JPH06263630A - ビタミンａ類可溶化点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の非イオン
界面活性剤、ビタミンＡ類、塩化ベルザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム型カチオン界
面活性剤およびクロロブタノール及び／またはエチルパ
ラベン、メチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステ
ルを配合したビタミンＡ類可溶化点眼剤。 【効果】 防腐効力を高め、かつ、眼に対する刺激性を
低減した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡ類を可溶化
した点眼剤に関し、更に詳しくは、第４級アンモニウム
型カチオン界面活性剤及びクロロブタノール及び／また
はパラオキシ安息香酸エステルを同時配合することによ
り、防腐効果を高め、かつ、眼に対する刺激性を低減し
たビタミンＡ類可溶化点眼剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ルなども含めてビタミンＡ類は、人間または動物に対す
る視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏によ
り夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼には
欠くことのできない物質である。一方、このように有用
性の高いビタミンＡ類は、水に対する溶解性が著しく低
いため水性点眼剤として用いる場合、非イオン界面活性
剤により可溶化することが不可欠であった。しかし、こ
の非イオン界面活性剤と、汎用性が高く点眼剤に欠かす
ことのできない防腐剤である第４級アンモニウム型カチ
オン界面活性剤が共存した場合、両者が混合ミセルを形
成するなど防腐効果が著しく低下することが知られてい
た。更に、上記第４級アンモニウム型カチオン界面活性
剤は、点眼剤において通常使用する濃度（０．０２Ｗ／
Ｖ％）以上では、比較的眼に対する刺激が高いために、
防腐効力を向上する目的での高濃度配合は、極めて困難
であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＡ
類を非イオン界面活性剤により可溶化した点眼剤の防腐
効果を高め、かつ、眼に対する刺激性を低減することを
目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤を可溶
化剤としたビタミンＡ類点眼剤の防腐効果の向上及び眼
に対する刺激性の低減について鋭意研究を行った結果、
塩化ベンザルコニウム等の第４級アンモニウム型カチオ
ン界面活性剤及びクロロブタノール及び／またはパラオ
キシ安息香酸エステルを同時配合することにより、防腐
効果が高く、かつ、眼に対する刺激性が極めて低いビタ
ミンＡ類可溶化点眼剤が得られることを見い出した。即
ち、本発明のビタミンＡ類可溶化点眼剤は、非イオン界
面活性剤、ビタミンＡ類、第４級アンモニウム型カチオ
ン界面活性剤及びクロロブタノール及び／またはパラオ
キシ安息香酸エステルを配合したことを特徴とする。

【０００５】

【発明の実施態様】発明の第一の必須成分であるビタミ
ンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油
等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル
等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、日
本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国
際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、通
常組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することが
でき、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲であ
る。

【０００６】本発明の第二の必須成分であるビタミンＡ
類を可溶化する非イオン界面活性剤としては、水溶性の
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル
等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６
０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソ
ルビタンモノオレエートがある。なお、ｐはエチレンオ
キシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカ
ルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５
０，ＨＣＯ−６０，ＴＯ−１０等がある。非イオン界面
活性剤は、通常組成物中に０．０１〜１．０重量％配合
することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の
範囲である。

【０００７】本発明の第三の必須成分である第４級アン
モニウム型カチオン界面活性剤としては、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。具体的
には、甘糟化学産業株式会社製塩化ベンザルコニウム液
がある。第４級アンモニウム型カチオン界面活性剤は、
通常組成物中に０．００１〜０．１重量％配合すること
ができ、好ましくは０．００３〜０．０２重量％の範囲
である。

【０００８】本発明の第四の必須成分であるクロロブタ
ノールの具体例としては、メルク株式会社製１，１，１
−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノールがある。
クロロブタノールは、通常組成物中に０．０１〜１．０
重量％配合することができ、好ましくは０．０３〜０．
５重量％の範囲である。

【０００９】また、同じく本発明の第四の必須成分であ
るパラオキシ安息香酸エステルとは、パラオキシ安息香
酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等を示す。具
体的には、ミドリ化学株式会社製エチルパラベン、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンがあ
る。パラオキシ安息香酸エステルは、通常組成物中に
０．００５〜０．２重量％配合することができ、好まし
くは０．０１〜０．１重量％の範囲である。

【００１０】また、本発明のビタミンＡ類可溶化点眼剤
には必要に応じて、他のビタミン類、イプシロンーアミ
ノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、マレイン
酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギ
ン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、ア
ラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；グルコン酸ク
ロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸ナトリウムなど
の防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど
の等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウ
ム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；ｌ
−メントールなどの香料等を配合することができる。

【００１１】本発明のビタミンＡ類可溶化点眼剤の調製
方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡアセテート
などのビタミンＡ類を、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油６０等の非イオン界面活性剤により水に可溶化する。
ついで、必要に応じて用いられるイプシロンーアミノカ
プロン酸等の薬剤、塩化ベンゼトニウム等の第４級アン
モニウム型カチオン界面活性剤及びパラオキシ安息香酸
メチル等のパラオキシ安息香酸エステル、更にクエン酸
などの緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、防腐
効果が高く、眼に対する刺激性の少ないビタミンＡ類可
溶化点眼剤を得ることができる。

【００１２】本発明のビタミンＡ類可溶化点眼剤のｐＨ
は４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは
５〜８．５である。液剤のｐＨが上記範囲を外れると、
特に眼に対する刺激性が著しく強くなる。

【００１３】

【発明の効果】本発明によれば、ビタミンＡ類を含有す
る可溶化点眼剤において、第４級アンモニウム型カチオ
ン界面活性剤およびクロロブタノール及び／またはパラ
オキシ安息香酸エステルを配合することにより、防腐効
果を高め、かつ、眼に対する刺激性を低減することがで
きる。

【００１４】

【実施例】

実施例１〜２及び比較例１〜５ 表１に示す処方の点眼剤を調製し、容器に充填し、防腐
効果及び眼に対する刺激性を評価し、同表にその結果を
示した。尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水
素二ナトリウムで５．５に、浸透圧は塩化ナトリウムで
２９０ｍＯｓｍにそれぞれ調整した。

【００１５】

【表１】 実施 実施 比較 比較 比較 比較 比較 例１ 例２ 例１ 例２ 例３ 例４ 例５ 配合量(g/1000ml)： ビタミンＡパルミテート 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 ＴＯ−１０＊ 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 10％塩化ベンザルコニウム液 0.5 0.5 0.5 1.0 − − − クロロブタノール 1.0 − − − 1.0 − 1.0 メチルパラベン＊＊ − 0.1 − − − 0.1 0.1 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 評価： 防腐効力 Ps.aeruginosa ○ ○ × ○ △ × △ E.coli. ○ ○ × ○ △ × △ A.niger ○ ○ △ ○ × × △ 眼に対する刺激性 ○ ○ ○ × ○ ○ ○ ＊ＴＯ−１０：ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモ
ノオレエート ＊＊メチルパラベン：パラオキシ安息香酸メチル

【００１６】防腐効力は、石関の試験方法（防菌防黴、
１２，２９３（１９８４））により評価した。培地に添
加する菌の種類としては、Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ，Ｅ．ｃｏｌｉ．，Ａ．ｎｉｇｅｒを使用した。表１
及び後記の表２中の凡例は、以下の通りである。 ○：添加した各菌数に対する２週間放置後の菌数の割合
が０〜４％未満 △：添加した各菌数に対する２週間放置後の菌数の割合
が４〜２０％未満 ×：添加した各菌数に対する２週間放置後の菌数の割合
が２０％以上 眼に対する刺激性の評価は、厚生省科学研究報告（昭和
４５年）における点眼用保存剤眼粘膜刺激性試験短期試
験方法に準じて行った。表１及び表２中の凡例は、以下
の通りである。 ○：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が０以上２点未満 △：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が２以上５点未満 ×：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が５点以上

【００１７】実施例３ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、メチルパラベン
０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントー
ル０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイ
ン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカ
プロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０
に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌
ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。後記表２に示
すように、本製剤の防腐効力は高く、しかも眼に対する
刺激性は極めて弱かった。

【００１８】比較例６ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテ−ト（１７０万国際単位）０．２ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．
０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１
ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロ
ン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．
０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過
し点眼容器に充填して点眼剤とする。後記表２に示すよ
うに、本製剤の防腐効力は高かったが、眼に対する刺激
性は極めて強かった。

【００１９】比較例７ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、ｌ−メントール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン
１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプ
ロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０
に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌
ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。後記表２に示
すように、本製剤の眼に対する刺激性は極めて弱かった
が、防腐効力は低かった。

【００２０】実施例４ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノール
１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコー
ル５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イ
プシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨ
を５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。後記
表２に示すように、本製剤の防腐効力は高く、しかも眼
に対する刺激性は極めて弱かった。

【００２１】比較例８ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、ｌ−メントール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン
１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプ
ロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した
後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼
容器に充填して点眼剤とする。後記表２に示すように、
本製剤の防腐効力は低く、また眼に対する刺激性は極め
て強かった。

【００２２】実施例５ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２５ｇ、クロロブタノー
ル１．０ｇ、メチルパラベン０．０５ｇ、プロピルパラ
ベン０．００５ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピ
レングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール
０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、
水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水
で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填
して点眼剤とする。後記表２に示すように、本製剤の防
腐効力は高く、しかも眼に対する刺激性は極めて弱かっ
た。尚、実施例３〜５及び比較例６〜８の防腐効力及び
眼に対する刺激性の評価結果一覧を表２に示した。

【００２３】

【表２】 実施 比較 比較 実施 比較 実施 例３ 例６ 例７ 例４ 例８ 例５ 評価結果： 防腐効力 Ps.aeruginosa ○ ○ × ○ △ ○ E.coli. ○ ○ × ○ △ ○ A.niger ○ ○ △ ○ × ○ 眼に対する刺激性 ○ × ○ ○ × ○

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非イオン界面活性剤、ビタミンＡ類、第
   ４級アンモニウム型カチオン界面活性剤およびクロロブ
   タノール及び／またはパラオキシ安息香酸エステルを配
   合したことを特徴とするビタミンＡ類可溶化点眼剤。