JP2001226257A

JP2001226257A - 溶液製剤

Info

Publication number: JP2001226257A
Application number: JP2000045112A
Authority: JP
Inventors: Isamu Takahashi; 勇高橋; Kenichi Yuya; 賢一油谷
Original assignee: Material Engineering Technology Laboratory Inc
Current assignee: Material Engineering Technology Laboratory Inc
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2001-08-21

Abstract

(57)【要約】【課題】難溶解性の薬剤を溶解した溶液製剤を提供す
る。【解決手段】難溶性薬剤をＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドを含有する液により溶解した。さらに、このＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドの使用量を水及び／または溶解
補助剤により抑えた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、難溶性薬剤がＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドを含有する液に溶解されてな
る溶液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】フルオロメトロンは外眼部の炎症性疾患
の治療薬として有用な化合物である。このフルオロメト
ロンは水に難溶性であり、従来、可溶化できず、水性懸
濁製剤として点眼剤等に用いられている。このような懸
濁製剤は、放置すると固形成分が容器の底に沈殿してし
まうため、用時振とうして液中に分散させねばならな
い。そのため、振とうする手間がかかり、また、振とう
が不足すると不均一な分散状態で使用して投与量にばら
つきを生じてしまい、さらに、懸濁しているため異物の
存在を確認しにくいなど、製剤として種々の不都合な点
があり、これらの不都合な点を解消した溶液製剤の開発
が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
問題点を解決することであり、難溶解性の薬剤を溶解し
た溶液製剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記のような事情に鑑
み、本発明者らは種々検討した結果、フルオロメトロン
などの難溶性薬剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを
用いることで、あるいはさらに水及び／またはポリエチ
レングリコール等の溶解補助剤を用いることで、透明で
安定な溶液ができることを見い出し、本発明を完成する
に至った。

【０００５】即ち、本発明の溶液製剤は、（１）難溶性
薬剤が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含有する液に
溶解されてなることを特徴とするものであり、さらに以
下の特徴を有するものであってもよい。（２）水及び／または溶解補助剤をさらに含有する。（３）前記難溶性薬剤が、フルオロメトロンである。（４）前記溶解補助剤が、アルコール、多価アルコー
ル、界面活性剤、中性油、及び糖類からなる群より選択
される一種または二種以上である。（５）前記溶液製剤のｐＨが５．５〜８．０の範囲であ
る。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の溶液製剤は、点眼液、注
射液、輸液、経口液剤、ローションなどとして使用され
る可能性のある液剤である。難溶性薬剤を薬効成分とし
て含有する液剤は、従来、薬効成分が固体状態で存在す
る懸濁製剤であったため点眼液としてのみ利用されてい
るにすぎない。本発明は溶液製剤であるため適用できる
液剤としての制限はなく、難溶性薬剤の薬効に応じた用
途に使用可能である。

【０００７】本発明において、難溶性薬剤とは、例え
ば、界面活性剤などを用いても水に可溶化することがで
きなかった炎症性疾患等の治療薬のフルオロメトロン、
ヘルペス等の治療薬のアシクロビル、抗真菌作用がある
ミコナゾール等のイミダゾール系抗菌薬など、水に溶け
にくい性状を有する結晶性の粉末等の薬効成分である。
本発明の溶液製剤において、この難溶性薬剤の含有量
は、投与量中に存在する難溶性薬剤により所望の薬効が
得られる範囲であれば特に限定されるものではなく、従
来、懸濁製剤として用いている濃度と同様の濃度で使用
することができる。例えばフルオロメトロンを点眼剤と
して使用する場合、懸濁製剤中の固体状態の薬効成分濃
度は０．２〜１．０ｍｇ／ｍｌ程度であるが、この濃度
と同程度とすることができる。さらに、本発明では難溶
性薬剤が液状で存在しているため、懸濁製剤中に固体状
態で存在する場合に比べて細胞との接触が多く、従来の
懸濁製剤中の固体状態の薬効成分濃度より低い濃度でも
同等の薬効を得ることが可能である。

【０００８】本発明において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドとは、従来より医療用添加剤として使用実績を有
するもので、薬剤を生体へ適用するときの媒体として用
いられている液体である。このＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドにより前記のような性状の難溶性薬剤を可溶化す
ることができ、溶液製剤が得られるものである。前記溶
液製剤中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの含有量は、
前記難溶性薬剤を溶解可能な量以上にする必要がある。
特に限定されるものではないが、例えば難溶性薬剤１ｍ
ｇに対し１μｌ以上、より好ましくは５μｌ以上となる
ようにすることができる。一方、薬物を生体に適用する
とき薬効成分以外の媒体等の成分は、生体常在物質また
は非生体常在物質を問わず、生体内で処理可能な量（以
下、生体内可処理量）以下の範囲にする必要がある。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドも薬効成分ではないの
で、出来るだけ少なくすることが好ましい。

【０００９】本発明では、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドの含有量を少なくするために、水や従来より医療用添
加剤として使用実績を有している溶解補助剤をそれぞれ
単独で、或いは組み合わせて使用することができる。本
発明では、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとともに水や
溶解補助剤を用いても前記難溶性薬剤を溶解することが
可能である。前記溶解補助剤としては、アルコール、多
価アルコール、界面活性剤、中性油、及び糖類からなる
群より選択される一種または二種以上を用いることがで
きる。前記アルコールとしてはエチルアルコール等が挙
げられ、多価アルコールとしては、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げら
れ、界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、ポリ
ソルベート８０等が挙げられ、中性油としては、ひまし
油、大豆油、落花生油、胡麻油、オリーブ油等が挙げら
れ、糖類としては、キシリトール、ソルビトール、マン
ニトール、ブドウ糖、果糖、マルトース、乳糖、及び蔗
糖等が挙げられる。これらの溶解補助剤及び水は一種単
独で、または二種以上組合わせて使用することができ
る。なお、上記溶解補助剤として、ひまし油を選択する
場合には、水を用いることはなく、また、糖の固体を選
択する場合には、水とともに用いる必要がある。

【００１０】このような水及び溶解補助剤の溶液製剤中
の含有量については、まず、前記水は生体常在成分であ
るため、生体内可処理量の観点からは比較的許容される
量が多い。一方、前記溶解補助剤は、薬効成分でないと
いう理由でできるだけ少なくするのが好ましい。しか
し、溶解補助剤は水に比べてＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドの溶解能を阻害しにくく、溶解補助剤を用いること
によりＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの使用量を抑える
ことができる。従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
及び溶解補助剤の生体内可処理量を考慮して、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、水、溶解補助剤の使用割合を総
合的に設定するのが好ましい。

【００１１】以上のような難溶性薬剤、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドを含有し、必要により他の配合成分を含
有した本発明の溶液製剤は、人体の体液や涙液に合わせ
るため、中性付近、好ましくはｐＨ５．５〜８．０の範
囲、特に好ましくはｐＨ６．５〜７．５の範囲とするの
が好適である。なお、本発明の溶液製剤においては、前
記のような成分の他に、必要に応じて、水酸化ナトリウ
ム等のｐＨ調製剤、パラオキシ安息香酸エステル類、逆
性石鹸類、アルコール類、有機酸、及びその塩類等の防
腐剤、塩化ナトリウム等の等張化剤などの他の成分を含
有していてもよい。

【００１２】

【実施例】以下、実施例を用いて具体的に説明する。な
お、本発明は下記の実施形態に限定されるものではな
い。実施例１〜７フルオロメトロン１０ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、溶解補助剤、蒸留水を表１の割合で混合して総量
１０ｍｌとし、さらにｐＨ調整剤として０．０１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を数滴〜数十滴加えてｐＨ７．０と
する混合作業及びｐＨ調整作業を常温下で順に行い溶液
製剤を製造した。得られた溶液製剤はフルオロメトロン
が完全に溶解された無色透明の液剤となった。２４時間
放置後、フルオロメトロンの沈殿の有無を目視により確
認し、溶解状態の安定性を測定した。結果を表１に示
す。なお、評価は次の三段階で行った。 ○・・・２４時間後に沈殿がなかった。 △・・・調製直後に完全に溶解し、２４時間後に沈殿が
あった。 ×・・・溶液製剤が得られなかった。

【００１３】実施例８フルオロメトロン１０ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ひまし油を表１の割合で混合して総量１０ｍｌと
する他は実施例１と同様に溶解製剤を製造し、溶解状態
の安定性を測定した。結果を表１に示す。実施例９フルオロメトロン１０ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド０．０５ｍｌを混合して溶解製剤を製造し、溶解状
態の安定性を測定した。結果を表１に示す。

【００１４】比較例１フルオロメトロン１０ｍｇに総量１０ｍｌとなるように
蒸留水を加えて攪拌した。その結果、フルオロメトロン
が容器内に沈殿状態で残留し、溶解できなかった。比較例２フルオロメトロン１０ｍｇを総量１０ｍｌとなるように
ポリプロピレングリコールを加えて攪拌した。その結
果、フルオロメトロンが容器内に沈殿状態で残留し、溶
解できなかった。比較例３フルオロメトロン１０ｍｇにひまし油を総量１０ｍｌと
なるように加えて攪拌した。その結果、フルオロメトロ
ンが容器内に沈殿状態で残留し、溶解できなかった。

【００１５】実施例１０フルオロメトロン１０ｍｇの代わりにアシクロビル１０
０ｍｇを用い、実施例８と同様に溶解製剤を製造し、溶
解状態の安定性を測定した。結果を表１に示す。実施例１１フルオロメトロン１０ｍｇの代わりにミコナゾール１０
０ｍｇを用い、実施例８と同様に溶解製剤を製造し、溶
解状態の安定性を測定した。結果を表１に示す。

【００１６】比較例４〜６アシクロビル１００ｍｇに総量１０ｍｌとなるように蒸
留水、ポリプロピレングリコール、ひまし油を加えて攪
拌した。結果を表１に示す。比較例７〜９ミコナゾール１００ｍｇに総量１０ｍｌとなるように蒸
留水、ポリプロピレングリコール、ひまし油を加えて攪
拌した。結果を表１に示す。

【００１７】

【表１】難溶性薬剤ＤＭＡＣ^＊４水溶解補助剤溶解安定性（ｍｇ）（容量％）（容量％）（容量％）実施例１ FLM^＊１ 10 ６０４０ − ○ 実施例２ FLM 10 ５５４５ − △ 実施例３ FLM 10 ３０４０ＰＧ^＊5 ３０ ○ 実施例４ FLM 10 ２５４５ＰＧ３０ △ 実施例５ FLM 10 ４５４５ＰＧ１０ ○ 実施例６ FLM 10 ４０５０Ｇｌｙ^＊6 ５ △ Ｘｙｌ^＊7 ５実施例７ FLM 10 ４５４５Ｇｌｙ１０ ○ 実施例８ FLM 10 １ひまし油９９ ○ 実施例９ FLM 10 0.05ｍｌ − − ○ 実施例10 Acvr^＊２100 ５０ − ひまし油５０ ○ 実施例11 Mcz^＊３ 100 ２ − ひまし油９８ ○ 比較例１ FLM 10 − １００ − × 比較例２ FLM 10 − − ＰＧ１００ × 比較例３ FLM 10 − − ひまし油１００ × 比較例４ Acvr 100 − １００ − × 比較例５ Acvr 100 − − ＰＧ１００ × 比較例６ Acvr 100 − − ひまし油１００ × 比較例７ Mcz 100 − １００ − × 比較例８ Mcz 100 − − ＰＧ１００ ×比較例９ Mcz 100 − − ひまし油１００ × ＊１ＦＬＭ：フロロメトロン＊２Ａｃｖｒ：アシクロビル＊３Ｍｃｚ：ミコナゾール＊４ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド＊５ＰＧ：ポリエチエレングリコール＊６Ｇｌｙ：グリセリン＊７Ｘｙｌ：キシリトール（含有量は溶解後の体積を示す。）

【００１８】以上の各実施例及び比較例１〜３を比較し
て明らかなように、ＤＭＡＣを含有していない場合には
いずれもフルオロメトロンの溶解製剤を製造することが
できなかった。水を用いる場合、実施例１のように高い
割合でＤＭＡＣを用いるが、溶解補助剤を用いることな
くフルオロメトロンを安定状態で溶解する溶液製剤を調
製することが可能であった。水と溶解補助剤とを併用す
ると、実施例３、５のように、ＤＭＡＣの使用量を抑え
て溶解製剤を調製することが可能であった。水を用いな
い場合、実施例８のように、ＤＭＡＣの使用量を激減さ
せることが可能であった。水及び溶解補助剤を用いない
場合、実施例９のように、少量のＤＭＡＣでフルオロメ
トロンを溶解できた。

【００１９】

【発明の効果】以上、詳述のように、本発明の溶液製剤
によれば、難溶性薬剤をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を含有する液に溶解するようにしたので、難溶解性薬剤
の溶液製剤を提供することができ、これにより懸濁製剤
のような用時振とうする手間がなく、また、振とう不足
により投与量にばらつきを生じることがなく、さらに、
透明な製剤であるため異物の存在を容易に確認できるな
ど、製剤としての不都合が解消できる。また、水及び／
または溶解補助剤をさらに含有することにより、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドの使用量を抑えることができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】難溶性薬剤が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドを含有する液に溶解されてなることを特徴とする
溶液製剤。
【請求項２】前記難溶性薬剤が、フルオロメトロンで
ある請求項１に記載の溶液製剤。
【請求項３】水及び／または溶解補助剤をさらに含有
する請求項１または２に記載の溶液製剤。
【請求項４】前記溶解補助剤が、アルコール、多価ア
ルコール、界面活性剤、中性油、及び糖類からなる群よ
り選択される一種または二種以上である請求項３に記載
の溶液製剤。
【請求項５】前記溶液製剤のｐＨが５．５〜８．０の
範囲である請求項１ないし４の何れかに記載の溶液製
剤。