RO120407B1 - Compuşi heterociclici cu azot, ca inhibitori ai cistein proteazei şi compoziţie farmaceutică ce conţine aceşti compuşi - Google Patents

Compuşi heterociclici cu azot, ca inhibitori ai cistein proteazei şi compoziţie farmaceutică ce conţine aceşti compuşi Download PDF

Info

Publication number
RO120407B1
RO120407B1 RO99-00137A RO9900137A RO120407B1 RO 120407 B1 RO120407 B1 RO 120407B1 RO 9900137 A RO9900137 A RO 9900137A RO 120407 B1 RO120407 B1 RO 120407B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino
leucinyl
benzyloxycarbonyl
pyrrolidinone
methyl
Prior art date
Application number
RO99-00137A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert W. Marquis Jr.
Daniel F. Veber
Yu Ru
Stephen M. Locastro
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of RO120407B1 publication Critical patent/RO120407B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6472—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compuşi heterociclici cu azot, având formula (I), ca inhibitori ai cistein proteazei şi la o compoziţie farmaceutică ce conţine aceşti compuşi, utilizaţi ca inhibitori ai cistein şi serin proteazelor, mai particular compuşi care inhibă cistein proteaza, chiar mai particular compuşi care inhibă cistein proteaza din superfamilia papainei, încă mai particular compuşi care inhibă cistein proteazele din familia catepsinei, mai particular compuşi care inhibă catepsina K, prin aceasta fiind folositori în special pentru tratarea bolilor în care sunt implicate cistein proteazele, în special boli care se manifestă prin pierderea excesivă de substanţă osoasă sau de cartilagii, de exemplu, osteoporoză, periodontite şi artrite.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși heterociclici cu azot ca inhibitori ai cistein proteazei și la o compoziție farmaceutică, ce conține acești compuși, utilizați ca inhibitori ai cistein și serin proteazelor, mai particular, compuși care inhibă cistein proteaza, chiar mai particular compuși care inhibă cistein proteaza din superfamilia papainei, încă mai particular, compuși care inhibă cistein proteazele din familia catepsinei, mai particular, compuși care inhibă catepsina K, prin aceasta fiind folositori, în special, pentru tratarea bolilor în care sunt implicate cistein proteazele, în special, boli care se manifestă prin pierderea excesivă de substanță osoasă sau de cartilagii, de exemplu, osteoporoză, periodontite și artrite.
Se cunoaște catepsina K, ea fiind un membru al familiei enzimelor care fac parte din superfamilia cistein proteazei. Catepsinele Β, H, L, N și S au fost descrise în literatură. Recent, au fost descrise polipeptidă captepsinei K și ADNc care codifică, astfel de polipeptide, în brevetul US 5 501 969 (denumită aici captepsină O). Catepsina K a fost recent exprimată, purificată și caracterizată. Bossard M. J., și alții (1996), J.Biol.Chem. 271,12 517-12 524; Drake, F.H. și alții (1996), J.Biol.Chem. 271,12 511-12 516; Bromme, D. și alții, (1996) J.Biol.Chem. 271, 2126-2132.
în literatură, catepsina K a fost denumită în mod diferit, desemnată drept catepsina
O, catepsina X sau catepsina 02. Denumirea de catepsină K este considerată a fi mai potrivită (denumire dată de Comitetul de Nomenclatură al Uniunii Internaționale de Biochimie și Biologie Moleculară).
Catepsinele superfamiliei papainei a cistein proteazelor funcționează în procese fiziologice normale, ale degradării proteinelor la animale, inclusiv la om, de exemplu, în degradarea țesutului conjunctiv. Totuși niveluri ridicate ale acestor enzime în organism pot conduce la stări patologice conducând la boală. Astfel catepsina a fost implicată în diferite stări de boală incluzând, dar fără a fi limitate la, infecții provocate de pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei bruceiși Crithidia fusiculata; și, în aceeași măsură, în malarie, schistosomiază, metastaze tumorale, leucodistrofii metacromatice, distrofii musculare, amitrophie și alte asemenea. Vezi publicația internațională nr. WO 94/04172, publicată în 3 martie 1994 și referințele citate aici. Vezi, de asemenea, cererea de brevet European EP 0603 871 A1 și referințele citate în ea. Două cistein proteaze bacteriene de la
P. gingivallis, denumite gingipaine au fost implicate în patogeneza gingivitelor, Potempa, J. și alții (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
Catepsina K se crede că joacă un rol cauzal în bolile provocate de pierderi excesive de substanță osoasă sau din cartilagii. Osul este compus din matricea proteinei în care sunt încorporate cristale de hidroxiapatită de formă fusiformă sau de plăcuță. Colagenul de tip I reprezintă proteina structurală importantă a osului cuprinzând aproximativ 90% proteină structurală. Restul de 10% din matrice este compus dintr-un număr de proteine necolagene incluzând osteocalcina, proteoglicani, osteopontina, trombospondina, fibronectina și sialoproteina osului. Scheletul osos suferă remodelare în focare discrete pe parcursul întregii vieții. Aceste focare sau unități de remodelare suferă un ciclu constând dintr-o fază de resorbție a osului urmată de o fază de înlocuire a osului.
Resorbția osului este realizată prin osteoclaste, care sunt celule multinucleare, cu aliniere hematopoetică. Osteoclastele aderă la suprafața osului și formează o zonă compactă izolată, urmată de încrețirea extinsă a membranei pe suprafața sa apicală (adică resorbție). Aceasta crează un compartiment extracelular închis pe suprafața osului care este acidulată de către pompele de protoni din membrana încrețită și în care osteoclastele secretă enzime proteolitice. Valoarea scăzută a pH-ului în compartiment dizolvă cristalele de hidroxiapatită de pe suprafața osului, în timp ce enzimele proteolitice digeră matricea proteinei. în acest mod, se formează o lacună de resorbție sau o fosă de resorbție. La sfârșitul acestei faze a
RO 120407 Β1 ciclului, osteoblastele stabilesc o nouă matrice a proteinei care este ulterior mineralizată. în anumite stări de boală, astfel ca osteoporoze și maladia Paget, balanța normală între resorbția și formarea osului este distrusă și există o pierdere netă de substanță osoasă la fiecare ciclu. în final, aceasta conduce la slăbirea osului și poate conduce la risc de fractură, crescut, cu traumă minimă.
Exprimarea selectivă abundentă a catepsinei K în osteoclaste indică, în mod ferm, că această enzimă este esențială pentru resorbția osului. Astfel inhibiția selectivă a catepsi- 7 nei K poate furniza un tratament eficient pentru bolile cu pierderi excesive de substanță osoasă incluzând, dar fără a se limita la, osteoporoză, bolile gingivale, ca gingivite și peri- 9 odontite, maladia Paget, hiperglicemia cu caracter malign și bolile metabolice ale oaselor. Nivelurile de catepsină K s-au demonstrat, de asemenea, a fi ridicate în condroclastele din 11 membrana sinovială osteoartritică. Astfel, inhibiția selectivă a catepsinei K poate fi folositoare pentru tratarea bolilor de degradare excesivă a cartilajului sau a matricei, incluzând, dar 13 nefiind limitate la, osteoartrite și artrite reumatoide. Celulele neoplazice metastazice exprimă, de asemenea, niveluri ridicate de enzime proteolitice care degradează matricea înconjură- 15 toare. Astfel, inhibarea selectivă a catepsinei K poate fi, de asemenea, folositoare pentru tratarea anumitor boli neoplazice. 17
S-a descoperit, acum, o nouă clasă de compuși ca inhibitori ai proteazelor, mai particular, ca inhibitori ai catepsinei K și acești compuși sunt folositori pentru tratarea bolilor în 19 care este indicată resorbția oaselor, precum osteoporoza și maladia periodontală.
Prezenta invenție se referă la compuși heterociclici cu azot, cu formula (I) 21
în care
A este C(O) sau CH(OH); R1 este
R' N,
O
Rz este H, alchîl-C, _θ, cicloalchil-C3_6-alchil-C0_6, Ar-alchil-C^, Het-alchil-CM, R5C(O)-, 41
R5C(S)-, R5SO2-, RsOC(O)-, R5RNC(O)-, RsRNC(S)-, adamantil-C(O)-sau
RO 120407 Β1
R este H, alchil-C16, Ar-alchil-CM sau Het-alchil-COj6;
R este H, alchil-C^, cicloalchil-C3Î- alchil-C0^, Ar-alchil-C0< sau Het-alchil-C0.6; fiecare R3, în mod independent, este H, alchenil C2^, alchinil C2^, Het, Ar sau alchil C1j6 opțional substituit cu OR, SR, NR2, RNC(O)OR5, COR, CO2RCO2NR2, N(C=NH)NH2, Het sau Ar;
R4 este H, alchil C^, cicloalchi l-C36-alchil-C0.6, Ar-alchil-C^, Het-alchil-C^, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, RsRNC(O)-, R5RNC(S)-, RNHCH(R)C(O)-sau R5OC(O)NRCH (R)C(O)-;
fiecare R5, în mod independent, este cicloalchil-C3^-alchil-C0^, Ar-alchil-C0_g, Hetalchil-CM, Ar-alcoxi-C0_6, Het-alcoxi-CM sau alchil C,^ opțional substituit cu OR, SR, NR2, R NC(O)OR5, COR, CO2R CO2NR2, N(C=NH)NH2, Het sau Ar;
R6 este H, alchil C^, Ar-alchil-C0€ sau Het-aIchil-Co e; și
R7 este H, alchil C^, cicloalchil-C3Î-alchil-C0^, Ar-alchil-C0Î, Het-alchil-C0Î, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RNC(O)-, R5R NC(S)-, RNHCH(R)C(O)- sau RSOC(O)NRCH (R)C(O)-; sau R6 și R7 sunt legați împreună, pentru a forma un ciclu de pirolidină, piperidină sau morfolină;
fiecare R este, în mod independent, H, alchil C^, Ar-alchil-C^ sau Het-alchil-C^; R* este H, alchil C^, cicloalchil-C3Î-alchil-CM, Ar-alchil-C0^ sau Het-alchil-C0_6;
Y este o legătură simplă sau O;
fiecare Z, în mod independent, este CO sau CH2; și n este 0,1 sau 2;
în care fiecare Ar este, în mod independent, fenil sau naftil nesubstituit; sau fenil, naftil sau Het substituit cu una sau mai multe grupări Ph-alchil C^, Het-alchil C^, alcoxi C^, Ph-alcoxi C^, Het-alcoxi C^, OH, (CH2)1_6NRR, O(CH2)16NRR; în care fiecare R în mod independent, este definit ca mai sus;
în care fiecare Het este, în mod independent, un monoheterociclu stabil cu 5 până la 7 atomi sau un biheterociclu stabil cu 7 până la 10 atomi, care este saturat sau nesaturat și care constă din atomi de carbon și din unu până la patru heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S; în care heteroatomii de azot și sulf pot fi oxidați, în mod opțional și heteroatomul de azot poate fi, în mod opțional, cuaternar și care includ orice grupare biciclică, în care oricare dintre heterocicluri este condensat cu un ciclu benzenic și poate fi, în mod opțional, substituit cu unu sau doi radicali selectați dintre alchil CM, OR, N(R)2, SR, CF3, NO2, CN, CO2R, CON(R), F, CI, Br și I;
în care fiecare R, în mod independent, este definit anterior; și în care fiecare Het poate fi selectat, opțional, din grupul constând din piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirolil, 4piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, piridil, pirazinil, oxazolidinil, oxazolinil, oxazolil, izoxazolil, morfolinil, tiazolidinil, tiazolinil, tiazolil, chinuclidinil, indolil, chinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, benzoxazolil, furii, piranil,tetrahidrofuril,tetrahidropiranil, tienil, benzoxazolil, sulfoxid detiamorfolinil, sulfonă de tiamorfolinil, oxadiazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzizoxazolil, pirimidinil, cinolinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,5-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, tetrazolil, 1,2,3-triazolil și 1,2,4-triazolil;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un alt obiect al prezentei invenții se referă la o compoziție farmaceutică, cuprinzând un compus heterociclic cu azot, cu formula I, conform invenției, și un purtător acceptabil farmaceutic.
Prin aplicarea invenției, se obțin avantaje care decurg din furnizarea unei serii de compuși heterociclici cu azot cu activitate eficientă ca inhibitori ai proteazelor, în special, ai cistein și serin proteazelor și, prin aceasta, fiind utili în tratamentul unor boli precum osteoporoza, periodontitele și artritele.
RO 120407 Β1
Prezenta invenție descrie inhibitori ai proteazelor, în particular, inhibitori ai cistein și serin proteazelor, mai particular compuși care inhibă cistein proteazele, chiar mai particular compuși care inhibă cistein proteazele a superfamiliei papainei, încă mai particular compuși care inhibă cistein proteazele din familia catepsinei, mai particular compuși care inhibă catepsină K și care sunt folositori pentru tratarea bolilor, care pot fi modificați terapeutic prin schimbarea activității unor asemenea proteaze.
Prezenta invenție furnizează și o metodă de tratare a bolilor, în care patologia bolilor poate fi modificată terapeutic prin inhibarea proteazelor, în particular, a cistein și serin proteazelor, mai particular, a cistein proteazelor, chiar mai particular, a cistein proteazelor din superfamilia papainei, încă mai particular, prin inhibarea cistein proteazelor din familia catepsinei, mai particular, a catepsinei K.
într-un aspect particular, compușii prezentei invenții sunt folositori, în mod special, pentru tratarea bolilor caracterizate prin pierderi de substanță osoasă, astfel ca osteoporoză și boli gingivale, ca gingivite și periodontite sau prin degradarea excesivă a cartilagiilor sau a matricei, ca osteoartrite și artrite reumatoide.
Prezenta invenție include toți hidrații, solvații, complecșii și precursorii compușilor prezentei invenții. Precursorii sunt orice compuși legați covalent care eliberează in vivo medicamentul activ. Dacă există un centru chiral sau altă formă a unui centru izomer într-un compus al prezentei invenții, toate formele acestuia sau acestor izomer(i), incluzând enantiomeri sau diastereoizomeri, se intenționează să fie acoperiți prin protecția conferită de această invenție. Compușii inventivi conținând un centru chiral pot fi utilizați ca amestec racemic, ca un amestec îmbogățit enantiomeric sau amestecul racemic poate fi separat, utilizând tehnici bine cunoscute în domeniu și un enantiomer individual poate fi utilizat singur. în cazurile în care compușii au duble legaturi nesaturate carbon-carbon, atât izomerul cis (Z), cât și izomerul trans (E) sunt în domeniul acestei invenții. în cazul în care compușii pot exista sub forme tautomere, fiecare formă tautomeră este considerată ca fiind inclusă în această invenție, dacă există la echilibru sau dacă o formă este predominantă.
Semnificațiile fiecărui substituent în orice circumstanță în formula (I) sau în oricare subformulă a acesteia este independent de semnificațiile sale, sau oricare semnificație a substituentului, în orice altă circumstanță, atunci când nu există altă specificație.
Legat de formula (I): preferabil, A este C(O).
în mod particular, în gruparea R1 menționată, R este H sau CH3, R3 este /-butii și R4 41 este R5C(O)-, R5SO2-R5OC(O)-, preferabil R5 este Ar-alchil Co 6 sau Het-alchifC06. în particular, în gruparea R1 menționată, R5 este fenil sau benzii care sunt nesubstituiți sau substi- 43 tuiți cu una sau două grupări constând din CI, Br, F, CF3, alchil-C14, OH, alcoxi-C14, CN, CONH2, NH2 sau NO2 sau substituiți cu metilendioxi sau
RO 120407 Β1
QX jQr™·'
în mod alternativ, R1 este
în mod adecvat R2 este
Fi* în mod adecvat, în gruparea R2 menționată, R6 este H sau CH3, R3 este /-butii și R7 este R5OC(O)-unde R5 în gruparea R7 menționată este Ar-alchil-C^ sau Het-alchil-C0^. în particular, în gruparea R1 menționată, R5 este fenil sau benzii care sunt nesubstituiți sau substituiți cu una sau două grupări constând din CI, Br, F, CF3, alchil-CM, OH, alcoxi-C^, CN, CONH2, NH2 sau NO2 sau substituiți cu metilendioxi; sau 2-, 3-sau 4-piridil-CH2-,
în care X este CO, SO2 sau CH2-CO și Y este o legătură simplă sau O.
în mod alternativ, R2 este cicloalchil-C3^-alchil-C06, Ar-alchil-C0^, Het-alchil-C0^, R5C(O)-, R5C(S)-, RsSO2-, R5OC(O)-, R5R NC(O)-, R5R NC(S)-, RNHCH(R)C(O)-sau R5OC(O)NRCH (R)C(O)-sau adamantil-C(O)-.
Compuși specifici reprezentativi ai prezentei invenții sunt denumiți în Exemplele 1-198, detaliați și revendicați în continuare.
RO 120407 Β1
Prescurtările și simbolurile obișnuite, utilizate în domeniul peptidelor și al chimiei, sunt 1 folosite aici pentru a descrie compușii prezentei invenții. în general, aminoacizii sunt prescurtați conform IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, așa cum s-a 3 descris în Eur.J.Biochem., 158, 9, (1984). Termenul “aminoacid așa cum este utilizat aici se referă la izomerii D-sau L-ai alaninei, argininei, asparaginei, acidului aspartic, cisteinei, 5 glutaminei, acidului glutamic, glicinei, histidinei, izoleucinei, leucinei, lizinei, metioninei, fenilalaninei, prolinei, serinei, treoninei, triptofanului, tirozinei și valinei. 7
Termenul “alchil-C,^ așa cum este aplicat aici se înțelege că include metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil și t-butil, pentil, n-pentil, izopentil, neopentil și hexil și izomeri 9 alifatici simpli ai acestora, substituiți sau nesubstituiți. Oricare grupare alchil-C^ poate fi opțional substituită prin unul sau doi halogeni, SR, OR, N(R)2, C(O)N(R)2, carbamil sau alchil- 11 CM, unde R este H sau alchil-C1G. Alchil-C0 înseamnă că nu există nici o grupare alchil în radical. Astfel Ar-alchilC0 este echivalent cu Ar. 13 “Cicloalchil-C3_6 așa cum este folosit aici semnifică ciclopropan, ciclobutan, ciclopentan și ciclohexan substituite sau nesubstituite. 15 “Alchenil-C2 6 așa cum este folosit aici semnifică grupări alchil cu 2 la 6 atomi de carbon, în care o legătură simplă carbon-carbon este înlocuită cu o dublă legătură carbon-car- 17 bon. Alchenil-Cj^ include etilena, 1-propena, 2-propena, 1-butena, 2-butena, izobutena și anumite pentene și hexene izomere. 19 “Alchinil-C^” așa cum este folosit aici semnifică grupări alchil cu 2 la 6 atomi de carbon, în care o legătură simplă carbon-carbon este înlocuită cu o triplă legătură carbon-car- 21 bon. Alchinil-C^ include acetilenă, 1-propină, 1-butină, 2-butină, 3-butină și anumiți izomeri ai pentinelor și hexinelor. 23 “Halogen” sau “halo semnifică F, CI, Br și I.
“Ar” sau “arii” semnifică fenil sau naftil nesubstituiți; sau fenil sau naftil substituiți cu 25 unul sau mai mulți Ph-alchil-C0^, Het-alchil-C06, alcoxi-C16, Ph-alcoxi-C06, Het-alcoxi-C06, OH, (CH2)1_f)NRR, O(CH2)16NRR unde fiecare R este în mod independent H, alchil-CV6, Ar- 27 alchil-C0_6 sau Het-alchil-C06; sau fenil sau naftil substituiți cu unul sau trei radicali selectați dintre alchil-C^, OR, N(R)2, SR, CF3, NO2, CN, CO2R, CON(R), F, CI, Br și I sau substituiți 29 cu o grupare metilendioxi.
Așa cum se utilizează aici “Het” sau “heterociclic” reprezintă un nucleu monociclic 31 stabil cu 5-la 7-membri sau un nucleu biciclic stabil cu 7-la 10- membri, care este fie saturat, fie nesaturat și care constă din atomi de carbon și din unu până la patru heteroatomi selectați 33 din grupa care constă din N, O și S și în care heteroatomii azot și sulf pot fi opțional oxidați și heteroatomul azot poate fi opțional cuaternizat și incluzând orice grupare biciclică, în care 35 oricare nucleu heterociclic definit mai sus este condensat cu un nucleu benzenic. Nucleul heterociclic poate fi atașat la oricare heteroatom sau atom de carbon care conduce la o 37 structură stabilă și poate fi, opțional, substituit cu unul sau doi radicali selectați dintre alchilClJt, OR, N(R)2, SR, CF3, NO2, CN, CO2R, CON(R), F, CI, Br și I unde R este definit ca mai 39 sus. Exemple de asemenea heterocicli includ piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, 41 pirazolidinil, imidazolil, piridil, pirazinil, oxazolidinil, oxazolinil, oxazolil, izoxazolil, morfolinil, tiazolidinil, tiazolinil, tiazolil, chinuclidinil, indolil, chinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzo- 43 piranil, benzoxazolil, furii, piranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tienil, benzoxazolil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă, oxadiazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzizo- 45 xazolil, pirimidinil, chinolinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,5-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, tetrazol, 1,2,3-triazolil și 1,2,4-triazolil. 47 “HetAr” sau “heteroaril” semnifică orice radical heterociclic cuprins în definițiile de mai sus, pentru Het care are un caracter aromatic, de exemplu, piridinil, chinolinil, izochinolinil, 49
RO 120407 Β1 pirolil, pirazolil, imidazolil, piridil, pirazinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, indolil, chinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, furii, tienil, benzoxazolil, oxadiazol, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzizoxazolil, pirimidinil, cinolinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,5-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, tetrazol, 1,2,3-triazolil și 1,2,4-triazolil.
Anumite grupări radicalice sunt prescurtate. Astfel t-Bu se referă la radicalul terț-butil, Boc sau BOC se referă la radicalul t-butoxicarbonil, Fmoc se referă la radicalul fluorenilmetoxicarbonil, pH se referă la radicalul fenil, Cbz sau CBZ se referă la radicalul benziloxicarbonil.
Anumiți reactivi sunt prescurtați după cum urmează. DCC se referă la diciclohexilcarbodiimidă, DMAP este 2,6-dimetilaminopiridină, EDC sau EDCI se referă la N-etil-N(dimetilaminopropil)-carbodiimidă. HOBT sau HOBtse referă la 1-hidroxibenzotriazol, DMF se referă la dimetilformamidă, BOP se referă la hexafluorfosfat de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino) fosfoniu, DMAP este dimetilaminopiridină, DIEA se referă la diizopropiletil amină. Reactivul Lawesson este 2,4-b/s(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfură, NMM este N-metilmorfolină, TFA se referă la acid trifluoracetic, TFAA se referă la anhidridă trifluoracetică, KHMDS se referă la hexametildisilazidă de potasiu și THF se referă la tetrahidrofuran. Reactivul Jones este o soluție de trioxid de crom, apă și acid sulfuric bine cunoscut în domeniu.
Compușii cu formula (I) sunt preparați, în general, utilizând un procedeu care cuprinde:
(A) Pentru un compus în care A este CH(OH):
(i) reacția unui compus cu formula (III) i H sau o sare a acestuia, în care R1, R, R și n sunt definiți ca în formula (I), cu orice grupări funcționale reactive protejate, cu (a) R5C(O)CI, în care R5 este definit ca în formula (I); sau (b) R5C(O)OH, în care R5 este definit ca în formula (I), în prezență de EDC sau HOBT, sau (c) R5C(O)H, în care R5 este definit ca în formula (I), urmată de reducere; sau (d) R5OC(O)CI, în care R5 este definit ca în formula (I), în prezență de bază;
sau (e) R5SO2CI, în care R5 este definit ca în formula (I), în prezentă de bază; sau (0
în care R3, R6 și R7 sunt definiți ca în formula (I); sau (g) adamantil-C(O)CI;
(ii) reacția unui compus cu formula (IV):
RO 120407 Β1 în care R2, R și n sunt definiți ca în formula (I) cu orice grupare funcțională reactivă protejată, cu (a) r ° n OH
R1 în cpre R3, R4 și R sunt definiți ca în formula (I), în prezență de EDC și HOBT; sau
(b)
» în care R* este definit ca în formula (I), în prezență de EDC și HOBT; sau (c)
O în care Y este definit ca în formula (I), în prezență de EDC și HOBT; sau (d)
(iii) Reacția unui compus cu formula (V):
în care R și n sunt definiți ca în formula (I) cu oricare grupări funcționale reactive protejate și Ra este alchil-C,^, cicloalchil-C3^-alcnil-C0^, Ar-alchil-C0^ sau Het-alchil-C^, cu:
o h N
OH (a)
în care R3, R4 și R sunt definiți ca în formula (I), în prezență de EDC și HOBT; sau
R* o
în care R* este definit ca în formula (I) în prezență de EDC și HOBT; sau (b) (C)
în care Y este definit ca în formula (I) în prezență de EDC și HOBT; sau (d)
Q
RO 120407 Β1 (B) pentru compuși în care A este C(O):
(i) reacția unui compus cu formula (VI):
în care R1, R2, R*, R și n sunt definiți ca în formula (I) cu oricare grupări funcționale reactive protejate, cu un agent de oxidare;
și după aceea îndepărtarea grupărilor protectoare și, opțional, formarea unei sări acceptabile farmaceutic. Compușii cu formula (I) sunt preparați prin metode analoage celor descrise în
Schemele 1-5.
SCHEMA 1
J
£
a) d/-tert-butil dicarbonat, CH2CI2; b) acid m-clorperoxibenzoic, CH2CI2; c) NaN3, NH4CI, CH3OH: H2O (8:1); d) 10% Pd/C, CH3OH, H2; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; f) HCI /EtOAc sau TFA, CH2CI2; g) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2 sau RCOCI, TEA, CH2CI2, TEA; h) CrO3, HOAc sau DMSO, (COCI)2, CH2CI2, TEA, -78°C la temperatura camerei sau DMSO, complex piridină trioxid de sulf, TEA.
RO 120407 Β1
Compușii cu formula generală (I), în care n este 0 sau 1, R1 și R2 sunt amide și R* este hidrogen sunt preparați așa cum s-a stabilit în Schema 1. Tratamentul 3-pirolinelor disponibele comercial (1-Schema-1; n=0)sau 1,2,3,6-tetrahidropiridinei (1-Schema-1; n=1), în condiții cunoscute în domeniu protecției azotului, astfel ca d/'-terj-butil-dicarbonat, a dat 2Schema-1 (n=0,1). 2-Schema-1 este epoxidat în condiții standard astfel ca acid m-clorperoxibenzoic, pentru a furniza epoxidul 3-Schema-1 (n=0,1). Nucleul oxiranic din epoxidul 3-Schema-1 poate fi deschis cu azidă de sodiu într-un solvent protic astfel ca metanol sau apă, la temperaturi ridicate pentru a da azido-alcoolul 4-Schema-1. Azida 4-Schema-1 poate fi redusă la amina 5-Schema-1, prin metode care sunt obișnuite în domeniu, astfel ca hidrogen cu paladiu pe cărbune, drept catalizator, într-un solvent protic, astfel ca metanol sau etanol. Amina 5-Schema-1 este acilată în condiții standard cu EDC, HOBt și un acid carboxilic într-un solvent aprotic, astfel ca diclormetan sau DMF pentru a da 6-Schema-1. Amina 5Schema-1 poate fi, de asemenea, acilată cu o clorură acidă în prezența unei baze organice, astfel ca trietilamină sau N-metil metilmorfolina într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan pentru a da derivatul amidei 6-Schema-1. Amina 5-Schema-1 poate fi, de asemenea, sulfonilată pentru a da sulfonamidă, prin metode care sunt cunoscute în domeniu, astfel ca tratamentul cu clorură de sulfonil în prezența unei baze organice astfel ca N-metilmorfolină, întrun solvent aprotic astfel ca diclormetan. îndepărtarea grupării protectoare a 6-Schema-1 poate fi realizată prin tratament cu acid tare, astfel ca acid clorhidric anhidru sau acid trifluoracetic într-un solvent aprotic anhidru astfel ca acetat de etil sau diclormetan pentru a da 7Schema-1. Amina sau sarea aminei compusului 7-Schema-1 poate fi acilată, în condiții standard, astfel ca EDC, HOBt și un acid carboxilic sau cu o clorură acidă pentru a da derivații amidei 8-Schema-1 (n=0,1). Amina 7-Schema-1 poate fi, de asemenea, alchilată prin tratament cu o aldehidă într-un solvent aprotic, astfel ca diclormetan urmată de reducerea cu cianoborohidrură de sodiu sau triacetoxiborohidrură de sodiu, în mod alternativ, amina 7-Schema-1 poate fi, de asemenea, convertită la carbamat prin tratamentul cu un cloroformiat în prezența bazei, astfel ca trietilamină sau piridina. Amina 7-Schema-1 poate fi, de asemenea, convertită la sulfonamidă prin tratament cu o clorură de sulfonil în prezență unei baze. Derivații de alcool 8-Schema-1 pot fi oxidați la cetona 9-Schema-1, în condiții standard astfel ca trioxid de crom în acid acetic într-un solvent astfel ca acid acetic. Acești alcooli pot fi, de asemenea, oxidați cu metilsulfoxid și clorură de oxalil într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan la -78“C, urmată, prin tratament, cu o bază organică, astfel ca trietilamină și încălzind la temperatura camerei. în mod alternativ alcoolii pot fi oxidați cu complex de piridină-trioxid de sulf în metilsulfoxid cu o bază organică astfel ca trietilamină.
SCHEMA 2
RO 120407 Β1
a) acid m-clorperoxibenzoic, CH2CI2, b) NaN3, NH4CI, CH3OH:H2O (8:1); c) 1,3-propanditiol,
TEA, CH3OH; d) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; e) complex piridină-trioxid de sulf, DMSO,TEA.
Compușii cu formula (I) în care n este 1, R1 și R2 sunt amide și R este hidrogen pot fi preparați, de asemenea, așa cum s-a detaliatîn Schema 2. Cuplarea 1,2,3,6-tetrahidropiridinei cu un acid carboxilic în prezența EDC și HOBt sau cu o clorură acidă furnizează amida 1-Schema-2. Epoxidarea 1-Schema-2 cu acid m-clorperoxibenzoic dă epoxidul 2-Schema-2 care este deschis cu azidă de sodiu în prezența clorurii de amoniu pentru a furniza azidoalcoolul 3-Schema-2. Azida este apoi redusă în condiții standard, care sunt cunoscute specialiștilor, astfel ca 1,3-propanditiol cu trietilamină într-un solvent protic astfel ca metanol pentru a furniza amino alcoolul 4-Schema-2. Cuplarea aminei 4-Schema-2 cu un acid carboxilic în prezența EDC și HOBT furnizează 5-Schema-2 care este oxidat, prin metode care sunt cunoscute în domeniu, astfel ca DMSO, clorură de oxalil și trietilamină la temperatură scăzută să dea cetona 6-Schema-2.
SCHEMA 3
a) BnOC(O)CI, piridină sau TEA, CH2CI2; b) HCI, EtOAc; c) RCHO, TEA, CH2CI2, triacetoxiborohidrura de sodiu; d) H2, formiat de amoniu, negru de paladiu; e) RCO2H, EDC, HOBT, DMF; f) complex piridină-trioxid de sulf, DMSO, TEA.
Compușii cu formula (I) în care n este 1, R1 este amidă, R este hidrogen și R2 este alchil, pot fi sintetizați așa cum s-a detaliat în Schema 3. Acilarea amino alcoolului 1-Schema-3 cu un cloroformiat astfel ca cloroformiat de benzii, în prezență de piridină sau trietilamină într-un solvent aprotic, astfel ca diclormetan furnizează 2-Schema-3. îndepărtarea grupării protectoare a azotului de la azotul secundar prin metode bine cunoscute în domeniu furnizează amina 3-Schema-3. Această amină poate fi alchilată prin tratament cu aldehidă urmată de tratament cu un agent reducător astfel ca cianoborohidrura de sodiu sau triacetoxiborohidrura de sodiu, pentru a da 4-Schema-3. îndepărtarea grupării protectoare benziloxicarbonil prin intermediul metodelor cunoscute în domeniu furnizează amina 5-Schema-3.
RO 120407 Β1
Această amină poate fi cuplată cu un acid în prezență EDC și HOBT pentru a furniza amida 1
5-Schema-4. Oxidarea 5-Schema-4 prin metode cunoscute în domeniu astfel ca utilizarea complexului trioxid de sulf-piridină, furnizează cetona 7-Schema-3. 3
SCHEMA 4
BnOC(O)CI, piridină sau TEA, CH2CI2; b) acid m-clorperbenzoic, CH2CI2; c) NaN3, NH4CI, 37 CH3OH: H2O (8.1); d) 1,3-propanditiol, TEA, CH3OH; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; f) HCI/
EtOAc; g) RCHO, CH2CI2, triacetoxiborohidrură de sodiu; h) HCI, EtOAc, metanol; i) RCO2H, 39 EDC, HOBt, CH2CI2; j) DMSO, complex piridină-trioxid de sulf, TEA.
Compușii cu formula (I) în care n este 0 sau 1, R1 este o amidă, R este hidrogen și 41 R2 este alchil pot fi preparați așa cum se redă în Schema 4. Protecția aminelor 1-Schema-4 cu cloroformiat de benzii în prezența unei baze organice în prezența bazei organice astfel 43 ca piridină sau trietilamină dă compusul 2-Schema-4. Compusul 2-Schema-4 este epoxidat în condiții standard astfel ca acid m-clorperbenzoic pentru a furniza epoxidul 3-Schema-4 45 (n=0,1). Ciclul oxiranic din epoxidul 3-Schema-4 poate fi deschis cu azida de sodiu într-un solvent protic astfel ca metanol și apă la temperatură ridicată pentru a da azidoalcoolul 47 4-Schema-4. Azida 4-Schema-4 poate fi redusă la amina 5-Schema-4 prin metode care sunt cunoscute în domeniu astfel ca 1,3-propanditiol cu trietilamină într-un solvent protic astfel ca 49 metanol. Amina 5-Schema-4 este acilată în condiții standard cu EDC, HOBt și un acid
RO 120407 Β1 carboxilic într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan sau DMF pentru a da compusul 6Schema-4. Amina 5-Schema-4 poate fi acilată cu o clorură acidă în prezența unei baze organice astfel ca trietilamină sau N-metil morfolina într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan pentru a da derivatul 6-Schema-4. îndepărtarea grupării protectoare a compusului 6-Schema-4 este realizată prin metode cunoscute în domeniu astfel ca tratamentul cu 10 % paladiu pe cărbune sub hidrogen pentru a da compușii 7-Schema-4. Amina 7-Schema-4 poate fi alchilată prin tratamentul cu o aldehidă într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan, urmată de reducerea cu cianoborodhidrură de sodiu sau cu triacetoxiborohidrură de sodiu. în mod alternativ, amina 7-Schema-4 poate fi acilată în condiții standard astfel ca EDC, HOBt și un acid carboxilic sau cu o clorură acidă așa cum s-a descris anterior pentru a da derivați amidici 8-Schema-4 (n=0,1). Gruparea protectoare terf-butoxicarbonil a compusului 8-Schema-4 poate fi îndepărtată, prin metode care sunt cunoscute în domeniu, astfel ca tratamentul cu acid clorhidric gazos sau acid trifluoracetic într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan sau acetat de etil. Sarea aminei poate fi cuplată cu un acid sau cu o clorură acidă pentru a da amid astfel ca 10-Schema-4. în mod alternativ, sare aminei 6-Schema-4 poate fi convertită la un carbamat prin tratament cu un cloroformiat în prezență de bază astfel ca trietilamina. Compusul 9-Schema-4 poate fi, de asemenea, convertită la sulfonamida prin tratamentul cu clorură de sulfonil în prezență de bază astfel ca N-metilmorfolină într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan. Compusul 9-Schema-4 poate fi convertit, de asemenea, la o uree prin metode cunoscute în domeniu cu un izocianat în prezență de bază astfel ca trietilamina într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan. Alcoolul 10-Schema-4 poate fi oxidat prin metode care sunt obișnuite în domeniu, precum complexul trioxid de sulf-piridină cu trietilamina în DMSO sau cu metil sulfoxid și clorură de oxalil la temperatură joasă într-un solvent aprotic astfel ca diclormetan urmată de tratamentul cu o bază organică astfel ca trimetilamină și încălzire.
SCHEMA 5
O
RO 120407 Β1
a) metilamină; b) RCO,H. EDC, HOBT, CH2CI2; c) HCI, EtOAc; d) RCHO, TEA, CH2CI2, tri- 1 acetoxiborohidrură de sodiu; e) complex piridină-trioxid de sulf, DMSO,TEA.
Compușii cu formula (I) în care n este 0, R1 este o amidă, R este metil și R2 este 3 alchil au fost preparați așa cum se arată în Schema 5. Epoxidul 1-Schema-5 poate fi deschis cu metilamină pentru a furniza compusul 2-Schema-5. Acilarea compusului 2-Schema-5 prin 5 metode cunoscute în domeniu, precum cuplarea cu un acid carboxilic cu EEDC și HOBt furnizează amida 3-Schema-5, îndepărtarea grupării protectoare poate fi realizată prin tratarea 7 compusului 3-Schema-5 cu un acid tare astfel ca acid trifluor acetic sau acid clorhidric gazos într-un solvent aprotic astfel ca diciormetan sau acetat de etil furnizează sare aminei 4-Sche- 9 ma-5. Această sare poate fi alchilată prin tratare cu aldehidă urmată de reducere cu un agent reducător astfel ca cianoborohidrură de sodiu sau triacetoxiborohidrură de sodiu pentru a 11 furniza compusul 5-Schema-5. Alcoolul 5-Schema-5 poate fi oxidat prin metode care sunt obișnuite în domeniu, utilizând, de exemplu, complex piridină-trioxid de sulf. 13
Materiile prime utilizate aici sunt aminoacizi disponibili comercial sau sunt preparate prin metode de rutină bine cunoscute specialiștilor în domeniu și care pot fi găsite în cărțile 15 de referință standard, astfel ca Compemdium of organic synthetic methods, Voi. I-VI (Published by Wiley-lnterscience). 17
Metodele de cuplare pentru a forma legături amidice aici sunt în general bine cunoscute în domeniu. Metodele sintezei de peptide sunt stabilite de Bodansky și alții în The 19 practice of peptide synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E.Gross și J.Meinhofer, The peptides, Voi. 1,1 -284 (1979); și J.M. Stewart și J.D.Young, Solidphase peptide synthesis, 21 2d Ed. Pierce Chemical Co. Rockford 111,1984 sunt, în general, ilustrative și sunt încorporate aici printre referințe. 23
Metode sintetice pentru a prepara compușii conform invenției folosesc, ulterior, grupări protectoare care maschează o funcționalitate reactivă sau minimizează reacțiile secun- 25 dare nedorite. Asemenea grupări protectoare sunt descrise în general de Green, T.W. în Proiectiv group in organic synthesis, john wiley& Sons, New York (1981). Termenul “grupări 27 amino protectoare se referă, în general, la grupările Boc, acetil, benzoil, Fmoc și Cbz și la derivați ai acestora, cunoscuți în domeniu. Metodele pentru protejare și deprotejare și înlocui- 29 rea grupării amino protectoare cu alt rest sunt bine cunoscute.
Săruri de adiție de acid ale compușilor cu formula (I) sunt preparate într-o manieră 31 standard, într-un solvent adecvat de la compușii de origine într-un exces de acid, astfel ca acid clorhidric, bromhidric, fluorhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoracetic, maleic, succinic 33 sau metansulfonic. Anumiți compuși formează săruri interne sau amfioni, care potfi acceptabile. Sărurile cationice sunt preparate prin tratarea compușilor de origine cu un exces dintr-un 35 reactiv alcalin, astfel ca o amină organică adecvată. Cationii astfel ca Li*, Na+, K+, Ca++, Mg** și NH/ sunt exemple specifice de cationi prezenți în sărurile acceptabile farmaceutic. Halo- 37 genuri, sulfați, fosfați, alcanoați (astfel ca acetat și trifluoracetat), benzoați și sulfonați (astfel ca mesilat) sunt exemple de anioni prezenți în sărurile acceptabile farmaceutic. 39
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică, ce cuprinde un compus conform cu formula (I) și un purtător acceptabil farmaceutic, diluant sau excipient. 41 în concordanță cu acestea, compușii cu formula (I) potfi utilizați la fabricarea unui medicament. Compozițiile farmaceutice ale compușilor cu formula (I) preparați așa cum s-a descris 43 mai înainte, pot fi formulate ca soluții sau pulberi liofilizate pentru administrare parenterală. Pulberile pot fi reconstituite prin adăugarea unui diluant adecvat sau alt purtător acceptabil 45 farmaceutic, înainte de utilizare. Formularea lichidă poate să fie o soluție apoasă, izotonică tamponată. Exemple de diluanți adecvați sunt soluția salină izotonică, soluție standard 5% 47 de dextroză în apă sau soluții tamponate de acetat de sodiu sau de amoniu. Asemenea
RO 120407 Β1 formulări sunt adecvate, în special, pentru administrare parenterală, dar pot fi utilizate, de asemenea, pentru administrare orală sau conținute într-un dispozitiv de inhalare cu doză măsurată sau într-un nebulizator pentru insuflare. Poate fi de dorit să se adauge excipienți astfel ca polivinilpirolidona, gelatină, hidroxiceluloza, acacia, polietilen glicol, manitol, clorură de sodiu sau titrat de sodiu.
în mod alternativ, acești compuși pot fi încapsulați, tabletați sau preparați sub formă de emulsie sau sirop pentru administrare orală. Purtători solizi sau lichizi acceptabili farmaceutic pot fi adăugați pentru a ameliora sau a stabiliza compoziția sau pentru a facilita prepararea soluției. Purtătorii solizi includ amidon, lactoză, dihidrat de sulfat de calciu, tera alba, stearat de magneziu sau acid stearic, talc, pectină, acacia, agarsau gelatină. Purtătorii lichizi includ sirop, ulei de alune, ulei de măsline, soluție salină și apă. Purtătorii pot include de asemenea material cu eliberare susținută astfel ca monostearat de gliceril sau distearat de gliceril, singur sau asociat cu o ceară. Cantitatea de purtător variază, dar de preferință va fi cuprinsă între circa 20 mg până la circa 1 g per unitate de dozaj. Preparațiile farmaceutice sunt fabricate prin tehnici convenționale în domeniul farmaceutic implicând măcinare, omogenizare, granulare și comprimare când este necesar pentru obținere de tablete; sau implicând măcinare, omogenizare și umplere pentru formele de capsule din gelatină tare. Când este utilizat un purtător, prepararea va fi sub forma unui sirop, a unui elixir, a unei emulsii sau a unei suspensii apoase sau neapoase. O astfel de formulare lichidă poate fi administrată direct per oral sau umplută într-o capsulă din gelatină moale.
Pentru administrare rectală, compușii conform invenției pot fi combinați cu excipienți astfel ca unt de cacao, glicerină, gelatină sau polietilenglicoli și formată ca supozitor.
Compușii conform invenției sunt folositori drept inhibitori ai proteazelor, în special ca inhibitor ai cistein și serin proteazelor, mai particular ca inhibitori ai cistein proteazei, chiar mai particular ca inhibitori ai cistein proteazelor din superfamilia papainei, încă mai particular ca inhibitori ai cistein proteazelor din familia catepsinei, cel mai particular ca inhibitori ai catepsinei K. Prezenta invenție furnizează, de asemenea, compoziții folositoare și formulări folositoare ale compușilor menționați incluzând compoziții și formulări farmaceutice ale compușilor menționați.
Compușii prezenți sunt folositori pentru tratamentul bolilor în care sunt implicate cistein proteazele incluzând infecțiile produse de pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei și Crithidia fusiculata; și în aceeași măsură, în schistosomiasis, malarie, metastaze tumorale, leucodistrofii metacromatice, distrofii musculare, amitrofii; și în special, boli în care este implicată catepsina K, cel mai particular pierderi excesive de substanță osoasă și de cartilagii, incluzând osteoporoze, boli gingivale incluzând gingivite și periodontite, artrite, mai specific osteoartrite și artrite reumatoide, boala Paget, hipercalcemia cu caracter malign și boala metabolică a oaselor.
Celulele neoplazice metastazice exprimă, de asemenea, în mod caracteristic, niveluri ridicate de enzime proteolitice care degradează matricea și anumite tumori și metastaze neoplazice pot fi tratate eficient cu compușii conform invenției.
Prezenta invenție furnizează, de asemnea, metode de tratament ale bolilor cauzate de niveluri patologice ale proteazelor, în particular, ale cistein sau serin proteazelor, mai particular ale cistein proteazelor, chiar mai particular ca inhibitori ai cistein proteazelor din superfamilia papainei, mai particular ale cistein proteazelor din familia catepsinei, metode care cuprind administrarea la un animal, în particular la un mamifer, cel mai particular la un om care are nevoie de acesta, a unui compus conform prezentei invenții. Prezenta invenție furnizează metode, în special, pentru tratamentul bolilor cauzate de niveluri patologice ale catepsinei K, metode care cuprind administrarea la un animal, în particular, la un mamifer, cel mai
RO 120407 Β1 particular, la un om care are nevoie de acesta, a unui inhibitor al catepsinei K, incluzând un 1 compus conform invenției. Prezenta invenție furnizează în particular metode pentru tratarea bolilor în care sunt implicate cistein proteazele, incluzând infecții produse de pneumocystis 3 carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei și Crithidia fusiculata; și în aceeași măsură în schistosomiasis, malarie, metastaze tumorale, leucodistrofii metacromatice, distrofii muscu- 5 lare, amitrofii; și în special, boli în care este implicată catepsina K, cel mai particular pierderi excesive de substanță osoasă și de cartilagii, incluzând osteoporoze, boli gingivale incluzând 7 gingivite și periodontite, artrite, mai specific osteoartrite și artrite reumatoide, boala Paget, hipercalcemia cu caracter malign și boala metabolică a oaselor. 9
Această invenție furnizează o metodă de tratare a osteoporozei sau de inhibare a pierderii de substanță osoasă care cuprinde administrarea internă la un pacient, a unei 11 cantități eficiente dintr-un compus cu formula (I), singur sau în combinație cu alți inhibitori ai resorbției osului astfel ca bisfosfonați (adică allendronat), terapie de înlocuire a hormonilor, 13 antiestrogeni sau calcitonin. în plus tratamentul cu un compus conform invenției și un agent anabolizant, astfel ca proteina morfogenică a oaselor, iproflavona, poate fi utilizat pentru a 15 preveni pierderea substanței osoase sau creștere masei osoase.
Pentru terapia acută, administrare parenterală a unui compus cu formula (I) este pre- 17 ferată. O infuzie intravenoasă a compusului în dextroză de concentrație 5%, în apă sau în soluție salină sau o formulare similară cu excipienți adecvați este mai eficientă, deși o injec- 19 tare intramusculară sub formă de bolus este, de asemenea, folositoare. în mod caracteristic, doza parenterală va fi de circa 0,01 la circa 100 mg/ kg; prefeabil între 0,1 la 20 mg/kg, astfel 21 încât să se mențină concentrația medicamentului în plasmă la o concentrație eficientă pentru a inhiba catepsinaK. Compușii sunt administrați o dată până la 4 ori pe zi la un nivel pentru 23 a realiza o doză zilnică totală de la circa 0,4 la circa 400 mg/kg/zi. Cantitatea precisă a unui compus al invenției care este eficient terapeutic și calea prin care acesta este cel mai bine 25 administrat este determinată ușor de către un specialist în domeniu prin compararea nivelului în sânge a agentului la concentrația cerută pentru a avea un efect terapeutic. 27
Compușii prezentei invenții potfi, de asemenea, administrați pacientului pe cale orală într-o astfel de manieră încât concentrația medicamentului să fie suficientă pentru a inhiba 29 resorbția osului sau pentru a realiza o altă indicație terapeutică așa cum s-a revendicat aici.
în mod caracteristic o compoziție conținând compusul este administrată la o doză orală între 31 circa 0,1 la circa 50 mg/kg într-un mod care concordă cu starea pacientului. Preferabil, doza orală va fi de la circa 0,5 la circa 20 mg/ kg. 33
Nu se așteaptă nici un efect toxicologic neacceptabil atunci când compușii prezentei invenții sunt administrați în concordanță cu prezenta invenție. 35
Compușii acestei invenții pot fi testați prin unul din testele biologice pentru a determina concentrația compusului care este cerută pentru a avea un efect farmacologic dat. 37
Determinarea activității catalitice proteolitice a catepsinei K.
Toate testele pentru catepsină K au fost efectuate cu enzimă recombinantă umană. 39 Condițiile standard ale testului pentru determinarea constantelor cinetice au utilizat un substrat peptidic fluorogenic, în mod caracteristic Cbz-Phe-Arg-AMC și au fost determinate în 41 acetat de sodiu 100 mM la p H de 5,5 conținând 20 mM cisteină și 5 mM de EDTA. Soluțiile substratului stoc utilizate ca materii prime au fost preparate la concentrații de 10 sau 20 mM 43 în DMSO cu concentrația finală a substratului de 20uM. Toate testele au conținut 10% DMSO. Experimentele independente au găsit ca acest nivel de DMSO nu a avut efect asupra 45 activității enzimei sau a constantelor cinetice. Toate testele au fost conduse la temperatură ambiantă. Fluorescența produsului (excitația la 360 nM; emisia la 460 nM) a fost monitorizată 47 cu un disc cititor fluorescent de tip Perceptive Biosystems Cytofluor II. Curbele de progres ale produsului au fost generate peste 20...30 min urmând formarea produsului AMC. 49
RO 120407 Β1
Studii de inhibare
Inhibitorii potențiali au fost evaluați utilizând metoda curbei de progres. Testele au fost conduse în prezența concentrațiilor variabile ale compusului de testat. Reacțiile au fost inițiate prin adiția de enzima la soluțiile tamponate ale inhibitorului și substratului. Datele analitice au fost conduse conform cu una sau două proceduri depinzând de apariția curbelor de progres în prezența inhibitorilor. Pentru acei compuși a căror curbe de progres au fost lineare, constantele de inhibare aparentă (Kiapp) au fost calculate conform cu ecuația 1 (Brandt și alții, Biochemistry, 1989, 28, 140):
v=V„A /[Κβ(1+1/Κίαρρ) + A] (1) unde v este viteza reacției cu viteza maximă Vm, A este concentrația de substrat cu constanta Michaelis de Ka și / este concentrația inhibitorului.
Pentru acei compuși ale căror curbe de progres au indicat o pantă descendentă caracteristică a inhibării dependente de timp, datele din seturile individuale au fost analizate pentru a da kobs conform cu ecuația 2:
[AMC] = vs' + (vO-vJ [1 -exp(-Kob;)]/ kobs (2) unde [AMC] este concentrația produsului format după timpul t, vO este viteza inițială de reacție și vss este rata stării finale. Valorile pentru kobs au fost analizate ca funcțiune lineară a concentrației de inhibitor pentru a genera o constantă a vitezei aparente de gradul doi (kobs/ concentrația de inhibitor sau kobs / [I] descriind inhibarea dependentă de timp. O discuție completă a acestui tratament cinetic a fost descrisă în întregime (Morrison și alții, Adv. Enzxmol. Rel. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
Un specialist în domeniu va considera orice compus cu un K, mai mic de 50 micromolar a fi un compus eficient. Preferabil, compușii utilizați în metoda prezentei invenții au o valoare Kj mai mică de 1 micromolar. Mai preferabil, compușii menționați au o valoare k, mai mică de 100 nanomolar. 4-(R, S)-Amino-N-[(8-chinolinsulfonil)-S-leucină]-3-tetrahidrofuran-3onă, un compus cu formula (I), are o valoare K, care este mai mare de 10 micromolar.
Testul Resorbției Osteoclastelor Umane
Părți alicote de suspensii de celule derivate de la osteoclastoma au fost îndepărtate din azotul lichid în care au fost depozitate, încăzite rapid la 37°C și spălate o dată, în mediu RPMI-1640 prin centrifugare (1000 rpm, 5 min la 4°C). Mediul a fost aspirat și înlocuit cu anticorpi anti-HLA-DR de șoarece, a fost diluat 1:3 în mediul RPTI-1640 și incubat 30 min, pe gheață. Suspensia celulară a fost amestecată pe parcursul experimentului.
Celulele au fost spălate de 2 ori cu RPTI-1640 rece prin centrifugare (1000 rpm, 5 min la 4°C) și apoi transferate într-un tub de 15 ml, steril pentru centrifugă. Au fost numărate celulele mononucleare într-o cameră de numărare Neubauer perfecționată.
Suficiente perle magnetice (5/ celulă mononucleară) acoperite cu IgG de capră antișoarece, au fost îndepărtate din sticla în care sunt depozitate și introduse în 5 ml de mediu proaspăt (acesta se spală pentru a îndepărta conservantul toxic, azida). Mediul a fost îndepărtat prin imobilizarea perlelor cu un magnet și este înlocuit cu mediu proaspăt.
Perlele au fost amestecate cu celule și suspensia a fost incubată timp de 30 min pe gheață. Suspensia a fost amestecată tot timpul. Perlele acoperite cu celule au fost imobilizate pe un magnet și celulele care rămân (fracția bogată în osteoclaste) au fost decantate într-un tub de 50 ml, steril, pentru centrifugă. S-a adăugat mediu proaspăt la perlele acoperite de celule pentru a disloca orice osteoclastă reținută. Acest procedeu de spălare a fost repetat de 10 ori. Perlele acoperite cu celule au fost descărcate.
RO 120407 Β1
Osteoclastele au fost numărate într-o cameră de numărare utilizând o pipetă pasteur 1 din plastic, de calibru mare disponibilă pentru a alimenta camera cu probe. Celulele au fost transformate în peleți prin centrifugare și densitatea osteoclastelor corectată la 1,5 x 104 /ml 3 în mediu EMEM suplimentat cu 10% ser fetal de bovină și 1,7 g/l bicarbonat de sodiu. 3 ml părți alicote de suspensie de celule au fost decantate (pre-tratament) într-un tub de 15 ml de 5 centrifugă. Aceste celule au fost peletizate prin centrifugare. în fiecare tub au fost adăugați 3 ml de tratament adecvat (diluat cu 50uM în mediu EMEM). S-au inclus, de asemenea, vehi- 7 cule de control adecvate, un control pozitiv (87 MEMI diluat cu 100 ug/ml) și un control cu izotopi (lgG2 diluat la 100 ug/ml). Tuburile au fost incubate la 37°C timp de 30 min. 9
0,5 ml de părți alicote de celule au fost însămânțate pe folii mici de dentină sterile pe o placă cu 48 godeuri și incubate la 37°C timp de 2 h . Fiecare tratament a fost realizat în 11 cvadruplicat. Foliile au fost spălate de 6 ori cu PBS fierbinte (10 mL /godeu pe o placă cu 6 godeuri) și apoi au fost introduse într-o soluție de tratament proaspăt sau într-un control și 13 au fost incubate la 37‘C timp de 48 h. Foliile au fost apoi spălate cu soluție salină tamponată cu fosfat și fixate în glutaradehidă 2% (în 0,2M cacodilat de sodiu) timp de 5 min, după care 15 sunt spălate cu apă și incubate în tampon timp de 5 min la 37’C. Foliile au fost spălate apoi cu apă rece și incubate în tampon acetat rece/granulat roșu rezistent timp de 5 min la 4’C. 17
Excesul de tampon a fost aspirat și bucățile au fost uscate la aer, după o spălare cu apă.
Osteoclastele pozitive TRAP au fost numărate prin microscopie în câmp strălucitor 19 și au fost îndepărtate de pe suprafața dentinei prin sonicare. Volumele petelor au fost determinate utilizând microscop confocal Nikon/Lasertec ILM 21W. 21
Exemple.
Spectrele de rezonanță magnetică nucleară au fost înregistrate fie la 250, fie la 23 400 MHz utilizând un spectrometru Bruker AM 250, respectiv Bruker AC 400. CDCI3 este deuteriucloroform, DMSO-d6 este hexadeuteriudimetilsulfoxid și CD3OD este tetradeuteriu- 25 metanol. Deplasările chimice sunt raportate în părți per milion (d) față de standardul intern tetrametilsilan. Prescurtările pentru datele spectrale RMN sunt următoarele; s = singlet, d = 27 dublet, t = triplet, q = cvartet, m = multiplei, dd = dublet de dubleți, dt = dublet de tripleți, q = cvartet, m = multiplei, app = aparent, br = extins. J indică faptul că constanta de cuplare 29 este măsurată în Hertzi. Spectrele în infraroșu continuu (IR) au fost înregistrate pe un spectrometru pentru infraroșu Elmer 683 și spectrele în infraroșu cu transformare Fourier (FTIR) 31 au fost înregistrate pe un spectrometru Nicolet Impact 400D. Spectrele IR și FTIR au fost înregistrate ca transmisie și pozițiile benzilor sunt raportate prin inversul numărului de undă 33 (cm'1). Spectrele de masă au fost înregistrate fie pe instrumentele VG 70 FE, PE Syx API III, fie pe VG ZAB HF, utilizând tehnicile de bombardament rapid de atomi (FAB) sau ionizare 35 prin împrăștiere electronică (ES). Analiza elementară s-a realizat utilizând un analizor de elemente Perkin-Elmer 240C. Punctele de fierbere au fost determinate pe un aparat pentru 37 puncte de topire Thomas-Hoover și sunt necorectate. Toate temperaturile sunt raportate în grade Celsius. 39
Plăci pentru strat subțire de la Analtech Silica Gel GF și E. Merck Silica Gel 60 F+254 s-au utilizat pentru cromatografie în strat subțire. Atât cromatografia rapidă, cât și cea gravi- 41 metrică au fost conduse pe silica gel E. Merck Kieselgel 60 (230...400 mesh).
Acolo unde sunt indicate, anumite materiale au fost achiziționate de la Aldrich 43 Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey and Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky. 45 în următoarele exemple de sinteză, temperatura este dată în grade centigrade (°C).
Atunci când nu exista alte indicații, toate materiile prime sunt obținute din surse comerciale. 47
1Q
RO 120407 Β1
Exemplul 1. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
a) 1-terț-butoxicarbonil-3-pirolidină
La o soluție de 3-pirolină (5,0 g, 72,35 mmoli) în CH2CI2 (25 ml) la temperatura camerei se adaugă d/'-terj-butil-dicarbonat (16,58 g, 75,97 mmoli) în CH2CI2 (50 ml). Amestecul de reacție se agită pentru circa 1 h, apoi se concentrează în vid pentru a da 3-pirolină BOC protejată care se utilizează direct în etapa următoare fără o purificare suplimentară: 1H-RMN (200 MHz, CD3OD),5,12 (m,2H), 3,92 (m, 4H), 1,38(s,9H).
b) 1 -terț-butoxicarbonil-3,4-epoxipirolidină
La o soluție a compusului din Exemplul 1 (a) (5,0 g, 29,5 mmoli) în CH2CI2 (200 ml) se adaugă NaHCO3 (9,03 g, 118,2 mmoli) și m-CPBA (15,29 g, 88,6 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează și se filtrează cu eter de petrol. Stratul în eter de petrol se spală cu soluție saturată de K3CO3 (x2), cu apă, cu saramură, se usucă (MgSOJ și se concentrează pentru a da un ulei incolor limpede. Cromatografia pe coloană a uleiului (4:1 hexan: acetat de etil) dă compusul din titlu care se utilizează direct în etapa care urmează: 1H-RMN (200 Mhz, CDCI3), 3,85-3,20 (m, 6H), 1,43(s,9H).
c) 1 -terț-butoxicarbonil-trans-3-azido-4-hidroxipirolidină
La o soluție de Compus din Exemplul 1 (b) (2,03 g, 10,96 mmoli) în metanol.apă (18 ml soluție 8:1) se adaugă clorură de amoniu (2,5 g, 10, 96 mmoli) și azidă de sodiu (3,56 g, 54,8 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la 60’C peste noapte, apoi se diluează cu eter de petrol, se spală cu soluție tampon pH= 4, cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, cu saramură, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a da 2,12 g de azido alcool care se utilizează în etape următoare fără o purificare suplimentară; 1H-RMN (200 MHz,CDCI3) 4,21 s extins, 1H), 3,92 (s extins, 1H), 3,71-3,30(m,4H), 1,43(s,9H).
d) 1 -terț-butoxicarbonil-trans-3-amino-4-hidroxipirolidină
La o soluție de compus din Exemplul 1 (c) (210 mg, 0,92 mmoli) în CH3OH (10 ml) se adaugă 10% Pd pe cărbune. Acest amestec se agită sub atmosferă de hidrogen până când analiza CSS indică dispariția materiei prime. Amestecul de reacție se filtrează printr-un strat de celită cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da 202 mg de compus din titlu care se utilizează direct în reacția care urmează.
e) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -terț-butoxicarbonil-3pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 1(d) (202 mg, 1,14 mmoli) în CH2CI2 (5 ml) se adaugă CBZ-leucină (302,9 mg, 1,14 mmoli), HOBT (154 mg, 1,14 mmoli) și EDC (262,6 mg, 1,37 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare până când analiza CSS indică reacția completă, apoi se diluează cu acetat de etil și se spală consecutiv cu soluție tampon cu pH 4,0, cu soluție saturată de K2CO3, cu apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (3:1 EtOAc: hexani) dă 325 mg de compus din titlu: MS(ES+) 450,3 (MH+), 472,2 (M+Na).
f) Clorhidrat de (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 1 (e) (310 mg, 0,69 mmoli) în EtOAc (5,0 ml) se barbotează HCI gazos, timp de aproximativ 5 min. Amestecul de reacție se agită până când analiza CSS indică consumarea completă a materiei prime. Amestecul de reacție se concentrează în vid pentru a da compusul din titlu: MS(ES+)350,3(MH+)
g) (3SR,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinol.
RO 120407 Β1
La o soluție de compus din Exemplul 1 (f) (249 mg, 0,64 mmoli) în CH2CI2(10 ml) se 1 adaugă CBZ-leucină (170,4 mg, 0,64 mmoli), HOBT (86,5 mg, 0,64 mmoli), NMM (300 ml) și EDC (147,2 mg, 0,77 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare la temperatura 3 camerei timp de 2 h, apoi se diluează cu acetat de etil și se prelucrează așa cum s-a descris anterior. Coloana cromatografică a reziduului (3:1 EtOAc: hexani) dă 140 mg de compus din 5 titlu: MS(ES+) 597,1 (MH+), 619,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminoJ-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) 7 amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
La o soluție la 0'C de compus din Exemplul 1 (g) (100 mg, 0,17 mmoli) în acetonă 9 (5,0 ml) se adaugă prin picurare reactiv Jones până când culoarea maro persisită. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită aproximativ 48 h, 11 apoi se stinge cu 1-propanol, se diluează cu EtOAc și se spală succesiv soluție saturată de K2CO3, cu apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concen- 13 trează. Cromatografia pe coloană a reziduului (3:1 EtOAc: hexani) dă 31 mg de compus din titlu: MS(ES+) 595,1 (ΜΙ-Γ), 617,0 (M+Na).15
Exemplul 2. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(fenoxibenzamido)]-3-pirolidinonă17
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g)-1(h) cu excepția substituirii CBZ-leucinei în etapa 1(g) cu acid 4-fenoxibenzoic se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 544,3(MH+),19
566,2 (M+Na).
Exemplul 3. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenileta- 21 noii)]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminoJ- 1[4-(bifeniletanoil)]-3-pirolidinol23
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu acid 4bifenilacetic se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 544,3(MH+).25
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifeniletanoil)]-3-pirolidinonă
La o soluție de clorură de oxalil (0,026 ml, 0,29 mmoli) la-78’C în CH2CI2 se adaugă 27 DMSO (0,042 ml, 0,59 mmoli) sub formă de picături. Amestecul de reacție se menține la 78°C timp de aproximativ 20 min, apoi se adaugă prin picurare o soluție de compus din 29 Exemplul 3(a) (65 mg, 0,12 mmoli) în CH2CI2. Reacția se menține la -78°C, timp de 30 min, apoi se adaugă trietilamină (0,16 ml, 1,19 mmoli). Amestecul de reacție se lasă să se încăl- 31 zească la temperatura camerei, se diluează cu EtOAc se spală succesiv cu tampon pH 4, cu apă și cu saramură. Stratul organic se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează. 33 Cromatografia pe coloană a reziduului (3:1 EtOAc: hexani) dă 35 mg (54%) de compus din titlu: MS(ES+) 542,3, 564,3 (M+Na). 35
Exemplul 4. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă37
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2- [[(benziloxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol.39
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-metilCBZ-leucină se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 611,3(MH+), 633,3 (M+Na).41
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă43
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 4(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 609,3(MH+).45
Exemplul 5. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(terț-butoxioxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă47
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terțbutoxioxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol49
RO 120407 Β1
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-metilN-BOC-leucină se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 477,4 (MH+-CO2-t-Bu), 577,4 (ΜΗ*),
599,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(terțbutoxioxicarbooil)amioometil]peotaooil]-3-pirolidioooă
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 5(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 475,4(MH+-CO2-t-Bu), 575,3(MH+), 597,4 (M+Na).
Exemplul 6. Preparare de clorhidratului de 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amino]-1 -[(2S) -4-metil-2-(aminometil)pentanoil]-3-pirolidinonă
La o soluție de compus din Exemplul 5(b) în acetat de etil anhidru se barbotează HCI (g), timp de 2 min. Reacția se lasă sub agitare până când analiza CSS indică faptul că este completă. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se usucă azeotropic cu toluen anhidru (3 x 5ml) pentru a da compusul din titlu: MS(ES+) 475,4(MH+).
Exemplul 7. Preparare de 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1-terț-butoxicarbonil-3-pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 1(e), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 448,3(MH+), 575,3(MH+), 470,3(M+Na).
Exemplul 8. Preparare de clorhidratde 4-[[Na-(benziloxiearbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 6 cu excepția substituirii compusului din Exemplul 7, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 448,4(MH+).
Exemplul 9. Preparare de 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo)-1 -[(2S)-4-metil2-[[(N-terț-butoxioxicarbooil)etaooil]amioometil]peotaooil]-3-pirolidioooă
La o soluție de compus din Exemplul 6 (50 mg, 0,098 mmoli) în CH2CI2 (5,0 ml) se adaugă N-metil morfolină (0,054 mg, 0,49 mmoli), EDC (22,5 mg, 0,12 mmoli), HOBT (13,3 mg, 0,098 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare la temperatura camerei până când analiza CSS indică faptul că reacția este completă. Prelucrarea și cromatografierea (3:1 acetat de etil: hexani) dau 24 mg de compus din titlu: MS(ES+) 632,4(MH+), 654,3(M+Na).
Exemplul 10. Preparare de clorhidratuluide 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(etaooil)amioometil]peotaooil]-3-pirolidioooă
Urmând procedeul din Exemplul 6 cu excepția substituirii compusului din Exemplul 9, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 532,4(MH+).
Exemplul 11. Preparare de 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbooil)amioo]pentanoil]-3-pirolidioooă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)amioo]pentaooil]-3-pirolidiool
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu Bocleucină se prepară compusul din titlu. Acest material se supune reacției de oxidare.
b) 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil) amioo]peotaooil]-3-pirolidioooa
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 11 (a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 561,3(MH+), 583,3(M+Na).
Exemplul 12. Preparare de 4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(beoziloxicarbooil)amioo]peotaooil]-3-pirolidioooă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(beoziloxicarbooil)-L-leucioil]amioo]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(beoziloxicarbooil)amioo]peotaooil]-3-pirolidiool
RO 120407 Β1
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu CBZ-D- 1 leucină, se prepară compusul din titlu. Acest compus se utilizează direct în etapa următoare.
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicart)onil)ami- 3 no]pentanoil]-3-pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 3(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul 5
12(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 595,5(MH+), 633,6(M+Na).
Exemplul 13. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benzil- 7 oxicarbonil)amino] etanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)ami- 9 no]etanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1(g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu CBZ- 11 glicină, se prepară compusul din titlu. Acest compus se utilizează direct în etapa următoare.
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-[(benziloxicarbonil)amino]etanoil]-3- 13 pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 15 (a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 539,3(MH+), 561,3(M+Na).
Exemplul 14. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-3-terț- 17 butoxi-[(benziloxicarboni)amino]propanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-3-terț-butoxi- 19 [(benziloxicarbonil)amino]propanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu CBZ- 21 ser(t-Bu)-OH, se prepară compusul din titlu. Acest compus se utilizează direct în etapa următoare.23
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminoJ-1 -[(2S)-3-terț-butoxi-[(benziloxicarbonil) amino]propanoil]-3-pirolidinonă25
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 14(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 625,4(MH+), 647,3(M+Na).27
Exemplul 15. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarboni)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-2[(benziloxicarbonil) amino]propanoil]-3-pirolidinonă29
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-2-[(benziloxicarbonil) amino]propanoil]-3-pirolidinol31
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu CBZalanină, se prepară compusul din titlu. Acest compus se utilizează direct în etapa următoare.33
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-2-[(benziloxicarbonil)amino]propa- noil]-3-pirolidinonă35
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul (a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 553,3(MH+), 575,3(M+Na).37
Exemplul 16. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[ciclohexanpropanoil]-3-pirolidinonă39
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[ciclohexanpropanoil]-3- pirolidinonă41
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu acid ciclohexanpropionic, se prepară compusul din titlu. Acest compus se utilizează direct în 43 etapa următoare.
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[ciclohexanpropanoil]-3-pirolidinonă45
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 16(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 486,4(MH+), 508,3(M+Na).47
0*3
RO 120407 Β1
Exemplul 17. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RSl4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucina, se obține compusul din titlu: MS(ES+) 598,2(MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă.
La o soluție de alcool din Exemplul 17(a) (200 mg, 0,34 mmoli) în DMSO (3 ml) se adaugă TEA (0,30 ml) și complex de piridină-trioxid de sulf (162 mg). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se porționează între acetat de etil și apă. Stratul organic se spală cu apă (de 2 ori), cu saramură și se usucă (MgSO4), se concentrează și reziduul se cromatografiază (5% CH3OH:CH7Cl·) pentru a da 67,3 mg compus din titlu: MS(ES+) 596(MH+).
Exemplul 18. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pimlidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-(2piridilmetoxicarbonil)-L-leucină, se obține compusul din titlu: MS(ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 17(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 18(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 596 (MH+).
Exemplul 19. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(3-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(3-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-(3piridilmetoxicarbonil)-L-leucină, se obține compusul din titlu: MS(ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(3-piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 17(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 19(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 596 (MH+).
Exemplul 20. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L4eucinil]amino]-1-(2-piridilcarbonil)-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L4eucinil]amino]-1-(2-piridilcarbonil)-3-pirolidinol Urmând procedeul din Exemplul 1(g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu acid picolinic și N-metil morfolina cu trietilamină se obține compusul din titlu: MS(ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilcarbonil)-3-pirolidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 17(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 20(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 467 (MH+).
Exemplul 21. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarboni)amino]pentanoil]-3-piperidinonă
a) 1 -terț-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridină
La o soluție de 1,2,3,6-tetrahidropiridină (5,0 g, 60,0 mmoli) în CH2CI2 (25 ml) la temperatura camerei se adaugă d/-terț-butil-dicarbonat (13,75 g, 63,0 mmoli) în CH2CI2 (50 ml). Amestecul de reacție se agită pentru circa 1 oră, apoi se concentrează în vid pentru a da 11,1 g de amină BOC protejată: 1H-RMN (CDCI3), 5,08 (m,1H), 5,6 (m,1H), 6,88 (s extins, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,46 (s,9H).
RO 120407 Β1
b) 1-terț-butoxicarbonil-3,4-epoxi-piperidină 1
La o soluție a compusului din Exemplul 21 (a) (5,0 g, 27,3 mmoli) în CH2CI2 (250 ml) se adaugă în porțiuni m-CPBA (18,83 g, 109,5 mmoli). Amestecul de reacție se agită la tem- 3 peratura camerei peste noapte, apoi se concentrează și se filtrează cu eter de petrol. Stratul în eter de petrol se spală cu soluție saturată de K3CO3 (de 2 ori),cu tampon pH 4, cu apă, cu 5 saramură, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a da un ulei incolor limpede. Cromatografia pe coloană a uleiului (4:1 hexan: acetat de etil) dă 3,79 g de epoxid care se utili- 7 zează direct în etapa care urmează.
c) 1 -terț-butoxicarbonil-trans-3-azido-4-hidroxi-piperidină 9
La o soluție de Compus din Exemplul 21 (b) (3,70 g, 18,57 mmoli) în metanol: apă (18 ml soluție 8:1) se adaugă clorură de amoniu (2,08 g, 38,98 mmoli) și azidă de sodiu 11 (6,03 g, 92,85 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la reflux peste noapte, apoi se diluează cu acetat de etil, se spală cu HCI, cu apă, cu saramură, se usucă (MgSO4) și se 13 concentrează pentru a da 3,25 g de azido alcool care se utilizează în etapa următoare fără o purificare suplimentară. 15
d) 1-terț-butoxicarbonil-trans-3-hidroxi-4-amino-piperidină
La o soluție de compus din Exemplul 21 (c) (3,25g) în CH3OH (25 ml) se adaugă 10%17
Pd pe cărbune (1g). Acest amestec se agită sub atmosferă de hidrogen până când analiza CSS indică dispariția materiei prime. Amestecul de reacție se filtrează printr-un strat de celită19 cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da amino alcoolul.
e) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -terț-butoxicarbonil-3-21 piperidinol
La o soluție de compus din Exemplul 21 (d) (10 g, 4,62 mmoli) se adaugă CBZ-leucină23 (1,22 g, 4,62 mmoli), HOBT (6,24g, 4,62 mmoli) și EDC (1,07 g, 5,58 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare până când analiza CSS indică reacția completă. Prelucrarea și25 cromatografia pe coloană (1.1 EtOAc: hexani) dă 883 mg de compus din titlu: MS(ES+) 464,4 (MH+), 486,2 (M+Na).27
f) Clorhidrat de (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol
La o soluție de compus din Exemplul 21 (e) (883 mg, 1,96 mmoli) în EtOAc se usucă 29 (10,0 ml) se barbotează HCI gazos, timp de aproximativ 5 min. Amestecul de reacție se agită până când analiza CSS indică consumarea completă a materiei prime. Amestecul de reacție 31 se concentrează în vid pentru a da 742 mg de compus din titlu: MS(ES+) 364,3(MH+).
g) (3SR,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi- 33 carbonil)amino]pentanoil]-3-piperidinol.
Compus din Exemplul 21 (f) (150 mg, 0,43 mmoli) se cuplează cu CBZ-leucină 35 (113 mg, 0,43 mmoli), EDC (98,7 mg, 0,52 mmoli), HOBT (57,9 mg, 0,43 mmoli) și NMM (0,14 ml, 1,28 mmoli). Prelucrarea și cromatografierea pe coloană (2:1 EtOAc: hexani) dă 37 225 mg de compus din titlu: MS(ES+) 611,2 (MH+), 633,2 (M+Na).
fy) 4-[[Na-(beriziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) 39 amino]pentanoil]-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 3(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 41 21 (g) se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 609,3(MH+), 631,2(M+Na).
Exemplul 22. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenil) 43 etanoil]-3-piperidinonă
a) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenil)etanoil]-3-piperidinol 45
Urmând procedeul din Exemplul 21 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu acid
4-fenilacetic, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 558,2 (MH+), 580,1 (m+Na). 47
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenil)etanoil]-3-piperidinonă.
RO 120407 Β1
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 22(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 556,3(MH+), 578,2(M+Na).
Exemplul 23. Preparare de 4-[[N°-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil]aminometil]pentanoil]-3-piperidinonă
a) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) aminometil]pentanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul din Exemplul 21 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu Nmetil-CBZ-leucină, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 625,4(MH+), 643,4(M+Na).
b) 4-[[N°-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil]aminometil]pentanoil]-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 23 (a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 623,3(MH+), 643,4(M+Na).
Exemplul 24. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 21 (e), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 462,4(MH+), 484,4(M+Na).
Exemplul 25. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)izobutilamino]etanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul din Exemplul 21 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-ibutil-N-CBZ-glicină, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 611,4(MH+), 633,5(M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 25(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 609,3(MH+), 631,4(M+Na).
Exemplul 26. Preparare de 4-[[N°-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2- [(terțbutoxicarboniljamino] etanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4ES)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(terț-butoxicarbonil] amino]etanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul din Exemplul 21 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu NBOC-glicină, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 543,4(MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(terț-butoxicarbonil]amino]etanoil]-3piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 26(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 519,5(MH+), 541,3(M+Na).
Exemplul 27. Preparare de clorhidrat de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]1 -[2-(amino) etanoil]-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (f) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 26(c), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 419,4(MH+).
Exemplul 28. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino)-1-(4-metilpentanoil)-3piperidinol
La o soluție de acid 4-metilvaleric (0,08 ml, 0,64 mmoli) în benzen (3 ml) se adaugă clorură de oxalil (0,056 ml, 0,64 mmoli), urmată de adăugarea a 2 picături de DMF. Amestecul de reacție se agită pentru încă 20 min, apoi se concentrează în vid pentru a da un ulei. Acest ulei se dizolvă în CH2CI2 (1 ml) și se adaugă la 0’C la o soluție de compus din
RO 120407 Β1
Exemplul 21 (f) (212 mg) în CH2CI2 conținând DIEA (0,27 ml). Reacția se încălzește la tempe- 1 ratura camerei timp de 90 min. Amestecul de reacție se diluează cu CHCI3 și se spală cu 1N
HCI, H2O, saramură și se usucă pentru a da 142 mg de compus din titlu ca un ulei: MS(ES+) 3
462,5(MH+), 484,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinonă 5
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 28(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 460,5(MH+), 482,5(M+Na). 7
Exemplul 29. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benzoil)-3piperidinonă 9
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -(benzoil)-3-piperidinol
La o soluție de compus din Exemplul 21 (f) (161,1 mg, 0,40 mmoli) în CH2CI2 (5 ml) 11 se adaugă DIEA (0,21 ml) și clorură de benzoil (0,056 ml, 0,48 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2,5 h, se concentrează și reziduul se supune croma- 13 tografiei (5:95 CH3OH:CHCI3) pentru a da 155 mg de compus din titlu: MS(ES+) 490,3 (M+Na). 15
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benzoil)-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h), cu excepția substituirii compusului din Exem- 17 piui 29(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 466,4(MH+), 488,3(M+Na).
Exemplul 30. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(acetil)-3- 19 piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(acetil)-3-piperidinol 21
Urmând procedeul din Exemplul 29(a), cu excepția substituirii clorurii de benzoil cu clorură de acetil, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 428,5(MH+). 23
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(acetil)-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 21 (h), cu excepția substituirii compusului din Exem- 25 piui 30(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 404,4(MH+).
Exemplul 31. Preparare de 4-[[N°-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridoxi- 27 acetil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridoxiacetil)-3-piperidinol 29
Urmând procedeul din Exemplul 21 (g), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu acid 2-piridoxiacetic și N-metil morfolina cu DIEA se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 31 499,1(MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -(2-piridoxiacetil)-3-piperidinonă33
Urmând procedeul din Exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul 31 (a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 497,3(MH+).35
Exemplul 32. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leuciml]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metilamino]etanoil]-3-piperidinonă37
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metil- amirio]etanoil]-3-piperidinol39
Urmând procedeul din Exemplul 21 (g), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu CBZsarcosina și N-metil morfolina cu DIEA se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 591,3(MH+).41
b) 4-[[Na-(benzi loxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil) metilamino]etanoil]-3-piperidinonă43
Urmând procedeul din Exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul 32(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 567,6(MH+), 589,4(M+Na).45
Exemplul 33. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil) fenilacetil)]-3-piperidinonă47
a) Ester metilic al acidului 3-trifluormetansulfoniloxifenilacetic
RO 120407 Β1 într-un balon, uscat în etuvă sub atmosferă de azot, conținând hidrură de sodiu (2,54 g, dispersie 60% în ulei mineral, 63,5 mmoli) se adaugă pentan anhidru (20 ml). Suspensia se agită timp de 5 min, se lasă să se sedimenteze, cea mai mare cantitate de pentan se îndepărtează și apoi se adaugă THF anhidru (40 ml). La această suspensie se adaugă o soluție de ester metilic al acidului 3-hidroxifenilacetic (9,99 g, 60,1 mmoli) în THF anhidru (20 ml) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 20 min. La acest amestec se adaugă apoi o soluție de N-feniltrifluormetansulfonimidă (22,53 g, 63,1 mmoli) în THF anhidru (40 ml) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei până când analiza CSS indică consumarea totală a materiei prime (1,5 h). Amestecul de reacție se stinge prin adăugare de H2O, se concentrează la jumătate din volumul inițial, apoi se diluează cu CHCI3 (200 ml) și se spală cu H2O. Stratul apos se spală cu CHCI3 proaspăt (50 ml), straturile organice se reunesc și se spală cu 10% Na2CO3, H2O și saramură, apoi se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (silica gel, 5:95 EtOAc: hexani, apoi 10:90 EtOAc: hexani) dă 17,47 g de compus din titlu: 1H-RMN (400 MHz, CDCIj): 7,42 (m, 1H), 7,31-7,19 (m,3H), 3,72 (s,3H), 3,68 (s,2H).
b) Ester metilic al acidului 3-(2-piridil)fenil acetic
La o soluție de compus din Exemplul 33(a) (6,86 g, 23,0 mmoli) în dioxan anhidru (100 ml) se adaugă 2-piridilstanan (8,89 g, 24,1 mmoli), LiCI (2,94 g, 69,3 mmoli), 2,6-di-terțbutil-4-metil fenol (câteva cristale) și Pd(PPh3)4 (632,1 mg, 0,55 mmoli). Amestecul de reacție se protejează de lumină cu o folie și se încălzește la reflux peste noapte. Amestecul de reacție se lasă să se răcească la temperatura camerei și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (silica gel, 1:3 EtOAc: hexani, apoi 1:2 EtOAc: hexani) dă 3,85 g de compus din titlu: MS(ES+) 228,1 (MH+).
c) Acid 3-(2-piridil) fenil acetic
La o soluție de compus din Exemplul 33(b) (3,8 g, 16,7 mmoli) în THF (50 ml) se adaugă o soluție de LiOH.H2O (780,2 mg, 18,6 mmoli) în H2O (10 ml). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei până când analiza CSS indică consumarea completă a materiei prime (2H9). Amestecul de reacție se concentrează pentru a îndepărta THF, apoi se neutralizează la pH = 7 prin adăugare de 1N HCI, se diluează cu saramură (50 ml) și se spală cu CHCI3 (100 ml). Stratul apos se recorectează la p H = 7 prin adăugare de 1N NaOH și se spală cu CHCI3 (100 ml). După repetarea acestei proceduri încă o dată, straturile organice se reunesc, se usucă, se filtrează (MgSO4 și se concentrează pentru a da 3,79 g de compus din titlu: MS(ES+) 214,2(MH+).
d) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L4eucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol
La o suspensie sub agitare, de compus din Exemplul 21 (f) (1,21 g, 3,0 mmoli) în DMF (10 ml) se adaugă DIEA (523 uL, 3,0 mmoli), HOBt (446,8 mg, 3,3 mmoli), acid 3-(2-piridil) fenil acetic (709,7 mg, 3,3 mmoli) și EDC (634,9 mg, 3,3 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte, apoi se adaugă la un amestec agitat puternic, constituit din EtOAc, 10% Na2CO3 și saramură (100 ml din fiecare) și se lasă sub agitare timp de o oră. Straturile se separă și stratul apos se spală cu EtOAc proaspăt (100 ml). Straturile organice reunite se spală cu 10% Na2CO3 și saramură, se usucă, se filtrează (MgSO4) și se concentrează. Cromatografia pe coloană (silicagel, EtOAc, apoi 5:95 MeOH.EtOAc) dă 1,12 g de compus din titlu: MS(ES+) 559,3(MH+)
e) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul 33(d), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 557,2(MH+), 589,3(M+Na).
RO 120407 Β1
Exemplul 34. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-[[(benzil- 1 oxicarbonil) metilamino]etanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil) metil-3 amino]etanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu CBZ-5 sarcozină, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 554,2(MH+), 577,2(M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-[[(benziloxicarbonil)metilamino]eta-7 noil]-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 3(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul9
34(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 553,2(MIT), 575,2(M+Na).
Exemplul 35. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenoxi) 11 etanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-(fenoxi)etanoil]-3-13 pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu acid 15 fenoxi acetic, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 484,3(MH+), 506,2(M+Na).
bj 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-(fenoxi)etanoil]-3-piperidinonă17
Urmând procedeul din Exemplul 3(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul
35(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 482,3(MH+), 504,3(M+Na).19
Exemplul 36. Preparare de 4-[[Na-(4-pindinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenil)etanoil]-3-pirolidinonă21
a) (3RS, 4RS)-4-[[N°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-(fenil)etanoil]-3- pirolidinol23
Urmând procedeul din Exemplul 1 (e)-1 (g), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N(4-piridilmetoxicarbonil)-L-leucină în etapa 1 (e) și substituind CBZ-leucina cu acid fenil acetic25 în etapa 1 (g), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 469(MH+).
b) 4-[[N-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-(fenil)etanoil]-3-piperidinonă27
Urmând procedeul din Exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul 36(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 467(MH+).29
Exemplul 37. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-etanoil-3-pirolidinonă31
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-etanoil-3-pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (e)-1 (g), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N- 33 (4-piridilmetoxicarbonil)-L-leucină în etapa 1(e) și substituind CBZ-leucina cu acid acetic în etapa 1 (g), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 415(MH+). 35
b) 4-[[N-(piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -etanoil-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 17(b) cu excepția substituirii compusului din Exem- 37 piui 37(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 391 (MIT).
Exemplul 38. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4- 39 cianobenzoil)-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3- 41 pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1(e)-1(g) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu 43 N-(4-piridilmetoxicarbonil)-L-leucină în etapa 1(e) și substituind CBZ-leucina cu acid 4cianobenzoic în etapa 1 (g), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 480(MH+). 45
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3-piperidinonă
Urmând procedeul din Exemplul 17(b) cu excepția substituirii compusului din Exem- 47 piui 38(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 478(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 39. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terțbutoxicarbonil-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (e) cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-(4-piridilmetoxicarbonil)-L-leucină, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 451 (MH°).
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3-piperidinonă Urmând procedeul din Exemplul 17(b) cu excepția substituirii compusului din Exemplul 39(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 449(MH’).
Exemplul 40. Preparare de 4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terțbutoxicarbonil-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3pirolidinol
Urmând procedeul din Exemplul 1 (e), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu N-(3-piridilmetoxicarbonil)-L-leucină, se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 451 (MH+).
b) 4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3-piperidinonă Urmând procedeul din Exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului din Exemplul 40(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 449(MH+).
Exemplul 41. Preparare de bis clorhidrat de 4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă
La o soluție de compus din Exemplul 40(b) în acetat de etil se adaugă 4M HCI/dioxan (20 picături). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează pentru a da compusul din titlu: MS(ES+) 349(MH+).
Exemplul 42. Preparare de bis clorhidrat de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă
Urmând procedeul de la Exemplul 41 cu excepția substituirii compusului din Exemplul 39(b), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 349(MH+).
Exemplul 43. Prepararede 4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-\eucinH]ammo]-1-[{2Sy 4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoill-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 1 (e)-1 (g), cu excepția înlocuirii CBZ-leucinei cu N(2-piridilmetoxicarbonil)-L-leucina în etapa 1(e) și CBZ-leucinei cu CBZ-N-metil-leucina în etapa 1 (g), se prepară compusul din titlu: MS(ES) 612(MH+).
b) 4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului de la Exemplul 43(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 610 (MH+).
Exemplul 44. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)]amino]pentanoil-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4piridinilmetoxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 1 (e)-1 (g), cu excepția înlocuirii CBZ-leucinei cu N(4-piridilmetoxicarbonil)-L-leucina în etapele 1(e) și 1(g) se obține compusul din titlu: MS(ES+) 599(MH+).
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 17(b), cu excepția substituirii compusului de la
Exemplul 44(a), se prepară compusul din titlu: MS(ES+) 597(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 45. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2S)- 1
4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonH)-L-leucinHJaminoJ-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- 3 ziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 1 (e)-1 (g), cu excepția substituirii CBZ-leucinei cu5
N-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucina în etapa 1 (e) și a CBZ-leucinei cu N-metil-CBZ-leucina în etapa 1 (g), se prepară compusul din titlu: MS (ES+) 612(MH+).7
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbo- nil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinona9
Urmând procedeul de la Exemplul 17(b), cu excepția înlocuirii compusului din Exemplul 45(a), se prepară compusul din titlu: MS (ES+) 610(MIT).11
Exemplul 46. Preparare de 4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă13
a) 1 -benziloxicarbonil-3-pirolidina
La o soluție de 3-pirolină (25g, 361,8 mmoli) în CH2CI2 (300 ml) la O’C se adaugă piri-15 dina (33 ml, 416 mmoli) urmată de cloroformiat de benzii (57 ml, 380 mmoli) în CH2CI2 (100 ml). Amestecul de reacție se agită la O’C, timp de o oră și la temperatura camerei timp 17 de o oră. Masa de reacție se diluează cu CH2CI2, se spală cu HCI 1N, apă, saramură, se usucă (MgSOJ și se concentrează. Reziduul este cromatografiat (50:50 CH2CI2: hexan) 19 pentru a da 70 g de compus conform titlului: MS(ES+) 226(M+Na).
b) 1-benziloxicarbonil-3,4-epoxi-pirolidina21
La o soluție de compus din Exemplul 46(a) (60 g, 295 mmoli) în CH2CI2 (1000 ml) se adaugă m-CPBA (153 g, 886 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste23 noapte, apoi se concentrează, se filtrează cu eter de petrol și stratul organic se spală cu K2CO3 saturat (de 3 ori), apă, saramură, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a da 25 un ulei limpede incolor care se utilizează direct în următoarea etapă: MS(ES+) 242(M+Na).
c) 1-benziloxicarbonil-trans-3-azido-4-hidroxipirOlidina27
La o soluție de compus din Exemplul 46(b) (60 g, 273 mmoli) în metanol: apă (800 ml de soluție 8:1) se adaugă clorură de amoniu (29 g, 547 mmoli) și azidă de sodiu (35,6 g, 29 547 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la 50’C timp de 3 h, apoi se concentrează, se diluează cu acetat de etil și se spală sucesiv cu soluție tampon cu p H 4, NaHCO3 saturat, 31 apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează pentru a da compusul din titlu: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,35(m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,2(m, 1H), 33
3,9(m, 1H), 3,3-3,7(m, 5H).
d) 1-benziloxicarbonil-trans-3-amino-4-hidroxipirolidina 35
La o soluție de compus din Exemplul 46(c) (53 g, 201 mmoli) în CH3OH (1200 ml) se adaugă trietilamină (56 ml, 402 mmoli), urmată de 1,3-propantiol (40,3 ml, 402 mmoli). Masa 37 de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează și purificată prin cromatografie pe coloană (20:80 metanol: acetat de etil) pentru a da 38 g de compus 39 din titlu: MS(ES+) 237(MH+).
e) ('3RS,4RȘ)-4-//7V‘I-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benziloxicarbonil-3-piro- 41 lidinol
La o soluție de compus din Exemplul 46(d) (20 g, 84,6 mmoli) în CH2CI2 (500 ml) se 43 adaugă Boc-L-leucina (22 g, 88,8 mmoli), HOBT (12 g, 88,8 mmoli) și EDC (20,28 g, 105,8 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare peste noapte, la temperatura came- 45 rei, apoi se diluează cu CH2CI2 și se spală cu HCI 0,5N, NaHCO3 saturat, apă și saramură.
Partea organică se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe 47 coloana a reziduului (5:95 MeOH:CH2CI2) dă compusul din titlu: MS(ES+) 450(MH+).
RO 120407 Β1
f) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L4eucinil]amino]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 46(e) (24 g, 53,4 mmoli) în metanol: acetat de etil (300 ml de soluție 1:2) se adaugă 10% Pd pe cărbune. Amestecul se agită într-un hidrogenator Parr timp de 2 h, apoi se filtrează printr-un strat de celită cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da 18 g de compus conform titlului: MS(ES+) 316(MH+).
g) CBZ-leucinal
La o soluție de CBZ-Leu-OH (2 g, 7,54 mmoli) în CH2CI2 (100 ml) se adaugă EDC (1,73 g, 9,05 mmoli), HOBT (1,22 g, 9,05 mmoli) și N.O-dimetilhidroxilamină (0,93 g, 15,08 mmoli). Amestecul de reacție se lasă cu agitare la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu CH2CI2 și se spală cu HCI 1N, NaHCO3 saturat apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană (40:60 acetat de etil: hexan) a reziduului dă 2,3 g de CBZ-leucina Weinreb amida: MS(ES+) 309 (MH+), 331(MH++Na).
La o soluție de CBZ-leucina-N,O-dimetil amida (1,2 g, 4 mmoli) în THF (10 ml), la 0’C se adaugă prin picurare hidrura de litiu și aluminiu (10 ml de soluție 0,1 M în THF, 10 mmoli). Masa de reacție se lasă cu agitare la 0*C timp de 1 h, apoi se îngheață cu sulfat acid de potasiu (953 mg, 7 mmoli). Amestecul se diluează cu acetat de etil, se spală cu HCI 1N, NaHCO3 saturat apă și saramură. Partea organică se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează pentru a da 1,01 g de compus conform titlului. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 9,5 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,0 (m, 6H).
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxîcarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 46 (f) (950 mg, 3,01 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă CBZ-leucinal (900 mg, 3,6 mmoli). Masa de reacție se menține sub agitare la temperatura camerei timp de 0,5 h, apoi se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (1,27 g, 6 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu soluție saturată de NaHCO3, cu saramură, apoi se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană (5:95 metanol: CH2CI2) a reziduului dă 1,3 g de compus conform titlului: MS(ES+) 549(MH+).
i) Clorhidrat de (3RS,4RS)-4-[(L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 46 (h) (1,1 g, 2 mmoli) în metanol (10 ml) se adaugă HCI 4 M în dioxan (10 ml). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează pentru a da compusul conform titlului: MS(ES+) 449 (MH+).
j) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinol
La o soluție a compusului de mai sus, din exemplu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,17 ml, 1,2 mmoli), adăugare urmată de acid 3-izochinolincarboxilic (96 mg, 0,5 mmoli), EDC (115 mg, 0,6 mmoli) și HOBT (68 mg, 0,5 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, determinată prin analiză cromatografică în strat subțire. Prelucrarea și cromătografie pe coloană (5% CH3OH/CH2CI2) dau 180 g de compus conform titlului: MS(ES+) 604(MH+).
k) 4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinonă
La o soluție de compus din exemplul 46 (i) (180 mg, 0,3 mmoli) în DMSO (2,5 ml) se adaugă TEA (0,25 ml, 1,8 mmoli) și complex piridină-trioxid de sulf (143 mg, 0,9 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h, apoi se distribuie între acetat de etil și Na-HCO3 saturat. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă (Na2 SO4), se filtrează, se concentrează și reziduul este cromatografiat (5% CH3OH/CH2CI2) pentru a da 110 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 602(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 47. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[1- 1 (adamantil)carbonil-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L4eucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3- 3 pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 1(d) (1,0 g, 5,25 mmoli) în CH2CI2 se adaugă 5 EDC (1,0 g, 5,25 mmoli), HOBT (0,71 g, 5,25 mmoli) și N-(4-piridilmetoxicarbonil)-L-leucina (1,4 g, 5,25 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. în 7 dimineața următoare, amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu apă, saramură, se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană (5% 9
CH3OH/CH2CI2) a reziduului dă compusul conform titlului: MS(ES+) 451 (MH+).
b) Bis clorhidrat de (3RS, 4RS)-4-[[N°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 11 pirolidinol
Urmând procedeul din exemplul 1 (f) cu excepția înlocuirii compusului din exemplul 13 47 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 351 (MH*).
c) (3RS, 4RS)-4-[[Nn'-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[1-(adamantil) carbo- 15 nil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 47(b) (300 mg, 0,71 mmoli) în CH2CI2 se adaugă 17
TEA (0,34 ml, 2,48 mmoli), adăugare urmată de clorură de 1-adamantancarbonil (149 mg, 0,75 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, determinată de analiza prin CSS. 19 Prelucrarea urmată de cromatografie pe coloana (5% CH3OH/CH2CI2) dă compusul conform titlului: MS(ES+) 513(MH+). 21
d) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinH]amino]-1-[1-(adamantil)carbonil]-3-piroli- dinonă23
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) cu excepția înlocuirii compusului din exemplul 47(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 511 (MH+).25
Exemplul 48. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L4eucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-pirolidinonă27
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinH]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piro- lidinol29
Urmând procedeul de la exemplul 1 (g) cu excepția înlocuirii acidului 4-metilvaleric cu CBZ-leucina, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 448,6(MH+), 470,4 (M+Na).31
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul33
48(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 446,3 (MH+), 468,4(M+Na).
Exemplul 49. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-D-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-me- 35 til-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-D-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi- 37 carbonil)amino]pentanoil]-3-piperidinol
La o soluție de CBZ-leucină (7,97 g, 30 mmoli) în CH2CI2 (100 ml) se adaugă 1,2,3,6- 39 tetrahidropiridină (2,5 g, 30 mmoli), EDC (6,9 g) și HOBT (4,06 g). Masa de reacție se agită până la definitivare indicată prin analiză prin CSS. Masa de reacție se diluează cu acetat de 41 etil, se spală cu HCI 2N, K 2CO3 saturat, apă, saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează pentru a da 9,39 g de amidă. 43
La o soluție de amidă (9,39 g) în CH2CI2 (250 ml) se adaugă m-CPBA (19,61 g). Masa de reacție se lasă sub agitare peste noapte, apoi se concentrează, se diluează cu eter și se 45 spală succesiv cu soluție saturată de K 2CO3 (5 ori), apă, saramură, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a da 8,49 g de epoxid sub formă de ulei limpede. 47
RO 120407 Β1
La o soluție de epoxid (8,49 g) în CH3OH:H2O (180 ml de soluție 8:1) se adaugă clorură de amoniu (2,75 g) urmată de azidă de sodiu (7,96 g). Acest amestec se încălzește la 60°C aproximativ 6 h. Prelucrarea ca în exemplul 1(c) și cromatografia pe coloană (2:1 hexan: acetat de etil) a reziduului dă 5,2 g de azidă.
La o soluție de SnCI2 dihidrat (432 mg) în metanol (10 ml) se adaugă azido alcoolul (500 mg). Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei apoi se concentrează, se diluează cu acetat de etil și se spală cu NaOH 4N. Stratul apos se spală cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă, saramură, se usucă (MgSO4) se filtrează și se concentrează pentru a da 235 mg de amino alcool.
La o soluție de amino alcool de mai sus (150 mg, 0,41 mmoli) se adaugă CBZ-Dleucină (109 mg), EDC (95 mg) și HOBT (56 mg). Amestecul de reacție se agită până la definitivare, determinată prin analiza prin CSS. Prelucrarea dă 239,5 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 633,5(M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-D-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentanoil]-3-piperidionă
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 49(a) se obține compusul conform titlului: MS(ES+) 609,1(MH+), 631,1(M+Na).
Exemplul 50.Preparare de 4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 49(a), exceptând înlocuirea CBZ-D-leucinei cu BOC-leucina, se prepară compusul din titlu. Acest material se utilizează direct în următoarea etapă.
b) 4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino] pentanoil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 3(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 50(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 475,5 (MH+-CO2-t-Bu), 575,4 (MH+) 597,5 (M+Na).
Exemplul 51. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-Ne-(terț-butoxicarbonil)-L-lizin] amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-NE-(terț-butoxicarbonil)-L-\izin]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 49(a) exceptând înlocuirea CBZ-D-leucina cu CBZLis(Boc)-OH, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 748,5(M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-Ne-(terț-butoxicarbonil)-L-lizin]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)amino]pentanoil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 51 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES) 724,7(MH+), 746,5(M+Na).
Exemplul 52.Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-tertbutoxicarbonil-3-piperidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -terț-butoxicarbonil-3piperidinol
La o soluție de compus din exemplul 21 (d) (1,77g, 8,18 mmoli) în DMF (50 ml) se adaugă DIEA (2,9 ml, 16,6 mmoli), HOBT (1,35 g, 9,99 mmoli), N-(4-piridilmetoxicarbonil)-Lleucina (2,62 g, 9,84 mmoli) și EDC (1,89 g, 9,87 mmoli). Masa de reacție se agită timp de 16 h. Apoi se concentrează și adăugată peste un amestec, agitat energic, de acetat de etil (100 ml), Na2CO310% (100 ml) și saramură (100 ml). Acest amestec se agită timp de 1 h și
RO 120407 Β1 stratul organic se separă și se spală cu saramură 50%, se usucă (Na2SO4), se filtrează și se 1 concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 CH3OH:CHCI3) dă 2,43 g de compus conform titlului: MS(ES+) 465,5(MIT), 365,4(MITBoc). 3
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 5
52(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 463,5(MH+).
Exemplul 53. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-7 metilpentanoil)-3-piperidinonă
a) Bis-clorhidrat de (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-9 piperidinol
Compusul din exemplul 52(a) (2,16 g, 4,5 mmoli) se dizolvă în 4N HCI/dioxan și agitat11 la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul se concentrează și se formează un azeotrop cu toluen pentru a da compusul din titlu: MS(ES+) 365,4(MH+).13
b) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]arnino]-1-(4-metilpentanoil)-3- piperidinol15
La o soluție de compus din Exemplul 53(a) (220 mg, 0,50 mmoli) în DMF (2,0 ml) se adaugă DIEA (0,35 ml, 2,0 mmoli), HOBT (82,9 mg, 0,61 mmoli), acid 4-metilvaleric (0,08 ml,17
0,60 mmoli) și EDC (116,6 mg, 0,61 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de 18 h, apoi se adaugă la un amestec, agitat rapid, de acetat de etil (50 ml), 5% Na2CO3 (50 ml) și sara- 19 mură (50 ml). Acest amestec se agită timp de 1 oră și stratul apos se spală cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu Na2CO310%, saramură, se usucă (Na2SO4), se 21 filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 CH3OH:CHCI3) dă
138 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 463,5(MH+). 23
c) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din 25 exemplul 53(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES)461,4(MH+), 493,5(M+Na).
O a doua fracție de material cu aceeași masă moleculară se izolează din această 27 reacție: MS(ES+) 461,4(MH+).
Exemplul 54. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2- 29 (benziloxicarboni)]-izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-(benziloxicarbonil)]- 31 izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 53(b) exceptând înlocuirea acidului 4-metilvaleric 33 cu N-izo-butil-CBZ-glicina, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 612,4 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -(2-(benziloxicarbonil) ]-izo- 35 butilamino]etanoil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exem- 37 piui 54(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 610,5 (MH*).
Exemplul 55. Preparare de 4-[[N-2-(benziloxicarbonil)-izo-butilamino]etanoil]-1-[(2S)- 39 4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[N-2-(benziloxicarbonil)-izo-butilamino]etanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- 41 ziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 49(a) exceptând înlocuirea CBZ-D-leucinei cu N- 43 /zo-butil-N-CBZ-glicina, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 611,5(MH+).
b) 4-[[N-2-(benziloxicarbonil)-izo-butilamino]etanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil- 45 oxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exem- 47 piui 55(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 609,5(MH+), 631,3(M+Na).
RO 120407 Β1
Exemplul 56. Preparare de 4-[[N°-(benziloxicarbonil)-L-leucenil]amino]-1-(metansulfonil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(metansulfonil)-3-pipendinol Compusul din exemplul 21 (e) (368 mg, 0,79 mmoli) se dizolvă în 4N HCI/dioxan (10 ml). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de cca. 30 min, apoi se concentrează și se usucă sub forma unui azeotrop cu toluen (2 ori) și lăsat sub vid înaintat timp de 1 h. Compusul solid alb, se dizolvă în CH2CI2 (5,0 ml) și se adaugă DIEA (0,41 ml, 2,4 mmoli). Masa de reacție se răcește la 0°C. Apoi se adaugă clorură de metansulfonil (0,073 ml, 0,94 mmoli) și masa de reacție se agită la 0°C timp de 30 min și încălzită la temperatura camerei timp de 1,5 h. Masa de reacție se concentrează, apoi dizolvată în CHCI3 (50 ml), se spală cu HC11N (2 x 25 ml), apă, saramură, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează pentru a da 335 mg de compus solid alb: MS(ES+) 464,3(M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(metansulfonil)-3-piperidinona Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul
56(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 440,3(MH+), 462,4(M+Na).
Exemplul 57. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinol La temperatura de 0°C, la o soluție de compus din exemplul 21 (f) (161,2 mg,
0,40 mmoli) în CH2CI2 (5,0 ml) se adaugă DIEA (0,21 ml, 1,21 mmoli), apoi clorură de fenilsulfonil (0,06 ml, 0,48 mmoli). Masa de reacție se agită la 0‘C timp de 30 min, apoi se încălzește la temperatura camerei timp de 2,5 h. Apoi masa de reacție se concentrează și se cromatografiază (2,5:97,5 CH3OH:CHCI3) pentru a da 146 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 504,4(MH+), 526,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 57(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 502,3 (MH+), 524,3 (M+Na).
Exemplul 58. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminol-1-(8chinolinsulfonil)-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pindimlmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(8-chinolinsulfonil)-3pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 47(b) (500 mg, 1,18 mmoli) în CH2CI2 se adaugă TEA (0,5 ml, 3,54 mmoli) și clorură de 8-chinolinsulfonil (282 mg, 1,24 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei până la definitivare, indicată prin analiză prin CSS. Amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu apă, saramură, se usucă (Na2SO4) și se concentrează. Cromatografia pe coloană (100% acetat de etil) a reziduului dă 560 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 542(MH+).
b) 4-[[Na-(4-pirîdinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(8-chinolinsulfonil)-3-pirolidinona Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 58(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 540(MH+).
Exemplul 59. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2piridilsulfonil)-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilsulfonil)-3pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 58(a) exceptând înlocuirea clorurii de 8-chinolinsulfonil cu clorură de 2-piridilsulfonil, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 492(MH+).
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilsulfonil)-3-pirolidinona
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exem- 1 piui 59(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 490(MH+).
Exemplul 60.Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2- 3 propoxi)carbonil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2-propoxi)carbonil]- 5 3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 47(b) (383 mg, 0,91 mmoli) în CH2CI2 se adaugă7
TEA (0,44 ml, 3,2 mmoli), apoi cloroformiat de izopropil (0,96 ml de soluție 1,0 molar în THF, 0,96 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare până la definitivarea reacției, indicată9 prin analiză prin CSS. Prin prelucrare și cromatografie au rezultat 180 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 437(MH').11
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2-propoxi)carbonil]-3-piro- lidinona13
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 60(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 435(MH*).15
Exemplul 61. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(3metil-1-propoxi)carbonil]-3-pirolidinonă17
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(3-metil-1-pro- poxi)carbonil]-3-pirolidinol19
Urmând procedeul de la exemplul 60(a) exceptând înlocuirea cloroformiatului de izopropil cu cloroformiat de izobutil se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 451 (MH*).21
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(3-metil-1-propoxi)carbonil]-3- pirolidinona23
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 61 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 449(MH+).25
Exemplul 62. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-fenoxi) fenilsulfonil]-3-pirolidinonă27
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-fenoxi)fenilsulfonil]-3-piro- lidinonol29
La o soluție de compus din exemplul 1 (f) (200 mg, 0,51 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă N-metilmorfolină (0,22 ml, 2,04 mmoli) și 4-fenoxifenilsulfonil clorură (201 mg,31
0,76 mmoli). Masa de reacție se agităă la temperatura camerei până la definitivare, indicată prin analiză prin CSS. Masa de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu apă, sara- 33 mură, se usucă (Na2SO4) și se concentrează. Cromatografia pe coloană (1:1 hexani: acetat de etil) a reziduului dă 186 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 582,1 (MH+), 35
604,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-fenoxi)fenilsulfonil]-3-pirolidinona 37
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 62(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 580,2(MH*), 602,3(M+Na).39
Exemplul 63. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-fenoxi) fenilsulfonil]-3-piperidinonă41
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-fenoxi)fenilsulfonil]-3piperidinol43
La o soluție de compus din exemplul 21 (f) (150 mg, 0,38 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă N-metilmorfolina (0,21 ml, 1,94 mmoli) și 4-fenoxifenisulfonil clorură (135 mg,45
0,50 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei până la definitivare, indicată prin analiza prin CSS. Masa de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu apă, 47 saramură, se usucă (Na2SO4) și se concentrează. Cromatografia pe coloană (1:2 hexani: acetat de etil) a reziduului dă 198 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 596,1 (MH+), 49
618,2(M+Na).
RO 120407 Β1
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-fenoxi)fenilsulfonil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 3(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 594,2(MH+) 616,2(M+Na).
Exemplul 64. Preparare de 4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]ammo]-1 -[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxiliccu acidul 3,4-diclorbenzoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 622(MH+).
b) 4-[[Na(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 64(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 619(MH+).
Exemplul 65.Preparare de 4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil] amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul 6-chinolincarboxilic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 604(MH+).
b) 4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 65(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 602(MH+).
Exemplul 66. Preparare de 4-[(2-dibenzofuransulfonil) amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)Jamino] pentanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 1(d) (200 mg) în DMF (5,0 ml) se adaugă Nmetilmorfolină (0,11 ml) și 2-dibenzofuransulfonil clorură (264 mg). Amestecul se agită timp de 5 h, apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu apă, saramură, se usucă (Na2SO4) și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5% CH3OH : CHCI3) dă 490 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 433(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonil)amino]-3-pirolidinol clorhidrat
Compusul din exemplul 66(a) (490 mg) se dizolvă în acetat de etil (20 ml) și răcit la 0°C. Prin amestec se barbotează HCI (g) timp de aproximativ 10 min. Masa de reacție se agită la 0°C, timp de 1 h și încălzită la temperatura camerei timp de 10 min. Solventul se evaporă pentru a da compusul din titlu, care se utilizează în etapa următoare fără purificare ulterioară: MS(ES+) 333(MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 66(b) (210 mg, 0,57 mmoli) în CH2CI2 (50 ml), se adaugă TEA (0,1 ml, 0,68 mmoli) EDC (131 mg, 0,68 mmoli), HOBT (92 mg, 0,68 mmoli) și CBZ-leucină (131 mg, 0,57 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 4 h , apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu HC11N, NaHCO3 saturat, apă, saramură, se usucă (Na2CO3), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5% CH3OH : CHCI3) dă 76 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 580(MH+).
RO 120407 Β1
e) 4-[(2-dibenzofuransulfonil)aminoJ-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]- 1 pentanoil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 1 (h) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 3
66(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 578(MH+).
Exemplul 67. Preparare de 4-[(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- 5 ziloxicarboniljmetilamino] pentanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)J 1 metilamino]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 66(c) exceptând înlocuirea CBZ-leucinei cu N- 9 metil-CBZ-leucina, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 594(M+Na).
b) 4-[(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]-metilamino] 11 pentanoil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 1 (h) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 13
67(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 329(M-(N-CH3-CBZ-leucina)).
Exemplul 68. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil][amino]-1-(4-metil- 15 pentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol 17 La o soluție de compus din exemplul 21 (f) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,43 ml) apoi 4-metilbutanal. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h, apoi 19 se concentrează la vid și lăsat să se usuce la vid înaintat, timp de 1 h. Reziduul este apoi dizolvat în CH2CI2 (10 ml) și se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (1,22 g, 5,75 mmoli). 21 Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 17 h, apoi se diluează cu
CHCI3 și se spală cu apă, saramură, se usucă (Na2CO3) și se concentrează. Cromatografia 23 pe coloană a reziduului (5% CH3OH: CHCI3) dă 0,69 g de compus conform titlului: MS(ES+) 448,4(MH*). 25
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exem- 27 piui 68(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 446,4(MH+).
Exemplul 69. Preparare de 4-[[Na-(piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3- 29 piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinil)amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol 31
La o soluție de compus din exemplul 68(a) în 5% acid formic : metanol (10 ml) se adaugă negru de paladiu (638 mg). Masa de reacție se lasă sub agitare la temperatura ca- 33 merei timp de 4 h, apoi se filtrează printr-un strat de cetită penru a îndepărta catalizatorul.
Stratul de cetită se spală de câteva ori cu metanol. Metanolul se concentrează pentru a da 35 un ulei care se dizolvă în acetat de etil și se spală cu 10% Na2CO3, saramură, se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează pentru a da 163 mg dintr-un ulei care se utilizează 37 direct în următoarea etapă, fără purificare ulterioară: MS(ES+) 314,4(MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol 39
La o soluție de compus din exemplul 69(a) (159,3 mg, 0,51 mmoli) în DMF (2,0 ml) se adaugă acid picolinic (75,2 mg, 0,61 mmoli), EDC (117 mg, 0,61 mmoli) și HOBT 41 (82,6 mg, 0,61 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei timp de 48 h, apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu 10% Na2CO3, saramură, se usucă (MgSO4), se 43 filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (97:3 la 95:5 CHCI3: CH3OH) dă 149 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 419,3(MH+). 45
c) 4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din 47 exemplul 69(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 417,3(MH+).
ία
RO 120407 Β1
Exemplul 70. Preparare de 4-[[Na-(3-clorbenzoil)-L4eucinil]amino]‘1-(4-metilpentil)-3piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-clorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-pipendinol
Urmând procedeul de la exemplul 69(b), exceptând înlocuirea acidului picolinic cu acidul 3-clorbenzoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 452,3(MIT).
b) 4-[[Na-(3-clorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 70(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 450,3(MH+).
Exemplul 71. Preparare de 4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 69(b), exceptând înlocuirea acidului picolinic cu acidul 2-chinolincarboxilic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 469,4(MH+).
b) 4-[[N-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-pipendinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 71 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 467,3(MH+).
Exemplul 72. Preparare de 4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 69(b), exceptând înlocuirea acidului picolinic cu acidul 2,3-diclorbenzoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 486,3(MH+).
b) 4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 72(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 484,1 (MH+).
Exemplul 73.Preparare de 4-[[Na-(8-chinolincarboni)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 69(b), exceptând înlocuirea acidului picolinic cu acidul 8-chinolincarboxilic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 469,4(MH+).
b) 4-[[Na-(8-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 73(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 467,3(MH+), 499,4(M+Na).
Exemplul 74. Preparare de 4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 69(b) exceptând înlocuirea acidului picolinic cu acidul 3-izochinolincarboxilic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 469,4(MH+).
b) 4-[[Na-(3-izochinoHncarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 74(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 467,3(MH+).
Exemplul 75. Preparare de 4-[[Na-(2-piridnilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4metilpentil)-3-piperidinonă
a) 4-(benziloxicarbonil)amino-1 -terț-butoxicarbonil-3-piperidinol
La o soluție de compus amino alcool din exemplul 21 (d) (5,43 g, 25,1 mmoli) în CH2CI2 (75 ml) se adaugă DIEA (6,5 ml, 37,3 mmoli) apoi cloroformiat de benzii (4,0 ml, 28,0 mmoli). Amestecul de reacție se agită peste noapte, apoi se concentrează și reziduul este dizolvat în CHCI3 și se spală cu 5% NaHCO3, apă, HCI 1N, saramură, se usucă
RO 120407 Β1 (Na2CO3) se filtrează și se concentrează, Cromatografia pe coloană a reziduului (40:60 ace- 1 tat de etil: hexani) dă 2,30 g de compus conform titlului: MS(ES+) 351,3(MH+), 373,3(M+Na).
b) Clorhidrat de 4-(benziloxicarbonil)amino-3-piperidinol 3
Compusul din exemplul 75(a) (2,2 g, 6,3 mmoli) se dizolvă în 4N HCI/dioxan și agitat timp de 45 min. Apoi masa de reacție se concentrează și se formează un azeotrop cu toluen 5 (3 ori) pentru a rezulta 1,78 g de compus conform titlului: MS(ES+) 251,2 (ΜΙ-Γ).
c) (3RS,4RS)-4-[(benziloxicarbonil)amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol 7
La o soluție de compus din exemplul 75(b) (288,3 mg, 1,10 mmoli) în CH2CI2 (2,0 ml) se adaugă TEA (0,17 ml, 1,22 mmoli) apoi 4-metilbutanal (241,5 mg, 1,21 mmoli, acest 9 material având puritatea de aproximativ 50%). Amestecul de reacție se agită timp de 1,5 h, apoi se concentrează și lăsat la vid înaintat timp de 1 h. Apoi reziduul se dizolvă în CH2CI2 11 (3,0 ml) și se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (467,4 mg, 2,21 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu CHCI3 și se spală 13 cu saramură 50%, saramură, se usucă (Na2SO4) se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (2,5:97,5 CH3OH : CHCI3) dă 128,7 mg de compus conform 15 titlului: MS(ES+) 335,3(MH+).
d) (3RS,4RS)-4-amino-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol 17
La o soluție cu temperatura de 0”C de compus din exemplul 75(c) (1,0 g, 2,99 mmoli) în metanol (50 ml) se adaugă negru de paladiu (1,20 g). Amestecul de reacție se agită sub 19 pernă de hidrogen timp de 2,5 h, apoi se filtrează printr-un strat de celită cu metanol. Filtratul se concentrează pentru a da 0,59 g de compus ca un ulei galben: MS(ES+) 201,2(MH+). 21
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3- piperidinol 23
La o soluție de compus rezultat din exemplul 75(d) (178 mg, 0,90 mmoli) în DMF (3,0 ml) se adaugă EDC (207,2 mg, 1,08 mmoli), HOBT (147,5 mg, 1,09 mmoli) și N-(2-piri- 25 dilmetoxicarbonil)-L-leucina (290,0 mg, 1,09 mmoli). Amestecul de reacție se agită peste noapte, apoi se toarnă rapid într-un amestec de acetat de etil (50 ml), Na2CO310% și sara- 27 mură aflat sub agitare. Acest amestec se agită timp de 1 h și stratul organic se separă.
Stratul apos se spală cu acetat de etil (50 ml). Straturile organice reunite se spală cu sara- 29 mură, se usucă (Na2SO4) se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 CH3OH: CHCI3) dă 199,7 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 449,3(MH+). 31
f) 4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din 33 exemplul 75(e), se prepară compusul conform titlului: MS (ES) 447,4(MH+).
Exemplul 76. Preparare de 4-[[Na-(acetil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-pipe- 35 ridinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol 37 La o soluție de compus din exemplul 75(d) (314 mg, 1,57 mmoli) în DMF (7,0 ml) se adaugă HOBT (256,7 mg, 1,90 mmoli), BOC-leucină (473,2 mg, 1,90 mmoli) și EDC 39 (364,8 mg, 1,90 mmoli). Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei, apoi se toarnă într-un amestec de acetat de etil (50 ml), Na2CO310% (50 ml) și saramură 41 (50 ml). Acest amestec se agită timp de 30 min apoi stratul apos se separă și se spală cu acetat de etil (50 ml). Straturile organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2SO4), 43 se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (3:97 CH3OH: CHCI3) dă 434 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 414,5(MH+). 45
b) Clorhidrat de (3RS,4RS)-4-[(L-leucinil)amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol
Compusul din exemplul 76(a) (434 mg, 1,05 mmoli) se dizolvă în 4N HCI/dioxan 47 (10 ml) și agitat la temperatura camerei timp de aproximativ 30 min. Amestecul de reacție
RO 120407 Β1 se concentrează și se usucă prin formarea unui azeotrop cu toluen. Sarea de amină (127,6 mg, 0,70 mmoli), apoi se dizolvă în CH2CI2 (4,0 ml) și se adaugă DIEA (0,72 ml,
1,54 mmoli). Această soluție se împarte apoi pe jumătate și utilizată direct în următoarele procedee: MS(ES+) 314,4(MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[[N‘]-(acetil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol
La o soluție a compusului din exemplul 76(b) (0,35 mmoli), la 0°C se adaugă anhidridă acetică (0,40 ml). Amestecul de reacție se agită timp de 1,5 h la 0’C, apoi se diluează cu CHCI3 (50 ml) și se spală cu NaHCO3 5%, saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 CH3OH : CHCI3) dă 51,3 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 356,5(MH+).
d) 4-[[N°-(acetil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 76(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 354,4(MH+).
Exemplul 77.Preparare de 4-[[Na-(p-trifluormetilbenzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-(4metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormetilbenzensulfonil)-L4eucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3piperidinol
La o soluție cu temperatura de 0C de compus din exemplul 76(b) (0,35 mmoli) în CH2CI2 se adaugă p-trifluormetil benzensulfonil clorură (105,8 mg, 0,43 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de aproximativ 1,5 h , apoi se diluează cu CHCI3 (50 ml) și se spală cu NaHCO3 5%, saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 CH3OH : CHCI3) dă 94,2 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 522,3(MH+).
b) 4-[[Na-(p-trifluorrnetilbenzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona Urmând procedeul de la exemplul 17(b), exceptând înlocuirea compusului din exemplul 77(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 520,2(MH+).
Exemplul 78.Preparare de 4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol La o soluție de compus din exemplul 76(b) (0,35 mmoli) în DMF (2,0 ml) se adaugă
DIEA (0,13 ml), HOBT (58,2 mg), acid 6-chinolincarboxilic (73,2 mg) și EDC (85,2 mg). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 48 h, apoi se toarnă într-un amestec de acetat de etil (50 ml), Na2CO310% (50 ml) și saramură (50 ml) cu agitare energică. Acest amestec se agită timp de 30 min apoi stratul apos se separă și se spală cu acetat de etil (50 ml). Straturile organice combinate se spală cu Na2CO310%, saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 CH3OH : CHCI3) dă 91,8 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 469,4(MH+).
b) 4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinona Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 78(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 467,4 (MH*).
Exemplul 79. Preparare de 4-[[2-(RS)-(3-bifenil)-4-metil]amino]pentanoil-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă
a) (3RSf4RS)-4-[[2-(RS)-(3-bifenil)-4-metil]amino]pentanoil-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol La o soluție de compus din exemplul 75(d) (101,0 mg, 0,50 mmoli) în DMF (2,0 ml) se adaugă HOBT (82,5 mg, 0,61 mmoli), acid 2-(3-bifenil)-4-metilvaleric (161,8 mg, 0,60 mmoli) și EDC (116,6 mg, 0,61 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 17 h, apoi se toarnă într-un amestec de acetat de etil (50 ml), 5% NaHCO3 (50 ml) și saramură (50 ml), cu agitare energică. Acest amestec se agită timp de 30 min, apoi
RO 120407 Β1 stratul apos se separă și se spală cu acetat de etil (50 ml). Straturile organice combinate se 1 spală cu saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (2:98 CH3OH: CHCIJ dă 72,9 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 3
451,3(MH+).
b) 4-[[2-(RS)-(3-bifenil)-4-metil]amino]pentanoil-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinona 5
Urmând procedeul de la exemplul 17(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 79(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 449,4(MH+).7
Exemplul 80.Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L4eucinil]amino]-1-[2-(benziloxicarbonil)metilamino]etil]-3-piperidinonă9
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)-metil- amino]etil]-3-piperidinol11
La o suspensie menținută sub agitare, de clorhidrat de amină din exemplul 21 (f) (2,04 g, 5,09 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) la temperatura camerei, se adaugă trietilamina (836 pl,13
6,0 mmoli). La amestecul de reacție se adaugă o soluție de N-[(benziloxi)carbonil]-N-metîlaminoacetaldehida (1,25 g, 6,0 mmoli) în CH2CI2, care se agită timp de 2 h, apoi se concen-15 trează și menținută sub vid înaintat timp de 2 h. Reziduul se dizolvă în CH2CI2 (15 ml), se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (2,33 g, 11,0 mmoli) și amestecul se agită peste17 noapte, apoi se diluează cu CHCI3 și se spală cu H2O și saramură. Cromatografia pe coloană (silica gel 3:97 MeOH : CHCI3, apoi 5:95 MeOH : CHCIJ dă compusul conform titlului, care 19 este folosit direct în următoarea etapă: MS(ES+) 555,2(MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicafâonil)metilamino]-etil]-3- 21 piperidinona
La o soluție de alcool din exemplul 80(a) (305,9 mg, 0,55 mmoli) în DMSO anhidru23 (2 ml) sub argon, se adaugă trietilamina (460 μΙ, 3,33 mmoli) și complex SO3 piridină (266,1 mg, 1,7 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei, până ce analiza prin25
CSS indică consumarea completă a materialului inițial (1h), apoi amestecul se diluează cu CHCI3 (100 ml) și se spală cu 1:1 saramură: 5% NaHCO3. Stratul apos se spală cu CHCI327 proaspăt, iar straturile organice combinate se spală cu NaHCO3 5% și saramură, apoi se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană (silica gel, CHCI3 29 apoi 2:98 MeOH : CHCl3) dă 131,4 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 553,2(MH+).
Exemplul 81 .Preparare de 4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2- 31 piridil)fenilacetil)]-3-pipendinonă
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinol 33
La o soluție de compus din exemplul 33(d) în MeOH (30 ml) se adaugă 10% Pd pe cărbune (1,50 g) sub perna de argon. Amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen, se 35 încălzește la temperatura camerei, până când analiza prin CSS indică consumarea completă a materialului inițial (30 min). Masa de reacție se filtrează printr-un strat de celită, se spală 37 cu MeOH și filtratul se concentrează pentru a da 389 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 425,2(MH+). 39
b) (3RS, 4RS)-4-[[Na-( a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1 -[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-pipe- ridinol 41
La o soluție de amină din exemplul 81 (a) (0,23 mmoli) în CH2CI2 (2 ml) la 0°C se adaugă N-metilmorfolină (31 μΙ, 0,28 mmoli) și α-toluensulfonil clorură (56,0 mg, 0,29 mmoli). 43 Amestecul de reacție se agită timp de 2 h , apoi se diluează cu CHCI3 (50 ml), se spală cu
Na2CO310% și saramură, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează pentru a da 45 129,3 mg de compus conform titlului care se utilizează în etapa următoare fără purificare ulterioară: MS(ES+) 579,3(MH+). 47
A-i
RO 120407 Β1
c) 4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 80(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 81 (b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 577,4(MH+).
Exemplul 82. Preparare de 4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil) fenilacetil)]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 81 (b) exceptând înlocuirea α-toluensulfonil clorurii cu 2-naftoil clorură se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 579,3(MH+).
b) 4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 80(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 82(a), se prepară compusul conform titlului, care se izolează ca fiind componentul cu cel mai ridicat R(, prin cromatografie pe coloană: MS(ES+) 577,3(MH+). Componentul diastereomer cu cel mai scăzut Rf este, de asemenea, izolat prin cromatografie pe coloană: MS(ES+) (MH+)577,2.
Exemplul 83. Preparare de 4-[[N°-(benzensulfonil)-L-leucmil]amino]-1-[3-(2-piridil) fenilaceti)]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 81 (a) exceptând înlocuirea α-toluensulfonil clorurii, cu benzensulfonil clorură se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 565,3(MH+).
b) 4-[[Na-(benzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 80(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 83(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 563,4(MH+).
Exemplul 84. Preparare de 4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonâ
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol
La o soluție de compus din 81 (a) (0,23 mmoli) în CH2CI2 (2,0 ml) se adaugă HOBT (37,6 mg, 0,28 mmoli), acid 3-izochinolincarboxilic (48,7 mg, 0,28 mmoli) și EDC (53,5 mg, 0,28 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se toarnă într-un amestec, agitat rapid, constituit din EtOAc, 10% Na2CO3 și saramură (50 ml din fiecare) și agitat timp de 30 minute. Straturile se separă, și stratul apos se spală cu EtOAc proaspăt (50 ml). Straturile organice combinate se spală cu Na2CO310% și saramură, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană (silicagel 5:95 MeOH . EtOAc) dă 40,7 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 580,3(MH+).
b) 4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 80(b) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 84(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 578,1 (MH+).
Exemplul 85. Preparare de 4-[3-(2-piridil)fenilacetil)Jamino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentanoin-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-(terț-butoxicarbonil)-3-piperidinona
La o soluție de amino alcool din exemplul 21 (d) (434,1 mg, 2,0 mmoli) în DMF (5 ml) se adaugă HOBT (299,1 mg, 2,2 mmoli), acid 3-(2-piridil)fenilacetic din exemplul 33(c) (471,4 mg, 2,2 mmoli) și EDC (422,5 mg, 2,2 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se toarnă într-un amestec, agitat rapid, constituit din EtOAc, 10% Na2CO3 și saramură (100 ml din fiecare) și agitat timp de 30 min. Straturile se separă și stratul apos se spală cu EtOAc proaspăt (100 ml). Straturile organice combinate
RO 120407 Β1 se spală cu Na2CO310% și saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. 1
Cromatografia pe coloană (silica gel, EtOAc) dă 388 mg de compus conform titlului: MS(ES+)
412,3(MH+). 3
b) (3RS, 4RS)) -4-[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-3-piperidinol bis-clorhidrat
La o soluție de compus din exemplul 85(a) se dizolvă în 4N HCI/dioxan (30 ml) și se 5 agită la temperatura camerei 1,5 h, în timp ce degajarea de gaz este urmărită cu un barbotor cu ulei mineral. Amestecul de reacție se concentrează, iar reziduul se usucă azeotropic 7 pentru a produce compusul conform titlului care este folosit direct în etapa următoare: MS(ES+)312,3(MH*). 9
c) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-piperidinol 11
La o soluție de CBZ-leucină (144,6 mg, 0,55 mmoli) în DMF (4 ml) se adaugă la compusul din exemplul 85(b) (0,45 mmoli), DIEA (173 μΙ, 0,99 mmoli), HOBT (73,1 mg, 13 0,54 mmoli) și EDC (106,1 mg, 0,55 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se toarnă într-un amestec, agitat rapid, constituit din EtOAc, 10% 15
Na2CO3 și saramură (50 ml din fiecare) și se agită timp de 1 h. Straturile se separă, și stratul apos se spală cu EtOAc proaspăt (50 ml). Straturile organice combinate se spală cu Na2CO3 17 10% și saramură, se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează pentru a da compusul conform titlului, care se utilizează direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară: 19
MS(ES+) 559,3(MH+).
d) 4-[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pen- 21 tanoil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 80(b), exceptând înlocuirea compusului din 23 exemplul 85(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 557,3(MH+).
Exemplul fâ. Prepara re de 4-[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[2-(piri- 25 dinilmetoxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[2-(piridinilmetoxi- 27 carbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 85(c) exceptând înlocuirea CBZ-leucinei cu N-(2- 29 piridilmetoxicarbonil)-L-leucina se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 560,3(MH+).
c) 4[3-[(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[2-(piridinilmetoxicarbonil)]-amino] 31 pentanoil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 80(b) exceptând înlocuirea compusului din exem- 33 piui 86(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 558,2(MH+).
Exemplul 87. Preparare de 4-[[Na-(2-fenilacetin-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2- 35 [[(benziloxicarbonil)] amino]pentill-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicar- 37 bonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincar- 39 boxilic acidul fenilacetic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 567(MH+).
b) 4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino] 41 pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din exem- 43 piui 87(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 565(MH+).
Exemplul 88.Preparare de 4-[[NÎJ-(terț-butoxioxîcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4- 45 metil-2-(\(benziloxicarbonil)]amino]pentill-3-pirolidinonă
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din 47 exemplul 46(h), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 547(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 89. Preparare clorhidratde 4-[(L-leucinil)aminol-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă
Urmând procedeul de la exemplul 46(i) exceptând înlocuirea compusului din exemplul
88, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 447(MH+).
Exemplul 90.Preparare de 4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul chinaldic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 604(MH+).
b) 4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 90(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 602(MH+).
Exemplul 91. Preparare de 4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul piperonilic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 597(MH+).
b) 4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 91 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 595(MH+).
Exemplul 92. Preparare de 4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul 4-fluorobenzoic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 92(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 569(MH+).
Exemplul 93. Preparare de 4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(j) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul picolinic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 554(MH+).
b) 4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L4eucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 93(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 552(MH+).
Exemplul 94. Preparare de 4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-nitro-cr-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 46(i) (250 mg, 0,48 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,23 ml, 1,68 mmoli), apoi 2-nitro-a-toluensulfonil clorură (119 mg, 0,5 mmoli).
RO 120407 Β1
Amestecul de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză prin CSS. Prelucrarea 1 și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/CH3CL) dau 95 mg de compus conform titlului:
MS(ES+) 648(MH+). 3
b) 4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinona 5
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea compusului din exemplul 94(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 646(MH+).7
Exemplul 95. Preparare de 4-[[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă9
a) 3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicar- bonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol11
La o soluție de compus din exemplul 46(i) (274 mg, 0,53 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,26 ml, 1,84 mmoli), apoi 8-chinolinsulfonil clorură (125 mg, 0,55 mmoli). 13 Amestecul de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză prin CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/CH2CI2) dau 95 mg de compus conform titlului: 15
MS(ES+) 640(MH+).
b) 4-[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] 17 amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din 19 exemplul 5(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 638(MFT).
Exemplul SG.Peparare de 4-[[N°-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2- 21 [[(benziloxîcarbonil)] amino]pentill-3-pirolidinonă
a) 3RS, 4RS)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicar- 23 bonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(e-j) exceptând înlocuirea BOC-L-leucinei cu N- 25 CH3-N-BOC-L-leucina și a acidului 3-izochinolincarboxilic cu acid naftoic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 617(MH+). 27
b) [[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-pirolidinona29
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 96(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 615(MH+).31
Exemplul 97. Preparare de 4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă33
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- ziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol35
Urmând procedeul de la exemplul 46(e-j) exceptând înlocuirea N-BOC-L-leucinei cu N-CH3-N-BOC-L-leucina și a acidului 3-izochinolincarboxilic cu acid chinaldic se prepară37 compusul conform titlului: MS(ES+) 616(MH+).
b) 4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbo- 39 nil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 41 piui 97(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 614(MH+).
Exemplul 98. Prepara re de 4~[[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2- 43 [[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-piperidinonă
a) 1 -benziloxîcarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 45
La o soluție de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (5,4 g, 65 mmoli) în CH2CI2 (200 ml), la
O’C se adaugă TEA (10 ml, 71,5 mmoli) apoi prin picurare, cloroformiat de benzii (9,8 ml, 47 68,3 mmoli) în CH2CI2 (50 ml). Amestecul de reacție se agită la O’C timp de 1 h, la >17
RO 120407 Β1 temperatura camerei 1 h, apoi se diluează cu CH2CI2, se spală cu HCl 1N, apă, saramură, se usucă (MgSOJ și concentat. Reziduul se supune cromatografiei pentru a da 8,0 g de compus conform titlului: MS(ES+) 218(MH+).
b) 1 -benziloxicarbonil-3,4-epoxi-piperidina
La o soluție de compus din exemplul 98(a) (8 g, 36,9 mmoli) în CH2CI2 (200 ml), se adaugă m-CPBA (19 g, 111 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează și se filtrează cu eter de petrol. Stratul organic se spală cu K2CO3 saturat (de 3 ori), apă, saramură, se usucă (MgSOJ și se concentrează pentru a da un ulei limpede incolor, care se utilizează direct în etapa următoare: MS(ES+) 256(M+Na).
c) 1 -benziloxicarbonil-3-hidroxi-4-azido-piperidina
La o soluție de compus din exemplul 98(b) (8,6 g, 36,9 mmoli) în metanol: apă (200 ml dintr-o soluție 8:1) se adaugă clorură de amoniu (4,0 g, 73,8 mmoli) și azidă de sodiu (4,8 g, 73,8 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la 50’C 3 h, apoi se concentrează, diluat cu acetat de etil și se spală succesiv cu soluție tampon cu ρ H 4, NaHCO3 saturat, apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează pentru a da compusul din titlu: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,3-2,9 (m, 6H).
d) 1 -benziloxicarbonil-3-hidroxh4-amino-piperidina
La o soluție de compus din exemplul 98(c) (10 g, 36,9 mmoli) în CH3OH (200 ml) se adaugă trietilamină (15,4 ml, 110,7 mmoli) urmată de 1,3-propantiol (11,0 ml, 10,7 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează și se purifică prin cromatografie pe coloană (20:80 metanol: acetat de etil) pentru a da 3 g de compus conform titlului: MS(ES+) 251 (MH+).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benziloxicarbonil-3piperidinol
La o soluție de compus din exemplul 98(d) (3,0 g, 12 mmoli) în CH2CI2 (300 ml) se adaugă BOC-leucina (3,1 g, 12,6 mmoli), HOBT (1,7 g, 12,6 mmoli) și EDC (2,8 g, 15 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu CH2CI2 și se spală cu HCl 0,5N, NaHCO3 saturat, apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSOJ, se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 MeOH : CH2CI2) dă 4,8 g de compus conform titlului: MS(ES+) 464(MH+).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol
La o soluție de compus din exemplul 98(e) (3g, 6,47 mmoli) în metanol: acetat de etil (100 ml dintr-o soluție 1:2) se adaugă 10%Pd/C. Amestecul se agită într-un hidrogenator Parr la aproximativ 45 psi 2 h. Amestecul de reacție se filtrează printr-un strat de celită cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da compusul conform titlului: MS(ES+) 330(MH+).
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol
La o soluție de compus din exemplul 98(f) (1,6 g, 4,86 mmoli) în CH2CI2 (200 ml) se adaugă CBZ-leucinal (1,8 g, 7,29 mmoli). Amestecul de reacție este lăsat sub agitare la temperatura camerei 0,5 h apoi se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (2,1 g, 9,72 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei 2 h, apoi se diluează cu acetat de etil, se spală cu NaHCO3 saturat, saramură, se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 metanol: CH2CI2) dă 2 g de compus conform titlului: MS(ES+) 563(MH+).
i) Clorhidratde(3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol
RO 120407 Β1
La o soluție de compus din Exemplul 98(h) (2 g, 3,6 mmoli) în metanol (50 ml) se 1 adaugă HCI 4M în dioxan (50 ml). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează pentru a da 2,2 g de compus conform titlului: MS(ES+) 3
463(MH+).
j) (3RS,4RS)-4-[[N(r-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] 5 amino]pentil]-3-piperidinol
La o soluție de compus din exemplul 98(i) (337 mg, 0,63 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se7 adaugă TEA (0,22 ml, 1,58 mmoli) urmată de acid fenilacetic (90 mg, 0,66 mmoli), EDC (151 mg, 0,78 mmoli) și HOBT (89 mg, 0,66 mmoli). Masa de reacție se agită până la defini-9 tivare, indicată prin analiza CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (5% CH3OH/ CH2CI2) dau 273 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 581 (MH+).11
k) 4-[[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] ami- no]pentil]-3-piperidinona13
La o soluție de compus din Exemplul 98(j) (270 mg, 0,46 mmoli) în DMSO (2,5 ml) se adaugă TEA (0,39 ml, 2,8 mmoli) și complex trioxid de sulf-piridină (223 mg, 1,4 mmoli). 15 Masa de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 oră, fiind distribuită între acetat de etil și NaHCO3. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă (Na2SO4), se concen- 17 trează și reziduul se supune cromatografiei (5% CH3OH/CH2CI2) pentru a da 220 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 579(MH+). 19
Exemplul 99.Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2S)4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidonă 21
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3- piperidinol 23
La o soluție de amino alcool din exemplul 21 (d) (320 mg, 1,48 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) se adaugă N-(piridilmetoxicarbonil)-L-leucină (415 mg, 1,85 mmoli), HOBT (210 mg, 25 1,55 mmoli) și EDC (355 mg, 1,85 mmoli). Masa de reacție se lasă sub agitare peste noapte, la temperatura camerei, se diluează cu CH2Ci2 și se spală cu HCI 0,5N, NaHCO3 saturat, apă 27 și saramură. Partea organică se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (10:90 MeOH :CH2CI2) dă 573 mg de compus conform titlului: 29
MS(ES+) 465(MH+).
b) Bis clorhidrat de (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 31 piperidinol
La compusul din exemplul 99(a) (570 mg, 1,22 mmoli) în metanol (10 ml) se adaugă 33 HCI 4M în dioxan (10 ml). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, se concentrează pentru a da 536 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 365(MH+). 35
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2S)-4-metil-2-[[(ben- ziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol37
Urmând procedeul de la exemplul 46 (h), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 99(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 598(MH+).39
c) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinona41
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 99(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 596(MH+).43
Exemplul 100. Preparare de 4-ffNa-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L~leucinil]amino]-1[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă45
a) (3RS,4RS)-4-[[°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol47
Urmând procedeul de la exemplul 99(c), exceptând înlocuirea CBZ-L-leucinal cu CBZ-D-leucinal, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 598(MH+).49
RO 120407 Β1
c) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) .exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 100(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 596(MfT).
Exemplul 101.Preparare de 4-[[N°-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil[[(benziloxicarbonil) Jamino] pentil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenilaceiil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 98(h-j), exceptând înlocuirea CBZ-L-leucinal cu CBZ-D-leucinal, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 581 (MH+).
b) 4-[[N°-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 101 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 579(MH+).
Exemplul 102. Preparare de 4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 98(h-j) exceptând înlocuirea CBZ-L-leucinal cu CBZ-D-leucinal și a acidului fenilacetic cu acidul 4-imidazolacetic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L4eucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 98(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 102(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 570(MH+).
Exemplul 103. Preparare de 4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)J amino]pentil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 98(h-j) exceptând înlocuirea acidului fenilacetic cu acidul 4-imidazolacetic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 571 (MH+).
a) 4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 98(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 103(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 570(MH+).
Exemplul 104. Preparare de 4-[[N°-(4-piridinilcarbonil)-L4eucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la exemplul 98(h-j) exceptând înlocuirea acidului fenilacetic cu acidul izonicotinic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 568(MH+).
b) 4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 98(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 104(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 566(MH+).
Exemplul 105. Preparare de 4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinonă
Urmând procedeul de la exemplul 98(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 98(e), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 462(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 106. Preparare de 4-[[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]aminol-1-(benziloxi- 1 carbonil)]-3-piperidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinil)amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinol clorhidrat 3
La materialul din exemplul 98(e) (1,5 g, 3,2 mmoli) în metanol (10 ml) se adaugă HCI
4M în dioxan (10 ml). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, fiind 5 se concentrează pentru a da 1 g de compus conform titlului: MS(ES+) 364(MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3- 7 piperidinol
La o soluție de compus din exemplul 106(a) (250 mg, 0,63 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) 9 se adaugă TEA (0,22 ml, 1,59 mmoli) urmată de 8-chinolinsulfonil clorură (150 mg, 0,66 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare indicată prin analiză CSS. Prelu- 11 crarea și cromatografie pe coloană (5% CH3OH/CH2CI2) dă compus conform titlului: MS(ES+) 555(MH+). 13
c) 4-[[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 98(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 15 piui 106(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 553(MH+).
Exemplul 107. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilacetil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicar- 17 bonil)]-3-piperidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-piridinilacetil)-L-leucinil]amino]-1 -(benziloxicarbonil)]-3-piperidinol 19
La o soluție de material din exemplul 106(a) (250 mg, 0,63 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,31 ml, 2,2 mmoli) urmată de clorhidrat de acid 4-piridilacetic (89 mg, 21 0,66 mmoli), EDC (151 mg, 0,78 mmoli) și HOBT (89 mg, 0,66 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană 23 (10% CH3OH/ CH2CI2) dau 213 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 483(MH+).
c) 4-[[Na-(4-piridinilacetil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinona25
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 107(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 481 (MH+).27
Exemplul 108. Preparare de 4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinonă29
a) (3RS, 4RS) -4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]aminoJ-1 -(benziloxicarbonil)]-3-pipe- ridinol31
La o soluție de material din exemplul 106(a) (250 mg, 0,63 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,22 ml, 1,58 mmoli) urmată de acid 4-imidazolacetic (107 mg, 0,66 mmoli), 33 EDC (151 mg, 0,78 mmoli) și HOBT (89 mg, 0,66 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% 35
CH3OH/ CH2CI2) dau 213 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 472(MH+).
b) 4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinona37
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 108(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 470(MH+).39
Exemplul 109. Preparare de 4-[[N-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinonă41
a) (3RS,4RS)-4[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)]-3-piperidinol43
La o soluție de material din exemplul 106(a) (100 mg, 0,25 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,05 ml, 0,38 mmoli), urmată de acid izonicotinic (33 mg, 0,26 mmoli), EDC 45 (60 mg, 0,31 mmoli) și HOBT (35 mg, 0,26 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/ 47 CH2CI2) dau 100 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 469(MH).
C4
RO 120407 Β1
b) 4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -(benziloxicarbonil)]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 109(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 467(MhT).
Exemplul 110. Preparare de 1-benzil-4-[[N°-(3-izochinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]3-pirolidonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 46(f) (2 g, 6,34 mmoli) în CH2CI2 (100 ml) se adaugă benzilaldehidă (0,82 ml, 7,6 mmoli). Masa de reacție se agităă la temperatura camerei 0,5 h, se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (3,36 g, 15,9 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei 2 h , se diluează cu acetat de etil și se spală cu NaHCO3 saturat, saramură, se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 metanol :CH2CI2) dă 2 g de compus conform titlului: MS(ES+) 406(MH+).
b) Bis clorhidrat de (3RS,4RS)-1-benzil-4-[L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 110(a) (2 g, 4,9 mmoli) în metanol (20 ml) se adaugă HCI 4M în dioxan (20 ml). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează pentru a da 1,4 g de compus conform titlului: MS(ES+) 306(MH+).
c) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(3-izochinolinilcarboni)-L-leucinil]amino]-S-piroHdinol
La o soluție de compus din exemplul 110(b) (250 mg, 0,66 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,23 ml, 1,65 mmoli) urmată de acid 3-izochinolincarboxilic (132 mg, 0,69 mmoli), EDC (158 mg, 0,82 mmoli) și HOBT (94 mg, 0,69 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (5% CH3OH/ CH2CI2) dau 180 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 461 (MH+).
d) 1-benzil-4-[[N°-(3-izochinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 110(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 459(MH+).
Exemplul 111. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(3-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(3-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 110(c) exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul 3,4-diclorbenzoic se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 478(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(3-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 111 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 476(MH+).
Exemplul 112. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(e), exceptând înlocuirea BOC-L-leucinei cu NCH3-BOC-L-leucinei, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 464(MH+).
b) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[(L-leucinil)aminometil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(f), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 112(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 330(MH*).
c) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 110(a-c), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 112(a), și înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acid 2-naftoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 474(MH+).
d) 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 1 piui 112(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 472(MH+).
Exemplul 113. Preparare de 1 -benzil-4-[[N-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]aminome- 3 til]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-[[N-( 2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinol5
Urmând procedeul de la exemplul 112(c), exceptând înlocuirea acidului naftoic cu acid chinaldic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 475(MH+).7
b) 1-benzil-4-[[N-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-9 piui 113(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 473(MH+).
Exemplul 114. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 11 pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol13
Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul chinaldic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 461 (MIT).15
b) 1-benzil-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-17 piui 114(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 459(MH+).
Exemplul 115. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(piperonilcarbonil)~L-leucinil]amino]-3- 19 pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[N0-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol21
Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul piperonilic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 454(MH+).23
b) 1-benzil-4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din 25 exemplul 115(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 452(MH+).
Exemplul 116. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3- 27 pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol29
Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul 4-fluorbenzoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 428(MH+).31
b) 1-benzil-4-[[Na-(fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-33 piui 116(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 426(MH+)
Exemplul 117. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(6-hidroxi-2-naftilcarbonil)-L-leuci- 35 nil 1 amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-[[Na-( 6-hidroxi-2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol37
Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3izochinolincarboxilic cu acidul 6-hidroxi-2-naftoic, se prepară compusul conform titlului:39
MS(ES+) 476(MH+).
b) 1 -benzil-4-[[Na-(6-hidroxi-2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona41
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 117(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 474(MH+).43
Exemplul 118. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil]-L-leucinil]amino1-3-pirolidinonă45
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L4eucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolin-47 carboxilic cu acidul 2-naftoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 460(MIT).
RO 120407 Β1
b) 1-benzil-4-[[N°-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 118(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 458 (MH+).
Exemplul 119. Prepararede 1-benzil-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1 -benzil-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolin- carboxilic cu acidul 6-chinolincarboxilic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 461(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 119(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 459(MH+).
Exemplul 120. Prepararede 1-benzil-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[N°-(4-irriidazolacetil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolincarboxilic cu acidul 4-imidazolacetic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 414(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 120(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 412(MIT).
Exemplul 121. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L4eucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la xemplul 110(c), exceptând înlocuirea acidului 3- izochinolincarboxilic cu acidul izonicotinic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 411(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 121 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 409(MH+).
Exemplul 122. Preparare de 4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benziloxicarbonil-3-pirolidinonă
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 46(e), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 448(MH+).
Exemplul 123.Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pindinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 46(h), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 47(b) și, de asemenea, înlocuirea CBZ-leucinal cu CBZ-D-leucinal se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 584(MH+).
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 123(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 582(MH+).
Exemplul 124. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terțbutoxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 123(a), exceptând înlocuirea CBZ-D-leucinal cu BOC-L-leucinal, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 550(MH+).
RO 120407 Β1
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicar- 1 bonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 3 piui 124(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 548(MhT).
Exemplul 125. Preparare de bis clorhidrat de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil]-L-leu- 5 cinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(amino)pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(i), exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 7 piui 124(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 448(MH+).
Exemplul 126. Preparare de 4-[[Na-(2-metilpropoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)- 9
4-me til-2-[[(benzi!oxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-metilpropoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- 11 ziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 46(i) (274 g, 0,53 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se 13 adaugă TEA (0,26 ml, 1,84 mmoli) urmată de cloroformiat de izobutil (0,075 ml, 0,55 mmoli).
Masa de reacție se agită până la definitivare indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și croma-15 tografia pe coloană (10% CH3OH/CH2CI2) dau 78 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 549(MH+)17
b) 4-[[Na-(2-metilpropoxi)carbonil]-L -leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbo- nil) ] amino]pentil]-3-pirolidinona19
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 126(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 547(MH+).21
Exemplul 127. Preparare de 4-[[Na-(metilamino)tiocarbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă23
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-(metilamino)tiocarbonil]-L4eucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil- oxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol25
La o soluție de compus din exemplul 46(i) (250 g, 0,48 mmoli) în CH2CI2 se adaugă
TEA (0,14 ml, 1 mmol) urmată de metil izocianat (0,03 ml, 0,5 mmoli). Masa de reacție se 27 agită până la definitivare indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/ CH2CI2) dau 59 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 522(MH*). 29
b) 4-[[N°-(metilamino)tiocarbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinona31
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 127(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 520(MH+).33
Exemplul 128. Preparare de 4-[[Na-(fenilmetilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă35
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-(fenilmetilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- ziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol37
La o soluție de compus din exemplul 46(i) (250 mg, 0,48 mmoli) în CH2CI2(10 ml) se adaugă TEA (0,14 ml, 1 mmol) urmată de izocianat de benzii (0,06 ml, 0,5 mmoli). Masa de 39 reacție se agită până la definitivare indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/CH2CI2) dau 59 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 582(MH+). 41
b) 4-[[Na-(fenilmetilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbo- nil) ]amino]pentil]-3-pirolidinona43
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 128(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 580(MH+).45
Exemplul 129. Preparare de 4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentill-3-pirolidinonă47
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol49
RO 120407 Β1
La o soluție de compus din exemplul 46(i) (250 mg, 0,48 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,14 ml, 1 mmol) urmată de 3,4-diclorfenil izocianat (95 mg, 0,5 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/CH2CI2) dau 240 mg de compus conform titlului: MS(ES+)
636(MH+).
b) 4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 129(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 634(MH+).
Exemplul 130. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 110(b) (250 mg, 0,66 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,19 ml, 1,3 mmoli), adăugare urmată de 3,4-diclorfenil izocianat (130 mg, 0,69 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/CH2CI2) dau 240 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 493(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 130(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 491 (MH+).
Exemplul 131. Preparare de 4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil]-L-leucinil] amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(p-toluensulfonil)]amino]pentil)-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[N°-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil]-L-leucinil]aminoJ-1 -[(2S)-4metil-2-aminopentil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 65(a) (2,2 g, 3,6 mmoli) în metanol: acetat de etil (200 ml, dintr-o soluție 1:2) se adaugă 10% Pd pe cărbune. Amestecul se agită într-un hidrogenator Parr 2 h, la aproximativ 40 psi. Masa de reacție se filtrează printr-un strat de celită cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da 1,73 g de compus conform titlului: MS(ES+) 474(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Na-( 1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil]-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4metil-2-[(p-toluensulfonil)amino]pentil]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 131 (a) (300 mg, 0,63 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) se adaugă TEA (0,1 ml, 0,69 mmoli) urmată de p-toluensulfonil clorură (127 mg, 0,66 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (5% CH3OH/CH2CI2) dau 260 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 628(MH+).
c) 4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(ptoluensulfonil)amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 131 (b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 626(MIT).
Exemplul 132. Preparare de 4-[[Na-( 1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil] amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(acetil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4metil-2-[(acetil)amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 131 (b), exceptând înlocuirea p-toluensulfonilclorurii cu acetil clorură, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 516(MH+).
b) 4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[(acetil) amino]pentil]-3-pirolidinona
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 1 piui 132(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 514(MH+).
Exemplul 133. Preparare de 4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil- 3
2-[(acetil)amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[]Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-aminopentil]-3- 5 pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 92(a) (1,9 g, 3,3 mmoli) în metanol: acetat de7 etil (200 ml, dintr-o soluție 1:2) se adaugă 10% Pd pe cărbune. Amestecul se agită într-un hidrogenator Parr 2 h, la aproximativ 45 psi. Masa de reacție se filtrează printr-un strat de9 celită cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da 1,2 g de compus conform titlului: MS(ES+) 437(MH*).11
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(acetil)amino] pentil]-3-pirolidinol13
La o soluție de compus din exemplul 133(a) (250 mg, 0,57 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) se adaugă TEA (0,1 ml, 0,63 mmoli) urmată de acetil clorură (0,04 ml, 0,6 mmoli). Masa de 15 reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (10% CH3OH/CH2CI2) dau 190 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 17 479(MH+).
c) 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[(acetil)amino]pentil]-3-piroli- 19 dinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 21 piui 133(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 477(MH+).
Exemplul 134. Preparare de 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil- 23 2- [(p-toluensulfonil) amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluensul- 25 fonil)amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 133(b), exceptând înlocuirea acetil clorurii cu p- 27 toluensulfonil clorură se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 591 (MIT).
c) 4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[(p-toluensulfonil)-amino] 29 pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu materialul din exem- 31 piui 134(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 589(MH+).
Exemplul 135. Preparare de 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil- 33 2-[(metansulfonil) amino] pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(metansulfonil) 35 amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 133(b), exceptând înlocuirea acetil clorurii cu 37 metansulfonil clorură, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 515(MH*).
c) 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(metansulfonil) amino] 39 pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu materialul din exem- 41 piui 135(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 513(MH+).
Exemplul 136. Preparare de 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil- 43
2-[(a-toluensulfonil) amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1 -](2S)-4-metil-2-[(a-toluensul- 45 fonil)amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 133(b), exceptând înlocuirea acetil clorurii cu a- 47 toluensulfonil clorură, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 591 (MIT).
S7
RO 120407 Β1
c) 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[(a-toluensulfonil) amino] pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu materialul din exemplul 135(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 589(MH+).
Exemplul 137. Preparare de 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenetil)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la exemplul 110(a), exceptând înlocuirea dintre fenilacetalde- hidă și benzaldehidă se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 420(MH+).
b) Clorhidrat de (3RS,4RS)-1-(2-fenetil)-4-[(L-leucinil)amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 110(b), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 137(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 320(MH+).
c) (3RS,4RS)-1-(2-fenetil)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-piroHdinol Urmând procedeul de la exemplul 110(a), exceptând înlocuirea acidului 3-izochinolin- carboxilic cu acidul 4-fluorbenzoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 442(MH+).
d) 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 137(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 440(MH+).
Exemplul 138.Preparare de 1-(2-fenetil)-4-[[N°-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la exemplul 137(c), exceptând înlocuirea acidului 4-fluorbenzoic cu acidul chinaldic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 475(MH+).
b) 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu materialul din exemplul 138(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 473(MH+).
Exemplul 139.Preparare de 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la exemplul 137(c), exceptând înlocuirea acidului 4-fluorbenzoic cu acidul 2-naftoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 474(MH+).
b) 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu materialul din exemplul 139(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 472(MH+).
Exemplul 140.Preparare de 1-(2-fenetil)-4-[[N°-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS, 4RS) -1 -(2-fenetil) -4-[[N-( a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la exemplul 131(b), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 137(b) și a p-toluensulfonil clorurii cu α-toluensulfonil clorură, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 474(MH+).
b) 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu materialul din exemplul 140(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 472(MH+).
Exemplul 141. Preparare de 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil] amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol Urmând procedeul de la exemplul 140(a), exceptând înlocuirea a-toluensulfonil clorurii cu 2-nitro-a-toluensulfonil clorură, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 519(MH+).
c) 1-(2-fenetil)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu materialul din exem- 1 piui 141 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 517(MH+).
Exemplul 142. Preparare de 4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2- 3 [[(4-piridinilcarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(amino)pentil]-3- 5 pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 87(a) (1 g, 1,76 mmoli) în metanol: acetat de 7 etil (200 ml, dintr-o soluție 1:2) se adaugă 10% Pd pe cărbune. Amestecul se introduce întrun hidrogenator Parr 2 h, la aproximativ 45 psi. Masa de reacție se filtrează printr-un strat 9 de celită cu CH2CI2 și se concentrează pentru a da 740 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 433(MH+). 11
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinH]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinil- carbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol 13
La o soluție de compus din exemplul 142(a) (247 mg, 0,57 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă acid izonicotinic (74 mg, 0,6 mmoli) urmată de EDC (137 mg, 0,7 mmoli) și HOBT 15 (81 mg, 0,6 mmoli). Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (5% CH3OH/CH2CI2) dau 180 mg de compus con- 17 form titlului: MS(ES+) 538(MH+).
c) 4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilcarbonil) amino] 19 pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-21 piui 142(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 536(MH+).
Exemplul 143.23
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(p-toluensulfonil) amino]pentil]-3-pirolidinol25
La o soluție de compus din exemplul 142(a) (247 mg, 0,57 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,1 ml, 0,7 mmoli) urmată de p-toluensulfonil clorură (114 mg, 0,6 mmoli). 27 Masa de reacție se agită până la definitivare, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană (5% CH3OH/CH2CI2) dau 300 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 29
587(MH+).
b) 4-[[Na(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(p-toluensulfonil) amino] 31 pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 33 piui 143(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 585(MH+).
Exemplul 144.Preparare de 4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2- 35 [[(4-imidazolacetil) amino] pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-LJeucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolacetil) 37 amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 142(b), exceptând înlocuirea acidului izonicotinic 39 cu acidul 4-imidazolacetic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 541(MH+).
b) 4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolacetil) amino] 41 pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem- 43 piui 144(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 539(MH+).
Exemplul 145. Preparare de 4-[(4-fenoxibenzoil)aminol-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi- 45 carbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-4-[(4-fenoxibenzoil)amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)Jamino] 47 pentanoil]-3-pirolidinol cr\
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la exemplul 1 (e-g), exceptând înlocuirea CBZ-leucinei cu acidul
4-fenoxibenzoic în etapa 1(e), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 546,3(MH+),
568,2(M+Na).
b) 4-[(4-fenoxibenzoil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]-amino]pentanoil]-3pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 1(h), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 145(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 544,2(MH+).
Exemplul 146. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-[(4-piridinilmetoxi)carboiril]-L-leucinil] amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-[(4-piridinilmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol La o soluție de compus din exemplul 47(b) (383 mg, 0,91 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) se adaugă TEA (0,25 ml, 1,81 mmoli) apoi benzilaldehidă (0,11 ml, 1,1 mmoli). Amestecul de reacție se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 0,5 h, apoi se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (423 mg, 2 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei 2 h, apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu NaHCO3, saramură, se usucă (Na2SO4) se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 metanol : CH2CI3) dă 210 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 441 (MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-[(4-piridinilmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 146(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 439(MH+).
Exemplul 147.Preparare de 1-(2-naftilmetil)-4-[[N°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leutinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(2-naftilmetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 2naftaldehida, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 491 (MH- +--).
b) 1-(2-naftilmetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 147(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 489(MH+).
Exemplul 148. Preparare de 1-(3-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -(3-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 3cianobenzaldehidă, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 466(MH+).
b) 1-(3-cîanobenzil)-4-[[N°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 148(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 464(MH+).
Exemplul 149.Preparare de 1-(3-amidobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-Lleucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -(3-amidobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol
La o soluție de compus din exemplul 148(a) (160 mg, 0,34 mmoli) în DMSO (4 ml) se adaugă H2O2 (0,5 ml) urmată de 29 mg K2CO3. Masa de reacție se agită la temperatura camerei 1 oră, apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu apă, saramură, se usucă (Na2SO4) și se concentrează pentru a da compus conform titlului: MS(ES+) 484(MH+).
b) 1-(3-amidobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 149(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 482(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 150. Preparare de 1-(3-nitrobenzil)-4-[[N0-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leu- 1 cinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(3-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 3 pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 3-5 nitrobenzaldehidă, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 486(MH+).
b) 1 -(3-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona7
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 150(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 484(MH+).9
Exemplul 151 .Preparare de 1 -(2-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă11
a) (3RS,4RS)-1-(2-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- pirolidinol13
Urmând procedeul de la exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 2nitrobenzaldehidă, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 486(MH+).15
b) 1-(2-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-17 piui 151(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 484(MH+).
Exemplul 152. Preparare de 1-(4-cianobenzil)-4-[[N°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leu-19 cinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-(4-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 21 pirolidinol
Urmând procedeul de la exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 4-23 cianobenzaldehidă, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 466(MH+).
b) 1 -(4-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona25
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exemplul 152(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 464(MH+).27
Exemplul 153. Preparare de 1-(4-brombenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonH)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă29
a) (3RS,4RS)-1-(4-brombenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- pirolidinol31
Urmând procedeul de la exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 4brombenzaldehidă, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 520(MH+).33
b) 1-(4-brombenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-35 piui 153(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 518(MH+).
Exemplul 154. Preparare de 1-fenetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil] 37 amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -fenetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol39
Urmând procedeul de la exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu fenilacetaldehida se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 455(MH+).41
b) 1-fenetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din exem-43 piui 154(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 453(MH+).
Exemplul 155. Preparare de 1 -(3-aminobenzil)-4-[[Na-piridinilmetoxicarbonil)-L-leuci-45 niljamino]-3-pirolidinonă
La compusul din exemplul 150 (b) (20 mg, 0,04 mmoli) în etanol (2 ml) se adaugă 47
SnCI2 (20 mg, 0,1 mmoli) urmată de Na2CO3 (8 mg, 0,08 mmoli). Masa de reacție se agită
RO 120407 Β1 la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu acetat de etil se spală cu NaHCO3 saturat, apă, saramură, se usucă (Na2SO4) și se concentrează pentru a da compusul conform titlului: MS(ES+) 454(MH+).
Exemplul 156.Preparare de 1-(3-benziloxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-Lleucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -(3-benziloxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 146(a) exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 3benziloxibenzaldehida se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 547(MH+).
b) 1-(3-benziloxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 156(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 545(MH+).
Exemplul 157. Preparare de 1-(3-hidroxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-Lleucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)~ 1 -(3-hidroxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu 3hidroxibenzaldehida, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 457(MH+).
b) 1-(3-hidroxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 157(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 455(MH+).
Exemplul 158. Preparare de 1-etil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-etil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piroHdinol
La o soluție de compus din Exemplul 47(b) (300 mg, 0,71 mmoli) în DMF (10 ml) se adaugă brometan (0,06 ml, 0,85 mmoli), Na2CO3 (393 mg, 2,84 mmoli) și o cantitate catalitică de Kl. Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu acetat de etil, se spală cu NaHCO3, saramură, se usucă (Na2SO4), se concentrează și se cromatografiază (20% CH3OH : CH2CI2) pentru a da 120 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 379(MH+).
b) 1-etil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 158(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 377(MH+).
Exemplul 159. Preparare de 1-ciclopropilmetil-4-[[Na-4-piridinilmetoxicarbonil)-Lleucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-ciclopropilmetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 47(b) (300 mg, 0,71 mmoli) în DMF (10 ml) se adaugă bromometilciclopropan (0,08 ml, 0,85 mmoli), Na2Co3 (393 mg, 2,84 mmoli) și o cantitate catalitică de Kl. Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu acetat de etil, se spală cu NaHCO3, saramură, se usucă (Na2SO4), se concentrează și se cromatografiază (20% CH3OH: CH2CI2) pentru a da 120 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 405(MH+).
b) 1-ciclopropilmetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 159(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 403(MH+).
Exemplul 160. Preparare de 1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă
RO 120407 Β1
a) (3RS,4RS)-1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-[[N°-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil] 1 amino]-3-pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 47(b) 383 mg, 0,91 mmoli) în etanol (10 ml) se 3 adaugă clorhidrat de 2-dimetilaminoetil clorură (158 mg, 1,1 mmoli), Na2CO3 (250 mg, 1,81 mmoli) și o cantitate catalitică de Kl. Masa de reacție este refluxată timp de 6 h , apoi 5 se diluează cu acetat de etil, se spală cu NaHCO3 saturat, saramură, se usucă (Na2SO4), se concentrează și se cromatografiază (25% CH3OH : CH2CI2) pentru a da 150 mg de compus 7 conform titlului: MS(ES+) 422(MH*).
b) 1-(2-N,N-dimetHaminoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piro- 9 lidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din 11 Exemplul 160(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 420(MH+).
Exemplul 161. Preparare de 1-(2-morfolinoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L- 13 leucinil]amino]-3-pirolîdinonă
a) (3RS,4RS)-1-(2-morfolinoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 15 pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 47(b) (400 mg, 0,95 mmoli) în etanol (10 ml) se 17 adaugă N-(2-cloretil)morfolin clorhidrat (194 mg, 1,1 mmoli), Na2CO3 (525 mg, 3,8 mmoli) și o cantitate catalitică de Kl. Masa de reacție se refluxează timp de 6 h , apoi se diluează cu 19 acetat de etil, se spală cu NaHCO3 saturat, saramură, se usucă (Na2SO4), se concentrează și se cromatografiază (10% CH3OH: CH2CI2) pentru a da 80 mg de compus conform titlului: 21
MS(ES+) 464(MH+).
b) 1-(2-morfolinoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol23
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din
Exemplul 161 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 462(MH+).25
Exemplul 162 . Preparare de 1-(2-brombenzil)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-Lleucinil]amino]-3-pirolidinonă27
a) Clorhidrat de bis (3RS, 4RS)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piro- lidinol29
Urmând procedeul de la Exemplul 47(a-b) exceptând înlocuirea N-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinei cu N-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinei se prepară compusul conform31 titlului: MS(ES+)351(MH+).
b) (3RS,4RS)-1-(2-brombenzil)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3- 33 pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 162(b) (200 mg, 0,47 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) 35 se adaugă TEA (0,08 ml, 0,57 mmoli) apoi 3-brombenzilaldehidă (0,07 ml, 0,57 mmoli).
Amestecul de reacție se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 0,5 h , apoi se 37 adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (120 mg, 0,57 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura camerei 2 h , apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu soluție saturată 39 de NaHCO3, saramură, se usucă (Na2SO4) se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (5:95 metanol : CH2CI3) dă 210 mg de compus conform titlului: 41
MS(ES+) 521 (MH+).
c) 1 -(2-brombenzil)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona43
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din
Exemplul 162(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 519(MH+).45
Exemplul 163. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinonă47
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol49 β*3
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la Exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu
CBZ-leucinal, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 584(MH*)·
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 163(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 582(MIT).
Exemplul 164. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)aminometil]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)aminometil]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 146(a), exceptând înlocuirea benzaldehidei cu Nmetil-CBZ-leucinal, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 598(MH+).
b) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)aminometil]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 164(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 596(MH+).
Exemplul 165. Preparare de 4-[[Na-(2-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[N°-(2-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 46(h), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 162(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 584(MH+).
b) 4-[[Na-(2-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 165(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 582 (MH+).
Exemplul 166. Preparare de 4-[[Na-(3-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) Bis clorhidrat de (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 162(a), exceptând înlocuirea N-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinei cu N-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucina, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 351 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 165(a), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 166(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 584(MIT)·
c) 4-[[Na-(3-piridinilmetoxi)carbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 166(b), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 582(MH+).
Exemplul 167. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 46(h), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 1(f), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 583(MH+).
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinona
RO 120407 Β1
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din 1
Exemplul 167(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 581 (MH+).
Exemplul 168. Preparare de 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L4eucinil]aminometil]-1- 3 [(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinonă
a) 1 -terț-butoxicarbonil-trans-3-aminometil-4-hidroxipirolidina 5
O soluție de compus din Exemplul 1 (b) (2,3 g, 12,4 mmoli) în metilamină (10 ml) se agită la temperatura camerei timp de 48 h , apoi se concentrează, se diluează cu acetat de 7 etil și se spală cu NaHCO3 saturat, apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a reziduului (20% CH3OH: acetat de 9 etil) dă 424 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 116(MH+-Boc).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometilJ-1 -terț-butoxicar- 11 bonil-3-pirolidinol
La o soluție de compus din Exemplul 170(a) (420 mg, 1,94 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) 13 se adaugă N-(4piridilmetoxicarbonil)-L-leucina (545 mg, 2,04 mmoli), HOBT (276 mg, 2,04 mmoli), și EDC (446 mg, 2,33 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura 15 camerei peste noapte, apoi se diluează cu CH2CI2 și se spală cu HCI 0,5N, NaHCO3 saturat, apă și saramură. Stratul organic se usucă (MgSO4), se filtrează și se concentrează. Crama- 17 tografia pe coloană a reziduului(5:95 MeOH: CH2CI2) dă 600 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 465(MH+). 19
c) Bis clorhidrat de (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3- pirolidinol 21
La o soluție de compus din Exemplul 170(b) (600 mg, 1,3 mmoli) în metanol (10 ml) se adaugă HCI 4M în dioxan (10 ml). Masa de reacție se agită la temperatura camerei peste 23 noapte, apoi se concentrează pentru a da 608 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 365(MH+). 25
d) (3RS, 4RS)-4-[[N0-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2- [[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol 27
La o soluție de compus din Exemplul 170(c) (325 mg, 0,74 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă TEA (0,21 ml, 1,49 mmoli) apoi CBZ-leucinal (405 mg, 1,63 mmoli). Amestecul 29 de reacție se lasă sub agitare la temperatura camerei, timp de 0,5 h, apoi se adaugă triacetoxiborohidrură de sodiu (392 mg, 1,85 mmoli). Masa de reacție se agită la temperatura 31 camerei 2 h , apoi se diluează cu acetat de etil și se spală cu soluție saturată de NaHCO3, saramură, se usucă (Na2SO4) se filtrează și se concentrează. Cromatografia pe coloană a 33 reziduului (5:95 metanol: CH2CI3) dă 120 mg de compus conform titlului: MS(ES+) 598(MH+).
e) 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometilJ-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi- 35 carbonil)amino]pentil]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din 37 Exemplul 170(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 596 (MH+).
Exemplul 169. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil] 39 amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil) -L-leucinil]amino]-3-pirolidinol 41
La o soluție de compus din Exemplul 110(b) (500 mg, 1,32 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) se adaugă TEA (0,64 ml, 4,62 mmoli) apoi 2-nitro-a-toluensulfonil clorură (327 mg, 43 1,38 mmoli). Amestecul de reacție se agită până la definitivarea reacției, indicată prin analiză CSS. Prelucrarea și cromatografia pe coloană dau (10% CH3OH : CH2C13) dă 100 mg de 45 compus conform titlului: MS(ES+) 505(MH+).
b) 1 -benzil-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfoni!)-L-leucinil]amino]-3-piroHdinona 47
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k) exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 171 (a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 503(MH+). 49
RO 120407 Β1
Exemplul 170. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(fenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-[[Na-(fenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 169(a), exceptând înlocuirea 2-nitro-a-toluensulfonil clorurii cu benzensulfonil clorura, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 446(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(fenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 172(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 444(MH+).
Exemplul 171. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[N-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 169(a), exceptând înlocuirea 2-nitro-a-toluensulfonil clorurii cu α-toluensulfonil clorura, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 460(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 173(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 458(MH+).
Exemplul 172. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinH]amino]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 169(a), exceptând înlocuirea 2-nitro-a-toluensulfonil clorurii cu 2-naftalensulfonil clorura, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 496(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 46(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 174(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 494(MH+).
Exemplul 173. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3piperidinonă
a) Clorhidrat de (3RS, 4RS)-1 -benzil-4-[[Na-(L-leucinil]amino]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 98(h-i) exceptând înlocuirea CBZ-leucinal cu benzaldehida se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 320,3(MH+).
b) (3RS,4RS)-1-berizil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 98(j), exceptând înlocuirea acidului fenilacetic cu acid 2-naftoic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 474,1 (MH+).
c) 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 98(k), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 176(c), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 472,3(MH+).
Exemplul 174. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-chinoHncarbonil)-L-leucinil]amino]-3piperidinonă
a) (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 173(b), exceptând înlocuirea acidului 2-naftoic cu acid chinaldic, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 475,3(MH+).
b) 1-benzil-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 98(k), exceptând înlocuirea compusului din Exemplul 177(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 473,3(MH+).
RO 120407 Β1
Exemplul 175. Preparare de 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pipe- 1 ridinonă
a) (3RS, 4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol3
Urmând procedeul de la Exemplul 172(a), exceptând înlocuirea compusului din Exemplul 173(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 510,3(MH+).5
b) 1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinona
Urmând procedeul de la Exemplul 98(k), exceptând înlocuirea compusului din Exem-7 piui 178(a), se prepară compusul conform titlului: 508 MS(ES+) (MIT).
Exemplul 176. Preparare de 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminometili-1-[(2S)-9
4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)aminometil]pentanoin-3-pirolidinonă
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benzil- 11 oxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol
Urmând procedeul de la Exemplul 1(e-g), exceptând înlocuirea CBZ-leucinei cu N- 13 metil-CBZ-leucina, se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 625,3(M+H), 647,3(M+Na).15
b) 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) aminometil]pentanoil]-3-pirolidinona17
Urmând procedeul de la Exemplul 3(b), exceptând înlocuirea cu compusul din Exemplul 176(a), se prepară compusul conform titlului: MS(ES+) 623,4(M+H), 645,4(M+Na).19
Exemplele 177-198.
Următorii compuși au fost preparați folosind procedee analoage celor detaliate în 21 exemplele 1-176.
Exemplu Denumire
177 (3RS,4RS)-4-[(2S)-4-metil-2-[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ben- 25 ziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3pirolidinona 4-[(2S)-4-metil-2-[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3pirolidinona27
178 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(a-[toluensulfonil)amino]etil]-29
3-pirolidinol 4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(a-toluensulfonil)amino]etil]~
3-pirolidinona31
179 (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinol 4-[[N°-(4-33 fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinona
180 (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinol4-[[Na- (piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinona37
181 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(4-fluorbenzoil)amino]etil]-3-39 pirolidinol4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil]-3pirolidinona41
182 (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinol 4-[[Na-43 (terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinona
183 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluoroben zoil)amino]pentil]-3-pirolidinol4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil- 47 2-[(4-fluorobenzoil) amino]pentil]-3-pirolidinona «7
RO 120407 Β1
184 4-[[Na-(4-carboxibenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluorobenzoil) amino] pentil]-3-pirolidinona sare de litiu
185 1-benzil-4-[[Na-(4-carboxibenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona sare de litiu
186 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(4-carboximetil)benzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol 1benzil-4-[[Na-(4-carboximetil)benzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinona
187 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-carboximetil)benzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-fluorobenzoil)amino]pentil]-3-pirolidinol4-[[Na-(4-carboximetil)benzoil)-L-leucinil]amino]-1[(2S)-4-metil-2-[[(4-fluorobenzoil)amino]pentil]-3-pirolidinona
188 (3RS,4RS)-1-fenetil-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonil)-L-leucinil]-3-pirolidinol1-fenetil4-[[Na-(2-amino-a-loluensulfonil)-L-leucinil]-amino-3-pirolidinona
189 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinol 4-[[Na-(2naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinona
190 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinol4-[[Na(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinona
191 (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinol4[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinona
192 (3RS, 4RS)-4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil)oxi]pentanoil]-1 -](2S)-4-metil-2-[[(benziloxicar boni])]amino]pentanoil]~3-piperidinol4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil)oxi]pentanoil]-1-[(2S)-4metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-piperidinona
193 (3RS,4RS)-4-[[3-(2-piridil)fenilacelil)]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacelil-3-piperidinol4-[[3(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil-3-piperidinona
194 (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormetanfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil) fenil acetil)]-3-piperidinol (3RS, 4RS)-4-[[Na-(p-trifluormetanfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1 [3-(2-piridil) fenilacetil)]-3-piperidinona
195 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacelil)]-3-pipe ridinol4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinona
196 (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-diclorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol-4-[[Na-(3,4-diclorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacelil)]-3piperidinona
197 (3RS,4RS)-4-[[Na-(metansulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinol-4-[[Na-(metansulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinona
198 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorofenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol4-[[Na-(4-fluorofenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinona
RO 120407 Β1
Descrierea și exemplele de mai sus dezvăluie complet modul de realizare și utilizare 1 a compușilor din prezenta invenție. Oricum, prezenta invenție nu este limitată de cele redate mai sus, dar include toate modificările acestora făcute în scopul revendicărilor următoare. 3
Diferitele referiri la reviste, brevete și la alte publicații, care sunt citate aici, reprezintă stadiul tehnicii și sunt incluse prin referiri așa cum este complet stabilit. 5

Claims (18)

  1. Revendicări 7
    1. Compuși heterociclici cu azot cu formula (I): în care.
    A este C(O) sau CH(OH);
    R1 este «k , R'
    N
    R'
    R2 este H, alchil C16, cicloalchil (C^J-alchil (C06), Ar-alchil (C06),
    Het-alchil (C^), R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RNC(O)-, R5RNC(S)-, RHNCH(R) C(O)-, R5OC(O)NRCH(R)C(O)-, adamantil-C(O)-, sau
    R este H, alchil C^, Ar-alchil Co^ sau Het-alchil Co^;
    R este H, alchil Cr6, cicloalchil (C3 6)-alchil (Ο0_θ), Ar-alchil C0.6 sau Het-alchil Co^;37 fiecare R3, în mod independent, este H, alchenil C2^, alchinil Ο2_θ, Het, Ar sau alchil
    CU), opțional substituit cu OR, SR, NR2, RNC(O)OR5, CO2R, CO2NR2, N(C=NH)NH2, Het sau 39 Ar;
    R4 este H, alchil C^, cicloalchil (C36)-alchil (C0_6), Ar-alchil Ο0_θ, Het-alchil CM, 41 R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RNC(O)-, R5RNC(S)-, RHNCH(R)C(O)- sau R5OC (O)NRCH(R)C(O)-;43 fiecare R5, în mod independent este cicloalchil(C3^)-alchil(Ο0_θ), Ar-alchilC^, Het-alchil Ο0_θ, Ar-alcoxi CM, Het-alcoxi C06, sau alchil Cv6; sau45 în care gruparea R5 este fenil sau benzii care sunt nesubstituite sau substituite cu una sau două grupări constând din CI, Br, F, CF3, alchil C1jț, OH, alcoxi CM, CN, CONH2, NH2 47 sau NO2 sau substituite cu metilendioxi sau 2-piridil-CH2-, 3-piridil-CH2-sau 4-piridil-CH2-; sau
    RO 120407 Β1
    CH,
    Η
    R6 este H, alchil C^, Ar-alchil Co^ sau Het-alchil Co_6; și
    R7 este H, alchil C^, cicloalchil (C3Î)-alchil(C0_6), Ar-alchil Ο0_θ, Het-alchil CM, R5C(O)R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RNC(O)-, R5RNC(S)-, RHNCH(R)C(O)- sau R5OC(O) NRCH (R)C(O)-; sau
    R6 și R7 sunt legați pentru a forma un ciclu de pirolidină, piperidină sau morfolină;
    fiecare R este, în mod independent H, alchil C^, Ar, Ar-alchil C16, Het sau HetalchilC^ sau fenil sau naftil substituite cu una sau trei grupări selectate dintre alchil CV41 OR, N(R)2, SR, CF3, NO2i CN, CO2R, CON(R), F, CI, Br și I, sau substituite cu o grupare metilendioxi;
    R* este H, alchil C^, cicloalchil(C3^)-alchil(CM), Ar-alchil C0_g sau Het-alchil Co^;
    Y reprezintă o legătură simplă sau O;
    fiecare Z, în mod independent este CO sau CH2; și n reprezintă 0, 1 sau 2;
    în care fiecare Ar este, în mod independent fenil sau naftil nesubstituit; sau fenil, naftil sau Het substituit cu una sau mai multe grupări Ph-alchil C^, Het-alchil C143, alcoxiC1O, Phalcoxi C^, Het-alcoxi C,<;> OH, (CHJ^NRR, OțCHJ^NRR; în care fiecare R în mod independent, este definit ca mai sus;
    în care fiecare Het este, în mod independent, un monoheterociclu stabil cu 5 până la 7 atomi sau un biheterociclu stabil cu 7 până la 10 atomi, care este saturat sau nesaturat și care constă din atomi de carbon și din unu până la patru heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S; în care heteroatomii de azot și sulf pot fi oxidați, în mod opțional și heteroatomul de azot poate fi, în mod opțional, cuaternar și care includ orice grupare biciclică în care oricare dintre heterocicluri este condensat cu un ciclu benzenic și poate fi, în mod opțional, substituit cu unu sau doi radicali selectați dintre alchil CM, OR, N(R)2, SR, CF3, NO2, CN, CO2R, CON(R), F, CI, Br și I; în care fiecare R, în mod independent, este definit
    RO 120407 Β1 anterior; și în care fiecare Het poate fi selectat, opțional, din grupul constând din piperidinil, 1 piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirolil,
    4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, piridil, pirazinil, oxazolidinil, oxazo- 3 linii, oxazolil, izoxazolil, morfolinil, tiazolidinil, tiazolinil, tiazolil, chinuclidinil, indolil, chinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, benzoxazolil, furii, piranil, tetrahidrofuril, tetrahidro- 5 piranil, tienil, benzoxazolil, sulfoxid de tiamorfolinil, sulfonă de tiamorfolinil, oxadiazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzizoxazolil, pirimidinil, cinolinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,5- 7 naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, tetrazolil, 1,2,3-triazolil și 1,2,4triazolil; 9 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  2. 2. Compus conform revendicării 1, în care R1 este 11
  3. 3. Compus conform revendicării 2, în care R4 este R5C(O)-, R5SO2-, R5OC(O)-.
  4. 4. Compus conform revendicării 3, în care R5 în gruparea R1 menționată este Aralchil-C^ sau Het-alchil-C0<.
  5. 5. Compus conform revendicării 4, în care R5 în gruparea R1 menționată este fenil sau benzii care sunt nesubstituite sau substituite cu una sau două grupări constînd din CI, Br, F, CF3, alchil-CM, OH, alcoxi-CM, CN, CONH2, NH2 sau NO2 sau substituite cu metilendioxi; sau
    CO cr
    H
  6. 6. Compus conform revendicării 2, în care în gruparea R1 menționată, R este H sau CH3 și R3 este l-butil.
  7. 7. Compus conform revendicării 1, în care R1 este
    7-1
    RO 120407 Β1
  8. 8. Compus conform revendicării 1, în care R2 este
    R*
  9. 9. Compus conform revendicării 8, în care R7 este R5OC(O)-.
  10. 10. Compus conform revendicării 9 în care R5 în gruparea menționată R7 este Aralchil-C0_6 sau Het-alchil-C0.6.
  11. 11. Compus conform revendicării 10, în care R5în gruparea R7 menționată este fenil sau benzii care sunt nesubstituite sau substituite cu una sau două grupări constând din CI, Br, F, CF3, alchil-CM, OH, alcoxi-CM, CN, CONH2, NH2 sau NO2 sau substituite cu metilendioxi; sau 2-, 3-, 4-piridil-CH2-.
  12. 12. Compus conform revendicării 1, în care R2 este în care X este CO, SO2 sau CH2-CO și Y este o legătură simplă sau O.
  13. 13. Compus conform revendicării 8, în care în gruparea R2 menționată, R6 este H sau CH3 și R3 este l-butil.
  14. 14. Compus conform revendicării 1, în care R2 este Ar-alchil-C0^, Het-alchil-CM, cicloalchil-C3^-alchil-C0^, Ar-alchil-CM, Het-alchil-C06, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RNC(O)-, R5RNC(S)-, RNHCH(R)C(O)-, R5OC(O)NRCH(R)C(O)-, adamantil-C(O)-.
  15. 15. Compus conform revendicării 1, în care A este C(O).
  16. 16. Compus conform revendicării 1, care este: (3RS,4RS)-4-[[N0'-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi- carbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(fenoxi)benzamid]-3-pirolidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifeniletanoil)]-3pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifeniletanoil)]-3-pirolidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)J aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(aminometil)pentanoil]-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-pirolidinonă; 4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(N-terț-butoxicarbonil) etanoil]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(etanoi)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terțbutoxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)] 1 amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxi-3 carbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]5 amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)]7 amino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentanoil]-9
    3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-3-terț-butoxi [[(benzii-11 oxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-2-[[(benziloxicarbonil)]13 amino]propanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]-3-15 pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[ciclohexanpropanoil]-3-17 pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[ciclohexanpropanoil]-3-pirolidinonă;19 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinol;21
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinonă;23 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinol;25
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinonă;27 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(3-piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinol;29
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(3-piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinonă;31 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilcarbonil)-3pirolidinol;33
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilcarbonil)-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-35 [[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)J37 amino]pentanoil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenil)etanoil]-3-39 piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenil)etanoil]-3-piperidinonă;41 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-piperidinol;43
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-piperidinonă;45
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[N<’-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)Jizo-47 butilamino]etanoil]-3-piperidinol;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)]izo-butilamino] etanoil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(terț-butoxicarbonil)] amino]etanoil]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(terț-butoxicarbonil)]amino]etanoil]-3piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(amino)etanoil]-3piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(amino)etanoil]-3-piperidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil])3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benzoil)3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benzoil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(acetil)3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(acetil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridoxiacetil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridoxiacetil)-3-piperidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metil] amino]etanoil]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metil]amino] etanoil]-3-piperidinonă;
    (3Η8,4Η8)-44[Νσ-φβηζΐΙοχΐ03ώοηίΙ)-Ι_-ΙβυάηΐΙ]3ΠΊΐηο]-1-[3-(2-ρ^ΐΙ)ίβηΐΐ30β1ΐΙ)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil) metilamino]etanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metilamino] etanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenoxi)etanoil]-3pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenoxi)etanoil]-3-pirolidinonă;
    (SRa^RS^-dlsr-^-piridinilmetoxicarboniO-L-leucinillaminol-l-P-ifeniljetanoill-Spirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenil)etanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-etanoil-3-pirolidinol; 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leiicinil]amino]-1-etanoil-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)~4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-pirolidinonă; (3RS14RS)-4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-tert-butoxicarbonil-3pirolidinol;
    4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă; 1 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[(benziloxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă; 3
    4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(benziloxicarbonil) aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă; 5 (3RSl4RS)-4-[[Na'(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-rnetil-2-[[(4piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinol;1
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4piridinilmetoxicarbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;9 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol;11
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;13 (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)amino]pentil]-3-pirolidinol;15
    4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil) amino]pentil]-3-pirolidinonă;17 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[1-(adamantil) carbonil]-3-pirolidinol;19
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[1-(adamantil)carbonil]-3-pirolidinonă;21 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metil-pentanoil)-3-pirolidinol;23
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metil-pentanoil)-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-D-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi-25 carbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-D-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)J27 amino]pentanoil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RSH-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi-29 carbonil)]amino]pentanoill-3-piperidinol;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]31 amino]pentanoill-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-N-(terț-butoxicarbonil)-L-lizin]aniino]-1-[(2S)-4-33 metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-N-(terț-butoxicarbonil)-L-lizin]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-35 [[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-tert-butoxicarbonil-3-37 piperidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-piperidinonă;39 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3piperidinol;41
    4-[[Na-(4-piridinilrnetoxicarbonil)-L-leucinil]aniino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(benzil-43 oxicarbonil)]izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinol;
    4-[[Να-(4-ρ^ΐηΐΙηιβΙοχΐθ3ΐΐ>οηΐΙ)-Ι_-ΙβυάηϊΙ]3Πΐΐηο]-1-[2-φβηζΐΙοχΐθ3ΐΐ3οηΐΙ)]ΐζο^υΙΐΐ3πιΐ-45 no]etanoil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)~4-[[Na-(2-benziloxicarbonil)]izobutilamino]etanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-(benzil-47 oxicarbonil)]izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinol;
    RO 120407 Β1
    4-[[N°'-(2-benziloxicarbonil)]izobutilaminoletanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)]izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinonă;
    (3RSl4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(metansulfonil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(metansulfonil)-3-piperidinonâ;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(8-chinolinsulfonil)-3pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(8-chinolinsulfonil)-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[(Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilsulfonil)-3pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilsulfonil)-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2-propoxi)carbonil)3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2-propoxi)carbonil)-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-((3-metil-1-propoxi) carbonil)-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilrnetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(3-rnetil-1-propoxi)carbonil)-3pirolidinonă;
    (3Η8,4Η5)-4-[[Να-φβηζΐΙοχϊθ3Λ)οηϊΙ)-Ι_-ΙβιιάηΐΙ]3ΠΊΪηο]-1-[(4-(ίθηοχΐ)ίθηίΐ5υΙίοηΐΙ]-3pirolidinol;
    4-[[N0'-(benzÎloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-(fenoxi)fenilsulfonil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-([Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-(fenoxi)fenilsulfonil]-3piperidinol;
    4-([Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminol-1-[(4-(fenoxi)fenilsulfonil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[N0-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Ν043,4^ίοΙοΛ)βηζοΐΙ)-Ι_-ΙβυαΐηΐΙ]3Πΐΐηο]-1-[(25)-4-πιβίΐΙ-2-φβηζΐΙοχΐθ3ή3θηΐΙ)]3Πΐΐno]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[(Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]aminol-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-2-(dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)l amino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)]amino] pentanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-2-(dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)]metilamino]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)] metilamino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RSH-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-([Na-(3-clorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol;
    4-[[Nα-(3-clorbenzoil)-L·leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-pipeΓidinonă;
    RO 120407 Β1 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol; 1
    4-[[Na-(2~chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (SRS^RSH-flN^S^-diclorbenzoiO-L-leucinilJaminoJ-l-^-rnetilpentiO-S-piperidinol; 3
    4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolincarbonil)-L-leiicinil]arnino]’1-(4-rnetilpentil)-3-piperidinol; 5
    4-[[Na-(8-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-7 piperidinol;
    4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;9 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-piridilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3piperidinol;11
    4-[[Na-(2-piridilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(acetil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinol;13
    4-[[Na-(acetil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormetilbenzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-15 piperidinol;
    4-[[Na-(p-trifluormetilbenzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinonă;17 (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -(4-metilpentil)-3-piperidinonă;19 (3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-bifenil)-4-metil]amino]pentanoli]]-1-(4-metilpentil)-3piperidinol21
    4-[[2-(RS)-(3-bifenil)-4-metil]amino]pentanoli]]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    (3RSI4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(benziloxicarbonil)]23 metilamino]etil]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(benziloxicarbonil)]metilamino]etil]-3-25 piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-27 piperidinol;
    4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;29 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol;31
    4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-33 piperidinol;
    4-[[Na-(bezensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;35 (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol;37
    4-[[Νσ-(3-ΐζοοΐΊΐηοΙΐηο3ήχ)ηΐΙ)-1_-ΙβυοΐηίΙ]3πιϊπο]-1-[3-(2-ρ^ΐΙ)ίβηϊΐ3θβίΐΙ)]-3-ρΐρθπdinonă;39 (3RS,4RS)-4-[3-(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-piperidinol;41
    4-[3-(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentanoil]-3-piperidinonă;43 (3RS,4RS)-4-[3-(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)]amino]pentanoil]-3-piperidinol;45
    4-[3-(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)] amino] pentanoil]-3-piperidinonă;47 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;49
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino)-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino)pentil)-3-pirolidinonă;
    4-[(L-leucinil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    (3Κ8,4Κ8)-4-[[Νσ-(2-οΚίηοΙίηο3ΓϋοηίΙ)-υΐβυάηίΙ]3Γηίηο]-1-[(2δ)-4-ι·ηθΐίΙ-2-[[φθηζίΙοχΐcarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol
    4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino)-1-[(2S)-4-metil-2-([(benziloxicarbonil)) amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil)-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil)-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[((benziloxicarbonil)]amino] pentilJ-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[N0'-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil)amino]-1-((2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-((2S)-4-metil-2-[[benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil)arnino]-1-{(2S)-4-rnetil-2-[((benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino)-1-[(2S)-4-metil-2-[((benziloxicarbonil))amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil))amino)pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-chinolinolisulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino)pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-([Na-(2-naftilcart>onil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil)-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil)aminometil)-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil))amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-chinoiincarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[((benziloxicarbonil))amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenilacetil)-L-leiicinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)) amino)pentil)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino)-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminol pentil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piperidinilmetoxicarbonil)-L-leucinil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol;
    4-[[N0‘-(4-piperidinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piperidinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinol;
    4-[[N0,-(4-piperidinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-i(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;
    RO 120407 Β1 (3RS,4RSH-[[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] 1 amino]pentil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[((benziloxicarbonil)]amino]3 pentil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxi-5 carbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]7 amino]pentil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi-9 carbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]11 amino]pentil]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridolcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-((2S)-4-rnetil-2-[[(benziloxi-13 carbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]15 amino]pentil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;17 (3RS,4RS)-4-[[N0-(8-chinolinosulfonil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3piperidinol;19
    4-[[Na-(8-chinolinosulfonil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinacetil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinol;21
    4-[[Na-(4-piridinacetil)-L-leucol]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    (3RSl4RS)-4-([Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-23 piperidinol;
    4-([Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;25 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridincarbonil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3piperidinol;27
    4-[[Na-(4-piridincarbonil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;29
    1-benzil-4-[[N°'-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RSI4RS)-1-benzil-4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;31
    1-benzil-4-[[Na-(3l4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    ^RS^RSi-l-benziM-IIN^^-naftilcarboniO-L-leucinillaminometill-S-pirolidinol33
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-([Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinol35
    1-benzil-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[N0'-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;37
    1-benzil-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]aiTiino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-([Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;39
    1-benzil-4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RSl4RS)-1-benzil-4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;41
    1-benzil-4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(6-hidroxi-2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol; 43
    1-benzil-4-[[Na-(6-hidroxi-2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol; 45
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol; 47
    1-benzil-4-[[N°'-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    RO 120407 Β1 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Nα-(4-imidazolacetil)-L·leucinil]amino]-3-pirolidinol;
    1-benzil-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(4-piridincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;
    1-benzil-4-[[Na-(4-piridincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benziloxicarbonil-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)^-[[Na-(4-piridinrnetoxi)carbonil]-L-leucinil]arnino]-1-[(2R)-4-nietil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-n(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (SRS/lRS^-flhP-^-piridinmetoxQcarbonill-L-leucinilJaminoȚI-CPSpl-metil^-tl/tertbutoxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(amino)pentil-3pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-metilpropoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Να-(2^βύΙρΓοροχΐ)θ3ΓΡοηϊΙ]-Ι_-ΙβυάηΐΙ]3πιίηο]-1-[(28)-4-πιβΰΙ-2-[[(ΐ3θηζΐΙοχίθ3ΐΐ>οnil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(metilamino)tiocarbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(metilamino)tiocarbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-([(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenilmetilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    A-ffhr-ffenilmetilaminoJcarbonill-L-leucinillaminoJ-l-^S^-metilT-II/benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3Η8,4Ρ8)-4-[[Να-(3,4^ΐοΙοιΐβηΐΐ3ΠΊΪηο)θ3ΐί)οηΐΙ]-Ι_-ΐΘΐιάηΐΙ]3ηΊΪηο]-1-[(28)-4-πΐθΙΐΙ-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-3pirolidinol;
    1-benzil-4-[[Nc‘-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4metil-2-[[(p-toluensulfonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[N“-(1,2l3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ptoluensulfonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3Η8,4Η8)-4-[[Να-(1,2,3,4-ίθίΓ3ΐ^Γθ-6-οΐΊΐηοΙΐηο3ώοηίΙ)-1_-ΐΘυάηΐΙ]3Γηίηο]-1-[(28)-4metil-2-[(acetil)amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[(acetil) amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3Ρ8,4Ρ8)-4-[[Νσ-(4-Αυοή3βηζοΐΙ)-1_-ΙθυοίηΐΙ]3ΠΊΪηο]-1-[(28)-4-ΓηβίΐΙ-2-[(3θθ1ΐΙ)3ηιΐηο] pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(acetil)amino]pentil]-3pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluensulfonil)amino]pentil]-3-pirolidinol;
    RO 120407 Β1 ^[[N^^-fluorbenzoiQ-L-leucinilJaminoj-l-I^S^-rnetil^-Kp-toluensulfoniQarnino] 1 pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(metansulfonil) 3 amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(p-metansulfonil)amino]5 pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(a-7 toluensulfonil)amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(a-toluensulfonil)amino]9 pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(2-feniletil)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;11
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;13
    1-(2-feniletil)-4-[[N°'-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-naflilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;15
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1 -(2-feniletil)-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;17
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;19
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[[(2S)-4-metil-2-[(4-piridinilcarbo-21 nil)amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Να-(2-ίθηίΐ3θθΙίΙ)-Ι_-ΙβυοβηίΙ]3Γηίηο]-1-[[(28)-4-ηΊθίίΙ-2-[(4-ρί^ίηίΙθ3ή3οηίΙ)3ΠΊίηο]23 pentil]-3-pirolidinonă;
    (SRS^RSH-QN^-fenilaceWJ-L-leucinilJaminoJ-l-tl^SH-metil^-Kp-toluensulfonil)25 amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[[(2S)-4-metil-2-[(p-toluensulfonil)amino]27 pentil]-3-pi rol id inonă;
    (3RS,4RS)-4-[[N<’-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolace-29 tat)amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolacetat)amino]31 pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[(4-fenoxibenzoil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benzoiloxicarbonil)]amino]33 pentanoil]-3-piridinolcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piridinol;
    1-(3-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;35 (3RS,4RS)-1-(2-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetixicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;37
    1-(3-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(4-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirO-39 lidinol
    1-(4-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;41 (3RS,4RS)-1-(4-bromobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol;43
    1-(4-bromobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-feniletil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;45
    1-feniletil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-(3-aminobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;47 (3RS,4RS)-1-(3-benziloxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol;49
    RO 120407 Β1
    1-(3-benziloxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(3-hidroxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol;
    1-(3-hidroxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă; (3RS,4RS)-1-etil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol; 1-etil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-ciclopropilmetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinol;
    1-ciclopropilmetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil] amino]-3-pirolidinol;
    1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-[[N°'-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3pirolidinonă;
    (3Η8,4Η3)-1-(2-ΓηοΓίοΙίηοθνιΙ)-4-[[Να-(4-ρ^ίηΐΙηΊβΙοχίθ3ή3οηίΙ)-Ι--ΙβυοίηίΙ]3ηΊίηο]-3pirolidinol;
    1-(2-morfolinoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă; (3Η8,4Η8)-1-(2-^οιτ^βηζίΙ)-4-[[Να-(4-ρίπόίηίΙπΊθΙοχίο3±οηΐΙ)-Ι_-ΙθυοίηΐΙ]3ηΊίηο]-3pirolidinol;
    1-(2-bromobenzil)-4-[[Nα-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L·leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RSl4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RSI4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aniino]-1-[(2S)-4'met'l-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS>4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Να-(ΡθηζίΙοχΐο3^οηΐΙ)-1_-ΙθυοίηΐΙ]3ηΊΐηο]-1-[(23)-4-πΊθίΐΙ-2-[[φθηζίΙοχΐθ3Κ3οηίΙ)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol
    1-benzil-4-[[Nc,-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[^Γ-(fenilsulfoπil)-L·leucinil]amino]-3-pirolidinol;
    1-benzil-4-[[Na-(fenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;
    RO 120407 Β1
    1-benzil-4-[[Na-(a-toluensulfonii)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă; 1 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;
    1-benziM-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă; 3 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol;
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinonă; 5 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol;
    1-benzil-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinonă;7 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinol;
    1-benziM-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinonă;9 (3RS,4RSH-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol;11
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;13 (3RS,4RS)-4-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]pentanoil]-3-pirolidinol;15
    4-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]pentanoil]-3-pirolidinonă;17 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucÎnil]amino]-1-[2-[(a-toluensulfonil)]amino]etil]3-pirolidinol;19
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(a-toluensulfonil)]amino]etil]-3pirolidinonă;21 (3Η8,4Η3)-4-[[Να-(4-ΑυοΓΡβηζοΐΙ)-ί-ΙθυάηΐΙ]3Γηίηο]-1-ΡβηζοΐΙ-3-ρΐΓθΜϊηοΙ;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinonă;23 (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinol;
    4-[[Ne-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinonă;25 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(4-fluorbenzoil)amino]etil]-3pirolidinol;27
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(4-fluorbenzoil)amino]etil]-3-pirolidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinol;29
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-31 fluorbenzoil)amino]pentil]-3-pirolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluorbenzoil)amino]33 pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-carboxibenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluorbenzoil)amino]35 pentil]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(4-carboxibenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;37 (3RS,4RS)-1-benzil-4-[[Na-(4-carboximetilbenzoil)-L-leiicinil]amino]-3-pirolidinol; 1-benzil-4-[[Na-(4-carboximetilbenzoil)-L-leLicinil]amino]-3-pirolidinonă;39 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-carboximetilbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4fluorbenzoil)amino]pentil]-3-pirolidinol;41
    4-[[Na-(4-carboximetilbenzoil)-L-leiJCinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluorbenzoil)amino] pentil]-3-pirolidinonă;43 (3RS,4RS)-1-feniletil-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinol;
    1-feniletil-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;45 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinol;
    4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinonă;47 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinecarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinol;
    HI
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(2-chinolinecarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinecarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinol;
    4-[[Na-(3-izochinolinecarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil)oxi]pentanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil-3-piperidinol;
    4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil)oxi]pentanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentanoil-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[3-(2-piridil)fenilacetil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinol; 4-[[3-(2-piridil)fenilacetil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-p-trifluormetanfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil) fenilacetil)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-p-trifluormetanfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol;
    4-[[Na-2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-3,4-diclorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol;
    4-[[Na-3,4-diclorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    (SRS^RS^-HNa-metansulfoniO-L-leucinilJaminoJ-l-tS-p-piridiOfenilacetiiyi-Spiperidinol;
    4-[[Na-metansulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-4-fluorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinol;
    4-[[Nα-4-fluorfenilsulfonil)-L·leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă; și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
  17. 17. Compus conform revendicării 1, care este:
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metii-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(fenoxi)benzamid]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifeniletanoil)]-3-pirolidinonă [[(benziloxicarbonil)]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinol;
    4-[[N“-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)j aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(aminometil)pentanoil]-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3’pirolidinonă;
    4-[[^lα-(benziloxicarbonil)-L·leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(N-tert-butoxicarbonil) etanoil]aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(etanoi)aminometil] pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)] amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Ν°'-φβηζίΙοχΐθ3^οηϊΙ)-Ι_-ΙβυοίηίΙ]3Γηίηο]-1-[(2Η)-4-πιβ1ίΙ-2-[[φβηζίΙοχΐθ3ΓϋοηΐΙ)] amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoil]3-pirolidinonă;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] 1 propanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[ciclohexanpropanoil]-3-pirolidinonă; 3
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilrnetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinonă; 5 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinol;7
    4-[[Nα-(benziloxicarbonil)-L·leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilmetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinonă;9
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(3-piridinilrnetoxicarbonil)]amino]propanoil]-3-pirolidinonă;11
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2-piridilcarbonil)-3-pirolidinonă;
    4-[[Να-φβηζίΙοχίθ3Γ0οηίΙ)-Ι.-ΙθυοίηίΙ]3ΠΊίηο]-1-[(23)-4-ηΊβΙίΙ-2-[[φθηζίΙοχίθ3ΐ±>οηίΙ)]13 amino]pentanoil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[4-(bifenil)etanoil]-3-piperidinonă;15
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] aminometil]pentanoil]-3-piperidinonă;17
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[[(benziloxicarbonil)]izo-butilamino]19 etanoil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(terț-butoxicarbonil)]amino]etanoil]-3-21 piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(amino)etanoil]-3-piperidinonă;23
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benzoil)-3-piperidinonă;25
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(acetil)-3-piperidinonă;
    4-[[Nα-(benziloxicarbonil)-L·leucinil]amino]-1-(2-piridoxiacetil)-3-piperidinonă;27
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metil]amino] etanoil]-3-piperidinonă;29
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(benziloxicarbonil)metilainino]31 etanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenoxi)etanoil]-3-pirolidinonă;33
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(fenil)etanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-etanoil-3-pirolidinonă;35
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-cianobenzoil)-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-tert-butoxicarbonil-3-pirolidinonă;37
    4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-tert-butoxicarbonil-3-pirolidinonă;
    4-[[Nα-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L·leucinil]amino]-3-pirolidinonă;39
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(benziloxicar-41 bonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Nα-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L·leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(4-piridinilmetoxi-43 carbonil)amino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi-45 carbonil)aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)47 amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]ainino]-1-[1-(adamantil)carbonil]-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metil-pentanoil)-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-D-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoil]-S-piperidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentanoill-3-piperidinonă;
    4-[[Nt,-(benziloxicarbonil)-N-(terț-butoxicarbonil)-L-lizin]amino]-1-[(2S)-4-metil-2[[(benziloxicarbonil)]amino]pentanoill-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-terț-butoxicarbonil-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentanoil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(benziloxicarbonil)]izobutilamino]etanoil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(2-benziloxicarbonil)]izobutilamino]etanoil]-1-[(2S)-4-metil-2(benziloxicarbonil)]izo-butilamino]etanoil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxÎcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(metansulfonil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(8-chinolinsulfonil)-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(2^iridilsulfonil)-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2-propoxi)carbonil)-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(3-metil-1-propoxi)carbonil)-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(4-(fenoxi)fenilsulfonil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Nα-(benziloxicarbonil)-L·leucinil]amino]-1-[(4-(fenoxi)fenilsulfonil]-3-piperidiπonă;
    4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)]amino] pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-dibenzofuransulfonil)amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(benziloxicarbonil)J metilamino]pentanoil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Nσ-(2-piridilcarbonil)-L·leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(3-clorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-nNa-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă; 4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(8-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-rnetilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(2-piridilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    ^•[[Na'(acet*0'l--leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(p-trifluormetilbenzensulfonil)-L4eucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonă;
    4-[[2-(RS)-(3-bifenil)-4-metil]amino]pentanoli]]-1-(4-metilpentil)-3-piperidinonâ;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[2-(benziloxicarbonil)]metilamino]etil]-3piperidinonă;
    4-[[Να-(3-1οΙυθη8υΙίοηΐΙ)-Ι_-ΙθυϋΐηιΊ]3ΐ·ηΐηο]-1-[3-(2-ρΐι^ΐΙ)ίθηΐΐ3αθίΐΙ)]-3-ρΐρβι^ΐηοη3;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonâ;1
    4-[[Na-(bezensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    4-[[Να-(3-ΐζοοΝηοΙΐηο3^οηϊΙ)-Ι-ΙθυοΐηϊΙ]3Π'ΐΐηο]-1-[3-(2-ρ^ΐΙ)ίβηίΐ3θβίΐΙ)]-3-ρΐρβπ-3 dinonă;
    4-[3-(2-piridil )fen ilacetil )]a mino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] penta-5 noil]-3-piperidinonă;
    4-[3-(2-piridil)fenilacetil)]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(2-piridinilrnetoxicarbonil)]amino]7 pentanoil]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]9 pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]11 amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[(L-leucinil)amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;13 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinol;15
    4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;17
    4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amîno]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)J amino]pentil]-3-pirolidinonă;19
    4-[[Na-(fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-rrietil-2-[[(benziloxicarbonil)]arnirio] pentil]-3-pirolidinonă;21
    4-[[Na-(2-piridilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;23
    4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;25
    4-[[Na-(2-chinolinolisulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;27
    4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;29
    4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;31
    4-[[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentil]-3-piperidinonă;33
    4-[[Na-(4-piperidinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;35
    4-[[Na-(4-piperidinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-piperidinonă;37
    44[Na-(fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]aniino] pentil]-3-piperidinonă;39
    4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] arnino]pentil]-3-piperidinonă;41
    4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-piperidinonă;43
    4-[[Na-(4-piridinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] amino]pentil]-3-piperidinonă;45
    4-[[Na-(tert-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(8-chinolinosulfonil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;47
    4-[[Na-(4-piridinacetil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(4-piridincarbonil)-L-leucinil]amino-1-(benziloxicarbonil)-3-piperidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(3-izochinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(3,4-diclorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]aminometil]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(4-fluorobenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(6-hidroxi-2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piiOlidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(4-imidazolacetil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(4-piridincarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benziloxicarbonil-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2R)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(terț-butoxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinmetoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-(amino)pentil-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-metilpropoxi)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(metilamino)tiocarbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Νσ-(ίθηΐΙπΐθ1ΐΐ3ΐτιΐηο)θ3Η)οηΐΙ]-Ι_-ΙθυοΐηιΊ]3Γηΐηο]-1-[(28)-4-ΠΊβίΐΙ-2-[[φθηζίΙοχΐθ3Γbonil)] amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(3,4-diclorfenilamino)carbonil]-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    1^6ηζΐΜ-[[Να-(3,4^ίο^θηΐΐ3ωΐηο)θ3^οηΐΙ]-Ι_-ΙθυοΐηΐΙ]3ΠΊΐηο]-3-ρΐΓθΜΐηοΓ^
    4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]arnino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(ptoluensulfonil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolincarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(acetil)amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(acetil)amino]pentil]-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(p-toluensulfonil)amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-( 4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(p-metansulfonil)amino] pentil]-3pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(a-toluensulfonil)amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-chinolincarbonil)-L-leucinil]aniino]-3-pirolidinonă;
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-(2-feniletil)-4-[[Na-(ot-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-(2-feniletil)4-[[Nc,-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[[(2S)-4-metil-2-[(4-piridinilcarbonil)amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    44[Na-(2-fenilacetil)-L-leuciriil]amino]-1-[[(2S)-4-rnetil-2-[(p-toluensiilfonil)arnirio] 1 pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-fenilacetil)-L-leucinil]amino]-1-[[(2S)-4-metil-2-[[(4-imidazolacetat)aniino]3 pentil]-3-pirolidinonă;
    1-(3-nitrobenzil)-4-[[NQ-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirOlidinonă;5
    1-(3-nitrobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-(4-cianobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;7
    1-(4-bromobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-feniletil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonâ;9
    1-(3-aminobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1 -(3-benziloxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxi<^rbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;11
    1-(3-hidroxibenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1 -etil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;13
    1-ciclopropilmetil-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-15 pirolidinonă;
    1 -(2-morfolinoetil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;17
    1-(2-bromobenzil)-4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonâ·, 4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1 -[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbo-19 nil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicar-21 bonil)]aminometil]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Να-(2-ρ^ΐηΐΐ™β1οχΐθ3^οηΐΙ)-ί-Ιβυ(;ϊηΐΙ]3ηΊΐηο]-1-[(28)-4-ηιβ1ΐΙ-2-[[φθηζΐΙοχΐθ3ΐ1>ο-23 nil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(3-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbo-25 nil)]amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]27 amino]pentil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-piridinilmetoxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxi-29 carbonil)]aminometil]pentil]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;31
    1-benzil-4-[[Na-(fenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    Tbenzil-4-[[Na-(a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;33
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinonă;35
    1-benzil-4-[[Na-(2-chinolinilcarbonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinonă;
    1-benziM-[[Na-(2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-3-piperidinonă;37
    4-[[Na-(benziloxicarbonil)-L-leucinil]aminometil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)] aminometil]pentanoil]-3-pirolidinonă;39
    4-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino]pentil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]pentanoil]-3-pirolidinonă;41
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(a-toluensulfonil)]amino]etil]-3pirolidinonă;43
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(piperonilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinonă;45
    4-[[Na-(4-fluorbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[2-[(4-fluorbenzoil)arnino]etil]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(terț-butoxicarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-pirolidinonă;47
    4-[[Να-(4-Αυο^θηζοΐΙ)-Ι-ΙθυεΐηΐΙ]3ΠΊΪηο]-1-[(28)-4-ιτΐθ1ΐΙ-2-[(4-Αυοι1)θηζοΐΙ)3Γηΐηο] pentil]-3-pirolidinonă;49
    RO 120407 Β1
    4-[[Na-(4-carboxibenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluorbenzoil)amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(4-carboxibenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    1-benzil-4-[[Na-(4-carboximetilbenzoil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(4-carboximetilbenzoil)-L-leucinil]amino]-1-[(2S)-4-metil-2-[(4-fluorbenzoil)amino] pentil]-3-pirolidinonă;
    1-feniletil-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonil)-L-leucinil]amino]-3-pirolidinonă;
    4-[[Na-(2-naftilcarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(2-chinolinecarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinonă;
    4-[[Na-(3-izochinolinecarbonil)-L-leucinil]amino]-1-benzoil-3-piperidinonă;
    4-[[(2S)-4-metil-2-(benzil)oxi]pentanoil]-1-[(2S)-4-metil-2-[[(benziloxicarbonil)]amino] pentanoil-3-piperidinonă;
    4-[[3-(2-piridil)fenilacetil]amino]-1 -[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă; (3RS,4RS)-4-[[Na-p-trifluormetanferilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil) fenilacetil)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-p-trifluormetanfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3piperidinonă;
    4-[[Na-2-naftilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-3,4-diclorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    4-[[N“-metansulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă;
    4-[[Na-4-fluorfenilsulfonil)-L-leucinil]amino]-1-[3-(2-piridil)fenilacetil)]-3-piperidinonă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
  18. 18. Compoziție farmaceutică, cuprinzând un compus conform cu oricare din revendicările de la 1 la 17 și un purtător acceptabil farmaceutic.
RO99-00137A 1996-08-08 1997-08-07 Compuşi heterociclici cu azot, ca inhibitori ai cistein proteazei şi compoziţie farmaceutică ce conţine aceşti compuşi RO120407B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2374296P 1996-08-08 1996-08-08
US4686797P 1997-05-08 1997-05-08
PCT/US1997/013875 WO1998005336A1 (en) 1996-08-08 1997-08-07 Inhibitors of cysteine protease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120407B1 true RO120407B1 (ro) 2006-01-30

Family

ID=26697548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-00137A RO120407B1 (ro) 1996-08-08 1997-08-07 Compuşi heterociclici cu azot, ca inhibitori ai cistein proteazei şi compoziţie farmaceutică ce conţine aceşti compuşi

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0936912B1 (ro)
JP (1) JP3948753B2 (ro)
KR (1) KR100508045B1 (ro)
CN (1) CN1171870C (ro)
AP (1) AP865A (ro)
AR (1) AR009020A1 (ro)
AT (1) ATE259352T1 (ro)
AU (1) AU721853B2 (ro)
BG (1) BG64412B1 (ro)
BR (1) BR9711044A (ro)
CA (1) CA2262668C (ro)
CY (1) CY2528B1 (ro)
CZ (1) CZ297294B6 (ro)
DE (1) DE69727586T2 (ro)
DK (1) DK0936912T3 (ro)
DZ (1) DZ2285A1 (ro)
EA (1) EA001937B1 (ro)
ES (1) ES2213831T3 (ro)
HU (1) HU222788B1 (ro)
ID (1) ID18001A (ro)
IL (1) IL128378A (ro)
MA (1) MA24298A1 (ro)
MY (1) MY116947A (ro)
NO (1) NO317182B1 (ro)
NZ (1) NZ333987A (ro)
OA (1) OA10972A (ro)
PE (1) PE99198A1 (ro)
PL (1) PL191779B1 (ro)
PT (1) PT936912E (ro)
RO (1) RO120407B1 (ro)
SK (1) SK285127B6 (ro)
TR (1) TR199900249T2 (ro)
TW (1) TW542825B (ro)
UY (2) UY24660A1 (ro)
WO (1) WO1998005336A1 (ro)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
CZ132798A3 (cs) * 1995-10-30 1999-02-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP0991753A4 (en) * 1997-05-08 2001-07-11 Smithkline Beecham Corp PROTEAS INHIBITORS
UA66810C2 (uk) 1997-10-27 2004-06-15 Агорон Фармацевтикалз Інк. Похідні 4-амінотіазолу та композиції на їх основі як інгібітори циклінозалежних кіназ
MA26618A1 (fr) * 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
EP1384713B1 (en) * 1998-12-23 2008-10-15 SmithKline Beecham Corporation 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) * 1998-12-23 2007-01-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5180541A1 (es) * 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
TR200101869T2 (tr) * 1998-12-23 2002-01-21 Smithkline Beecham Corporation Proteaz İnhibitörleri.
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
EP1229914A4 (en) 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU1474601A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1351930A4 (en) * 1999-11-10 2004-09-15 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
US6596715B1 (en) 1999-11-10 2003-07-22 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513922A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
WO2001034160A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1235577A4 (en) * 1999-11-10 2003-04-09 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
US6583137B1 (en) 1999-11-10 2003-06-24 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1229911A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
EP1231923A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU4344101A (en) 2000-03-21 2001-10-03 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
HUP0301231A2 (hu) * 2000-06-14 2003-08-28 Smithkline Beecham Corp. Proteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
WO2002017924A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
AU2001291830A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
IL156776A0 (en) 2001-01-17 2004-02-08 Amura Therapeutics Ltd Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
ATE356130T1 (de) 2001-01-17 2007-03-15 Amura Therapeutics Ltd Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen
US7132449B2 (en) * 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-09-06 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
CA2440389A1 (en) 2001-03-09 2002-10-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US7259157B2 (en) 2001-04-03 2007-08-21 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
RS19504A (sr) 2001-09-14 2007-02-05 Aventis Pharmaceuticals Inc., Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina
HUP0401906A3 (en) 2001-11-14 2008-07-28 Aventis Pharma Inc Novel cathepsin s inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
JP4201716B2 (ja) * 2002-03-05 2008-12-24 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
KR100962972B1 (ko) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN100368018C (zh) * 2005-05-26 2008-02-13 福建医科大学 蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂抗肿瘤侵袭与转移作用及应用
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
CZ132798A3 (cs) * 1995-10-30 1999-02-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy

Also Published As

Publication number Publication date
DE69727586T2 (de) 2004-12-16
EA199900186A1 (ru) 2000-04-24
IL128378A (en) 2003-10-31
HU222788B1 (hu) 2003-10-28
OA10972A (en) 2003-03-04
BG103144A (en) 1999-09-30
AP865A (en) 2000-08-17
NO317182B1 (no) 2004-09-06
CZ297294B6 (cs) 2006-11-15
ATE259352T1 (de) 2004-02-15
CN1232399A (zh) 1999-10-20
HUP9902409A3 (en) 2000-06-28
SK285127B6 (sk) 2006-06-01
TR199900249T2 (xx) 1999-04-21
KR20000029863A (ko) 2000-05-25
PL331533A1 (en) 1999-07-19
TW542825B (en) 2003-07-21
DK0936912T3 (da) 2004-06-07
HK1022096A1 (en) 2000-07-28
NO990548L (no) 1999-04-07
PT936912E (pt) 2004-06-30
BR9711044A (pt) 2000-10-24
PE99198A1 (es) 1999-03-07
CN1171870C (zh) 2004-10-20
AU721853B2 (en) 2000-07-13
AR009020A1 (es) 2000-03-08
CA2262668A1 (en) 1998-02-12
NO990548D0 (no) 1999-02-05
SK16299A3 (en) 1999-12-10
AU3972697A (en) 1998-02-25
BG64412B1 (bg) 2005-01-31
MA24298A1 (fr) 1998-04-01
JP2000516920A (ja) 2000-12-19
EP0936912B1 (en) 2004-02-11
UY24863A1 (es) 2001-07-31
EP0936912A1 (en) 1999-08-25
JP3948753B2 (ja) 2007-07-25
HUP9902409A2 (hu) 1999-11-29
PL191779B1 (pl) 2006-07-31
ES2213831T3 (es) 2004-09-01
MY116947A (en) 2004-04-30
CA2262668C (en) 2006-05-09
WO1998005336A1 (en) 1998-02-12
CZ36299A3 (cs) 1999-07-14
IL128378A0 (en) 2000-01-31
UY24660A1 (es) 1998-02-03
ID18001A (id) 1998-02-19
CY2528B1 (en) 2006-04-12
DE69727586D1 (en) 2004-03-18
NZ333987A (en) 2000-09-29
AP9701054A0 (en) 1997-10-31
KR100508045B1 (ko) 2005-08-17
EP0936912A4 (en) 1999-10-13
DZ2285A1 (fr) 2002-12-25
EA001937B1 (ru) 2001-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2262668C (en) Inhibitors of cathepsin k
KR20010012316A (ko) 프로테아제 억제제
ES2275675T3 (es) Compuestos y metodos para tratar la enfermedad de alzheimer.
FI118336B (fi) Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaanihappoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet
SK287422B6 (sk) Inhibítory enzýmu konvertujúceho interleukín-1beta, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
CA2327282A1 (en) Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily
JP2003503350A (ja) Ｖｌａ−４インヒビター化合物
KR20010020391A (ko) 프로테아제 억제제
US20020128476A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
JP2002517485A (ja) プロテアーゼ阻害剤
CA2285601A1 (en) Protease inhibitors
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
UA72179C2 (en) Inhibitors of cysteine protease
MXPA99001359A (en) Inhibitors of cysteine protease
JP4799408B2 (ja) 新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用
CZ395399A3 (cs) Inhibitory proteasy
MXPA99010260A (en) Protease inhibitors
HK1022096B (en) Inhibitors of cysteine protease