＭＨ+)。低いＲfジアステレオマー 成分もまたカラムクロマトグラフィーに付して単離した：ＭＳ（ＥＳ＋）(ＭＨ+ )５７７.２。 実施例８３ ４−[[Ｎα−(ベンゼンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２ −ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンゼンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノール α−トルエンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用 いた以外は実施例８１（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）５６５.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンゼンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３ − (２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン 実施例８３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例８０（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６３.４(ＭＨ+)。 実施例８４ ４−[[Ｎα−(３-イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリ ジノール ８１（ａ）の化合物（０.２３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液にＨ ＯＢＴ（３７.６mg、０２８ミリモル）、３−イソキノリンカルボン酸（４８.７ mg、０.２８ミリモル）、およびＥＤＣ（５３.５mg、０.２８ミリモルを添加し た。該反応混合物を室温で一夜攪拌した後、ＥｔＯＡｃ、１０％Ｎａ2ＣＯ3、お よび食塩水（各々５０ｍＬ）の迅速攪拌混合物中に注ぎ、３０分間攪拌した。層 を分離し、水性層を新しいＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を １０％Ｎａ2ＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃 縮した。カラムクロマトグラフィーに付して（シリカゲル、５：９５ ＭｅＯＨ ：ＥｔＯＡｃ）、標記化合物４０.７mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５８０.３(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン 実施例８４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例８０（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７８.１(ＭＨ+) 実施例８５ ４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メ チル−２−[[（ベンジルオキシカルボニル）]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペ リジノンの製造 a）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ] −１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−ピペリジノン 実施例２１（ｄ）のアミノアルコール（４３４．１mg、２.０ミリモル）のＤ ＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（２９９.１mg、２.２ミリモル）、実施例３３ （ｃ）からの３−(２−ピリジル)フェニル酢酸（４７１.４mg、２.２ミリモル） 、およびＥＤＣ（４２２.５mg、２.２ミリモル）を添加した。該反応を室温で一 夜攪拌した後、ＥｔＯＡｃ、１０％Ｎａ2ＣＯ3、および食塩水（各々１００ｍＬ ）の迅速攪拌混合物中に注ぎ、３０分間攪拌した。層を分離し、水性層を新しい ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3およ び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。カラムクロマ トグラフィーに付して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、標記化合物３８８mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）４１２.３(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ] −３−ピペリジノール・二塩酸塩 実施例８５（ａ）の化合物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解さ せ、鉱油噴水装置（bubbler）でガス発生をモニターリングしながら室温で１.５ 時間攪拌した。該反応を濃縮し、残留物を共沸乾燥させて、標記化合物を生成し 、これをそのまま次工程に用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）３１２.３(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシン（１４４.６mg、０.５５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶 液に実施例８５（ｂ）の化合物（０.４５ミリモル）、ＤＩＥＡ（１７３ｕＬ、 ０.９９ミリモル）、ＨＯＢＴ（７３.１mg、０.５４ミリモル）、およびＥＤＣ （１０６.１mg、０.５５ミリモル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後 、ＥｔＯＡｃ、１０％Ｎａ2ＣＯ3、および食塩水（各々５０ｍＬ）の迅速攪拌混 合物中に注ぎ、１時間攪拌した。層を分離し、水性層を新しいＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3および食塩水で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得、これをさらには 精製せずにそのまま 次工程に用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）５５９.３(ＭＨ+)。 ｄ）４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４ −メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピ ペリジノン 実施例８５（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例８０（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７.３(ＭＨ+)。 実施例８６ ４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メ チル−２−[[２−(ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３ −ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルメトキシカルボニル)アミ ノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−(２−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシンを用いた以外は実施例８５（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した ：ＭＳ（ＥＳ＋）５６０.３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[３−[(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４ −メチル−２−[[２−(ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノン 実施例８６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例８０（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５８.２(ＭＨ+)。 実施例８７ ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにフェニル酢酸を用いた以外は実施例４ ６（ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６７(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノン 実施例８７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６５(ＭＨ+)。 実施例８８ ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル ]−３−ピロリジノンの製造 実施例４６（ｈ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４７(ＭＨ+)。 実施例８９ ４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジル オキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノン・塩酸塩の製造 実施例８８の物質を代わりに用いた以外は実施例４６（ｉ）の方法に従って、 標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４７(ＭＨ+)。 実施例９０ ４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにキナルジン酸を用いた以外は実施例４ ６（ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０４ (ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノン 実施例９０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６０２(ＭＨ+)。 実施例９１ ４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにピペロニル酸を用いた以外は実施例４ ６（ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９７(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノン 実施例９１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９５(ＭＨ+)。 実施例９２ ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いた以外は 実施例４６（ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７ １(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノン 実施例９２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６９(ＭＨ+)。 実施例９３ ４−[[Ｎα−(２−ピリジルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ピリジルカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにピコリン酸を用いた以外は実施例４６ （ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４(ＭＨ+) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−ピリジルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノン 実施例９３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５２(ＭＨ+)。 実施例９４ ４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシ カ ルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｉ）（２５０mg、０.４８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ） 中溶液にＴＥＡ（０.２３mＬ、１.６８ミリモル）を添加し、次いで、２−ニト ロ−α−トルエンスルホニルクロリド（１１９mg、０.５ミリモル）を添加した 。ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマ トグラフィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物９５mgを 得た：ＭＳ（ＥＳ＋）６４８(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例９４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６４６(ＭＨ+)。 実施例９５ ４−[[Ｎα−(８−キノリンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(８−キノリンスルホニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｉ）の化合物（２７４mg、０.５３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２６ｍＬ、１.８４ミリモル）を添加し、次いで、 ８−キノリンスルホニルクロリド（１２５mg、０.５５ミリモ）を添加した。Ｔ ＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグ ラフィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物９５mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）６４０(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(８−キノリンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノン 実施例９５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６３８(ＭＨ+)。 実施例９６ ４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル] −３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−ＣＨ３−Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンを用 い、３−イソキノリンカルボン酸の代わりにナフトエ酸を用いた以外は実施例４ ６（ｅ−ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１７( ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノン 実施例９６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１５(ＭＨ+)。 実施例９７ ４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]− １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチ ル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−ＣＨ3−Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン を用い、３−イソキノリンカルボン酸の代わりにキナルジン酸を用いた以外は実 施例の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１６(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチ ル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン 実施例９７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６１４(ＭＨ+)。 実施例９８ ４−[[Ｎα−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)− ４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピペ リジノンの製造 ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ０℃で１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（５.４g、６５ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2（２００ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（１０ｍＬ、７１.５ミリモル）を添加し、 次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ）中のクロロギ酸ベンジル（９.８ｍＬ、６８.３ミ リ４モル）を滴下した。該反応を０℃で１時間、室温で１時間攪拌した後、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付して（４０：６０ ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ キサン）、標記化合物８.０gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）２１８(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−３,４−エポキシ−ピペリジン 実施例９８（ａ）の化合物（８g、３６.９ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍ Ｌ）中溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１９g、１１１ミリモル）を添加した。該反応を室 温で一夜攪拌した後、濃縮し、石油エーテルで濾過した。有機層を飽和ＫＣＯ3 （３回）、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、透明な無 色の油状物を得、これをそのまま次工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）２５６(Ｍ＋ Ｎａ)。 ｃ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−アジド−ピペリジ ン 実施例９８（ｂ）からの化合物（８.６g、３６.９ミリモル）のメタノール： 水（８：１溶液２００ｍＬ）中溶液に塩化アンモニウム（４.０g、７３.８ミリ モル）およびアジ化ナトリウム（４.８g、７３.８ミリモル）を添加した。該反 応を ５０℃で３時間加熱した後、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、連続して、ｐＨ４緩 衝液、飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）７.３５(ｍ,５Ｈ)、５.１(ｓ,２Ｈ)、４.２(ｍ,１Ｈ)、３.４(ｍ,１ Ｈ)、２.３−２.９(ｍ,６Ｈ)。 ｄ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−ピペリジ ン 実施例９８（ｃ）の化合物（１０g、３６.９ミリモル）のＣＨ3ＯＨ（２００ ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１５.４ｍＬ、１１０.７ミリモル）を添加し 、次いで、１,３−プロパンチオール（１１.０ｍＬ、１０.７ミリモル）を添加 した。該反応を室温で一夜攪拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付 すことにより精製して（２０：８０メタノール：酢酸エチル）、標記化合物３g を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）２５１(ＭＨ+)。 ｅ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリジノール 実施例９８（ｄ）の化合物（３.０g、１２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍ Ｌ）中溶液にＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（３.１g、１２.６ミリモル）、ＨＯＢＴ（ １.７g、１２.６ミリモル）およびＥＤＣ（２.８g、１５ミリモル）を添加した 。該反応を室温で一夜攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和 ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾 過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ Ｍｅ ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物４.８gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６４(ＭＨ+) 。 ｆ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピペリジノール 実施例９８（ｅ）の化合物（３g、６.４７ミリモル）のメタノール：酢酸エチ ル（１：２溶液１００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。該混合物をパ ー水素添加装置で約４５psiで２時間振盪した。該反応をセライトパッドを介し てＣ Ｈ2Ｃｌ2で濾過し、濃縮して、標記化合物２gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３３０(Ｍ Ｈ+)。 ｈ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノール 実施例９８（ｆ）の化合物（１.６g、４.８６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ０ｍＬ）中溶液にＣＢＺ−ロイシナール（１.８g、７.２９ミリモ）を添加した 。該反応を室温で０.５時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム （２.１g、９.７２ミリモル）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後、 酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９ ５ メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５６３( ＭＨ+)。 ｉ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メ チル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノ ール・塩酸塩 実施例９８（ｈ）の化合物（２g、３.６ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ） 中溶液にジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。該反応を室温で一 夜攪拌した後、濃縮して、標記化合物２.２gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６３(Ｍ Ｈ+)。 ｊ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ] ペンチル]−３−ピペリジノール 実施例９８（ｉ）の化合物（３３７mg、０.６３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２２ｍＬ、１.５８ミリモル）を添加し、次いで、 フェニル酢酸（９０mg、０.６６ミリモル）、ＥＤＣ（１５１mg、０.７８ミリモ ル）およびＨＯＢＴ（８９mg、０.６６ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析によ り完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付 して （５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２７３mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋） ５８１(ＭＨ+)。 ｋ）４−[[Ｎα−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ペリジノン 実施例９８（ｊ）の化合物（２７０mg、０.４６ミリモル）のＤＭＳＯ（２.５ ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.３９ｍＬ、２.８ミリモル）および三酸化硫黄ピリジ ン複合体（２２３mg、１.４ミリモル）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌 した後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機層を食塩水で 洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付し て（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２２０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋ ）５７９(ＭＨ+)。 実施例９９ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノール 実施例２１（ｄ）のアミノアルコール（３２０mg、１.４８ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液にＮ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シン（４１５mg、１.８５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２１０mg、１.５５ミリモル） およびＥＤＣ（３５５mg、１.８５ミリモル）を添加した。該反応を室温で一夜 攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水およ び食塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残 留物をカラムクロマトグラフィーに付して（１０：９０ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ）、標記化合物５７３mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６５(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール・二塩酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の実施例９９（ａ）の化合物（５７０mg、１.２２ ミリモル）にジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。該反応を室温 で一夜攪拌した後、濃縮して、標記化合物５３６mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３６ ５(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカ ルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノール 実施例９９（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９８(ＭＨ+)。 ｄ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ] ペンチル]−３−ピペリジノン 実施例９９（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。 実施例１００ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカ ルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−Ｌ−ロイシナールの代わりにＣＢＺ−Ｄ−ロイシナールを用いた以外 は実施例の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９８(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ] ペンチル]−３−ピペリジノン 実施例１００（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。 実施例１０１ ４−[[Ｎα−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｒ)− ４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピペ リジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ] ペンチル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−Ｌ−ロイシナールの代わりにＣＢＺ−Ｄ−ロイシナールを用いた以外 は実施例９８（ｈ−ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋ ）５８１(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｒ )−４−メチル−２−[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ペリジノン 実施例１０１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７９(ＭＨ+)。 実施例１０２ ４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノール ＣＢＺ−Ｌ−ロイシナールの代わりにＣＢＺ−Ｄ−ロイシナールを用い、フェ ニル酢酸の代わりに４−イミダゾール酢酸を用いた以外は実施例９８（ｈ−ｊ） の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７１(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル] − ３−ピペリジノン 実施例１０２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７０(ＭＨ+)。 実施例１０３ ４−[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )]アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノール フェニル酢酸の代わりに４−イミダゾール酢酸を用いた以外は実施例９８（ｈ −ｊ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７１(ＭＨ+) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−１−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル] −３−ピペリジノン 実施例１０３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５７０(ＭＨ+)。 実施例１０４ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル )アミノ]ペンチル]−３−ピペリジノール フェニル酢酸の代わりにイソニコチン酸を用いた以外は実施例９８（ｈ−ｊ） の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６８(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル] − ３−ピペリジノン 実施例１０４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５６６(ＭＨ+)。 実施例１０５ ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベ ンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノンの製造 実施例９８（ｅ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４６２(ＭＨ+)。 実施例１０６ ４−[[Ｎα−(８−キノリンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(ベ ンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−１−(ベンジルオキシ カルボニル)−３−ピペリジノール・塩酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の実施例９８（ｅ）の物質（１.５g、３.２ミリモ ル）にジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。該反応を室温で一夜 攪拌した後、濃縮して、標記化合物１gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３６４(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(８−キノリンスルホニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノール 実施例１０６（ａ）の化合物（２５０mg、０.６３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ １０mL）中溶液にＴＥＡ（０.２２ｍＬ、１.５８ミリモル）を添加し、次いで、 ８−キノリンスルホニルクロリド（１５０mg、０.６６ミリモル）を添加した。 ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマト グラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２５０mgを得 た：ＭＳ（ＥＳ＋）５５５(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−(８−キノリンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノン 実施例１０６（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５５３(ＭＨ+)。実施例１０７ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(ベ ンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルアセチル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−(ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノール 実施例１０６（ａ）の物質（２５０mg、０.６３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.３１ｍＬ、２.２ミリモル）を添加し、次いで、４ −ピリジル酢酸・塩酸塩（８９mg、０.６６ミリモル）、ＥＤＣ（１５１mg、０. ７８ミリモル）およびＨＯＢＴ（８９mg、０.６６ミリモル）を添加した。ＴＬ Ｃ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラ フィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２１３mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）４８３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− (ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノン 実施例１０７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８１(ＭＨ+)。 実施例１０８ ４−[[Ｎα−(４-イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−(ベ ンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノール 実施例１０６（ａ）の物質（２５０mg、０.６３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２２ｍＬ、１.５８ミリモル）を添加し、４−イミ ダゾール酢酸（１０７mg、０.６６ミリモル）、ＥＤＣ（１５１mg、０.７８ミリ モル）およびＨＯＢＴ（８９mg、０.６６ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析に より完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに 付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２１３mgを得た：ＭＳ（ ＥＳ＋）４７２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノン 実施例１０８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７０(ＭＨ+)。 実施例１０９ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−(ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノール 実施例１０６（ａ）の物質（１００mg、０.２５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.０５ｍＬ、０.３８ミリモル）を添加し、次いで、 イソニコチン酸（３３mg、０.２６ミリモル）、ＥＤＣ（６０mg、０.３１ミリモ ル）およびＨＯＢＴ（３５mg、０.２６ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析によ り完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付 して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１００mgを得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）４６９(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −(ベンジルオキシカルボニル)−３−ピペリジノン 実施例１０９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６７(ＭＨ+)。実施例１１０ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(３−イソキノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシオキシカ ルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｆ）の化合物（２g、６.３４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍ Ｌ）中溶液にベンジルアルデヒド（０.８２ｍＬ、７.６ミリモル）を添加した。 該反応を室温で０.５時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ ３. ３６g、１５.９ミリモル）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後、酢酸 エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4） 、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４０６(ＭＨ+ )。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ]−３− ピロリジノール・二塩酸塩 実施例１１０（ａ）の化合物（２g、４.９ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ ）中溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。該反応を室温で 一夜攪拌した後、濃縮して、標記化合物１.４gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３０６( ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(３−イソキノリニルカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例１１０（ｂ）の化合物（２５０mg、０.６６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２３ｍＬ、１.６５ミリモル）を添加し、次いで 、３−イソキノリンカルボン酸（１３２mg、０.６９ミリモル）、ＥＤＣ（１５ ８mg、０.８２ミリモル）およびＨＯＢＴ（９４mg、０.６９ミリモル）を添加し た。ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロ マトグラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１８０mg を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６１(ＭＨ+)。 ｄ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(３−イソキノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１０（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５９(ＭＨ+)。 実施例１１１ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾ イ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに３,４−ジクロロ安息香酸を用いた以 外は実施例１１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋ ）４７８(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７６(ＭＨ+)。 実施例１１２ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノメチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシオキシカルボニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノメチル]−３−ピロリジノール ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−ＣＨ３−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンを用いた 以外は実施例４６（ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋ ）４６４(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−(Ｌ−ロイシニル)アミノメチル]− ３−ピロリジノール 実施例１１２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｆ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３３０(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル )−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]−３−ピロリジノール 実施例１１２（ｂ）の化合物を代わりに用い、３−イソキノリンカルボン酸の 代わりに２−ナフトエ酸を用いた以外は実施例１１０（ａ−ｃ）の方法に従って 、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７４(ＭＨ+)。 ｄ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノメチル]−３−ピロリジノン 実施例１１２（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７２(ＭＨ+)。 実施例１１３ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノメチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]−３−ピロリジノール ナフトエ酸の代わりにキナルジン酸を用いた以外は実施例１１２（ｃ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７５(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノメチル]−３−ピロリジノン 実施例１１３（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７３(ＭＨ+)。 実施例１１４ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにキナルジン酸を用いた以外は実施例１ １０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６１(Ｍ Ｈ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５９(ＭＨ+)。 実施例１１５ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル) − Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにピペロニル酸を用いた以外は実施例１ １０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５４(Ｍ Ｈ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５２(ＭＨ+)。 実施例１１６ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル )−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いた以外は 実施例１１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４ ２８(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４２６(ＭＨ+)。 実施例１１７ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルボニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(６−ヒドロキシ−２−ナ フチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を用 いた以外は実施例１１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ ＥＳ＋）４７６(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルボニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７４(ＭＨ+)。 実施例１１８ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル )−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いた以外は実施例 １１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６０( ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５８(ＭＨ+)。 実施例１１９ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(６−キノリニルカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに６−キノリンカルボン酸を用いた以外 は実施例１１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋） ４６１(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１１９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５９(ＭＨ+)。実施例１２０ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに４−イミダゾール酢酸・塩酸塩を用い た以外は実施例１１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）４１４(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−イミダゾールアセチル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１２０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４１２(ＭＨ+)。 実施例１２１ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリドンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりにイソニコチン酸を用いた以外は実施例 １１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４１１( ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１２１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４０９(ＭＨ+)。 実施例１２２ ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベ ンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノンの製造 実施例４６（ｅ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４４８(ＭＨ+)。 実施例１２３ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｒ)４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４７（ｂ）の化合物を代わりに用い、ＣＢＺ−ロイシナールの代わりに ＣＢＺ−Ｄ−ロイシナールを用いた以外は実施例４６（ｈ）の方法に従って、標 記化合物を製造した：ＭＳ(ＥＳ)５８４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ] ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１２３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８２(ＭＨ+)。 実施例１２４ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカ ルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ＣＢＺ−Ｄ−ロイシナールの代わりにＢＯＣ−Ｌ−ロイシナールを用いた以外 は実施例１２３（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ(ＥＳ)５５ ０(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ] ペ ンチル]−３−ピロリジノン 実施例１２４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４８(ＭＨ+)。 実施例１２５ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−(アミノ)ペンチル]−３−ピロリジノン・二 塩酸塩の製造 実施例１２４（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｉ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４８(ＭＨ+)。 実施例１２６ ４−[[Ｎα−(２−メチルプロポキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−メチルプロポキシ)カルボニル]−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｉ）の化合物（２７４mg、０.５３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２６ｍＬ、１.８４ミリモル）を添加し、次いで、 クロロギ酸イソブチル（０.０７５ｍＬ、０.５５ミリモル）を添加した。ＴＬＣ 分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフ ィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3Ｃｌ2）、標記化合物７８mgを得た：Ｍ Ｓ（ＥＳ＋）５４９(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−メチルプロポキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン 実施例１２６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４７(ＭＨ+)。 実施例１２７ ４−[[Ｎα−(メチルアミノ)チオカルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル] −３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(メチルアミノ)チオカルボニル]−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニ ル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｉ）の化合物（２５０mg、０.４８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2中溶 液にＴＥＡ（０.１４mＬ、１ミリモル）を添加し、次いで、イソシアン酸メチル （０.０３ｍＬ、０.５ミリモ）を添加した。ＴＬＣ分析により完了するまで、該 反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付して（１０％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物５９mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５２２(ＭＨ+) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(メチルアミノ)チオカルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノン 実施例１２７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５２０(ＭＨ+)。 実施例１２８ ４−[[Ｎα−(フェニルメチルアミノ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(フェニルメチルアミノ)カルボニル]−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｉ）の化合物（２５０mg、０.４８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１４ｍＬ、１ミリモル）を添加し、次いで、イソ シアン酸ベンジル（０.０６ｍＬ、０.５ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析によ り完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付 して（１ ０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物５９mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５８ ２(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(フェニルメチルアミノ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン 実施例１２８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８０(ＭＨ+)。 実施例１２９ ４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)カルボ ニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジル オキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例４６（ｉ）の化合物（２５０mg、０.４８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１４ｍＬ、１ミリモル）を添加し、次いで、イソ シアン酸３,４−ジクロロフェニル（９５mg、０.５ミリモル）を添加した。ＴＬ Ｃ分析により完了するまで、該反応を撹拌した。後処理し、カラムクロマトグラ フィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２４０mgを得た ：ＭＳ（ＥＳ＋）６３６(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)カルボニル]−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１２９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６３４(ＭＨ+)。 実施例１３０ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｍα−(３,４−ジクロロフェニ ルアミノ)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例１１０（ｂ）の化合物（２５０mg、０.６６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１９ｍＬ、１.３ミリモル）を添加し、次いで、 イソシアン酸３,４−ジクロロフェニル（１３０mg、０.６９ミリモル）を添加し た。ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロ マトグラフィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２４０m gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４９３(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルアミノ)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１３０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４９１(ＭＨ+)。 実施例１３１ ４−[[Ｎα−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ｐ−トルエンスルホニ ル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ リンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−ア ミノペンチル]−３−ピロリジノール 実施例６５（ａ）の化合物（２.２ｇ、３.６ミリモル）のメタノール：酢酸エ チル（１：２溶液２００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ−炭を添加した。該混合物を パー水素添加装置で４０psiで２時間振盪した。該反応をセライトパッドを介し てＣＨ2Ｃｌ2で濾過し、濃縮して、標記化合物１.７３gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋） ４７４(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ リンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[( ｐ−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１３１（ａ）からの物質（３００mg、０.６３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１ｍＬ、０.６９ミリモル）を添加し、次いで 、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２７mg、０.６６ミリモ）を添加した。 ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマト グラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２６０mgを得 た：ＭＳ（ＥＳ＋）６２８(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎａ−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−(ｐ−トルエンスルホ ニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１３１（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６２６(ＭＨ+)。 実施例１３２ ４−[[Ｎα−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(アセチル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ リンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[( アセチル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを用いた以外は実施 例１３１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１６ (ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(アセチル)アミノ] ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１３２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１４(ＭＨ+)。 実施例１３３ ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(アセチル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−アミノペンチル]−３−ピロリジ ノール 実施例９２（ａ）の化合物（１.９g、３.３ミリモル）のメタノール：酢酸エ チル（１：２溶液２００ｍＬ）中溶液に１０％Pd−炭わ添加した。該混合物をパ ー水素添加装置で約４５psiで２時間振盪した。該反応をセライトパッドを介し てＣＨ2Ｃｌ2で濾過し、濃縮して、標記化合物１.２gを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４ ３７(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ，４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(アセチル)アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノール 実施例１３３（ａ）の物質（２５０mg、０.５７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１ｍＬ、０.６３ミリモル）を添加し、次いで、塩 化アセチル（０.０４ｍＬ、０.６ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析により完了 するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラフィーに付して（ １０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１９０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋） ４７９(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[(アセチル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１３３（ｂ）からの化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の 方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７７(ＭＨ+)。 実施例１３４ ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(ｐ−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノンの製造 ａ）(３ＲＳ，４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(ｐ−トルエンスルホニル)アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 塩化アセチルの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いた以外は実施 例１３３（ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９１ (ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[(ｐ−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノン 実施例１３４（ａ）からの化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の 方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８９(ＭＨ+)。 実施例１３５ ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(メタンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノ ンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(メタンスルホニル)アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン 塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例１３ ３（ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１５(ＭＨ+ )。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[(メタンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリ ジノン 実施例１３５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１３(ＭＨ+)。 実施例１３６ ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(α−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(α−トルエンスルホニル)アミノ ]ペンチル]−３−ピロリジノン 塩化アセチルの代わりにα-トルエンスルホニルクロリドを用いた以外は実施 例１３３（ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９１ (ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− [(２Ｓ)−４−メチル−２−[(α−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノン 実施例１３５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８９(ＭＨ+)。 実施例１３７ １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシ カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いた以外は実施 例１１０（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４２０ (ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)−４−[(Ｌ−ロイシニル)アミノ ]−３−ピロリジノール・塩酸塩 実施例１３７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１１０（ｂ）の方 法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３２０(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベ ンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ３−イソキノリンカルボン酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いた以外は 実施例１１０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４ ４２(ＭＨ+)。 ｄ）１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロ イ シニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１３７（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４０(ＭＨ+)。 実施例１３８ １−(２−フェネチル)４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−キノリニル カルボニル)−１−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ４−フルオロ安息香酸の代わりにキナルジン酸を用いた以外は実施例１３７（ ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７５(ＭＨ+)。 ｂ）１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１３８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７３(ＭＨ+)。 実施例１３９ １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノン ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)４−[[Ｎα−(２−ナフチルカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ４−フルオロ安息香酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いた以外は実施例１３７ （ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７４(ＭＨ+) 。 ｂ）１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２-ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１３９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７２(ＭＨ+)。 実施例１４０ １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(α−トルエンス ルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例１３７（ｂ）の化合物を代わりに用い、ｐ−トルエンスルホニルクロリ ドの代わりにα−トルエンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例１３１（ｂ ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７４(ＭＨ+)。 ｂ）１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１４０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７２(ＭＨ+)。 実施例１４１ １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α −トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール α−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−ニトロ−α−トルエンスルホ ニルクロリドを用いた以外は実施例１４０（ａ）の方法に従って、標記化合物を 製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１９(ＭＨ+)。 ｂ）１−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα(２−ニトロ−α−トルエンスルホニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１４１（ａ）の物質を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１７(ＭＨ+)。 実施例１４２ ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−(アミノペンチル]−３−ピロリジ ノール 実施例８７（ａ）の化合物（１g、１.７６ミリモル）のメタノール：酢酸エチ ル（１：２溶液２００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ−炭を添加した。該混合物をパ ー水素添加装置に約４５psiで２時間放置した。該反応をセライトパッドを介し てＣＨ2Ｃｌ2で濾過し、濃縮して、標記化合物７４０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋） ４３３(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−１−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルカルボニル)]ア ミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１４２（ａ）の化合物（２４７mg、０.５７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍＬ）中溶液にイソニコチン酸（７４mg、０.６ミリモル）を添加し、次い で、ＥＤＣ（１３７mg、０.７ミリモル）およびＨＯＢＴ（８１mg、０.６ミリモ ル）を添加した。ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し 、カラムクロマトグラフィーに付して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化 合物１８０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５３８(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルカルボニル)アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノン 実施例１４２（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５３６(ＭＨ+)。 実施例１４３ ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(ｐ−トルエンスルホニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１４２（ａ）の化合物（２４７mg、０．５７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.１ｍＬ、０.７ミリモル）を添加し、次いで、ｐ −トルエンスルホニルクロリド（１１４mg、０.６ミリモル）を添加した。ＴＬ Ｃ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カラムクロマトグラ フィーに付して（５％ＣＯ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物３００mgを得た： ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）５８７(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ｐ−トルエンスルホニル)]アミノ]ペンチル]−３− ピロリジノン 実施例１４３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８５(ＭＨ+)。 実施例１４４ ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(４−イミダゾールアセチル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−イミダゾールアセチル)]ア ミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール イソニコチン酸の代わりに４−イミダゾール酢酸を用いた以外は実施例１４２ （ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４１(ＭＨ+) 。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−イミダゾールアセチル)アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノン 実施例１４４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９(ＭＨ+)。 実施例１４５ ４−[(４−フェノキシベンゾイル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[ [(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(４−フェノキシベンゾイル)アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]− ３−ピロリジノール ＣＢＺ−ロイシンの代わりに４−フェノキシ安息香酸を用いた以外は実施例１ （ｅ−ｇ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４６.３ （ＭＨ＋）、５６８.２(Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−(４−フェノキシベンゾイル)アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２ −[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例１４５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１（ｈ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５４４.２(ＭＨ+)。 実施例１４６ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−[(４−ピリジニルメトキ シ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例４７（ｂ）の化合物（３８３mg、０.９１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２５ｍＬ、１.８１ミリモル）を添加し、次いで、 ベンジルアルデヒド（０.１１ｍＬ、１.１ミリモル）を添加した。該反応を室温 で０.５時間攪拌し後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２３mg、２ミ リモル）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、 飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し た。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５メタノール： ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２１０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４４１(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１４６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４３９(ＭＨ+)。 実施例１４７ １−(２−ナフチルメチル)４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−ナフチルメチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに２−ナフトアルデヒドを用いた以外は実施例１ ４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４９１(Ｍ Ｈ+)。 ｂ）１−(２−ナフチルメチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１４７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８９(ＭＨ+)。 実施例１４８ １−(３−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(３−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いた以外は実 施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６ ６（ＭＨ+）。 ｂ）１−(３−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１４８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６４(ＭＨ+)。 実施例１４９ １−(３−アミドベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲS)−１−(３−アミドベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例１４８（ａ）の化合物（１６０mg、０.３４ミリモル）のＤＭＳＯ（４ ｍＬ）中溶液にＨ2Ｏ2（０.５ｍＬ）を添加し、次いで、ＫＣＯ3２９mgを添加し た。該反応を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４ ８４(ＭＨ+)。 ｂ）１−(３−アミドベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１４９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８２(ＭＨ+)。 実施例１５０ １−(３−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(３−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアルデヒドを用いた以外は実 施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８ ６(ＭＨ+)。 ｂ）１−(３−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−（４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）４８４(ＭＨ+)。 実施例１５１ １−(２−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−ニトロベンジル)−４−[[Ｎａ−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒドを用いた以外は実 施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８ ６(ＭＨ+)。 ｂ）１−(２−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４８４(ＭＨ+)。実施例１５２ １−(４−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ，４ＲＳ)−１−(４−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリ ジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに４−シアノベンズアルデヒドを用いた以外は実 施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６ ６(ＭＨ+)。 ｂ）１−(４−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６４(ＭＨ+)。 実施例１５３ １−(４−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(４−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに４−ブロモベンズアルデヒドを用いた以外は実 施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５２ ０(ＭＨ+)。 ｂ）１−(４−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１８(ＭＨ+)。 実施例１５４ １−フェネチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ，４ＲＳ)−１−フェネチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメト キシ カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いた以外は実施 例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５５ (ＭＨ+)。 ｂ）１−フェネチル−４−[[Ｎａ−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５３(ＭＨ+)。 実施例１５５ １−(３−アミノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−５ ３−ピロリジノンの製造 エタノール（２ｍＬ）中の実施例１５０（ｂ）の化合物（２０mg、０.０４ミ リモル）にＳｎＣｌ2（２０ｍｇ、０.１ミリモル）を添加し、次いで、Ｎａ2Ｃ Ｏ3（８mg、０.０８ミリモル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後、酢 酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濃縮して、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４５４(ＭＨ+)。 実施例１５６ １−(３−ベンジルオキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(３−ベンジルオキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４ −ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノ ール ベンジルアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いた 以外は実施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ ＋）５４７(ＭＨ+)。 ｂ）１−(３−ベンジルオキシベンジル)−４−[[Ｎα(４−ピリジニルメトキ シカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）５４５(ＭＨ+)。実施例１５７ １−(３−ヒドロキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(３−ヒドロキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピ リジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた以外 は実施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋） ４５７(ＭＨ+)。 ｂ）１−(３−ヒドロキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５５(ＭＨ+)。 実施例１５８ １−エチル−４−[[Ｎα(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−エチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカ ルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例４７（ｂ）の化合物（３００mg、０.７１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍ Ｌ）中溶液にブロモエタン（０.０６ｍＬ、０.８５ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（３ ９３mg、２.８４ミリモル）および触媒量のＫＩを添加した。該反応を室温で一 夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィーに付して（２０％ＣＨ3ＯＨ ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１２０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）３７９(ＭＨ+)。 ｂ）１−エチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３７７(ＭＨ+)。実施例１５９ １−シクロプロピルメチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−シクロプロピルメチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例４７（ｂ）の化合物（３００mg、０.７１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍ Ｌ）中溶液にブロモメチルシクロプロパン（０.０８mＬ０.８５ミリモル）、Ｎ ａ2ＣＯ3（３９３mg、２.８４ミリモル）および触媒量のＫＩを添加した。該反 応を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィーに付して（２０ ％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１２０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４０ ５(ＭＨ+)。 ｂ）１−シクロプロピルメチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１５９（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４０３(ＭＨ+)。 実施例１６０ １−(２−,Ｎ−ジメチルアミノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキ シカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)−４−[[Ｎα −(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリ ジノール 実施例４７（ｂ）の化合物（３８３mg、０.９１ミリモル）のエタノール（１ ０ｍＬ）中溶液に２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩（１５８mg、１. １ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（２５０mg、１.８１ミリモル）および触媒量のＫＩ を添加した。該反応を６時間還流させた後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣ Ｏ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィーに 付して（２５％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１５０mgを得た： ＭＳ（ＥＳ＋）４２２(ＭＨ+)。 ｂ）１−(２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニ ルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１６０（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４２０(ＭＨ+)。 実施例１６１ １−(２−モルホリノエチル)−４−[[Ｎ□−(４−ピリジニルメトキシカルボ ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−モルホリノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリ ジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノール 実施例４７（ｂ）の化合物（４００mg、０.９５ミリモル）のエタノール（１ ０ｍＬ）中溶液にＮ−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩（１９４mg、１. １ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（５２５mg、３.８ミリモル）および触媒量のＫＩを 添加した。該反応を６時間還流させた後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィーに 付して（１０％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物８０mgを得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ＋）４６４(ＭＨ+)。 ｂ）１−(２−モルホリノエチル}４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１６１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６２(ＭＨ+)。 実施例１６２ １−(２−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール・二塩酸塩 Ｎ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−(２− ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンを用いた以外は実施例４７（ａ− ｂ） の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３５１(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(２−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノール 実施例１６２（ｂ）の化合物（２００mg、０.４７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ ２０mL）中溶液にＴＥＡ（０.０８ｍＬ、０.５７ミリモル）を添加し、次いで、 ３−ブロモベンジルアルデヒド（０.０７ｍＬ、０.５７ミリモル）を添加した。 該反応を室温で０.５時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ １２０mg、０.５７ミリモル）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後、 酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９ ５メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物２１０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５２ １(ＭＨ+)。 ｃ）１−(２−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノン 実施例１６２（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１９(ＭＨ+)。 実施例１６３ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカ ルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりにＣＢＺ−ロイシナールを用いた以外は実施例１ ４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８４(Ｍ Ｈ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ] ペ ンチル]−３−ピロリジノン 実施例１６３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８２(ＭＨ+)。 実施例１６４ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチ ル]ペンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカ ルボニル)]アミノメチル]ペンチル]−３−ピロリジノール ベンジルアルデヒドの代わりにＮ−メチル−ＣＢＺ−ロイシナールを用いた以 外は実施例１４６（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋ ）５９８(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ メチル]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１６４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。 実施例１６５ ４−[[Ｎα−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル] −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシ カルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１６２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｈ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８４(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]ア ミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン 実施例１６５（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８２(ＭＨ+)。 実施例１６６ ４−[[Ｎα−[(３−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール・二塩酸塩 Ｎ−(２−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−(３− ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンを用いた以外は実施例１６２（ａ ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３５１(ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−[(３−ピリジニルメトキシ)カルボニル] −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシ カルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１６６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１６５（ａ）の方 法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８４(ＭＨ+)。 ｃ）４−[[Ｎα−[(３−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１６６（ｂ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８２(ＭＨ+)。 実施例１６７ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイ シ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１（ｆ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｈ）の方法に従 って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８３(ＭＨ+)。 ｂ）４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル] −３−ピロリジノン 実施例１６７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５８１(ＭＨ+)。 実施例１６８ ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ メチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−アミノメチル−４−ヒド ロキシピロリジン 実施例１（ｂ）の化合物（２.３g、１２.４ミリモル）のメチルアミン（１０ ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した後、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾 過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（２０％ＣＨ3Ｏ Ｈ：酢酸エチル）、標記化合物４２４mgを得た：ＭＳ(ＥＳ)１１６(ＭＨ+−Ｂｏ ｃ)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジ ノール 実施例１７０（ａ）の化合物（４２０mg、１.９４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ ２０mL）中溶液にＮ−(４−ピリジルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン（５４ ５mg、２.０４ミリモル）、ＨＯＢＴ（２７６mg、２.０４ミリモル）およびＥＤ Ｃ（４４６mg、２３３ミリモル）を添加した。該反応を室温で一夜攪拌した後、 ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗 浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラム クロマトグラフィーに付して（５：９５ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物６ ００mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）４６５(ＭＨ+)。 ｃ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]−３−ピロリジノール・二塩酸塩 実施例１７０（ｂ）の化合物（６００mg、１.３ミリモル）のメタノール（１ ０ｍＬ）中溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。該反応を 室温で一夜攪拌した後、濃縮して、標記化合物６０８mｇを得た：ＭＳ（ＥＳ＋ ）３６５(ＭＨ+)。 ｄ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオ キシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール 実施例１７０（ｃ）の化合物（３２５mg、０１４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.２１ｍＬ、１.４９ミリモル）を添加し、次いで、 ＣＢＺ−ロイシナール（４０５mg、１.６３ミリモル）を添加した。該反応を室 温で０.５時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９２mg、 １.８５ミリモル）を添加した。該反応を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル で希釈し、ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、 濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（５：９５ メタノール ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物１２０mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５９８(ＭＨ+)。 ｅ）４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)] アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノン 実施例１７０（ｄ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６(ＭＨ+)。 実施例１６９ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロ イ シニル]アミノ]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエ ンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール 実施例１１０（ｂ）の化合物（５００mg、１.３２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（ ２０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.６４ｍＬ、４.６２ミリモル）を添加し、次いで 、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド（３２７mg、１.３８ミリモ） を添加した。ＴＬＣ分析により完了するまで、該反応を攪拌した。後処理し、カ ラムクロマトグラフィーに付して（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合 物１００mgを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）５０５(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１７１（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ）５０３(ＭＨ+)。 実施例１７０ １−ベンジル−４−[[Ｎａα−(フェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル-４−[[Ｎα−(フェニルスルホニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニル クロリドを用いた以外は実施例１６９（ａ）の方法に従って、標記化合物を製造 した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４６(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(フェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノン 実施例１７２（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４４４(ＭＨ+)。 実施例１７１ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル )−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリドの代わりにα−トルエンスルホ ニルクロリドを用いた以外は実施例１６９（ａ）の方法に従って、標記化合物を 製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４６０(ＭＨ+)。 ｂ）１ベンジル−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１７３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４５８(ＭＨ+)。 実施例１７２ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル-４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−ナフタレンスル ホニルクロリドを用いた以外は実施例１６９（ａ）の方法に従って、標記化合物 を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４９６(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−３−ピロリジノン 実施例１７４（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例４６（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４９４(ＭＨ+)。 実施例１７３ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル-４−[[Ｎα−(Ｌ−ロイシニル)アミノ] −３−ピペリジノール・塩酸塩 ＣＢＺ−ロイシナールの代わりにベンズアルデヒドを用いた以外は実施例９８ （ｈ−ｉ）の方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）３２０.３ (ＭＨ+)。 ｂ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル )−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール フェニル酢酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いた以外は実施例９８（ｊ）の方 法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７４.１(ＭＨ+)。 ｃ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−３−ピペリジノン 実施例１７６（ｃ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７２.３(ＭＨ+)。 実施例１７４ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール ２−ナフトエ酸の代わりにキナルジン酸を用いた以外は実施例１７３（ｂ）の 方法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７５.３(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピペリジノン 実施例１７７（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）４７３.３(ＭＨ+)。 実施例１７５ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピペリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル )−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール 実施例１７３（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例１７２（ａ）の方 法に従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）５１０.３(ＭＨ+)。 ｂ）１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル ] アミノ]−３−ピペリジノン 実施例１７８（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例９８（ｋ）の方法 に従って、標記化合物を製造した：５０８ＭＳ（ＥＳ＋）(ＭＨ+)。実施例１７６ ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]− １−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペ ンタノイル]−３−ピロリジノンの製造 ａ）(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)]−Ｌ−ロイ シニル]アミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール 工程１（ｅ）および１（ｇ）においてＣＢＺ−ロイシンの代わりにＮ−メチル −ＣＢＺ−ロイシンを用いた以外は実施例１（ｅ−ｇ）の方法に従って、標記化 合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６２５.３(Ｍ＋Ｈ)、６４７.３（Ｍ＋Ｎａ)。 ｂ）４−[[Ｎα−(べンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチ ル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチ ル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン 実施例１７６（ａ）の化合物を代わりに用いた以外は実施例３（ｂ）の方法に 従って、標記化合物を製造した：ＭＳ（ＥＳ＋）６２３.４(Ｍ＋Ｈ)、６４５.４ (Ｍ＋Ｎａ)。 実施例１７７−１９８ 実施例１−１７６に詳述した方法と類似の方法を用いて以下の化合物を製造し た。実施例 名称 １７７ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシ カルボニル)アミノ]ペンチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[( ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノ ン ４−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ] ペンチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノ]ぺンタノイル]−３−ピロリジノン １７８ (３ＲＳ，４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[2−[(α−トルエンスルホニル)アミノ]エチ ル]−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[2−[(α−トルエンスルホニル)アミノ]エチル]−３−ピロリジ ノン １７９ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−ベンゾイル-３−ピロリジノン １８０ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１ −ベンゾイル−３−ピロリジノン １８１ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]エ チル]−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]−３−ピロリジ ノン １８２ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−ベンゾイル−３−ピロリジノン １８３ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(４−フルオロ ベンゾイル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン １８４ ４−[[Ｎα−(４−カルボキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ ]ペンチル]−３−ピロリジノン・リチウム塩 １８５ １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシベンゾイル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノン・リチウム塩 １８６ (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシメチ ル)ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシメチル)ベンゾイル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン １８７ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−[(４−カルボキシメチル)ベンゾイル ]−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４ −フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール ４−[[Ｎα−(４−カルボキシメチル)ベンゾイル]−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(４−フルオロベンゾイル )アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノン １８８ (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−フェネチル-４−[[Ｎα−(２−アミノ−α− トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]−３−ピロリジノール １−フェネチル−４−[[Ｎα−(２−アミノ−α−トルエンスルホニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン １８９ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノール ４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−ベンゾイル−３−ピペリジノン １９０ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノール ４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−ベンゾイル−３−ピペリジノン １９１ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノール ４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノン １９２ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[(２Ｓ)−４−メチル−２−(ベンジル)オキ シ]ペンタノイル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキ シカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール ４−[[(２Ｓ)−４−メチル−２−(ベンジル)オキシ]ペンタノイル− １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンタノイル−３−ピペリジノン １９３ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]ア ミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジ ノール ４−[[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[３−( ２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン １９４ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメタンフェニルス ルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェ ニルアセチル)]−３−ピペリジノール ４−[[Ｎα(ｐ−トリフルオロメタンフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３ −ピペリジノン １９５ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]− ３−ピペリジノール ４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン １９６ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−（３,４−ジクロロフェニルスルホニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル）フェニル アセチル)]−３−ピペリジノール ４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピ ペリジノン １９７ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(メタンスルホニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピ ペリジノール ４−[[Ｎα−(メタンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン １９８ (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロフェニルスルホニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセ チル)]−３−ピペリジノール ４−[[Ｎα−(４−フルオロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリ ジ ノン 上記明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を充分 に記載している。しかしながら、本発明は、上記の特定の具体例に限定されず、 以下の請求の範囲の範囲内の全ての修飾を含んでいる。本明細書に挙げられてい るジャーナル、特許および他の文献による種々の引用は、従来技術を構成し、引 用して本明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 19/08 19/08 21/00 21/00 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 211/58 211/58 401/12 401/12 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ベーバー、ダニエル・エフ アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 (72)発明者 ルー，ユ アメリカ合衆国19083ペンシルベニア州ヘ イバータウン、ギルモア・ロード109番 (72)発明者 ロ・カストロ，スティーブン アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、キャンダル・レイク223番 【要約の続き】 はモルホリン環を形成し；Ｒ'は、各々、独立して、 Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅ ｔ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｙ は、単結合または０であり；Ｚは、各々、独立して、Ｃ ＯまたはＣＨ2であり；ｎは、０、１または２であ る］。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ａは、Ｃ(Ｏ)またはＣＨ(ＯＨ)であり； Ｒ1は、 であり： Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2− 、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ’ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ’ＮＣ(Ｓ)−、アダマンチル−Ｃ( Ｏ)−または であり； Ｒ''は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6ア ルキルであり； Ｒ'''は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ3は、各々、独立して、所望によりＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'2、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)ＯＲ5 、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯ2ＮＲ'2、Ｎ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＨｅｔまたはＡｒにより置換 されていてもよい、Ｈ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒまた はＣ1-6アルキルであり； Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、Ｒ5ＳＯ2− 、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'ＨＮＣＨ(Ｒ')Ｃ( Ｏ)−、またはＲ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−であり； Ｒ5は、各々、独立して、所望によりＯＲ'、ＳＲ'、ＮＲ'2、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)ＯＲ5 、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯ2ＮＲ'2、Ｎ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＨｅｔまたはＡｒにより置換 されていてもよい、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキ ル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキ シ、またはＣ1-6アルキルであり、 Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アル キルであり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル 、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)−、 Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'(Ｒ') Ｃ(Ｏ)−、またはＲ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−であるか；または、Ｒ6お よびＲ7は、結合して、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成し ； Ｒ'は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、または Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6 アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｙは、単結合またはＯであり； Ｚは、各々、独立して、ＣＯまたはＣＨ2であり； ｎは、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1がである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ4がＲ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−である請求項２記載の化 合物。 ４．Ｒ1基におけるＲ5がＡｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルで ある請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ1基におけるＲ5がフェニルまたはベンジル（これらは、非置換であるか 、または、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、 ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、もしくはＮＯ2からなる群の１または２つにより置換 されているか、または、メチレンジオキシにより置換されている）であるか、ま たは、 である請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ1基においてＲ'がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がｉ−ブチルである請求項 ２記載の化合物。 ７．Ｒ1が である請求項１記載の化合物。 ８．Ｒ2が である請求項１記載の化合物。 ９．Ｒ7がＲ5ＯＣ(Ｏ)−である請求項８記載の化合物。 １０．Ｒ7基におけるＲ5がＡｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル である請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ7基におけるＲ5がフェニルまたはベンジル（これらは、非置換である か、または、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ 、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、もしくはＮＯ2からなる群の１または２つにより置 換されているか、または、メチレンジオキシにより置換されている）であるか、 または、２−、３−、もしくは４−ピリジル−ＣＨ2−である請求項１０記載の 化合物。 １２．Ｒ2が （式中、Ｘは、ＣＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2−ＣＯであり、Ｙは、単結合またはＯ である） である請求項１記載の化合物。 １３．Ｒ2基においてＲ6がＨまたはＣＨ3であり、Ｒ3がｉ−ブチルである請求 項８記載の化合物。 １４． Ｒ2がＡｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ｒ5Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5Ｃ(Ｓ)-、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ5Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ5 Ｒ'ＮＣ(Ｓ)−、Ｒ'ＨＮＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)−、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'ＣＨ(Ｒ')Ｃ(Ｏ )−、アダマンチル−Ｃ(Ｏ)−である請求項１記載の化合物。 １５．ＡがＣ(Ｏ)である請求項１記載の化合物。 １６．化合物が (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(フェノキシベンズアミド)]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−[４−(ビフェニルエタノイル)]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(ビフェニルエタノイル)−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル] アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ メチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペンタ ノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[（２Ｓ）−４−メチル-２−[[(tert−ブトキシオキシカルボ ニル)]アミノメチル]ペンタノイル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシオキシカルボニル)]アミノメチル] ペンタノイル]−３−ピロリジノノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−(アミノメチル)ペンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−te rt−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピ ロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル)エタノイル]アミノ メチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[(エタノイル)アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロ リジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(tert−ブトキシカルボニル)]ア ミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] − ３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｒ)４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｒ)４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]− ３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３− ピロリジノノール； ４−[[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピロリジノノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−３−tert−ブトキシ−[[(ベンジルオキシカルボニル )アミノ]プロパノイル]−３−ピロリジノール； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]４アミノ]−１−[(２Ｓ)−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロ パノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロパノイル]−３−ピロリ ジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[シクロヘキサンプロパノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ シクロヘキサンプロパノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボ ニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)アミノ]ペンタ ノイル]−３−ピロリジノン； (３Ｒｓ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルメトキシカルボニ ル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(３−ピリジニルメトキシカルボ ニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(３−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(２−ピリジルカルボニル)−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル1)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ２−ピリジルカルボニル)−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[４−(ビフェニル)エタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４ −(ビフェニル)エタノイル]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノメチル]ペンタノイル−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−（ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ (２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペンタ ノイル]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１-ter t−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−[２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタ ノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル]−３−ピ ペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３− ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−(アミノ)エタノイル]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(ベンゾイル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ベンゾイル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(アセチル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( アセチル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(２−ピリドキシアセチル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ２−ピリドキシアセチル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル] −３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル]−３−ピペリジノ ン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノー ル； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル] −３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]エタノイル]−３−ピロリジノ ン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[２−(フェノキシ)エタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−(フェノキシ)エタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２−フェニル)エタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２−フェニル)エタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−エタノイル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−エタノイル−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−(４−シアノベンゾイル)−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(４−シアノベンゾイル)−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−３−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] − １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル] ペンタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(４−ピリジニルメトキ シカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)アミ ノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル ]ペンタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[（ベンジルオキシカルボニル) ]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(３-イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ (２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]− ３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[１−(アダマンチル)カルボニル]−３−ピロリジノ− ル； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[１−(アダマンチル)カルボニル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(４−メチル−ペンタノイル)−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ４ −メチル−ペンタノイル)−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]ア ミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎε−(tert− ブトキシカルボニル)−Ｌ−リシン]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[ (ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎε−(tert−ブトキシカルボニ ル)−Ｌ−リシン]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシ カルボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−tert-ブトキシカルボニル-３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−(４−メチルペンタノイル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロ イシニル]アミノ]−１−[２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ ]エタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル]−３ −ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎ−２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチル アミノ]エタノイル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎ−２−(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(メタンスルホニル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( メタンスルホニル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−(フェニルスルホニル)−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)]−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( フェニルスルホニル)−３−ピペリジノン； 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(３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルカルボニル)]アミノ] ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロ リジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ｐ−トルエンスルホニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(ｐ−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−イミダゾールアセチル)]アミノ] ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(４−イミダゾールアセチル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[（４−フェノキシベンゾイル)アミノ]−１−[(２Ｓ) −４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル−３− ピロリジノリルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−(３−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニル メトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−(２−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(４−シアノベンジル)−４−[[[Ｎα−(４−ピリジニ ルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−(４−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(４−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニル メトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−(４−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−フェネチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカ ルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−フェネチル-４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(３−アミノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(３−ベンジルオキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピ リジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール ； １−(３−ベンジルオキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(３−ヒドロキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−(３−ヒドロキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−エチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボ ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−エチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−シクロプロピルメチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニル メトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−シクロプロピルメチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)−４−[[[Ｎα−( ４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジ ノ−ル； １−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメト キ シカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−モルホリノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニ ルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノール； １−(２−モルホリノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボ ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−(２−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニル メトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノール； １−(２−ブロモベンジル)−４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノメチル]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチ ル]ペンチル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ −ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−[(３−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ − ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボ ニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−[(３−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミ ノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシ カルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ メチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンス ルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−ベンジル−４−[[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(フェニルスルホニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(フェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミ ノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)− Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール； １−べンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピペリジノール； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル]ア ミノ]−３−ピペリジノール； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ，４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノメチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニ ル)]アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]− １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル] ベンタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(ベンジルオキシカルボニ ル)アミノ]ペンチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカル ボニル)]アミノ]ペンタノイル]−３−ピロリジノール； ４−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンチ ル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンタノイル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[２−[(α−トルエンスルホニル)アミノ]エチル]−３−ピロリジ ノ−ル； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[２ −[(α−トルエンスルホニル)アミノ]エチル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１-ベン ゾイル−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−１−ベンゾイル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベンゾ イル−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]−３−ピロリジ ノ−ル； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[２ −[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−１−べンゾイル−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベ ンゾイル−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペ ンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノン； ４−[[Ｎα−(４−カルボキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシメチル)ベン ゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシメチル)ベンゾイル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−[(４−カルボキシメチル)ベンゾイル]−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−フルオロベンゾイ ル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノール； ４−[[Ｎα−[(４−カルボキシメチル)ベンゾイル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−１−フェネチル−４−[[Ｎα−(２−アミノ−α−トルエン スルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノール； １−フェネチル−４−[[Ｎα−(２−アミノ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベン ゾイル−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベン ゾイル−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−１−ベンゾイル−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− ベンゾイル−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[(２Ｓ)−４−メチル−２−(ベンジル)オキシ]ペンタ ノイル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンタノイル]−３−ピペリジノール； ４−[[(２Ｓ)−４−メチル-２−(ベンジル)オキシ]ペンタノイル]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]− ３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[3−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１ −[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノール； ４−[[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[３−(２−ピリ ジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメタンフェニルスルホニル )−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３ −ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメタンフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル ］アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３ −(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペ リジノール； ４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(メタンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノール； ４−[[Ｎα−(メタンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２− ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； (３ＲＳ,４ＲＳ)−４−[[Ｎα−(４−フルオロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリ ジノール；もしくは ４−[[Ｎα−(４−フルオロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； またはその医薬上許容される塩 である請求項１記載の化合物。 １７．化合物が ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(フェノキシベンズアミド)]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(べンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(ビフェニルエタノイル)]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペンタ ノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(べンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシオキシカルボニル)アミノメチル]ペ ンタノイル]−３−ピロリジノノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−(アミノメチル)ペンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−te rt −ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピ ロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル)エタノイル]アミノ メチル]ペンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−(エタノイル)アミノメチル]ペンタノイル]−３−ピロ リジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｒ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピロリジノン； ４−[[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピロリジノノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]プロパノイル]−３−ピロリ ジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ シクロヘキサンプロパノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(２−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(３−ピリジニルメトキシカルボニル)]アミノ]ペン タノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( ２−ピリジルカルボニル)−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル] −３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ４−(ビフェニル)エタノイル]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル]ペンタ ノイル]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−te rt−ブトキシカルボニル−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]イソ−ブチルアミノ]エタノイル]−３−ピ ペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エタノイル]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[ ２−(アミノ)エタノイル]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−( 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Ｓ)−４−メチル−２−[(メタンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロリジノ ン； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(α−トルエンスルホニル)アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノン； １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−フェネチル)４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニ ル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−フェネチル)−４−[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(４−ピリジニルカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノン； ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(ｐ−トルエンスルホニル)]アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノン； ４−[[Ｎα−(２−フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２Ｓ )−４−メチル−２−[[(４−イミダゾールアセチル)アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノン； １−(３−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−ニトロベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(４−シアノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(４−ブロモベンジル)４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル) − Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−フェネチル-４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロ イシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(３−アミノベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(３−べンジルオキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(３−ヒドロキシベンジル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカル ボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−エチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシ ニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−シクロプロピルメチル−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)−４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメト キシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−モルホリノエチル)４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニ ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−(２−ブロモベンジル)４−[[Ｎα−(２−ピリジニルメトキシカルボニル) −Ｌ−ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノノン； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル ]ペンチル]−３−ピロリジノン； ４−[Ｎα−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(３−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペン チル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンチル]−３ −ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−ピリジニルメトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ メチル]−１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミ ノ]ペンチル]−３−ピロリジノン； １−ベンジル−４−[[[Ｎα−(２−ニトロ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(フェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −３−ピロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(α−トルエンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピペリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピペリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]ア ミノ]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノメチル]− １−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノメチル] ペンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ペンチル ]−１−[(２Ｓ)−４−メチル-２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペ ンタノイル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[２ −[(α−トルエンスルホニル)アミノ]エチル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベン ゾイル−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(ピペロニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベンゾ イル−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[２ −[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベ ンゾイル−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(４−フルオロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル]−３−ピロ リジノン； ４−[[Ｎα−(４−カルボキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[( ２Ｓ)−４−メチル−２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル]−３−ピ ロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル] アミノ]−３−ピロリジノン； １−ベンジル−４−[[Ｎα−(４−カルボキシメチル)ベンゾイル)−Ｌ−ロイ シニル]アミノ]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−[(４−カルボキシメチル)ベンゾイル]−Ｌ−ロイシニル]アミノ] −１−[(２Ｓ)−４−メチル−２−[[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]ペンチル ]−３−ピロリジノン； １−フェネチル−４−[[Ｎα−(２−アミノ−α−トルエンスルホニル)−Ｌ− ロイシニル]アミノ]−３−ピロリジノン； ４−[[Ｎα−(２−ナフチルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベン ゾイル−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(２−キノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−ベン ゾイル−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(３−イソキノリンカルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１− ベンゾイル−３−ピペリジノン； ４−[[(２Ｓ)−４−メチル−２−(ベンジル)オキシ]ペンタノイル]−１−[(２ Ｓ)−４−メチル−２−[[(ベンジルオキシカルボニル)]アミノ]ペンタノイル]− ３−ピペリジノン； ４−[[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]アミノ]−１−[３−(２−ピリ ジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(ｐ−トリフルオロメタンフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル ]アミノ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(２−ナフチルスルホニル)−１−ロイシニル]アミノ]−１−[３ −(２−ピリジル)フェニルアセチル)−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(３,４−ジクロロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ ]−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； ４−[[Ｎα−(メタンスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]−１−[３−(２− ピリジル)フェニルアセチル)−３−ピペリジノン；もしくは ４−[[Ｎα−(４−フルオロフェニルスルホニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ]− １−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)]−３−ピペリジノン； またはその医薬上許容される塩 である請求項１記載の化合物。 １８．請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担 体を含有してなる医薬組成物。 １９．請求項１記載の化合物を投与することからなるシステインプロテアーゼ の阻害方法。 ２０．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１９記載の方法。 ２１．請求項１記載の化合物を投与することからなる骨欠損の阻害方法。 ２２．請求項１記載の化合物を投与することからなる骨粗鬆症の治療方法。 ２３．請求項１記載の化合物を投与することからなる歯肉炎または歯周炎の治 療方法。 ２４．請求項１記載の化合物を投与することからなる過剰な軟骨またはマトリ ックス分解により特徴付けられる疾患の治療方法。 ２５．疾患が変形性関節症および慢性関節リウマチである請求項２４記載の方 法。 ２６．医薬用の請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。 ２７．システインプロテアーゼの阻害が因子である疾患の治療薬の製造におけ る請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。 ２８．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項２７記載の化合物 の使用。 ２９．骨欠損の阻害薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物 の使用。 ３０．骨粗鬆症の治療薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合 物の使用。 ３１．歯肉炎または歯周炎の治療薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示 される化合物の使用。 ３２．過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の治療薬 の製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。 ３３．過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患が変形性 関節症および慢性関節リウマチである請求項３２記載の化合物の使用。 ３４．（Ａ）ＡがＣＨ(ＯＨ)である化合物について、 （ｉ）式(III)： ［式中、Ｒ1、Ｒ''、Ｒ'''およびｎは、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同 じである］ で示される化合物またはその塩を （ａ）Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ｒ5は、請求項１記載の式(Ｉ)における定 義と同じである）と反応させるか；または （ｂ）ＥＤＣおよひＨＯＢＴの存在下、Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＨ（ここで、Ｒ5は、 請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｃ）Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｈ（ここで、Ｒ5は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義 と同じである）と反応させ、次いで、還元するか；または （ｄ）塩基の存在下、Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ｒ5は、請求項１記載の 式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｅ）塩基の存在下、Ｒ5ＳＯ2Ｃｌ（ここで、Ｒ5は、請求項１記載の式( Ｉ)における定義と同じである）と反応させるか；または （ｆ） （ここで、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じで ある）と反応させるか；または （ｇ）アダマンチル−Ｃ(Ｏ)Ｃｌと反応させるか； （ii）式(IV)： ［式中、Ｒ2、Ｒ'''およびｎは、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであ り、いずれの反応性官能基も保護されている］ で示される化合物を、 （ａ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ'は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じで ある）と反応させるか；または （ｂ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、（ここで、Ｒ*は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じである）と反応さ せるか；または （ｃ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｙは、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させ るか；または （ｄ） と反応させるか； （iii）式(Ｖ)： ［式中、Ｒ'''およびｎは、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであり、 い ずれの反応性官能基も保護されており、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル である］ で示される化合物を、 （ａ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、（ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ'は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じで ある）と反応させるか；または （ｂ）ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、 （ここで、Ｒ*は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じである）と反応さ せるか；または （ｃ）ＥＤＣおよびＨ０ＢＴの存在下、 （ここで、Ｙは、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じである）と反応させ るか；または （ｄ） と反応させるか； （Ｂ）ＡがＣ(Ｏ)である化合物について、 （i）式(VI)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ''、Ｒ'''およびｎは、請求項１記載の式(Ｉ)における定 義と同じであり、いずれの反応性官能基も保護されている］ で示される化合物を酸化剤と反応させ； 次いで、いずれの保護基をも除去し、所望により医薬上許容される塩を形成す ること からなる、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。
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