JP2000517331A - ロルンオキシカム及びedtaのジナトリウム塩を含有する薬剤 - Google Patents

ロルンオキシカム及びedtaのジナトリウム塩を含有する薬剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ロルンオキシカム及びEDTAのジナトリウム塩を含有する薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ロルンオキシカム及びEDTAのジナトリウム塩を含有する薬剤 本発明は、6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジル-2H-チエノ -〔2,3-e〕-1,2-チアジン-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド〔ロルン オキシカム(Lornoxicam)〕又はその薬学的に相容な塩を含有する、非経口投与用 の澄明な薬剤に関する。 ロルンオキシムカムは、非ステロイド系抗炎症有効物質であり、急性及び慢性 苦痛状態―これは炎症過程を伴う―、たとえば術後の痛み、関節炎、リューマチ 、軟部損傷等々の処置に使用することができる。 非ステロイド系抗炎症有効物質(NSAIDs)は、一般に水中に極めて難溶 性で、一部ほとんど不溶性である。この不溶性であることが、非経口又は眼炎投 与用、特に静脈内投与用溶液にこの様な化合物を配合するのに重大な問題をもた らす。 溶解度の増加は、たとえば有効物質の塩形成又は錯体化によって行うことがで きる。 ロルンオキシカムは最も難溶性NSAIDであり、その上これは液状製剤の形 で不安定である。この際酸及び加水分解によって多数の副生成物が生じる。液状 製剤の安定性は、凍結乾燥によって増加することができるが、これは凍結乾燥物 を含有する液状調製物からかなりの混濁を生じる。それによって製造された非経 口用又は眼炎製剤を使用することができない。 EDTA及びその塩を、医薬に使用できる化合物の溶液の安定化に使用するこ とは、公知である。これは金属イオン、たとえば銅-、鉄-、マンガン-イオン― これらは医薬有効物質の酸化を誘発するか又は促進する―の錯体化に使用される 。 驚くべきことに、本発明者は、EDTAのジナトリウム塩の少量の添加が、凍 結乾燥されたロルンオキシカムから成る溶液の混濁を抑制することを見い出した 。この作用は酸化反応に対する有効物質の化学的安定性に影響することなく生じ る。 このことはたとえばEDTAジナトリウム含有及び不含ロルンオキシカム-凍結 乾燥製剤の3年以上の安定性比較試験から明らかである。EDTAのジナトリウ ム塩とは対照的に、EDTAのカルシウム塩は、ロルンオキシカム-製剤の混濁 に影響を与えない。 したがって本発明の対象は、ロルンオキシム又はその薬学的に相容な塩及びE DTAのジナトリウム塩を含有する非経口又は眼炎投与用薬剤である。 本発明によれば、EDTAのジナトリウム塩は、凍結乾燥されたロルンオキシ カムを含有する溶液に生じる混濁を抑制するために使用される。 他の方法、たとえば溶液の濾過、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムの 添加又は錯化剤、たとえばポリビドン17PFの添加は、溶液の混濁を抑制する ことができなかった。 有機溶剤又はその混合物、たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリ コール等々中での溶解は、溶液の混濁を減少させるが、この様な溶液の注射の際 に超浸透圧によって生じる融解が原因で使用されない。 この場合、EDTAのジナトリウム塩を極めて少量で、溶液1mlあたり約0 .1−5mg、好ましくは溶液10mlあたり0.25−4mgを添加するにす ぎない。 製造された溶液は、3−12の混濁値を有し、したがって欧州薬局方に従って 澄明な溶液として分類され、非経口及び眼炎投与に適当である。 例1 標準製剤 ロルンオキシカム 8mg マンニトール 100mg トロメタモル(Trometamol) 2mg 注射用水2ml中にこれらを溶解する。この溶液の澄明度は、次の方法で測定さ れる: a)欧州薬局方の方法 試料を、黒色の背景に対して水又は参考物質と共に拡散された日光中で比較す る。 b)混濁測定 試料を単色光線中で564nmの波長で測定する。この際参考として標準の混 濁を有するガラスキュベットを使用する。 水に戻された溶液の形の標準製剤は、140〜200の混濁値を示す。この際 70〜100以下の混濁値を示す溶液のみが欧州薬局方により澄明として分類さ れる。 例2 ロルンオキシカム 8mg マンニトール 100mg トロメタモル 12mg EDTA-ジナトリウム 0.05mg−0.8mg 注射用水2ml中にこれらを溶解する。 ロルンオキシカム凍結乾燥-調合物を有するこのタイプの溶液は、水に戻され た溶液の形で3−12の混濁値を有する。 例3 ロルンオキシカム 8mg マンニトール 100mg トロメタモル 12mg EDTA-ジナトリウム カルシウム 0.05mg−0.8mg ロルンオキシカム凍結乾燥調合物を有するこのタイプの溶液は、水に戻された 溶液の形で160−340の混濁値を有する。 例4 例1(EDTA-ジナトリウム不含)及び例2(EDTA-ジナトリウム含有) の基本調合に従って得られた、ロルンオキシカム凍結乾燥製剤を用いて36ケ月 貯蔵後の安定性比較データ テストパラメーター EDTA-ジナトリウム EDTA-ジナトリウム 不含製剤* 含有製剤** 有効物質含有量 8.44mg 8.44mg 酸化生成物 化合物A <0.1% 0.1% 化合物B 0.2% 0.2%* ロルンオキシカム8mg;マンニトール100mg;トロメタモル12mg** ロルンオキシカム8mg;マンニトール100mg;トロメタモル12mg ;EDTA-ジナトリウム0.2mg 化合物A:N-(2-アミノピリジル)シュウ酸 化合物B:5-クロル-3-スルフィノチオフエン-2-カルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT ,AU,AZ,BB,BG,BR,BY,CA,CH, CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,G E,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR ,KZ,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD, MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,P T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,TJ ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)ロルンオキシカム又はその薬学的に相容な塩及びEDTAのジナトリウム塩 を含有する非経口又は眼炎投与用薬剤。 2)EDTAのジナトリウム塩を溶液10mlあたり0.1−5mgの濃度で使 用する、請求の範囲1記載の薬剤。 3)EDTAのジナトリウム塩を溶液10mlあたり0.25−4mgの濃度で 使用する、請求の範囲1記載の薬剤。
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