JPS6330290B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、生理食塩水より高い浸透圧を呈する
濃度の水溶性物質、キレート作用を有する化合
物、および薬物とを同時に直腸等へ注入すること
により、吸収性の乏しいその薬物の直腸等の腸吸
収を大幅に改善せしめることを目的とした吸収性
の優れた直腸膜吸収用新規製剤に関する。 従来より、薬物の消化管吸収は、胃、小腸、大
腸、直腸を問わず、おおむね、PH分配仮説（PH
partition theory）にしたがつている（Modern
Pharmaceutics Marcel DeKKer，INC、P31〜
P49）。そのため、消化管内で解離しやすい薬物
や脂溶性の乏しい薬物の吸収は悪い傾向にあり、
それら難吸収性薬物は、注射薬として投与されて
いるのが現状である。薬物の消化管吸収の改良と
してはこれまでにもプロドラツグ（prodrug）、
ソフトドラツグ（softdrug）、イオン対の利用、
コンプレツクスの形成などとして種々研究されて
来たが、いずれも個々の薬物について特異的であ
り、広く普遍的な方法は発見されていない（野上
著「薬剤学」）。 本発明者は、種々研究した結果、上記PH分配仮
説に従つている通常の膜吸収の機構を、特にカル
シウムイオン、マグネシウムイオンに対してキレ
ート作用のある化合物により、一過的に変化さ
せ、同時に浸透圧を利用することにより従来吸収
性の乏しい薬物を直腸等の膜吸収において効率よ
く、体内に移行させることを見い出した。本発明
において使用されるキレート作用を有する化合物
は、膜構造に関するカルシウムイオンやマグネシ
ウムイオンに作用し、膜構造をわずかではあつて
も変化させ、リピツドバリヤーを通過できない薬
物の膜透過を可能ならしめるものと推定される。
また本発明の対象となる薬物は広く、水溶性が良
好でクロロホルムなどの有機溶媒／水における分
配係数の小さい薬物やイオン型に解離している薬
物に特に有用であつて従来、注射剤しか可能でな
かつた薬物を直腸において容易に吸収せしめるこ
とができることを完成した。 本発明は、上記の知見に基いて完成されたもの
で、生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質、少なくともカルシウムイオンまたはマ
グネシウムイオンに対してキレート作用を有する
化合物、および薬物を含有してなる直腸における
吸収性の優れた直腸膜吸収用新規製剤である。 まず本発明において使用される生理食塩水より
高い浸透圧を呈する濃度の水溶性物質において用
いられる水溶性物質は全体に害のないできるだけ
少量で高い浸透圧の得られるものが好ましい。 特に塩化ナトリウムは安全で、しかも容易に浸
透圧を調節でき、さらに水に対する溶解速度が速
いので最も好ましいものの一つである。 一般に水溶性物質としては、塩化ナトリウムの
如き水溶性塩類や水溶性糖類が挙られる。水溶性
塩類としては、例えばナトリウム、カリウムやリ
チウムなどのアルカリ金属のハロゲン化塩、硫酸
塩、リン酸塩、や炭酸塩、さらに詳しくは上記の
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸―水素
二ナトリウム、リン酸二水素―ナトリウム、リン
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸―水
素二カリウム、炭酸カリウム、塩化リチウムなど
が挙られる。これらの塩類は、その浸透性に基い
て生理食塩水の示す浸透圧より高張なものとして
調整すればよく、一般に、例えば塩化ナトリウム
の場合には全量に対して1w／ｗ％以上の濃度と
して調整とすればよい。またその上限濃度として
は何んら限定されるものではないが、好ましくは
２〜15w／ｗ％程度である。また水溶性糖類とし
ては、一般にグルコース、ソルビトール、ラクト
ース、マルトースやシユクロースなどの製剤技術
上において浸透圧調節のために繁用される糖類が
挙られ、例えば生理食塩水と等張のグルコース濃
度としては５％Ｗ／Ｗ（0.25M）であり、従つて
5w／ｗ％以上として生理食塩水よりも高張なも
のとして使用すればよい。なお浸透性に関して、
生理食塩水に基いて比較、明記しているが、生理
食塩水を対照とすることは浸透圧を示すための例
示であり、この生理食塩水と等張の体液や他の塩
類溶液などをもつて浸透圧の比較をしてもよい。 さらに本発明における少なくともカルシウムイ
オンまたはマグネシウムイオンに対してキレート
作用を有する化合物としては、膜構造に関係する
カルシウムイオンやマグネシウムイオンに作用し
膜構造を変化せしめることによる吸収改善との推
定からみて、カルシウムイオンやマグネシウムイ
オンに対してキレート作用を有する化合物であれ
ばすべて使用し得るものと認められる。 従つてこれらのイオンの膜構造におけるブリツ
ジを弱め、もしくは、はずすものであればよく、
したがつてキレート剤として従来使用されている
ものは、特に有用である。キレート剤としては、
エチレンジアミンテトラアセテイク・アシツド
（ethylendiaminetetraaceticacid：EDTA）が広
く使われているが、EDTAは高濃度を用いると
かえつて低濃度を用いた時よりも薬物吸収促進効
果を低下せしめた。 従つてこれらキレート剤の使用量は、膜吸収の
能力を非生理的に阻害するほどの濃度は必要なく
それぞれのキレート剤の有するキレート力に応じ
て選定されることが好ましい。 本発明に使用しうる少なくともカルシウムイオ
ンまたはマグネシウムイオンに対してキレート作
用を有する化合物としては上記EDTAの他にジ
メチル・グリオキシム（Dimethy glyoxime）、
８―ヒドロキシキノリン（８―
Hydroquinoline）、α―ニトロソ―β―ナフトー
ル（α―Nitroso―β―naphthol）、α―ベンゾ
イン・オキシム（α―Benzoin Oxime）、キナリ
デイツク・アシツド（Quinaldic acid）、エリオ
クロム・ブラツクＴ（Eriochrome Black Ｔ）、
エチレングリコール―ビス―（β―アミノエチ
ル・エーテル）Ｎ・N′―テトラアセテイツク・
アシツド（EGTA）｛Ethyleneglycol―bis―（β
―aminoethyl ether）Ｎ・N′tetracetic acid｝、
サイトリツク・アシツド（Cit―ric acid）、ター
タリツク・アシツド（Tarta―ric acid）、マリツ
ク・アシツド（Malic acid）などのヒドロキシ
カルボン酸類等が可能であるがとくにこれらに限
定されない。また上記キレート剤の誘導体であつ
てもキレート作用を有するものであればよく、例
えばEDTA、EGTAにおいては、４個のカルボ
キシル基のうち、少なくとも２個までエステル化
等により保護しても尚、キレート力を有してお
り、従つてこれらキレート剤のキレート作用を失
わない誘導体であれば使用できる。むしろ
EDTAにおいては、１個のカルボキシル基をエ
チルエステルにした誘導体の方が薬物吸収促進効
果がみられ、これは、キレート剤の生体膜への親
和性によるものと思われる。 これらキレート作用を有する化合物を注入剤も
しくは坐剤として用いるときはその溶解速度がは
やい程好ましいので例えば、EDTAではジナト
リウム塩、テトラナトリウム塩などが有用であつ
た。 また使用される薬物としては、特に限定される
ものではなく、好ましくは従来より吸収性の乏し
い薬物をも吸収改善せしめるものであつて、対象
とすべき薬物としてはクロロホルム／水の分配系
数が50以下の塩基性、中性、酸性または両性の水
溶性薬物が好ましく、例えば、インシユリン、ソ
マトスタチン、カルチトニン、ガストリン、パラ
チロイドホルモンまたは、それらの合成類似物な
どの分子量３万以下のポリペプタイドやアンピシ
リン、アモキシシリン、シクラシリン、セフアレ
キシン、セフアマンドール、セフアロチンなどの
β―ラクタム系抗生物質またはその塩やツベラク
チノマイシンなどの抗生物質、その他テオフイリ
ン・リドカイン、ブレデイニン、Ｌ―ドパなどの
種々の薬物が挙られる。 次いで上記水溶性物質、キレート作用を有する
化合物、薬物、および基剤を適宜選択して、投与
目的の剤形となせばよい。これらに用いられる基
剤としては、油性基剤または水性基剤、必要に応
じて非イオン界面活性剤等を添加したものを使用
すればよく、これら基剤は製剤技術上公知の種々
のもの、例えばウイテツプゾール、カカオ脂、ラ
ツカセイ油、ワセリン、パラフインなどの油性基
剤やポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、カルボキシビニルポリマーなどの水性基剤
が挙られる。また得られた製剤に対する使用薬物
量としては、適宜選択設計すればよく、例えばβ
―ラクタム抗生物質では、全製剤１ｇ当り通常20
〜500mg、インシユリンの如きポリペプタイドで
は通常１〜500単位含有せしめればよい。 このようにして得られた本発明の製剤は、極め
て優れた直腸吸収性を奏する良好な製剤であつ
た。 次に本発明の実施例を挙げて詳しく述べるが、
本発明はこれによつて何んら限定されるものでは
ない。 実施例 １ ツベラクチノマイシンの0.01％溶液（0.1M
Tris―HC1バツフアーPH7.5）について、掛見ら
の方法（Chem・Pharm・Bull・13（７）861
（1965）によりラツト（250ｇ〜300ｇ）を用いて
直腸還流実験を行い、その還流液のツベラクチノ
マイシンの濃度を抗菌力測定（日抗基）により経
時的に測定したところEDTAと塩化ナトリウム
の存在により第１図に示す通り直腸からの吸収が
増大した。 試料Ａ（対照）0.01％ツベラクチノマイシン、 0.9％塩化ナトリウム 試料Ｂ（対照）0.01％ツベラクチノマイシン、 ５％塩化ナトリウム 試料Ｃ（本発明）0.01％ツベラクチノマイシン、 ５％塩化ナトリウム、 0.05％EDTAジナトリウム塩 試料Ｄ（本発明）0.01％シベラクチノマイシン、 ５％塩化ナトリウム、 0.1％EDTAジナトリウム塩 試料Ｅ（本発明）0.01％ツベラクチノマイシン、 ５％塩化ナトリウム、 １％EDTAジナトリウム塩 いずれも0.1Mトリス―塩酸緩衝液中に溶解し
PHは7.5に調整。 実施例 ２ ツベラクチノマイシンの１％溶液（0.1M Tris
―HClバツフアーPH7.5）を対照とし、これに５
％塩化ナトリウム、1.0％EDTAジナトリウム塩
を添加した注入剤を作成し、それぞれ0.5mlをラ
ツトの肛門より注入し、ツベラクチノマイシンの
血中濃度を測定したところ、下記に示すごとく、
血中濃度の出現がみられた。

【表】 実施例 ３ セフアロチンナトリウムの２％溶液（0.1M
Tris―HClバツフアーPH8.0）を対照とし、これ
に６％塩化ナトリウム、1.0％EDTAモノエチル
エステルナトリウムを添加した注入剤を作成し、
それぞれ、0.5mlをラツト、肛門より注入しセフ
アロチンの血中濃度を抗菌力（日抗基）により測
定したところ血中濃度が有意に増加した。

【表】 明
実施例 ４ テオフイリンの0.04％溶液（0.1M Tris―HCl
バツフアーPH8.0）について実施例１と同様な方
法で還流液中の濃度をUV吸収（λmax＝270nm）
により経時的に測定したところEDTAと塩化ナ
トリウム存在により第２図に示す通り直腸吸収が
増大した。 Ａ 対照 テオフイリン0.04％、0.9％塩化
ナトリウム Ｂ 対照 テオフイリン0.04％、0.1％
EDTA ジナトリウム塩、0.8％塩化ナト
リウム Ｃ 本発明 テオフイリン0.04％、0.1％
EDTA ジナトリウム塩、２％塩化ナトリ
ウム Ｄ 本発明 テオフイリン0.04％、0.1％
EDTA ジナトリウム塩、４％塩化ナトリ
ウム Ｅ 本発明 テオフイリン0.04％、0.1％
EDTA ジナトリウム塩、８％塩化ナトリ
ウム Ｆ 本発明 テオフイリン0.04％、0.1％
EDTA ジナトリウム塩、４％塩化ナトリ
ウム Ｇ 本発明 テオフイリン0.04％、4.0％
EDTA ジナトリウム塩、４％塩化ナトリ
ウム いずれの試料も0.1M Tris―HClバツフアーに
溶解したものでPHは、すべて8.0に調製した。 実施例 ５ インシユリン100単位、EDTAジナトリウム塩
10mgおよび塩化ナトリウム微粉末100mgをポリエ
チレングリコールを主成分とする水溶性坐剤基剤
に加えて常法により１ｇ重量の座剤を得た。本品
は良好な直腸吸収を示すものであつた。 実施例 ６ カルチトニン125単位、EDTAジナトリウム塩
10mg、塩化ナトリウム微粉末80をポリエチレング
リコールを主成分とする。水溶性座剤基剤に加え
て常法により１ｇ重量の座剤を得た。本品は良好
な直腸吸収を示すものであつた。 実施例 ７ 前記実施例２の1.0％EDTAジナトリウム塩の
代りに、キレート作用を有する化合物として
EGTAジナトリウム塩、サイトリツク・アシツ
ド、タータリツク・アシツドの各1.0％添加組成
を調製し、以下実施例２と同様に行なつた結果、
キレート作用を有する化合物の無添加区は抗菌力
測定限界以下の血中濃度であるに対して、
EGTAジナトリウム塩、サイトリツク・アシツ
ド、タータリツク・アシツドを用いた各血中濃度
（γ／ml：注入後30分値）は各々10γ、9γ、8γの
各吸収促進を示す有意な増加を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１における各試料Ａ，Ｂ，Ｃ，
Ｄ，Ｅでの直腸吸収パターンを示し、第２図は実
施例４における各試料Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，
Ｇでの直腸吸収パターンを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
   溶性物質、少なくともカルシウムイオンまたはマ
   グネシウムイオンに対してキレート作用を有する
   化合物、および薬物を含有してなる直腸膜吸収用
   新規製剤。 ２ 生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
   溶性物質が、1W／Ｗ％以上の水溶性塩類である
   特許請求の範囲第１項記載の直腸膜吸収用新規製
   剤。 ３ 水溶性塩類が、アルカリ金属の水溶性塩類で
   ある特許請求の範囲第２項記載の直腸膜吸収用新
   規製剤。 ４ アルカリ金属の水溶性塩類が、ナトリウム、
   カリウムまたはリチウムのハロゲン化塩、硫酸
   塩、リン酸塩、炭酸塩である特許請求の範囲第３
   項記載の直腸膜吸収用新規製剤。 ５ 生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
   溶性物質が、0.28M以上の水溶性塩類である特許
   請求の範囲第１項記載の直腸膜吸収用新規製剤。 ６ 水溶性塩類が、グルコース、ソルビトール、
   フラクトース、マンニトール、ラクトース、マル
   トース、シユクロースである特許請求の範囲第５
   項記載の直腸膜吸収用新規製剤。 ７ キレート作用を有する化合物が、エチレンジ
   アミン・テトラアセテイツク・アシツド、ジメチ
   ル・グリオキシム、８―ヒドロキシキノリン、α
   ―ニトロソ―β―ナフトール、ベンゾイン・オキ
   シム、キナリデイツク・アシツド、エチレングリ
   コール―ビス―（β―アミノエチル・エーテル）
   Ｎ・N′―テトラアセテイツク・アシツド、サイ
   トリツク・アシツド、タータリツク・アシツド、
   マリツク・アシツドまたはその塩、その誘導体で
   ある特許請求の範囲第１項記載の直腸膜吸収用新
   規製剤。 ８ 薬物が、クロロホルム／水の分配系数が50以
   下の塩基性、中性、酸性または両性の薬物である
   特許請求の範囲第１項記載の直腸膜吸収用新規製
   剤。