JP2001261663A - Ｉｍｐｄｈ阻害剤としてのオキサミド類 - Google Patents

Ｉｍｐｄｈ阻害剤としてのオキサミド類

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mmol
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Christopher Huw Hill
クリストファー・フー・ヒル
David Nigel Hurst
デービッド・ナイジェル・ハースト
Philip Stephen Jones
フィリップ・スティーブン・ジョーンズ
Paul Brittain Kay
ポール・ブリッテン・カイ
Ian Reginald Kilford
イアン・レジナルド・キルフォード
Robert Murray Mckinnell
ロバート・マレー・マッキネル
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 免疫阻害剤、抗癌剤及び抗ウイルス剤として
の治療上の潜在能力を有する、新規ＩＭＰＤＨ阻害剤を
提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化６１】 〔式中、Ｒ1は、ヘテロしクリルを表し、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素、非置換低級アルキル等
を表し、Ｒ4は、水素、低級アルキル等を表すか、又は
Ｒ4及びＲ8は、それらが結合する窒素原子とともに、ヘ
テロシクリルを表す〕で示される化合物、又は薬学上許
容されるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規オキサミド誘導
体、その製造法、これらの誘導体を含む製剤調合品、及
びこれらの誘導体の医薬としての用途に関する。より詳
しくは、本発明は、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭ
ＰＤＨ）の阻害剤である新規オキサミド誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤ
Ｈ）は、グアニンヌクレオチドの新規合成に関与する酵
素である。この酵素は、イノシン５′−一リン酸（ＩＭ
Ｐ）からキサントシン５′−一リン酸への、グアニンヌ
クレオチドの合成の律速段階であるＮＡＤ依存性酸化を
触媒する。グアニンヌクレオチドの生合成におけるこの
酵素の枢要な役割の結果、酵素は、ＩＭＰＤＨ関連過程
の治療の際の治療剤としての効用を有すると思われる、
阻害剤の開発のための重要な目標を示す。
【０００３】グアニンヌクレオチドの新規合成は、Ｂ及
びＴ細胞において、有糸分裂促進因子又は抗原に対する
増殖性応答を支援するのに充分なレベルのヌクレオチド
を与えるために特に重要である〔Wu, J.C., Persp. in
Drug Discovery and Design., 2, 185-204, (1994)〕。
したがって、ＩＭＰＤＨの阻害は、免疫系を選択的に阻
害するための魅力的な目標となる。ＩＭＰＤＨの阻害剤
は、公知であり〔Pankiewicz, K.W., Exp. Opin. Ther.
Patents, 9,55-65, (1999)〕、非競合阻害剤であるミ
コフェノール酸（ＭＰＡ）は、有糸分裂促進因子又は抗
原に対する応答を阻害することが立証されている〔Alli
son, A.C. & Eugui, E.M., Transplant.Proc., 25, 8-1
8, (1993)〕。そのため、ＭＰＡは、免疫抑制剤として
利用されている。
【０００４】ＩＭＰＤＨは、腫瘍細胞系のような、急速
に増殖するその他の細胞で役割を果たして、ＩＭＰＤＨ
の阻害が抗癌化学療法の目標であることを示すことも認
識されている〔Nagi, M. et al., 51, 3886-3890, (199
0)〕。
【０００５】ＩＭＰＤＨ阻害剤は、ウイルス複製を支援
するいくつかの細胞系で、ウイルス複製に役割を果たす
ことも示されている〔Pankiewicz, K.W., Exp. Opin. T
her.Patents, 9,55-65, (1999)〕。例えば、リバビリン
は、広いスペクトルの抗ウイルス剤であって、米国食品
医薬品局によって、ＲＳ（呼吸器合胞体）ウイルスによ
る重い呼吸器感染に罹患した幼児向けの、エアゾル剤と
しての使用が承認されており、Ｃ型肝炎ウイルスに感染
した患者の、インターフェロンと併用するときの治療の
ための薬剤としても用いられる〔Patterson, J.L. & Fe
rnandez-Larsson, R., Rev. Infect. Dis., 12, 1139-1
146, (1990)；McHutchison, J.G. etal., New Engl. J.
Med., 339, 1549-1550, (1998)〕。リバビリンは、細
胞内で、ＩＭＰＤＨの阻害剤であるリバビリン５′−一
リン酸に転化される。
【０００６】加えて、ＩＭＰＤＨ阻害剤であるリバビリ
ン、及びＭＰＡは、黄熱病ウイルス（ＲＮＡウイルス）
の複製を阻害することが示されているが、ＭＰＡは、in
vitroでＢ型肝炎ウイルスの複製を阻害することも立証
されていて、これらの阻害剤の広範囲の抗ウイルス活性
を裏付ける〔Neyts, J. et al., Antiviral Res., 30,1
25-132, (1996)；Gong, Z.J. et al., J. Viral hepati
tis., 6, 229-236, (1999)〕。更に、ＭＰＡは、in vit
ro及び動物モデルの双方で、ヌクレオシド類似体の抗ウ
イルス効果を増強することも示されている〔Neyts, J.
& De Clercq, E., Inter. Antiviral News., 7, 134-13
6, (1999)〕。併せると、これらの所見は、ＩＭＰＤＨ
阻害剤が、広スペクトル抗ウイルス剤としての効用を有
することを示している。
【０００７】そのため、ＩＭＰＤＨ阻害剤は、免疫抑制
剤、抗癌剤及び抗ウイルス剤としての治療上の潜在的能
力を有すると思われる。具体的には、そのような化合物
は、移植組織拒絶の治療に、癌の治療に、またレトロウ
イルス感染及びＣ型肝炎ウイルス感染のようなウイルス
疾患の治療の際の（単独でか、又はインターフェロン若
しくはその誘導体のようなその他の抗ウイルス剤と併用
して、例えばポリエチレングリコールとの複合体として
の）抗癌剤として、用い得る。
【０００８】
【発明の開示】本発明が提供する新規オキサミド誘導体
は、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化１９】
【００１０】〔式中、Ｒ1は、ヘテロシクリルを表わ
し；Ｒ2は、水素、非置換低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロ、ヒドロキシ若しくはシアノを表わし；Ｒ
3は、水素、非置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロ若しくはシアノを表わし；Ｒ4は、水素、低級アルキ
ル、低級シクロアルキル、アリール若しくはヘテロシク
リルを表わし；Ｒ5は、水素、非置換低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロ若しくはシアノを表わし；Ｒ6は、
水素、非置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ若し
くはシアノを表わし；Ｒ7は、水素若しくは非置換低級
アルキルを表わし；Ｒ8は、水素若しくは非置換低級ア
ルキルを表わすか；又はＲ4及びＲ8は、それらが結合す
る窒素原子とともに、ヘテロシクリルを表わす〕で示さ
れる化合物、及び薬学上許容され得るその塩である。
【００１１】本発明が提供するオキサミド誘導体は、酵
素であるイノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の
阻害剤である。それらは、特に免疫介在状態若しくは疾
患、ウイルス疾患、細菌疾患、寄生生物疾患、炎症、炎
症性疾患、過増殖性管疾患、腫瘍、又は癌を治療するた
めの、医薬として用いることができる。それらは、単独
でか、又は他の治療活性薬剤、例えば免疫抑制剤、化学
療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生生物剤、抗炎
症剤、抗真菌剤及び／若しくは管過増殖防止剤と併用し
て用いることができる。
【００１２】特に、本発明の化合物、及びそれを含有す
る組成物は、化学療法剤、ウイルス複製の阻害剤、及び
免疫系のモジュレーターとして役立ち、（単独でか、又
はインターフェロン若しくはその誘導体のようなその他
の抗ウイルス剤と併用して、例えばポリエチレングリコ
ールとの複合体として）レトロウイルス感染及びＣ型肝
炎ウイルス感染のようなウイルス疾患、骨関節炎、急性
膵炎、慢性膵炎、喘息及び成人呼吸困難症候群のような
炎症性疾患、再発狭窄症、狭窄症及び動脈硬化症のよう
な過増殖性管疾患、癌、例えばリンパ腫及び白血病の治
療のために、並びに自己免疫疾患、移植片対宿主疾患及
び移植組織拒絶の治療の際の免疫抑制剤として、用いる
ことができる。
【００１３】抗ウイルス効果及び／又は免疫抑制特性を
有する、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療に特に役
立つ。
【００１４】本明細書に用いられる限りで、用語「低級
アルキル」は、１０個以下の炭素原子、好ましくは１〜
８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を
有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及
び１，１−ジメチルエチルを意味し；場合により、例え
ば１個以上のシアノ、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、
【００１５】低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、
アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリ
ル（低級アルコキシ）アリールアミノオキサリルオキ
シ、
【００１６】低級アルコキシカルボニル、
【００１７】アリール、アリールカルボニルアミノアリ
ール、低級アルキルカルボニルアミノアリール、
【００１８】ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシク
リル、
【００１９】低級シクロアルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、
【００２０】アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ、低級シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、
ヘテロシクリルアミノ、低級アルキルアリール低級アル
キルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級ア
ルケニルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルア
ミノ、ジアリール低級アルキルカルボニルアミノ、低級
アルキルスルホニル低級アルキルカルボニルアミノ、低
級シクロアルキル低級カルボニルアミノ、ヘテロシクリ
ル低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシ低級
アルキルカルボニルアミノ、ジアリール低級アルキルカ
ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、低級アル
キルアリールカルボニルアミノ、トリ低級アルキルアリ
ールカルボニルアミノ、モノ−若しくはジ−低級アルコ
キシアリールカルボニルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
アリールカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルア
ミノアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアリー
ルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルア
ミノ、モノ−若しくはテトラ−低級アルキル低級シクロ
アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル
アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルヘテロシクリ
ルカルボニルアミノ、トリ低級アルキルアリールオキサ
リルアミノ、
【００２１】低級アルキルカルバモイル、又はアリール
カルバモイル、
【００２２】チオ、低級アルキルチオ、低級シクロアル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ア
リールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルで置換さ
れている。
【００２３】１個より多くの置換基が存在する場合、各
置換基は、同じであるか、又は異なってもよく、例えば
トリフルオロメチル、トリフェニルメチル、１−〔１−
メチル−１−〔メチルホルミル〕−２−フェニル〕エチ
ル、又は２−〔１−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル〕
であってよい。
【００２４】用語「非置換低級アルキル」は、置換基が
皆無である、上記に定義されたとおりのアルキル基を意
味する。
【００２５】用語「低級アルケニル」は、２〜７個の炭
素原子を有するアルケニル基、例えばアリル、ビニル及
びブテニルを意味する。
【００２６】用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭
素原子を有するアルキニル基、例えばプロパルギル又は
ブチニルを意味する。
【００２７】単独でか、又は「低級シクロアルキル低級
アルキル」のように組み合せての、用語「低級シクロア
ルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びアダマンチルを意味し、場合
により、例えば１個以上の低級アルキル、カルボキシ
ル、ヒドロキシル若しくはアリールで置換されていても
よく、或いは場合により、例えばアリールへとベンゼン
縮合されていてもよい。１個以上の置換基が存在する場
合、各置換基は、同じであるか、又は異なってよい。シ
クロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、及び３
−シクロヘキシルプロピルは、低級シクロアルキル低級
アルキル基の例である。
【００２８】用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素を意味する。
【００２９】用語「低級アルコキシ」は、場合により置
換された、酸素原子を介して結合された、これまでに定
義されたとおりの低級アルキル基、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどを意味する。適
切な置換基は、「低級アルキル」に適用できるそれであ
る。
【００３０】単独でか、又は「アリール低級アルキル」
のように組み合せての、用語「アリール」は、場合によ
り、ベンゼン縮合、例えば低級シクロアルキル環へとベ
ンゼン縮合され、及び/又は場合により、例えば１個若
しくはそれ以上ののハロ、
【００３１】シアノ、カルボキシル、
【００３２】低級アルキルチオ、ニトロ、
【００３３】オキソ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、
低級シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシ
クリルオキシ、
【００３４】低級アルキルヘテロシクリル、ヘテロシク
リル、
【００３５】低級アルコキシカルボニル、低級アルキル
カルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、低級アルキル
ヘテロシクリルカルボニル、
【００３６】スルファモイル、低級アルキルスルファモ
イル、
【００３７】チオ、低級アルキルチオ、低級シクロアル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、
【００３８】低級アルキルスルホニル、低級シクロアル
キルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
【００３９】アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ジ低級アルキ
ルヘテロシクリルアミノ、低級アルキルカルボニルアミ
ノ、低級アルキルカルボニル）（低級アルキル）アミ
ノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ
【００４０】モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモ
イル、アリールカルバモイル、
【００４１】低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
ミノ低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アルキルスル
ファモイル低級アルキル、アリールスルホニルアミノ低
級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル、ヘ
テロシクリルオキシカルボニルアミノ低級アルキル、ア
リールオキシカルボニルアミノ低級アルキル、低級アル
キルカルボニルアミノ低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキ
ルカルバモイル低級アルキル、低級アルキルアリールカ
ルボニルアミノ低級アルキル、アリールカルバモイル低
級アルキル、低級シクロアルキルカルボニルアミノ低級
アルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ低級アルキ
ル、又はアリールカルボニルアミノ低級アルキルで置換
された、フェニル又はナフチルを意味する。１個より多
くの置換基が存在する場合、各置換基は、同じである
か、又は異なってもよく、例えば１−（３−メトキシ−
４−オキサゾリル）フェニル、１−（３−クロロ−４−
メトキシ）フェニル、１−（３−クロロ−４−メチル）
フェニル及び１−（３−フルオロ−４−メチル）フェニ
ルであってよい。
【００４２】上記に列挙したのと同じ置換基が、語句
「場合により置換されたフェニル…」を含むすべての用
語に該当する。
【００４３】用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介
して結合された、これまでに定義されたとおりのアリー
ル基、例えばフェノキシなどを意味する。
【００４４】本明細書に用いられる限りで、単独でか、
又は「ヘテロシクリル低級アルキル」のように組み合せ
ての、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄及び酸素
から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する、飽和、不
飽和、又は部分的に飽和した、単環若しくは二環の環系
を意味し；環系内の残余の分子には炭素原子を介して
（Ｃ結合された）か、又は窒素原子を介して（Ｎ結合さ
れた）結合し、場合により、これまでに定義されたアリ
ール基と同じ方式で、及び／又はオキシドによって置換
されている。１個より多くの置換基が存在する場合、各
置換基は、同じであるか、又は異なってよい。
【００４５】ヘテロシクリル基の例は、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，
３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピ
ラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリ
ル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリ
ル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ピ
ロリジノニル、（Ｎ−オキシド）ピリジニル、ピロリ
ル、トリアゾリル、例えば１，２，４−トリアゾリル、
ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モル
ホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニ
ル、ピペラジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、例
えば１，２，３−チアジアゾリル及びベンゾチアゾリル
である。
【００４６】側鎖中に存在するいかなる官能（すなわち
反応性の）基も、保護されていてよく、保護基は、例え
ば「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版
〔T.W. Greene & P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Ne
w York, NY, 1991〕に記載されているとおり、それ自体
は公知である。例えば、アミノ基は、tert−ブトキシカ
ルボニル、ホルミル、トリチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）、トリフルオロアセチル、２−（ビフェニリル）
イソプロポキシカルボニル若しくはイソボルニルオキシ
カルボニル基によってか、又はフタルイミド基の形態と
して保護することができるか；或いはヒドロキシル基
は、tert−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシベンジル又はベンジルによって保護す
ることができるか；或いは、カルボキシル基は、エステ
ルの形態として、例えばメチル又はtert−ブチルエステ
ルとして保護することができる。保護基は、最終化合物
中に保持させるか、又は場合により、当技術に公知の手
法によって除去してよい。
【００４７】本発明の化合物は、１個又はそれ以上の不
斉炭素原子を有することがあり、そのため、ラセミ体及
びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー
混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。
更に、本発明の化合物は、オレフィン的二重結合を有す
る場合、（Ｅ）又は（Ｚ）の立体配置を有することがで
きる。また、各キラル中心は、Ｒ又はＳの立体配置のも
のであり得る。これらの化合物のそのような異性体形態
は、すべて、本発明に包含される。
【００４８】式（Ｉ）の化合物の例を、下記の表１ａ及
び１ｂに示す。
【００４９】
【表５３】
【００５０】
【表５４】
【００５１】
【表５５】
【００５２】
【表５６】
【００５３】
【表５７】
【００５４】
【表５８】
【００５５】
【表５９】
【００５６】
【表６０】
【００５７】
【表６１】
【００５８】
【表６２】
【００５９】
【表６３】
【００６０】
【表６４】
【００６１】
【表６５】
【００６２】
【表６６】
【００６３】
【表６７】
【００６４】
【表６８】
【００６５】式（Ｉ）の好適化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5
及びＲ6のうち少なくとも一つが水素ではない化合物で
ある。
【００６６】更に、式（Ｉ）の好適化合物は、Ｒ1が、
場合により置換オキサゾール環を表わす化合物である。
【００６７】特に、式（Ｉ）の好適化合物は、一般式
（IX）：
【００６８】
【化２０】
【００６９】〔式中、Ｒ2〜Ｒ8は、上記に定義されたと
おりであり、Ｒ9は、水素、低級アルキル又はアリール
低級アルキルを表わし；Ｒ10は、水素を表わす〕で示さ
れる化合物である。
【００７０】より詳しくは、式（Ｉ）の好適化合物は、
Ｒ2がメトキシ又はクロロであり；Ｒ3が水素であり、Ｒ
4がヘテロシクリル、アリール、又は場合により置換さ
れた分枝鎖低級アルキルであり；Ｒ5が水素であり、Ｒ6
が水素であり、Ｒ7が水素であり；R8が水素であり；Ｒ9
が水素であり、Ｒ10が水素である、一般式（IX）で示さ
れる化合物である。
【００７１】特に、式（Ｉ）の好適化合物は、一般式
（XIa）又は（XIb）：
【００７２】
【化２１】
【００７３】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ
13は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｍ＝１〜５であり；
かつＲ12は、ヘテロシクリル又はアリールであるが、４
−フルオロフェニルを意味しない〕で示される化合物で
ある。
【００７４】式（XIa）又は（XIb）の特に好適な化合物
は、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ 5、Ｒ6、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素であり、Ｒ12が、場合により
置換されたフェニル、及び場合により置換されたヘテロ
アリールであるが、Ｒ12は、４−フルオロフェニルを意
味しない化合物である。
【００７５】そのような化合物の例を、表１ｃに列挙す
る。
【００７６】
【表６９】
【００７７】
【表７０】
【００７８】
【表７１】
【００７９】
【表７２】
【００８０】
【表７３】
【００８１】
【表７４】
【００８２】式（Ｉ）の特に好適な化合物は、一般式
（XII）：
【００８３】
【化２２】
【００８４】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ11、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、Ｈ又は低級
アルキルであり、Ｒ19は、アルキル、シクロアルキル、
ヘテロシクリルアルキル又はアリールアルキルである〕
で示される化合物でもある。
【００８５】式（XII）の特に好適な化合物は、Ｒ2がメ
トキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ
13が水素である化合物である。
【００８６】そのような化合物の例を、下記の表１ｄに
列挙する。
【００８７】
【表７５】
【００８８】
【表７６】
【００８９】式（Ｉ）の特に好適な化合物は、一般式
（XIII）：
【００９０】
【化２３】
【００９１】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、Ｈ又は低級
アルキルであり、Ｒ20は、アルキル、シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリルである〕で示される化合物で
もある。
【００９２】式（XIII）の特に好適な化合物は、Ｒ
2が、メトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ
11及びＲ13が水素である化合物である。
【００９３】そのような化合物の例を、下記の表１ｅに
列挙する。
【００９４】
【表７７】
【００９５】
【表７８】
【００９６】
【表７９】
【００９７】
【表８０】
【００９８】
【表８１】
【００９９】
【表８２】
【０１００】
【表８３】
【０１０１】
【表８４】
【０１０２】
【表８５】
【０１０３】式（Ｉ）の特に好適な化合物は、一般式
（XVIII）：
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ
13は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｎ＝０又は１であ
り、Ｒa、Ｒbは、低級アルキルであるか、又はＲa及び
Ｒbは、それらが結合する炭素原子とともに、三ないし
七員炭素環を形成し、Ｒ12は、ヘテロシクリル、アリー
ル又は低級シクロアルキルであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、又は
Ｒ28がＨ若しくは低級アルキルであるＮＲ28である〕で
示される化合物でもある。
【０１０６】式（XVIII）のそれ以上の好適化合物は、
一般式（XIVa）又は（XIVb）：
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ
13は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｎ＝０又は１であ
り、ｍ＝１〜５でありＲ12は、ヘテロシクリル、アリー
ル又は低級シクロアルキルである〕で示される化合物で
ある。
【０１０９】式（XIV）の特に好適な化合物は、Ｒ2がメ
トキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ
13が水素である化合物である。
【０１１０】そのような化合物の例を、下記の表１ｆ1
に列挙する。
【０１１１】
【表８６】
【０１１２】
【表８７】
【０１１３】
【表８８】
【０１１４】
【表８９】
【０１１５】
【表９０】
【０１１６】
【表９１】
【０１１７】
【表９２】
【０１１８】
【表９３】
【０１１９】
【表９４】
【０１２０】
【表９５】
【０１２１】式（XVIII）のそれ以上の好適化合物は、
一般式（XIX）：
【０１２２】
【化２６】
【０１２３】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ
13は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｎ＝０又は１であ
り、Ｒa、Ｒbは、低級アルキルであるか、又はＲa及び
Ｒbは、それらが結合する炭素原子とともに、三ないし
七員炭素環を形成し、Ｒ12は、ヘテロシクリル、アリー
ル又は低級シクロアルキルである〕で示される化合物で
ある。
【０１２４】式（XIX）の特に好適な化合物は、Ｒ2がメ
トキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ
13が水素である化合物である。
【０１２５】そのような化合物の例を、下記の表１ｆ2
に列挙する。
【０１２６】
【表９６】
【０１２７】
【表９７】
【０１２８】
【表９８】
【０１２９】式（XVIII）のそれ以上の好適化合物は、
一般式（XX）：
【０１３０】
【化２７】
【０１３１】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11、Ｒ13
及びＲ28は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｎ＝０又は１
であり、Ｒa、Ｒbは、低級アルキルであるか、又はＲa
及びＲbは、それらが結合する炭素原子とともに、三な
いし七員炭素環を形成し、Ｒ12は、ヘテロシクリル、ア
リール又は低級シクロアルキルである〕で示される化合
物である。
【０１３２】式（XX）の特に好適な化合物は、Ｒ2がメ
トキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ
13が水素であり、Ｒ28が水素又はメチルである化合物で
ある。
【０１３３】そのような化合物の例を、下記の表１ｆ3
に列挙する。
【０１３４】
【表９９】
【０１３５】式（Ｉ）の特に好適な化合物は、一般式
（XV）：
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及
びＲ10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ
13は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｎ＝０又は１であ
り、Ｒ21は、場合により置換されたアルキル、シクロア
ルキル、フェニル、ヘテロシクリル、場合により置換さ
れたシクロアルキル、フェニルアルキル又はヘテロシク
リルアルキル、場合により置換されたアルキルカルボニ
ル、シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、
ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されたアル
キルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、ヘテロシクリルスルホニルである〕で示さ
れる化合物でもある。
【０１３８】式（XV）の特に好適な化合物は、Ｒ2がメ
トキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ
13が水素である化合物でもある。
【０１３９】そのような化合物の例を、下記の表１ｇに
列挙する。
【０１４０】
【表１００】
【０１４１】
【表１０１】
【０１４２】
【表１０２】
【０１４３】
【表１０３】
【０１４４】
【表１０４】
【０１４５】
【表１０５】
【０１４６】
【表１０６】
【０１４７】
【表１０７】
【０１４８】
【表１０８】
【０１４９】
【表１０９】
【０１５０】
【表１１０】
【０１５１】
【表１１１】
【０１５２】
【表１１２】
【０１５３】式（Ｉ）の特に好適な化合物は、一般式
（XＶＩ）：
【０１５４】
【化２９】
【０１５５】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、
Ｒ10及びＲ13は、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、Ｈ又は低級アルキ
ルであり、Ｒ27は、アルキル、アリール若しくはヘテロ
シクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリ
ルオキシである〕で示される化合物でもある。
【０１５６】式（XVI）の特に好適な化合物は、Ｒ2がメ
トキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が水素である化合物で
ある。
【０１５７】そのような化合物の例を、下記の表１ｈに
列挙する。
【０１５８】
【表１１３】
【０１５９】特に、式（Ｉ）の好適化合物は、一般式
（XVII）：
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ
10は、上記に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ
13は、Ｈ又は低級アルキルであり、Ｒ12は、ヘテロシク
リル、アリール又は低級シクロアルキルである〕で示さ
れる化合物でもある。
【０１６２】式（XVII）の特に好適な化合物は、Ｒ2が
メトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ 9、Ｒ10、Ｒ11及び
Ｒ13が水素であり、Ｒ12が、場合により置換されたフェ
ニル、又は
【０１６３】
【化３１】
【０１６４】〔式中、Ｒ21は、上記のとおりである〕で
示される基である化合物である。
【０１６５】そのような化合物の例を、下記の表１ｉに
列挙する。
【０１６６】
【表１１４】
【０１６７】上記の方法における中間体である、式（I
V）及び（VIII）の化合物は、新規であり、やはり本発
明によって提供される。
【０１６８】反応図式Ａ
【０１６９】
【化３２】
【０１７０】反応図式Ａに関しては、第一段階は、式
（II）の化合物と、活性化されたオキサリル誘導体、例
えばクロロオキソ酢酸メチルとカップリングさせて、式
（III）の化合物を得ることを含む。この反応は、慣用
の方式で、適切には、反応条件下で不活性である有機溶
媒中、有機塩基の存在下、約０℃ないしほぼ室温で実施
してよい。適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタンを包含する。用いることができる適切な
有機塩基の例として、ピリジン及びトリ（低級アルキ
ル）アミン、例えばトリエチルアミンを挙げることがで
きる。
【０１７１】式（IV）の酸性化合物を得るための、式
（III）のその後の加水分解は、適切な溶媒系、例えば
水性メタノール中での、アルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムの溶液での処理によって実施してよ
い。
【０１７２】これに代えて、式（II）の化合物を、クロ
ロオキソ酢酸tert−ブチルとカップリングさせた後、酸
で処理し、tert−ブチル基を除去して、式（IV）の化合
物を得てもよい。
【０１７３】次いで、式（IV）の化合物を、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩の存在下で、標準的なペプチドカップリング試
薬、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、式
（Ｖ）のアミン化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）
のオキサミド化合物を得る。
【０１７４】このカップリング工程の後、得られた化合
物のＲ基を、当技術に公知の手法によって更に修飾して
よく、例えば、官能基を変更し、及び／又はそれ以上の
基に結合してよい。
【０１７５】反応図式Ｂ
【０１７６】
【化３３】
【０１７７】反応図式Ｂに関しては、第一段階は、式
（VI）の化合物と、活性化されたオキサリル誘導体、例
えばクロロオキソ酢酸メチルとカップリングさせて、式
（VII）の化合物を得ることを含む。反応は、式（II）
の化合物からの式（III）の化合物の形成について上記
した方式で実施する。
【０１７８】そうして、その後、式（VII）の化合物を
加水分解して式（VIII）の化合物を得ることは、式（II
I）の化合物の加水分解について上記したとおりに実施
する。
【０１７９】これに代えて、式（VI）の化合物を、クロ
ロオキソ酢酸tert−ブチルとカップリングさせた後、酸
で処理し、tert−ブチル基を除去して、式（VIII）の化
合物を得てもよい。
【０１８０】次いで、式（VIII）の化合物を、式（Ｖ）
の化合物との式（IV）の化合物のカップリングについて
上記した条件下で、式（Ｖ）のアミン化合物とカップリ
ングさせて、式（IX）のオキサミド化合物を得る。
【０１８１】このカップリング工程の後、得られた化合
物のＲ基を、当技術に公知の手法によって更に修飾して
よく、例えば、官能基を変更し、及び／又はそれ以上の
基に結合してよい。
【０１８２】反応図式Ｃ
【０１８３】
【化３４】
【０１８４】これに代えて、式（Ｉ）の化合物を、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩の存在下で、標準的なペプチドカップリン
グ試薬、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールを用い
た、式（Ｘ）のオキサラミン酸化合物との式（II）の化
合物のカップリングによって製造して、式（Ｉ）の化合
物を得る。
【０１８５】このカップリング工程の後、得られた化合
物のＲ基を、当技術に公知の手法によって更に修飾して
よく、例えば、官能基を変更し、及び／又はそれ以上の
基に結合してよい。
【０１８６】上記のとおり、式（Ｉ）の化合物、及びそ
の塩は、ＩＭＰＤＨという酵素のinvitro及びin vivo双
方での阻害剤であり、ＩＭＰＤＨ介在状態又は疾患の制
御若しくは予防に用いることができる。
【０１８７】ＩＭＰＤＨ活性は、Carrが報告した方法
〔S. Carr et al., J. Biol. Chem. 268, p.27286 (199
3)〕の適応を用いて検定することができ、その開示は、
引用によって本明細書に援用される。ＩＭＰＤＨ活性
を、ＮＡＤの還元からのＮＡＤＨ（ε３４０は６２２０
/M/cmである）の形成による３４０nmでの吸収の増大を
追跡することによって、分光測光で測定した。ＩＭＰＤ
Ｈ反応混合物は、０．１Mトリス（pH８．０）、０．１M
ＫＣｌ、１mMＤＴＴ、３mMＥＤＴＡ、１００mMＩＭＰ、
及び１００mMＮＡＤを含有した。反応は、ＩＭＰＤＨ
（ヒトタイプII）の、アッセイ中のＩＭＰＤＨ四量体に
ついての最終濃度１nM〜５nMまでの添加によって開始さ
せた。初期速度は、３４０nmでの吸収の線形の増加を３
７℃で４５分間追跡することによって測定した。読取り
は、Spectromax 190（Molecular Devices）という分光
光度計を用いて、最終反応体積が２００μlである、９
６穴プレートの様式で実施した。
【０１８８】阻害剤アッセイ分析のためには、化合物を
ＤＭＳＯに１０mMの最終濃度まで溶解し、５μlとして
の初期反応混合物に加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃
度を得る。酵素反応は、ＩＭＰＤＨの添加によって開始
させ、上記のとおり初期速度測定する。ＩＣ50の決定
を、１０通りの濃度の阻害剤の存在下で測定し、Softma
x proというソフトウエア（Molecular Devices）からの
４種類のパラメータの曲線の適合を用いて実施した。
【０１８９】上記のアッセイで試験した本発明の好適化
合物は、５００nM、すなわち０．５μM以下のＩＣ50値
を有する。
【０１９０】式（Ｉ）の好適化合物についてのＩＣ50値
の具体的な例を、下記の表２に示す。
【０１９１】
【表１１５】
【０１９２】
【表１１６】
【０１９３】
【表１１７】
【０１９４】酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ
金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カ
リウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウムなど
のような塩基；有機塩基、例えば、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ジベンジルアミンなどとの、薬学上許容され得る塩
を形成することができる。塩基性であるような式（Ｉ）
の化合物は、無機酸、例えば、塩酸や臭化水素酸のよう
なハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸など；有機
酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などとの、薬学上許容
され得る塩を形成することができる。そのような塩の形
成及び単離は、当技術に公知の方法に従って実施するこ
とができる。
【０１９５】本発明が提供するオキサミド誘導体（すな
わち、式（Ｉ）の化合物、及び薬学上許容され得るその
塩）は、例えば製剤調製品の形態での、医薬として用い
ることができる。該製剤調製品は、腸経由で、例えば経
口的に、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼ
ラチンカプセル剤、溶液、エマルション若しくは懸濁液
の形態でか、又は経鼻的に、例えば、経鼻噴霧剤の形態
で投与することができる。また、経直腸的に、例えば坐
薬の形態でか、又は非経口的に（例えば筋内、静脈内又
は皮下に）、例えば注射液の形態で投与することもでき
る。
【０１９６】医薬調製品の製造のためには、該オキサミ
ド誘導体は、治療上不活性である、無機又は有機担体と
ともに配合することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉
又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、
例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカ
プセル剤のための担体として用いることができる。ソフ
トゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物
油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであ
る。しかし、ソフトゼラチンカプセル剤の場合は、活性
成分の性質に応じて、一般的には担体は全く必要とされ
ない。溶液及びシロップ剤の製造に適する担体は、例え
ば、水、ポリオール、ショ糖、砂糖、転化糖、グルコー
スなどである。注射液の製造に適する担体は、例えば、
水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリ
ン、植物油などである。天然又は硬化油、ろう、脂肪、
半固体及び液体ポリオールなどは、坐薬の製造に適する
担体である。本発明の製剤調製品は、徐放性配合物その
他の適切な配合物としても提供してよい。
【０１９７】該医薬調製品は、防腐剤、可溶化剤、安定
化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透
圧調整用の塩、緩衝剤、遮蔽剤又は酸化防止剤を含有す
ることもできる。また、その他の治療活性物質、例え
ば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物
質、抗寄生生物剤、抗真菌剤、抗炎症剤及び／又は血管
過増殖防止剤を含有することもできる。本発明の化合物
と併用してよい好適な薬剤は、インターフェロン、又は
その誘導体、例えばポリエチレングリコールとの複合体
である。
【０１９８】式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び治療上
許容され得る担体を含有する医薬、並びにそのような医
薬の製造法も、本発明の目的である。この方法は、式
（Ｉ）の化合物、又は薬学上許容され得るその塩を、治
療上不活性である担体材料、及び望みであれば、１種類
又はそれ以上の付加的な治療活性物質とともに生薬投与
形態にする工程を含む。
【０１９９】本発明の更に一つの目的は、本発明が提供
するオキサミド誘導体を、免疫介在状態若しくは疾患、
ウイルス疾患、細菌疾患、寄生生物疾患、炎症、炎症性
疾患、過増殖性管疾患、腫瘍、又は癌の治療の際に用い
る用途を含む。用量は、広い限度内で変動することがで
き、当然、それぞれの特定の症例における個別の必要条
件に調整されることになる。単独療法及び／又は併用療
法では、１日あたり約０．０１〜約１００mg/体重kg
（好ましくは０．５〜７５mg/kg）の用量レベルが好適
であり、１日あたり約１〜５回投与する。活性成分は、
担体材料と組み合せてよい。代表的な調製品は、約５〜
９５体積％の活性化合物（好ましくは約２０〜８０％の
活性化合物）を含有することになる。日次用量は、単一
の用量としか、又は分割された用量として投与すること
ができる。
【０２００】本発明の化合物及び組成物は、単独療法及
び/又は併用療法を用途としてよい。すなわち、治療
は、１種類又はそれ以上の付加的な治療活性物質の投与
と結合していてよい。治療が、併用療法であるとき、そ
のような投与は、本発明のオキサミド誘導体のそれに関
して、同時的であるか、又は逐次的であってよい。した
がって、本明細書に用いられる限りで、同時投与は、互
いに一緒にか、又は一方が他方の前若しくは後での、結
び付けてか、若しくは組み合せての薬剤の投与を包含す
る。
【０２０１】治療に対する本明細書での言及は、既存の
状態の治療ばかりでなく、予防にまでわたることが理解
されると思われる。本明細書に用いられる限りで、疾患
又は状態の治療は、該疾患若しくは状態、又はその臨床
的症状を防止するか、阻害するか、退行させるか、逆転
するか、緩和するか、若しくは軽減することを包含す
る。本明細書に用いられる限りでの用語「対象者」は、
ヒトその他の哺乳動物を包含する、動物を意味する。
【０２０２】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示する。
【０２０３】公知化合物である出発材料に関しては、そ
のいくつかは、商業的供給者から購入してよい。公知で
あるその他の出発材料、及びその類似体は、当技術に周
知の方法によって製造することができる。商業的供給者
から入手できる化合物の例、並びにその他の化合物及び
その類似体の合成に対する引用を、下記に示す：
【０２０４】式（II）の化合物、及び式（VI）の化合物
は、商業的供給者から得た〔例えば４−（５−オキサゾ
リル）アニリン（Maybridgeカタログ番号第DFP 00120
号）〕か、又は公開特許願の国際公開特許第974002号公
報に開示された方法の適応によって製造したか、又はPa
laczら〔FEBS Lett., 1984, 176(2), 365-370〕に示さ
れた方法の適応によって製造した。
【０２０５】式（Ｖ）の化合物は、商業的供給者から得
た〔例えばtert−ブチルアミン（Aldrichカタログ番号
第B8,920-5号）；クミルアミン（TCI-USカタログ番号第
C1293号）〕か、又はKazuo Aikawaら〔Chem. Pharm. Bu
ll., 1998, 46(4), 697-670〕に示された方法の適応に
よって製造した。
【０２０６】式（Ｘ）の化合物は、Minisciら〔J. Org.
Chem., 1995, 60(17), 5430-5433〕に示された方法の
適応によって製造した。
【０２０７】商業的に入手できる試薬の例は、実施例
７、１０及び１１〔それぞれ、２−メトキシ−４−ニト
ロ安息香酸（Aldrichカタログ番号第42,291-6号）；ter
t−ブチル酢酸（Aldrichカタログ番号第B8,840-3号）；
及びｐ−トルアルデヒド（Aldrichカタログ番号第T3,56
0-2号）〕に用いたものを包含する。
【０２０８】表示された場合、ＮＭＲスペクトルは、Br
ukerのＤＲＸ４００MHz分光計で、プローブ温度を３０
０Ｋに設定して記録した。
【０２０９】「（Ｍ＋；ＥＩ）」によって表示された場
合、質量スペクトルは、電子衝撃（ＥＩ）の条件下、TH
ERMOQUESTのＭＡＴ９５Ｓで、２００℃のイオン源温度
で記録した。その他の質量スペクトルは、電子スプレー
電離スペクトル（ＥＳＩ）の条件下、下記の機械の一つ
で記録した：
【０２１０】（ａ）THERMOQUESTのＳＳＱ７０００〔溶
媒：９０％アセトニトリル／水中０．０８５％のＴＦ
Ａ；流速：１００μl／分；毛細管：２５０℃；スプレ
ー電圧：５ｋV；シースガス：約５．６２kg/cm2（８０p
si）〕、又は
【０２１１】（ｂ）ＬＣ−ＭＳ系（液体クロマトグラム
結合質量スペクトル）：THERMOQUESTのＴＳＱ７０００
電子スプレー又は微量質量プラットホーム電子スプレー
〔溶媒：水中０．１％のＴＦＡ、又は９０％アセトニト
リル／水中０．０８５％のＴＦＡ、又はアセトニトリル
中０．０８５％のＴＦＡ〕
【０２１２】別途表示されない限り、ＭＳ（ＥＳ）の欄
に記録された質量分析の値は、（Ｍ＋Ｈ）+の値を意味
し、（Ｍ+；ＥＩ）として示したものとは別個である。
【０２１３】実施例１ Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−
オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミド
【０２１４】
【化３５】
【０２１５】ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−〔３−
メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサ
ラミン酸２６mg（０．１mmol）、tert−ブチルアミン１
５mg（０．２mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド２８mg（０．１５
mmol）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール１５mg（０．１１mmol）の溶液を、室温で４時間攪
拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、２M塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム及び水で洗浄した。得られた溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、
ジエチルエーテル／ガソリン（１：１）とともに摩砕
し、濾過によって捕集して、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサルアミド１１mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ
／ｅ３１８．０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２１６】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ン５．７g（３０mmol）、及びトリエチルアミン３．３
３g（３３mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、溶
液を０℃に冷却した。ジクロロメタン１０ml中のオキサ
リルメチル＝クロリド３．８６g（３１．５mmol）の溶
液を滴加し、得られた混合物を、１時間攪拌し、次いで
２M塩酸で洗浄した。沈澱した固体を、濾過によって捕
集し、ジクロロメタン及び水で洗浄して、Ｎ−〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラ
ミン酸メチル６．２gを黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.88 (3H,s), 3.94 (3
H,s), 7.48 (1H,s), 7.58 (1H,dd), 7.65 (1H,d), 7.68
(1H,d)), 8.39 (1H,s), 10.92 (1H,s).
【０２１７】（ii）Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸メチル６．２g
（２２．４６mmol）、及び水酸化ナトリウム１．２g
（３０mmol）を、メタノール／水（１：１）２４０ml中
で２時間還流させ、次いで冷却、濾過し、２M塩酸で酸
性化した。沈澱した固体を、濾過によって捕集し、水、
アセトン及びジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−〔３−
メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサ
ラミン酸５．１gを淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ２６２．９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２１８】これに代えて、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサルアミドを、下記のとおりに製造することもでき
る：
【０２１９】ジクロロメタン４ml中の３−メトキシ−４
−（５−オキサゾリル）アニリン９５mg（０．５mmo
l）、Ｎ−tert−ブチルオキサラミン酸７３mg（０．５m
mol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド１３４mg（０．７mmol）、及び
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール７５mg
（０．５５mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。
得られた混合物を、２M塩酸、及び飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸
発させた。残渣を、ガソリンとともに摩砕し、濾過によ
って捕集して、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−〔３−メトキ
シ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミ
ド１２８mgを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３１８〔Ｍ
＋Ｈ〕+。
【０２２０】実施例２ 〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）
アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバミン
酸tert−ブチル
【０２２１】
【化３６】
【０２２２】ジメチルホルムアミド３０ml中の、上記実
施例１に上記したとおりに製造したＮ−〔３−メトキシ
−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸
２．０４g（７．７９mmol）、（３−アミノベンジル）
カルバミン酸tert−ブチル１．９g（８．５６mmol）、
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド１．８g（９．４mmol）、及び１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１．３g（９．６m
mol）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。得られた沈
澱を、濾過によって捕集し、ジクロロメタンで洗浄し
て、〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバ
ミン酸tert−ブチル１．８gを白色固体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ４６６Ｍ+。
【０２２３】実施例３ トリフルオロ酢酸Ｎ−〔３−（アミノメチルフェニル〕
−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサルアミド
【０２２４】
【化３７】
【０２２５】上記実施例２に記載のとおり製造した〔３
−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニ
リノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバミン酸te
rt−ブチル１５mg（０．０３２mmol）を、ジクロロメタ
ン１ml及びトリフルオロ酢酸１mlに室温で５分間に溶解
した。この溶液を、乾燥まで蒸発させ、残渣を、ジエチ
ルエーテルとともに摩砕し、濾過によって捕集して、ト
リフルオロ酢酸Ｎ−〔３−（アミノメチル）フェニル〕
−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサルアミド１１mgを白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ４０８〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕+。
【０２２６】実施例４ Ｎ−〔３−（ベンズアミドメチル）フェニル〕−Ｎ′−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサルアミド
【０２２７】
【化３８】
【０２２８】塩化ベンゾイル２９mg（０．２１mmol）
を、ジメチルホルムアミド２mlおよびジクロロメタン５
mlの混合物中の、上記実施例３に記載のとおり製造した
トリフルオロ酢酸Ｎ−〔３−（アミノメチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミド１００mg（０．２１mmo
l）、及びトリエチルアミン４６mg（０．４６mmol）の
溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。溶液を、２M塩
酸及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、酢
酸エチル／ガソリン（２：１）を溶離に用いた、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテ
ルとともに摩砕した後、Ｎ−〔３−（ベンズアミドメチ
ル）フェニル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）フェニル〕オキサルアミド４５gを、白色
固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４７１．０〔Ｍ＋
Ｈ〕+。
【０２２９】実施例５ Ｎ−〔３−〔（ベンズスルホンアミド）メチル〕フェニ
ル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミド
【０２３０】
【化３９】
【０２３１】実施例４に記載したのと同様にするが、塩
化ベンゾイルをフェニルスルホニルクロリドに置き換え
て、Ｎ−〔３−〔（ベンズスルホンアミド）メチル〕フ
ェニル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）フェニル〕オキサルアミドを白色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ５０７〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２３２】実施例６ 〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）
アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバミン
酸メチル
【０２３３】
【化４０】
【０２３４】実施例４に記載したのと同様にするが、塩
化ベンゾイルをクロロギ酸メチルに置き換えて、〔３−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバミン酸メチ
ルを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４２５〔Ｍ＋
Ｈ〕+。
【０２３５】実施例７ Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（４−
オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミド
【０２３６】
【化４１】
【０２３７】Ｎ−〔４−（ブロモアセチル）−３−メト
キシフェニル〕−Ｎ′−tert−ブチルオキサルアミド３
７１mg（１mmol）及びギ酸アンモニウム３１５mg（５mm
ol）の混合物を、ギ酸１０ml中で４時間還流させ、次い
で冷却し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、酢酸エチルに
溶解し、２M水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶液を乾燥まで蒸発し、残渣を、酢
酸エチル／ガソリン（７：１８）を溶離に用いた、シリ
カゲルでのクロマトグラフィーに付した。ジエチルエー
テル（１：１）とともに摩砕した後、Ｎ−tert−ブチル
−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（４−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサルアミド６５mgを白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ３１８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２３８】出発材料は、下記のとおりに製造した： （ｉ）ジクロロメタン５０ml中の２−メトキシ−４−ニ
トロ安息香酸３．９４g（２０mmol）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン３．９g（４０mmol）、塩酸
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド５．７３g（２９．９２mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物３．３７g（２２mmol）
及びＮ−エチルモルホリン５．０６g（４４mmol）を、
室温で３時間攪拌し、次いで２M塩酸及び飽和重炭酸塩
で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルと
ともに摩砕し、濾過によって捕集して、Ｎ，Ｏ−ジメチ
ル ２−メトキシ−４−ニトロベンゾヒドロキサミン酸
３．９５gを白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.37 (3H,s), 3.48 (3H,
s), 3.97 (3H,s), 7.45(1H,d), 7.80 (1H,d), 7.91 (1
H,dd).
【０２３９】（ii）エタノール４０ml中のＮ，Ｏ−ジメ
チル ２−メトキシ−４−ニトロベンゾヒドロキサミン
酸１．２g（５mmol）、及び塩化スズ（II）４．７５g
（２５mmol）の混合物を、８０℃に３０分間加熱し、次
いで冷却し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、ジクロロメ
タンに溶解し、２M水酸化ナトリウムで洗浄し、有機相
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ
て、Ｎ，Ｏ−ジメチル ４−アミノ−２−メトキシベン
ゾヒドロキサミン酸９６０mgを灰白色の固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.25 (3H,s), 3.62 (3H,
s), 3.79 (3H,s), 6.22(1H,d), 6.28 (1H,dd), 7.09 (1
H,d).
【０２４０】（iii）ジクロロメタン１５ml中のＮ，Ｏ
−ジメチル ４−アミノ−２−メトキシベンゾヒドロキ
サミン酸７００mg（３．３３mmol）、Ｎ−tert−ブチル
オキサラミン酸４８３mg（３．３３mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物６００mg（３．９２mmo
l）及び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド９６０mg（５．０１mmol）の混
合物を、室温で３時間攪拌し、次いで２M塩酸、及び飽
和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エ
チル／ガソリン（３：１）を溶離に用いた、シリカゲル
でのクロマトグラフィーに付して、Ｎ，Ｏ−ジメチル
４−〔〔（tert−ブチルアミノ）オキサリル〕アミノ〕
−２−メトキシベンゾヒドロキサミン酸９６０mgを白色
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H,s), 3.25-3.4
(3H,br.s.), 3.45-3.65(3H,br.s.), 3.89 (3H,s), 7.08
(1H,dd), 7.29 (1H,d), 7.44 (1H,s), 7.53 (1H,d),
9.40 (1H,s).
【０２４１】（iv）テトラヒドロフラン中１．４Mの臭
化メチルマグネシウム３．１ml（４．３４mmol）を、テ
トラヒドロフラン無水物１０ml中のＮ，Ｏ−ジメチル
４−〔〔（tert−ブチルアミノ）オキサリル〕アミノ〕
−２−メトキシベンゾヒドロキサミン酸３３７mg（１mm
ol）の溶液に一部分ずつ１時間にわたって加えた。得ら
れた溶液を、ジエチルエーテルで希釈し、２M塩酸で洗
浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥
まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリン（３：
７）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付して、Ｎ−（４−アセチル−３−メトキシフェニ
ル）−Ｎ′−tert−ブチルオキサルアミド２５５mgを白
色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 1.45 (9H,s), 2.61 (3
H,s), 3.96 (3H,s), 7.03(1H,dd), 7.43 (1H,s), 7.64
(1H,d), 7.82 (1H,d), 9.47 (1H,s).
【０２４２】（ｖ）三臭化フェニルトリメチルアンモニ
ウム３２０mg（０．８５mmol）を、テトラヒドロフラン
無水物５ml中のＮ−（４−アセチル−３−メトキシフェ
ニル）−Ｎ′−tert−ブチルオキサルアミド２４７mg
（０．８５mmol）の攪拌溶液に一部分ずつ１０分間にわ
たって加えた。１５分後、更に１００mg（０．２６mmo
l）の三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを加え
た。得られた懸濁液を、ジエチルエーテルで希釈し、水
洗し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発に
よってガムを得、これを、初めジクロロメタン中０．５
％のメタノール、次いでジクロロメタン中１％のメタノ
ールを溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付した。生成物を、ジエチルエーテル／ガソリン
（２：１）に溶解し、得られた結晶を濾過によって捕集
して、Ｎ−〔４−（ブロモアセチル）−３−メトキシフ
ェニル〕−Ｎ′−tert−ブチルオキサルアミド１３５mg
を白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H,s), 3.99 (3H,
s), 4.61 (2H,s), 7.06(1H,dd), 7.42 (1H,s), 7.68 (1
H,d), 7.93 (1H,d), 9.51 (1H,s).
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】実施例８ tert−ブチル〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メ
チルプロピル〕カルバメート （２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸tert
−ブチル７７mg（０．８７mmol）、塩酸１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド２０
７mg（１．０５mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール１６６mg（１．０８mmol）、及びＮ−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサラミン酸２００mg（０．７６mmol）を、ジクロロ
メタン５ml及びジメチルホルムアミド５mlに溶解し、室
温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を、ジクロロメ
タン５０mlで希釈し、クエン酸の１０％溶液及び食塩水
で洗浄した。次いで、有機層を、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、ヘキ
サン中３０％の酢酸エチルを溶離に用いた、シリカゲル
でのクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル〔２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピル〕カル
バメート１６５mgを黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 1.35 (s,6H), 1.45
(s,9H), 3.25 (d,2H), 3.95 (s,3H), 7.25 (t,1H), 7.5
5 (s,1H), 7.70 (m,2H), 7.80 (s,1H), 8.25 (s,1H),
8.50 (s,1H), 10.8 (s,1H).
【０２４５】実施例９ トリフルオロ酢酸Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル
エチル）−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）フェニル〕オキサルアミド（１：１） tert−ブチル〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メ
チルプロピル〕カルバメート２６mg（０．２９mmol）
を、１，１，１−トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン
の１：１混合物１０mlに溶解し、攪拌した。１時間後、
溶媒混合物をトルエンとともに３回、そしたジクロロメ
タンとともに２回、共蒸発させた。次いで、得られたガ
ムを、石油エーテル４０〜６０mlとともに摩砕して、ト
リフルオロ酢酸Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエ
チル）−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミド（１：１）１２４mgを黄
色固体として得た。1 H NMR (400MHz, d6 DMSO) δ: 1.40 (s,6H), 3.20 (m,
2H), 3.90 (s,3H), 7.50(s,1H), 7.60-7.74 (m,2H), 7.
80 (s,1H), 7.90 (s(br), 3H), 8.30 (s,1H), 8.40 (s,
1H), 10.80 (s,1H).
【０２４６】前記のトリフルオロ酢酸塩を、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。次い
で、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させて、実施例１０に用いられる遊離塩基を得た。
【０２４７】実施例１０ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔２−（３，３−ジメチルブチルアミド）
−１，１−ジメチルエチル〕オキサルアミド Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−
（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニ
ル）オキサルアミド３０mg（０．０９mmol）、tert−ブ
チル酢酸５２mg（０．４５mmol）、塩酸１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド８６
mg（０．４５mmol）、及びＨＯＡｔ６９mgを、ジメチル
ホルムアミド２mlに溶解し、攪拌した。１６時間攪拌し
た後、混合物を、ジクロロメタン１０mlで希釈し、水中
１０％のクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
及び食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を、固体の硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
−Ｎ′−〔２−（３，３−ジメチルブチルアミド）−
１，１−ジメチルエチル〕オキサルアミドを淡黄色固体
として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．３〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２４８】実施例１１ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔２−（４−メチルベンジルアミド）−
１，１−ジメチルエチル〕オキサルアミド Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−
（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニ
ル）オキサルアミド３０mg（０．０９mmol）、４−メチ
ルベンズアルデヒド１１．３mg（０．０９５mmol）、及
びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム３０mg（０．１
４mmol）を、５％酢酸及びジクロロメタンの混合物２ml
に１６時間溶解した。次いで、反応混合物を、ジクロロ
メタン８mlで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び食塩水で洗浄した。次いで、得られた有機溶液を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ
−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔２−（４−メチルベンジルアミノ）−
１，１−ジメチルエチル〕オキサルアミドを黄色固体と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４３７．３〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２４９】実施例１２ ２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）ア
ニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン
酸
【０２５０】
【化４３】
【０２５１】メタノール３ml及び水０．５ml中の、２−
〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリノ
オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸メチル
１６１mg（０．４４６mmol）及び水酸化リチウム水和物
５６mg（１．３３mmol）の混合物を、５０℃で２時間加
熱し、次いで、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し
た。水相を、２M塩酸でpH２まで酸性化し、酢酸エチル
で２回抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、ジクロロ
メタン／メタノール／酢酸／水（１２０：１５：３：
２）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付した。エーテルとともに摩砕した後、２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸７
０mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２４７．９
〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２５２】実施例１３ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１−メチル−１−（フェニルカルバモイ
ル）エチル〕オキサルアミド
【０２５３】
【化４４】
【０２５４】ジメチルホルムアミド２ml中の２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸３
０mg（０．０８６mmol）、アニリン１６mg（０．１７２
mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
１８mg（０．１３２mmol）及び塩酸１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド２５mg
（０．１３１mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌し、
次いで、酢酸エチルで希釈し、２M塩酸及び飽和重炭酸
ナトリウムで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発させた後、残渣を、ジエチルエーテルと
ともに摩砕し、濾過によって捕集して、Ｎ−〔３−メト
キシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−
〔１−メチル−１−（フェニルカルバモイル）エチル〕
オキサルアミド２０mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ
／ｅ４２３．０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２５５】実施例１４ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１−メチル−１−（メチルカルバモイ
ル）エチル〕オキサルアミド
【０２５６】
【化４５】
【０２５７】ジメチルホルムアミド２ml中の２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピオン酸３
０mg（０．０８６mmol）、塩酸メチルアミン１２mg
（０．１７８mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ
トリアゾール１８mg（０．１３２mmol）、塩酸１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド２５mg（０．１３１mmol）及びトリエチルアミン２２
mg（０．２１８mmol）の混合物を、室温で１８時間攪拌
し、次いで、酢酸エチルで希釈し、２M塩酸及び飽和重
炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、ジクロロメ
タン／メタノール（２４：１）を溶離に用いた、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに付した。エーテルととも
に摩砕した後、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサ
ゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）エチル〕オキサルアミド１７mgを白色
固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３６１．０〔Ｍ＋
Ｈ〕+。
【０２５８】実施例１５ ２−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕フェニル〕酢酸
【０２５９】
【化４６】
【０２６０】メタノール１０ml、１，４−ジオキサン１
０ml及び水５ml中の、２−〔３−〔〔〔３−メトキシ−
４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミ
ノ〕フェニル〕酢酸メチル７４０mg（１．８１mmol）及
び水酸化リチウム水和物１５２mg（３．６２mmol）の溶
液を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除
去し、残渣を、水に溶解した。水相を、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、クエン酸溶液で酸性化した。沈澱した固体
を、濾過によって捕集し、水、エタノール及びジエチル
エーテルで洗浄して、２−〔３−〔〔〔３−メトキシ−
４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミ
ノ〕フェニル〕酢酸４１４mgを白色固体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ３９６．０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２６１】実施例１６ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔３−〔（フェニルカルバモイル）メチ
ル〕フェニル〕オキサルアミド
【０２６２】
【化４７】
【０２６３】ジメチルホルムアミド１ml中の２−〔３−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕フェニル〕酢酸３０mg（０．
０７６mmol）及びＮ−エチルモルホリン１１mg（０．０
９６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ジクロロメタン１
ml中のクロロギ酸イソブチル１２mg（０．０８８mmol）
の溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間攪
拌し、次いで、ジクロロメタン１ml中のアニリン７mg
（０．０７５mmol）の溶液を加え、攪拌を、０℃で更に
１時間継続した。室温で１８時間後、混合物を乾燥まで
蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１
９：１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラ
フィーに付した。Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキ
サゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔３−〔（フェニルカル
バモイル）メチル〕フェニル〕オキサルアミド３mgを白
色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４７１．０〔Ｍ＋Ｈ〕
+。
【０２６４】実施例１７ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔３−〔（メチルカルバモイル）メチル〕
フェニル〕オキサルアミド
【０２６５】
【化４８】
【０２６６】ジメチルホルムアミド１ml中の２−〔３−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕フェニル〕酢酸３０mg（０．
０７６mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド２２mg（０．１１５mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１４mg
（０．０９２mmol）、塩酸メチルアミン２６mg（０．３
８５mmol）、及びＮ−エチルモルホリン５２mg（０．４
５２mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を
蒸発によって除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノ
ール（１：１９）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーに付した。Ｎ−〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔３−〔（メ
チルカルバモイル）メチル〕フェニル〕オキサルアミド
１５mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４０９〔Ｍ
＋Ｈ〕+。
【０２６７】実施例１８ トリフルオロ酢酸Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ′−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサルアミド
【０２６８】
【化４９】
【０２６９】tert−ブチル〔３−〔〔〔３−メトキシ−
４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミ
ノ〕フェニル〕カルバメート２０mg（０．０４３mmol）
を、ジクロロメタン１ml及びトリフルオロ酢酸１mlに室
温で１０分間に溶解した。溶媒を蒸発によって除去し、
残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。得られた固
体を濾過によって捕集して、トリフルオロ酢酸Ｎ−（３
−アミノフェニル）−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５
−オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミド１８mgを白
色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３９４．０〔Ｍ＋Ｈ＋
ＭｅＣＮ〕+。
【０２７０】実施例１９ Ｎ−〔３−（ベンズアミド）フェニル〕−Ｎ′−〔３−
メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサ
ルアミド
【０２７１】
【化５０】
【０２７２】ジメチルホルムアミド０．５ml中の、トリ
フルオロ酢酸Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ′−〔３
−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキ
サルアミド３０mg（０．０６４mmol）、安息香酸９mg
（０．０７４mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド１５mg（０．０７
８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１
５mg（０．０９６mmol）、及びＮ−エチルモルホリン２
２mg（０．１９mmol）の混合物を、室温で１８時間攪拌
し、次いで、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶
液、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。有機相
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、
残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を溶
離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し
た。ジエチルエーテル／ガソリン（１：１）とともに摩
砕した後、Ｎ−〔３−（ベンズアミド）フェニル〕−
Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェ
ニル〕オキサルアミド１２mgを白色固体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ４５７．０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２７３】実施例２０ Ｎ−〔３−（メタンスルホンアミド）フェニル〕−Ｎ′
−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサルアミド
【０２７４】
【化５１】
【０２７５】メタンスルホニルクロリド１２mg（０．０
１１mmol）を、ジメチルホルムアミド０．５ml中のトリ
フルオロ酢酸Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ′−〔３
−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキ
サルアミド５０mg（０．０１１mmol）及びトリエチルア
ミン３２mg（０．３１７mmol）の溶液に加えた。得られ
た溶液を、室温で１８時間放置し、次いで、酢酸エチル
で希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム
及び水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリ
ン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマト
グラフィーに付した。Ｎ−〔３−（メタンスルホンアミ
ド）フェニル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）フェニル〕オキサルアミド５mgを白色固体
として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２７６】実施例２１ Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）−１，１−ジメチル
エチル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）フェニル〕オキサルアミド
【０２７７】
【化５２】
【０２７８】Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−
（４−ニトロフェニル）エチル〕オキサルアミド４４mg
（０．１mmol）及び塩化スズ（II）９０mg（０．５mmo
l）の混合物を、エタノール２ml及び１，４−ジオキサ
ン１ml中で攪拌し、８５℃に５時間加熱した。得られた
溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２M水酸化ナトリ
ウムで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリン
（２：１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグ
ラフィーに付した。ガソリンとともに摩砕した後、Ｎ−
〔２−（４−アミノフェニル）−１，１−ジメチルエチ
ル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミド３１mgを白色固体として
得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４０９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２７９】実施例２２ Ｎ−〔２−（４−ベンズアミドフェニル）−１，１−ジ
メチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）フェニル〕オキサルアミド
【０２８０】
【化５３】
【０２８１】ジクロロメタン２ml中の、Ｎ−〔２−（４
−アミノフェニル）−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′
−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサルアミド３０mg（０．０７４mmol）、安息香
酸１０mg（０．０８２mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物１４mg（０．０９２mmol）、塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド２１mg（０．１１mmol）及びＮ−エチルモルホリ
ン１８mg（０．１６mmol）の混合物を、室温で１８時間
攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、２M塩酸及
び重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、ジクロロ
メタン／メタノール（２：１）を溶離に用いた、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに付した。Ｎ−〔２−（４
−ベンズアミドフェニル）−１，１−ジメチルエチル〕
−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサルアミド９mgを白色固体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ５１３〔Ｍ＋Ｈ〕 +。
【０２８２】実施例２３ Ｎ−〔２−（４−アセトアミドフェニル）−１，１−ジ
メチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）フェニル〕オキサルアミド
【０２８３】
【化５４】
【０２８４】ジクロロメタン１ml中の、Ｎ−〔２−（４
−アミノフェニル）−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′
−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサルアミド３０mg（０．０７４mmol）、無水酢
酸８mg（０．０７８mmol）及びＮ−エチルモルホリン１
７mg（０．１５mmol）の混合物を、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を蒸発によって除去した後、残渣を、ジエチル
エーテルとともに摩砕し、濾過によって捕集して、Ｎ−
〔２−（４−アセトアミドフェニル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサ
ゾリル）フェニル〕オキサルアミド１４mgを白色固体と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕 +。
【０２８５】実施例２４ Ｎ−２−〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）
アニリノ〕オキサリル〕−Ｎ−１，３−ジメチル−Ｌ−
バリンアミド
【０２８６】
【化５５】
【０２８７】メタノール３ml及び１M水酸化ナトリウム
水１ml中のＮ−〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）アニリノ〕オキサリル〕−３−メチル−Ｌ−バリ
ンメチルエステル２９０mg（０．７５mmol）を、静かに
暖め、得られた溶液を、室温で１８時間放置した。混合
物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を
２M塩酸で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有
機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発さ
せ、残渣を、酢酸エチル／酢酸（９９：１）を溶離に用
いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。ジ
エチルエーテルとともに摩砕した後、Ｎ−２−〔〔３−
メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサ
リル〕−Ｎ−１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド１１
０mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３７６．０
〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２８８】実施例２５ tert−ブチル〔３−〔〔〔４−（５−オキサゾリル）ア
ニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバメート
【０２８９】
【化５６】
【０２９０】実施例１に記載したのと同様にするが、３
−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリンを４−
（５−オキサゾリル）アニリンに、またＮ−tert−ブチ
ルオキサラミン酸をＮ−〔３−〔（tert−ブトキシホル
ムアミド）メチル〕フェニル〕オキサミン酸に置き換え
て、tert−ブチル〔３−〔〔〔４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバ
メートを白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.4 (9H,s), 4.1 (2H,d),
7.02 (1H,d), 7.32 (1H,t), 7.40 (1H,t), 7.63 (1H,
s), 7.69 (1H,d), 7.70-7.79 (3H,m,7.97 (2H,d),8.43
(lH,s), l0.82 (1H,s), 10.99 (1H,s).
【０２９１】出発材料は、下記のとおりに製造した： （ｉ）メチルオキサリルクロリド５８６mg（４．７８mm
ol）を、ジクロロメタン１０ml中のtert−ブチル（３−
アミノベンジル）カルバメート１g（４．５mmol）及び
トリエチルアミン５０８mg（５．０３mmol）の溶液に加
えた。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌し、次い
で、５％クエン酸溶液及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発によって除去して、Ｎ−〔３−〔（tert−ブトキシ
ホルムアミド）メチル〕フェニル〕オキサミン酸メチル
１．５gを粘稠なガムとして得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H,s), 3.96 (3H,
s), 4.31 (2H,d) 4.9-5.0 (br.s, 1H), 7.11 (1H,d),
7.33 (1H,t), 7.51 (1H,s), 7.52 (1H,d), 8.86 (br.s.
1H).
【０２９２】（ii）メタノール／水（２：１）１５ml中
のＮ−〔３−〔（tert−ブトキシホルムアミド）メチ
ル〕フェニル〕オキサミン酸メチル１．２３２g（４mmo
l）及び水酸化ナトリウム０．２４g（６mmol）の混合物
を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去
し、残渣を水及びジエチルエーテルに溶解した。水層
を、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで２回洗浄した。
併せた有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を蒸発によって除去して、Ｎ−〔３−〔（tert−ブトキ
シホルムアミド）メチル〕フェニル〕オキサミン酸６７
０mgを白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.48 (9H,s), 4.17 (2H,
d), 7.09 (1H,d), 7.36 (1H,t), 7.49 (1H,t), 7.64 (1
H,d), 7.74 (1H,s), 10.75 (1H,s).
【０２９３】実施例２６ 〔２−〔〔〔４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキ
サリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバミン酸tert−ブチル
【０２９４】
【化５７】
【０２９５】実施例２５に記載したのと同様にするが、
Ｎ−〔３−〔（tert−ブトキシホルムアミド）メチル〕
フェニル〕オキサミン酸をＮ−〔２−〔（tert−ブトキ
シホルムアミド）メチル〕フェニル〕オキサミン酸に置
き換えて、〔２−〔〔〔４−（５−オキサゾリル）アニ
リノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバミン酸te
rt−ブチルを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４３
７．０〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２９６】実施例２７ tert−ブチル〔４−〔〔〔４−（５−オキサゾリル）ア
ニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバメート
【０２９７】
【化５８】
【０２９８】実施例２５に記載したのと同様にするが、
Ｎ−〔３−〔（tert−ブトキシホルムアミド）メチル〕
フェニル〕オキサミン酸をＮ−〔４−〔（tert−ブトキ
シホルムアミド）メチル〕フェニル〕オキサミン酸に置
き換えて、tert−ブチル〔４−〔〔〔４−（５−オキサ
ゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カ
ルバメートを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４３
６．６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２９９】実施例２８ Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−〔４−（５−オキサゾリル）
フェニル〕オキサルアミド
【０３００】
【化５９】
【０３０１】実施例１に記載したのと同様にするが、３
−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリンを４−
（５−オキサゾリル）アニリンに置き換えて、Ｎ−tert
−ブチル−Ｎ′−〔４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサルアミドを淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ
／ｅ３２９．０〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕+。
【０３０２】実施例２９ トリフルオロ酢酸Ｎ−〔３−（アミノメチルフェニル〕
−Ｎ′−〔４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサ
ルアミド
【０３０３】
【化６０】
【０３０４】実施例３に記載したのと同様にするが、te
rt−ブチル〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキ
サゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕
カルバメートをtert−ブチル〔３−〔〔〔４−（５−オ
キサゾリル）オキサリル〕アミノ〕ベンジル〕カルバメ
ートに置き換えて、トリフルオロ酢酸Ｎ−〔３−（アミ
ノメチルフェニル〕−Ｎ′−〔４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミドを白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ３３６〔Ｍ〕+。
【０３０５】実施例３０〜１９３ 実施例１に記載したのと同様にして、Ｎ−〔３−メトキ
シ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン
酸（実施例１、第（ｉ）及び（ii）部に記載したとおり
に調製）、及び適切なアミンによって出発して、表３に
示した化合物も調製した：
【０３０６】
【表１１８】
【０３０７】
【表１１９】
【０３０８】
【表１２０】
【０３０９】
【表１２１】
【０３１０】
【表１２２】
【０３１１】
【表１２３】
【０３１２】
【表１２４】
【０３１３】
【表１２５】
【０３１４】
【表１２６】
【０３１５】
【表１２７】
【０３１６】
【表１２８】
【０３１７】
【表１２９】
【０３１８】
【表１３０】
【０３１９】
【表１３１】
【０３２０】
【表１３２】
【０３２１】
【表１３３】
【０３２２】
【表１３４】
【０３２３】
【表１３５】
【０３２４】
【表１３６】
【０３２５】
【表１３７】
【０３２６】
【表１３８】
【０３２７】実施例１９４〜２１４ 実施例４に記載したのと同様にして、Ｎ−〔３−（アミ
ノメチル）フェニル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−
（５−（オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミド（実
施例３に記載したとおりに調製）及び適切なカルボン酸
によって出発して、表５に示した化合物も調製した：
【０３２８】
【表１３９】
【０３２９】
【表１４０】
【０３３０】
【表１４１】
【０３３１】実施例２０５〜３０１ 実施例１０に記載したのと同様にして、Ｎ−（２−アミ
ノ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−（３−メトキシ
−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）オキサルア
ミド（実施例９に記載したとおりに調製）、及び適切な
カルボン酸によって出発して、表４に示した化合物も調
製した：
【０３３２】
【表１４２】
【０３３３】
【表１４３】
【０３３４】
【表１４４】
【０３３５】
【表１４５】
【０３３６】
【表１４６】
【０３３７】
【表１４７】
【０３３８】
【表１４８】
【０３３９】
【表１４９】
【０３４０】
【表１５０】
【０３４１】実施例３０２〜３１５、４３８〜４５８、
及び６５３〜６６３ 表１ｃの化合物の製造に用いた代表的な方法を、下記に
説明する：
【０３４２】実施例４４０ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−（１−オキシド
−４−ピリジル）エチル〕オキサルアミド ６０％の３−クロロペルオキシ安息香酸３０mg（０．１
mmol）を、ジクロロメタン１ml中のＮ−〔３−メトキシ
−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，
１−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル〕オキサル
アミド２０mg（０．０５１mmol）の攪拌溶液に加えた。
混合物を、１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、
重亜硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム及び食塩水
で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾燥まで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルととも
に摩砕して、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−
（１−オキシド−４−ピリジル）エチル〕オキサルアミ
ド１３mgを、灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４１
１〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３４３】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）酢酸１１５ml中のα，α−ジメチル−４−ピリジ
ンエタノール１７．４g（０．１１５mmol）の溶液を、
酢酸１１５ml、濃硫酸５８ml及びアセトニトリル６．８
ml（０．１２６mmol）の混合物に、氷／塩浴中で冷却し
つつ滴加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌
し、氷冷しつつ、６M水酸化ナトリウム溶液の添加によ
って、pHを１０まで上昇させた。このスラリーを、濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、水性の濾液を酢酸エチルで２
回抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／メ
タノール（１：１９）、（１：９）および（３：１７）
を勾配溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付した。Ｎ−〔１，１−ジメチル−２−（４−ピリ
ジル）エチル〕アセトアミド１．８７gを橙色の油とし
て得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.29 (6H,s), 1.91 (3H,
s), 3.11 (2H,s), 5.10 (1H,br.s.), 7.07 (2H,d), 8.5
0(2H,d).
【０３４４】（ii）テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−
〔１，１−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル〕ア
セトアミド１．８g（９．３mmol）、チタン（IV）イソ
プロポキシド２．６６g（９．３mmol）及びジフェニル
シラン２．５６g（１４mmol）の溶液を、室温で２０時
間攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸／水（６０：１８：２：３）を溶離に用い
た、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成
物を、濃塩酸２０ml及びメタノール５０mlに溶解し、乾
燥まで蒸発させた。残渣をトルエンとともに５回蒸発さ
せて、塩酸α，α−ジメチル−４−ピリジンエチルアミ
ン（１：１）６２０mgを淡褐色固体として得た。1 H NMR (400 MHz DMSO) δ: 1.31 (6H,s), 3.26 (2H,
s), 8.02 (2H,d), 8.4-8.6(3H,br.s), 8.88 (2H,d).
【０３４５】（iii）ジクロロメタン４ml中の塩酸α，
α−ジメチル−４−ピリジンエチルアミン（１：１）１
００mg（０．４５mmol）、Ｎ−〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸１２０
mg（０．４５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物１０５mg（０．６８mmol）、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１
０５mg（０．５４mmol）及びＮ−エチルモルホリン１２
７mg（１．１mmol）の混合物を、室温で２０時間攪拌
し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し
た。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥ま
で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／メタノール（１９：
１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付した。ジエチルエーテルとともに摩砕した後、Ｎ
−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−（４−ピリジ
ル）エチル〕オキサルアミド３２mgを白色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ３９５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３４６】実施例４５５ ２−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロ
ピル〕−５−ベンゾフランカルボン酸 テトラヒドロフラン１０ml中の２−〔２−〔〔〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリ
ル〕アミノ〕−２−メチルプロピル〕−５−ベンゾフラ
ンカルボン酸ベンジル６８mg（０．１２mmol）の溶液
を、１０％の炭素担持パラジウム２０mgで４時間水素化
した。得られた懸濁液を、濾過し、乾燥まで蒸発させ、
残渣をジエチルエーテルとともに摩砕して、２−〔２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピル〕−５
−ベンゾフランカルボン酸４１mgを白色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ４７７．９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３４７】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）無水テトラヒドロフラン８ml中のイソ酪酸１．９
７６g（２２．４６mmol）の溶液を、テトラヒドロフラ
ン無水物４０ml中の６０％水素化ナトリウム１．０７８
g（２６．９５mmol）及びジイソプロピルアミン２．２
６８g（２２．４６mmol）の攪拌懸濁液に窒素雰囲気下
で加え、混合物を１５分間還流まで加熱した。０℃まで
冷却した後、ヘキサン中１．６Mのブチルリチウム１
４．０４ml（２２．４６mmol）の溶液を、温度を０〜５
℃に保ちつつ加えた。０℃で５分後、混合物を３０〜３
５℃に２０分間暖め、０℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン無水物１５ml中の２−（ブロモメチル）−５−ベンゾ
フランカルボニトリル５．３g（２２．４６mmol）の溶
液を、温度を０℃に保ちつつ加えた。懸濁液を、０℃で
５分間攪拌し、次いで３０〜３５℃に２０分間暖めてか
ら、１５℃に冷却し、水５０mlを注意して加えることに
よって反応を停止させ、ジエチルエーテル５０mlで希釈
した。水相を、分離し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリ
ン（１：２）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマト
グラフィーに付した。５−シアノ−α，α−ジメチル−
２−ベンゾフランプロピオン酸６７０mgを白色固体とし
て得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.23 (6H,s), 3.O1 (2H,
s), 6.46 (1H,s), 7.38 (lH,d), 7.42 (1H,d), 7.75 (1
H,s).
【０３４８】（ii）tert−ブタノール８ml中の５−シア
ノ−α，α−ジメチル−２−ベンゾフランプロピオン酸
６５２mg（２．６８mmol）、ジフェニルホスホリルアジ
ド７３２mg（２．６８mmol）及びトリエチルアミン２６
９mg（２．６６mmol）の混合物を、８時間還流し、次い
で乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、酢酸エチル
／ガソリン（２：３）を溶離に用いた、シリカゲルでの
クロマトグラフィーに付して、白色固体２２５mgを得、
これを２M水酸化ナトリウム溶液に懸濁させ、２０時間
攪拌し、還流させた。得られた懸濁液を、冷却し、乾燥
まで蒸発させ、エチレングリコール５mlおよび水酸化カ
リウム４００mgを加えた。１９０℃に２０分間加熱した
後、水２mlを加え、更に２０分後、水１５mlを更に加
え、濃密なペーストが残存するまで、加熱を２０分間継
続し、冷却し、水２０mlに溶解した。濃塩酸を加えて、
pHを２とし、次いで、ジオキサン２５ml、炭酸カリウム
３g（２１．７４mmol）及び重炭酸ジ−tert−ブチル
１．５g（６．８８mmol）を加え、混合物を２４時間攪
拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエ
ーテル及び水に溶解した。水相を、分離し、２M塩酸で
酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させて、２−
〔２−（tert−ブトキシホルムアミド）−２−メチルプ
ロピル〕−５−ベンゾフランカルボン酸１０６mgを無色
のガムとして得た。
【０３４９】（iii）ジメチルホルムアミド４ml中の２
−〔２−（tert−ブトキシホルムアミド）−２−メチル
プロピル〕−５−ベンゾフランカルボン酸１０５mg
（０．３２mmol）、臭化ベンジル８０mg（０．５３mmo
l）及び炭酸カリウム２００mg（１．４５mmol）の混合
物を、室温で１時間攪拌し、ジエチルエーテル及び水で
希釈した。有機相を、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル
／ガソリン（１：５）を溶離に用いた、シリカゲルでの
クロマトグラフィーに付した。２−〔２−（tert−ブト
キシホルムアミド）−２−メチルプロピル〕−５−ベン
ゾフランカルボン酸ベンジル１０４mgを無色のガムとし
て得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.39 (6H,s), 1.50 (9H,
s), 3.23 (2H,s), 4.49 (1H,s), 5.41 (2H,s), 6.52 (1
H,s), 7.34-7.52 (6H,m), 8.02 (1H,d), 8.30 (1H,s).
【０３５０】（iv）２−〔２−（tert−ブトキシホルム
アミド）−２−メチルプロピル〕−５−ベンゾフランカ
ルボン酸ベンジル１０３mg（０．２４mmol）を、トリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）５mlに１０分間
に溶解し、次いで乾燥まで蒸発させ、残渣を、ジメチル
ホルムアミド１mlに溶解し、ジメチルホルムアミド２ml
中のＮ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサラミン酸６６mg（０．２５mmol）、Ｎ−
エチルモルホリン１１５mg（１mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物４５mg（０．２９mmol）及び
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド７０mg（０．３７mmol）の攪拌溶液に加
え、得られた混合物を、室温で１８時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈した後、有機溶液を、２M塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリ
ン（４５：５５）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーに付した。ジエチルエーテルとともに摩
砕した後、ベンジル２−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４
−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミ
ノ〕−２−メトキシプロピル〕−５−ベンゾフランカル
ボン酸８１mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５６
８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３５１】実施例４４３ ２−〔３−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキ
サゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチ
ルプロピル〕フェノキシ〕酢酸 エタノール／テトラヒドロフラン（１：１）５ml中の２
−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロ
ピル〕フェノキシ〕酢酸ベンジル４５mg（０．０８１mm
ol）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム触媒４mgで５
時間水素化した。得られた懸濁液を、濾過し、乾燥まで
蒸発させ、ジエチルエーテルとともに摩砕して、２−
〔３−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプ
ロピル〕フェノキシ〕酢酸２９mgを白色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ４６８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３５２】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）６０％水素化ナトリウム８mg（０．２mmol）を、
ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−〔２−（３−ヒドロ
キシフェニル）−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサルアミド８５mg（０．２mmol）の攪拌溶液に加え
た。１０分後、ブロモ酢酸ベンジル５５mg（０．２４mm
ol）を加え、混合物を、室温で４時間攪拌した。得られ
た溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させた。残渣
を、酢酸エチル／ガソリン（２：１）を溶離に用いた、
シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。２−〔３
−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メトキシプ
ロピル〕フェノキシ〕酢酸ベンジル５１mgを白色固体と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５５８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３５３】実施例１に記載したのと同様にして、実施
例１第（ｉ）及び（ii）部に記載したとおりに調製した
Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサラミン酸、及び適切なアミンで出発して、表
１ｃに示した化合物も更に調製した。
【０３５４】
【表１５１】
【０３５５】
【表１５２】
【０３５６】
【表１５３】
【０３５７】
【表１５４】
【０３５８】
【表１５５】
【０３５９】
【表１５６】
【０３６０】実施例３１６〜３３０：実施例１１に記載
したのと同様にして、実施例２１に説明したとおりに調
製したＮ−〔２−（４−アミノフェニル）−１，１−ジ
メチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オ
キサゾリル）フェニル〕オキサルアミド、及び適切なア
ルデヒドで出発して、表１ｄに示した化合物も調製し
た。
【０３６１】
【表１５７】
【０３６２】
【表１５８】
【０３６３】実施例３３１〜３９５及び５９６〜５９７ 実施例２２に記載したのと同様にして、実施例２１に記
載したとおりに調製したＮ−〔２−（４−アミノフェニ
ル）−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキ
シ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミ
ド、及び適切なカルボン酸から出発して、表１ｅに示し
た化合物も調製した。
【０３６４】
【表１５９】
【０３６５】
【表１６０】
【０３６６】
【表１６１】
【０３６７】
【表１６２】
【０３６８】
【表１６３】
【０３６９】
【表１６４】
【０３７０】
【表１６５】
【０３７１】
【表１６６】
【０３７２】
【表１６７】
【０３７３】実施例３９６〜４０６、４３３〜４３７、
５４２〜５９５及び６３５〜６５０ 表１ｆ1、１ｆ2及び１ｆ3中の化合物の製造に用いた代
表的な方法を、下記に記載する。
【０３７４】実施例３９８ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−３−（４−ニトロフ
ェノキシ）プロピル〕オキサルアミド （ｉ）２，４，４−トリメチル−５，６−ジヒドロ−
１，３（４Ｈ）オキサジン０．５g（３．９４mmol）及
び４−ニトロフェノール０．５g（３．６mmol）の混合
物を、窒素雰囲気下、１８０℃で６時間加熱した。得ら
れた混合物を、冷却し、酢酸エチルを溶離に用いた、シ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ
−〔１，１−ジメチル−３−（４−ニトロフェノキシ）
プロピル〕アセトアミド５２４mgを得た。
【０３７５】（ii）Ｎ−〔１，１−ジメチル−３−（４
−ニトロフェノキシ）プロピル〕アセトアミド６９３mg
（２．６１mmol）、チタンイソプロポキシド８１５mg
（２．８７mmol）及びジフェニルシラン７１９mg（３．
９１mmol）を、テトラヒドロフラン８mlに溶解し、室温
で１８時間放置した。得られた溶液を、酢酸エチル及び
飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、濾過し、有機相を
２M塩酸で抽出した。併せた酸抽出物を、２M水酸化ナト
リウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、乾燥まで
蒸発させて、１，１−ジメチル−３−（４−ニトロフェ
ノキシ）プロピルアミン２６６mgを得た。次いで、１，
１−ジメチル−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル
アミンを、実施例１に記載したのと類似の手順によって
Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサラミン酸にカップリングさせて、Ｎ−〔３−
メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′
−〔１，１−ジメチル−３−（４−ニトロフェノキシ）
プロピル〕オキサルアミドを淡黄色固体として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ４６９〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３７６】実施例４３３ ４−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブト
キシ〕安息香酸 テトラヒドロフラン２０ml中の４−〔３−〔〔〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリ
ル〕アミノ〕−３−メチルブトキシ〕安息香酸ベンジル
６５０mg（１．１７mmol）の溶液を、１０％木炭担持パ
ラジウム触媒６５mgにより、２４時間後、及び４４時間
後に更に６５mgの触媒を加えつつ、４８時間水素化し
た。得られた懸濁液を、濾過し、乾燥まで蒸発させ、残
渣をジエチルエーテルとともに摩砕して、４−〔３−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブトキシ〕安息
香酸４１５mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４６
８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３７７】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル１．１４g（５m
mol）及び２，４，４−トリメチル−５，６−ジヒドロ
−１，３（４Ｈ）−オキサジン８００mg（６．３mmol）
の混合物を、攪拌し、１８０℃で３時間加熱した。更に
６００mg（４．７２mmol）のオキサジンを加え、加熱を
２１時間継続した。得られた混合物を、冷却し、酢酸エ
チル／ガソリン（３：１）を溶離に用いた、シリカゲル
でのクロマトグラフィーに付した。４−（３−アセトア
ミド−３−メチルブトキシ）安息香酸ベンジル１．５２
gを白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.43 (6H,s), 1.94 (3H,
s), 2.26 (2H,t), 4.14 (2H,t), 5.36 (2H,s), 5.65 (1
H,s), 6.91 (2H,d), 7.35-7.52 (5H,m), 8.05 (2H,d).
【０３７８】（ii）テトラヒドロフラン４ml中の４−
（３−アセトアミド−３−メチルブトキシ）安息香酸ベ
ンジル１．５g（４．２３mmol）、ジフェニルシラン
１．１６６g（６．３５mmol）及びチタン（IV）イソプ
ロポキシド１．２g（４．２３mmol）の溶液を、室温で
６時間攪拌した。得られた混合物を、ジエチルエーテル
／２M水酸化ナトリウム溶液で希釈し、濾過し、有機相
を、２M塩酸で２回抽出した。併せた水性抽出物を、２M
水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、エーテルで抽出し
た。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥
まで蒸発させて、４−（３−アミノ−３−メチルブトキ
シ）安息香酸ベンジル１．１６gを淡い色彩のガムとし
て得た。1 H NMR (40O MHz CDCl3) δ: 1.22 (6H,s), 1.92 (2H,
t), 4.08 (2H,t), 5.36 (2H,s), 6.90 (2H,d), 7.33-7.
48 (5H,m), 8.05 (2H,d).
【０３７９】（iii）ジメチルホルムアミド１０ml中の
Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサラミン酸８７３mg（３．３３mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物５００mg（３．２７
mmol）、４−（３−アミノ−３−メチルブトキシ）安息
香酸ベンジル１．２g（３．８３mmol）及び塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド１g（５．２２mmol）の溶液を、室温で２４時間
攪拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、２
M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、次
いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、
酢酸エチル／ガソリン（２：１）を溶離に用いた、シリ
カゲルでのクロマトグラフィーに付した。ジエチルエー
テルとともに摩砕した後、４−〔３−〔〔〔３−メトキ
シ−４−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕
アミノ〕−３−メチルブトキシ〕安息香酸ベンジル７６
５mgを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５５８〔Ｍ＋
Ｈ〕+。
【０３８０】実施例４３４ ２−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブト
キシ〕安息香酸 実施例４３３に記載したのと同様にするが、４−〔３−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブトキシ〕安息
香酸ベンジルを２−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕
−３−メチルブトキシ〕安息香酸ベンジルに置き換え
て、２−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサ
ゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチル
ブトキシ〕安息香酸を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ４６８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８１】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）ジメチルホルムアミド１０ml中のＮ−〔３−メト
キシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミ
ン酸９１７mg（３．５mmol）、塩酸３−アミノ−３−メ
チル−１−ブタノール（１：１）６５０mg（４．６６mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６１２
mg（４mmol）、Ｎ−エチルモルホリン６９０mg（６mmo
l）及び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド９６０mg（５mmol）の溶液を、
室温で２０時間攪拌した。得られた混合物を、酢酸エチ
ルで希釈し、２M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び
水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥
まで蒸発させ、酢酸エチル／ガソリン（３：１）を溶離
に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し
た。Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピ
ル）−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミド４１０mgを淡黄色固体と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３４８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８２】（ii）テトラヒドロフラン２ml中のアゾジ
カルボン酸ジエチル４８mg（０．２７６mmol）の溶液
を、トリフェニルホスフィン７２mg（０．２７５mmo
l）、サリチル酸ベンジル５７mg（０．２５mmol）及び
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−
Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェ
ニル〕オキサルアミド８７mg（０．２５mmol）の混合物
に加え、室温で１時間放置した。得られた混合物を、初
め酢酸エチル／ガソリン（１：１）、次いでメタノール
／ジクロロメタン（１：４９）を溶離に用いた、シリカ
ゲルでの２回のクロマトグラフィーに付した。２−〔３
−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニ
リノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブトキシ〕安
息香酸ベンジル２９mgを無色のガムとして得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ５５８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８３】実施例４３５ ３−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブト
キシ〕安息香酸 実施例４３３に記載したのと同様にするが、４−ヒドロ
キシ安息香酸ベンジルを３−ヒドロキシ安息香酸ベンジ
ルに置き換えて、３−〔３−〔〔〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕
−３−メチルブトキシ〕安息香酸を白色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ４６８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８４】実施例５３３ ４−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロ
ポキシ〕安息香酸 実施例４３３に記載したのと同様にするが、４−〔３−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）アニリ
ノ〕オキサリル〕アミノ〕−３−メチルブトキシ〕安息
香酸ベンジルを４−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕
−２−メチルプロポキシ〕安息香酸ベンジルに置き換え
て、４−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサ
ゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチル
プロポキシ〕安息香酸白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ４５４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３８５】出発材料は、下記のとおり製造した： （ｉ）クロロホルム３０ml中の２，２−ジメチルアジリ
ジン〔Cairns, J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 871〕
０．２８０g（４mmol）及び４-ヒドロキシ安息香酸ベン
ジル９g（４０mmol）の溶液を、還流にて３時間加熱し
た。反応混合物を、冷却させ、ジクロロメタンで希釈し
た。溶液を、２M水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジク
ロロメタン：メタノール：酢酸：水（２４０：１２：
３：２）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）安息香酸ベ
ンジル（０．３００g、１mmol、２５％）を得た。
【０３８６】（ii）実施例４３３第（iii）部に記載し
たのと同様にして、４−（２−アミノ−２−メチルプロ
ポキシ）安息香酸ベンジルを、Ｎ−〔３−メトキシ−４
−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸にカ
ップリングさせて、４−〔２−〔〔〔３−メトキシ−４
−（５−オキサゾリル）アニリノ〕オキサリル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロポキシ〕安息香酸ベンジルを白色
固体として得た。
【０３８７】実施例５６３は、実施例４３３第（ｉ）及
び（ii）部に記載したのと同様にするが、４−ヒドロキ
シ安息香酸ベンジルを３−シアノフェノールに置き換え
て製造した。
【０３８８】実施例５８５、５８８及び５８９は、それ
ぞれ、実施例５８３、５８７及び５８６の化合物から、
ニトリル置換基を、S.J. Wittenberger及びB.G.J. Donn
er〔J. Org. Chem., 1993, 58, 4139-4141〕の方法に従
って、トリメチルシリルアジド及びジブチルスズオキシ
ドと反応させることによって製造した。
【０３８９】保護されていないヒドロキシル又はアミノ
基を有する、表１ｆ1の実施例については、これまでに
列挙され、当技術に周知である適切な保護基、例えば、
ヒドロキシルにはベンジルを、アミノ又は類似する基に
はベンジルオキシカルボニルを用いた。
【０３９０】
【表１６８】
【０３９１】
【表１６９】
【０３９２】
【表１７０】
【０３９３】
【表１７１】
【０３９４】
【表１７２】
【０３９５】
【表１７３】
【０３９６】
【表１７４】
【０３９７】
【表１７５】
【０３９８】
【表１７６】
【０３９９】
【表１７７】
【０４００】
【表１７８】
【０４０１】実施例６１５〜６３１及び６６４〜６７０ 実施例６１５ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−（フェニルチ
オ）エチル〕オキサルアミド （ｉ）２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリン２g
（１７．７mmol）およびチオフェノール１．９５g（１
７．７mmol）の混合物を、１２０℃に１８時間加熱し
た。冷却後、得られた固体を、ジエチルエーテル／ガソ
リン（１：２）とともに摩砕し、濾過して、Ｎ−〔１，
１−ジメチル−２−（フェニルチオ）エチル〕アセトア
ミド２．５５gを白色固体として得た。
【０４０２】（ii）テトラヒドロフラン１２ml中のＮ−
〔１，１−ジメチル−２−（フェニルチオ）エチル〕ア
セトアミド２．５g（１１．２mmol）、チタンイソプロ
ポキシド３．１８g（１１．２mmol）、及びジフェニル
シラン３．０９g（１６．８mmol）の溶液を、室温で１
８時間攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン中
３％、６％及び１０％のメタノールを溶離に用いた、シ
リカゲルでのクロマトグラフィーに付した。１，１−ジ
メチル−２−（フェニルチオ）エチルアミン２gを、淡
橙色の油として得た。次いで、１，１−ジメチル−２−
（フェニルチオ）エチルアミンを、実施例１に記載した
のと類似する手順によってＮ−〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸にカッ
プリングさせて、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキ
サゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２
−（フェニルチオ）エチル〕オキサルアミドを得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ４２６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４０３】実施例６１６は、実施例６１５に記載した
のと類似する方法によるが、チオフェノールに代えて４
−ベンジルオキシチオフェノールを用いて、また酢酸中
の臭化水素の混合物を用いて保護基を除去して、製造し
た。
【０４０４】表１ｆ2中の追加の化合物は、実施例６１
５に記載したのと同様にして、適切なチオールと、２，
４，４−トリメチル−２−オキサゾリン又は２，４，
４、−トリメチル−５，６−ジヒドロ−１，３（４Ｈ）
オキサジンのいずれかとを反応させ、必要な場合、いか
なる保護基も慣用の方法によって除去することによって
製造した。
【０４０５】
【表１７９】
【０４０６】
【表１８０】
【０４０７】
【表１８１】
【０４０８】実施例６３２〜６３４ 表１ｆ3中の化合物は、表１ｆ1の実施例３９８について
記載したのと同様にして、４−ニトロフェノールを、適
切なアニリンと置き換え、２，４，４−トリメチル−２
−オキサゾリン又は２，４，４、−トリメチル−５，６
−ジヒドロ−１，３（４Ｈ）オキサジンのいずれかとを
反応させ、必要な場合、いかなる保護基も慣用の方法に
よって除去することによって製造した。
【０４０９】
【表１８２】
【０４１０】実施例４０７〜４１４、４５９〜５４１及
び６５１〜６５２ 表１ｇ中の化合物の製造に用いた代表的な方法を、下記
に記載する：
【０４１１】実施例４０８ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔２−〔４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕−１，１−ジメチルエチル〕オキサ
ルアミド （ｉ）ｎ−ブタノール４０ml中の１−（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン３．２３g（１６．８mmol）、２−
メチル−２−ニトロプロパン−１−オール２．００g
（１６．８mmol）及び炭酸ナトリウム５．３４g（５
０．４mmol）の攪拌溶液を、１６時間還流させた。反応
混合物を、冷却させ、ジクロロメタン１００mlで希釈し
た。溶液を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油
エーテル／酢酸エチル（１０：１）を溶離に用いた、シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、１−（４−メトキシフェニル）−４−（２−メ
チル−２−ニトロプロピル）ピペラジン１．８６g
（６．３４mmol、３８％）を白色固体として得た。
【０４１２】（ii）エタノール５０ml中の１−（４−メ
トキシフェニル）−４−（２−メチル−２−ニトロプロ
ピル）ピペラジン１．８６g（６．３４mmol）及び活性
炭担持パラジウム０．５gの溶液を、水素の雰囲気下、
室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧下で濃縮して、２−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチルエチル
アミン１．５９g（６．０４mmol）を透明な油として得
た。次いで、２−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１，１−ジメチルエチルアミン
を、実施例１に記載したのと同様な手順によってＮ−
〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕
オキサラミン酸にカップリングさせて、Ｎ−〔３−メト
キシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−
〔２−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１，１−ジメチルエチル〕オキサルアミドを白
色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５０８〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４１３】実施例４０７、４０９、４１０、４１１、
４１２、及び類似の構造は、１−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジンを、適切に置換したピペラジンに置き換
えることによって、同様な手順によって製造した。
【０４１４】実施例４１３及び４１４は、１−（４−メ
トキシフェニル）ピペラジンを１−ピペラジンカルボン
酸tert−ブチルに置き換えることによって、同様な手順
によって製造して、４−（２−アミノ−２−メチルプロ
ピル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを得て、次いで、これをＮ−〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸にカッ
プリングさせた。そうして、得られた生成物を脱保護し
て、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−（１−ピペ
ラジニル）エチル〕オキサルアミドを与えることができ
て、適切なアシル化又はスルホニル化試薬を用いること
によって、実施例４１３、４１４、及び様々な追加のＮ
−アシル及びＮ−スルホニル誘導体、例えば表１ｇに示
したものを製造するのに用いることができる。
【０４１５】実施例４８９ Ｎ−〔２−〔４−（シクロヘキシルメチル）−１−ピペ
ラジニル〕−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−〔３−
メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサ
ルアミド ５％酢酸／ジクロロメタン混合物１ml中のＮ−〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−
〔１，１−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）エチ
ル〕オキサルアミド４８mgおよびシクロヘキサンカルボ
キシアルデヒド１３mg（１．２mmol）の攪拌溶液を、５
％酢酸／ジクロロメタン混合物１ml中のトリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム３８mgの溶液で処理した。室温で
終夜攪拌した後、反応混合物を、ジクロロメタン１０ml
で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液８ml、次いで水８mlで
洗浄した。次いで、有機層を、蒸発させ、５％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲルカラムでの
フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、画分
を蒸発させた後、Ｎ−〔２−〔４−（シクロヘキシルメ
チル）−１−ピペラジニル〕−１，１−ジメチルエチ
ル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサルアミド１４．３mg（０．３mmo
l、２５％）を白色固体の形態で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４
９８．２〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４１６】表１ｇに示した追加のＮ−アルキル化化合
物は、類似の方法によって製造した。
【０４１７】
【表１８３】
【０４１８】
【表１８４】
【０４１９】
【表１８５】
【０４２０】
【表１８６】
【０４２１】
【表１８７】
【０４２２】
【表１８８】
【０４２３】
【表１８９】
【０４２４】
【表１９０】
【０４２５】
【表１９１】
【０４２６】
【表１９２】
【０４２７】
【表１９３】
【０４２８】
【表１９４】
【０４２９】実施例４１５〜４２０ 実施例４に記載したのと同様にして、Ｎ−〔３−（アミ
ノメチル）フェニル〕−Ｎ′−〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミド、及び
適切なカルボン酸塩化物で出発して、表１ｈに示した化
合物を製造した。
【０４３０】
【表１９５】
【０４３１】実施例４２１〜４２７及び５９８〜６１４ 表１ｂ中の化合物の製造に用いた代表的な方法を、下記
に記載する：
【０４３２】実施例４２１及び４２３は、Ｎ−〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−
〔１，１−ジメチル−２−（４−ピペリジニル）エチ
ル〕オキサルアミドと、適切なアシル化試薬との反応に
よって製造した。
【０４３３】実施例４２４は、実施例１に記載したのと
同様にして、実施例１第（ｉ）及び（ii）部に記載した
とおりに製造したＮ−〔３−メトキシ−４−（５−オキ
サゾリル）フェニル〕オキサラミン酸、及び適切なアミ
ンで出発して製造した。
【０４３４】実施例４２２ Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−（フェニルチ
オ）エチル〕オキサルアミド （ｉ）２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリン２g
（１７．７mmol）およびチオフェノール１．９５g（１
７．７mmol）の混合物を、１２０℃に１８時間加熱し
た。冷却した後、得られた固体を、ジエチルエーテル／
ガソリン（１：２）とともに摩砕し、濾過して、Ｎ−
〔１，１−ジメチル−２−（フェニルチオ）エチル〕ア
セトアミド２．５５gを白色固体として得た。
【０４３５】（ii）テトラヒドロフラン１２ml中のＮ−
〔１，１−ジメチル−２−（フェニルチオ）エチル〕ア
セトアミド２．５g（１１．２mmol）、チタンイソプロ
ポキシド３．１８g（１１．２mmol）及びジフェニルシ
ラン３．０９g（１６．８mmol）の溶液を、室温で１８
時間攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン中３
％、６％及び１０％のメタノールを溶離に用いて、シリ
カゲルでのクロマトグラフィーに付した。１，１−ジメ
チル−２−（フェニルチオ）エチルアミン２gを淡橙色
の油として得た。次いで、１，１−ジメチル−２−（フ
ェニルチオ）エチルアミンを、実施例１に記載したのと
類似する手順によって、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５
−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸にカップリ
ングさせて、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾ
リル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチル−２−
（フェニルチオ）エチル〕オキサルアミドを得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ４２６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４３６】実施例４２７は、実施例４２２について記
載したのと類似する方法によるが、チオフェノールに代
えて４−ベンジルオキシチオフェノールを用いて、また
酢酸中の臭化水素の混合物を用いて保護基を除去するこ
とによって製造した。
【０４３７】実施例６０７は、ベンゾフラン−３−酢酸
エチルエステルから出発して、カリウムtert−ブトキシ
ドを塩基として用いたヨードメタンのアルキル化、次い
でエチレングリコール及び水中での１８０℃でのアルカ
リ加水分解、クルチウス反応、加水分解によって製造し
た。次いで、得られたアミンを、実施例１に記載したと
おりに、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサラミン酸にカップリングさせた。
【０４３８】実施例４２６は、表１ｇの実施例４０８に
ついて記載したのと同様にして、１−（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジンに代えて、テトラヒドロキノリンを
用いて製造した。
【０４３９】実施例６１０ Ｎ−〔２−〔１−（メタンスルホニル）−４−ピペリジ
ニル〕−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メト
キシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルア
ミド メタンスルホニル＝クロリド１４mg（０．１２mmol）
を、ジクロロメタン１ml中のＮ−〔３−メトキシ−４−
（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジ
メチル−２−（４−ピペリジニル）エチル〕オキサルア
ミド４０mg（０．１mmol）の溶液に加え、次いで、Ｎ−
エチルモルホリン１７mg（０．１５mmol）を加え、混合
物を、室温で４時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、２M塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発さ
せ、残渣を、ジエチルエーテルとともに摩砕した。Ｎ−
〔２−〔１−（メタンスルホニル）−４−ピペリジニ
ル〕−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキ
シ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミ
ド２３mgを灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４７９
〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４４０】出発材料は、下記のとおりに製造した： （ｉ）メタノール１００ml中のα，α−ジメチル−４−
ピリジンエチルアミン４．６５g（３１mmol）、トリエ
チルアミン１５．６g（０．１５４mol）及び重炭酸ジte
rt−ブチル１３．５g（６１．９mmol）の溶液を、室温
で２日間攪拌し、次いで乾燥まで蒸発させた。残渣を、
酢酸エチルに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥まで蒸発させ、酢酸エチル／ガソリン（２：
１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付した。tert−ブチル〔１，１−ジメチル−２−
（４−ピリジル）エチル〕カルバメート２．１２gを淡
橙色固体として得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.29 (6H,s), 1.49 (9H,
s), 3.04 (2H,s), 4.30 (1H, br.s), 7.10 (2H,d), 8.5
2 (2H,d).
【０４４１】（ii）メタノール２０ml中のtert−ブチル
〔１，１−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル〕カ
ルバメート２．１g（８．４mmol）を、１０％炭素担持
パラジウム触媒４００mgを用い、７０℃及び７バールで
６日間水素化した。得られた懸濁液を、濾過し、乾燥ま
で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ガソリン（１：
９）とともに摩砕して、tert−ブチル〔１，１−ジメチ
ル−２−（４−ピペリジニル）エチル〕カルバメート
１．２gを白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz DMSO) δ: 1.18 (6H,s), 1.28-1.41
(2H,m), 1.37 (9H,s), 1.52-1.69 (3H,m), 1.75-1.83
(2H,d), 2.74-2.84 (2H,t), 3.12-3.21 (2H,d), 6.40-
6.48 (1H,br.s), 8.60-8.95 (1H,br.s).
【０４４２】（iii）ジクロロメタン２０ml中のtert−
ブチル〔１，１−ジメチル−２−（４−ピペリジニル）
エチル〕カルバメート１．２g（４．６８mmol）、トリ
エチルアミン９４５mg（９．３６mmol）及びＮ−（ベン
ジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２．３３
g（９．３６mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌し、
次いで１０％クエン酸溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリン
（１：２）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグ
ラフィーに付した。４−〔２−（tert−ブトキシホルム
アミド）−２−メチルプロピル〕−１−ピペリジンカル
ボン酸ベンジル１．８９gを得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.15-1.32 (2H,m), 1.29
(6H,s), 1.42 (9H,s), 1.49-1.78 (5H,m), 2.75-2.90
(2H,m), 4.05-4.16 (2H,m), 4.41 (1H,br.s), 5.12 (2
H,s), 7.27-7.42 (5H,m).
【０４４３】（iv）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
（１：１）６ml中の４−〔２−（tert−ブトキシホルム
アミド）−２−メチルプロピル〕−１−ピペリジンカル
ボン酸ベンジル１．７９g（４．６mmol）の溶液を、室
温で５分間攪拌し、次いで乾燥まで蒸発させた。残渣
を、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサラミン酸１．２g（４．５８mmol）、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド１．１g（５．７４mmol）、Ｎ−エチルモ
ルホリン１．３２g（１１．５mmol）及び１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール１．１g（６．９mmo
l）とともにジクロロメタン２０mlに溶解した。終夜攪
拌した後、溶液を、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン
酸溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、酢酸エチル
／ガソリン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルでの
クロマトグラフィーに付した。４−｛２−〔〔〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニルアミノ〕オ
キサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピル｝−１−ピペ
リジンカルボン酸ベンジル１，１４gを白色の泡沫とし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５３５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４４４】（ｖ）メタノール２５ml中の４−｛２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ルアミノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピ
ル｝−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル１，１g
（２．０５mmol）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム
触媒１００mgで４日間水素化した。得られた懸濁液を、
濾過し、乾燥まで蒸発させて、Ｎ−〔３−メトキシ−４
−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−
ジメチル−２−（４−ピペリジニル）エチル〕オキサル
アミド７３２mgを灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
４０１〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４４５】実施例６１６は、ベンゾフラン−３−酢酸
エチルエステルから出発して、カリウムtert−ブトキシ
ドを塩基として用いたヨードメタンのアルキル化、次い
でエチレングリコール及び水中での１８０℃でのアルカ
リ加水分解、クルチウス反応、加水分解によって製造し
た。次いで、得られたアミンを、実施例１に記載したと
おりに、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリ
ル）フェニル〕オキサラミン酸にカップリングさせた。
【０４４６】実施例６１９ Ｎ−〔２−〔１−（メタンスルホニル）−４−ピペリジ
ニル〕−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メト
キシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルア
ミド メタンスルホニルクロリド１４mg（０．１２mmol）を、
ジクロロメタン１ml中のＮ−〔３−メトキシ−４−（５
−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−ジメチ
ル−２−（４−ピペリジニル）エチル〕オキサルアミド
４０mg（０．１mmol）の溶液に加え、次いで、Ｎ−エチ
ルモルホリン１７mg（０．１５mmol）を加え、混合物
を、室温で４時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル
で希釈し、２M塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発さ
せ、残渣を、ジエチルエーテルとともに摩砕した。Ｎ−
〔２−〔１−（メタンスルホニル）−４−ピペリジニ
ル〕−１，１−ジメチルエチル〕−Ｎ′−〔３−メトキ
シ−４−（５−オキサゾリル）フェニル〕オキサルアミ
ド２３mgを灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４７９
〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４４７】出発材料は、下記のとおりに製造した： （ｉ）メタノール１００ml中のα，α−ジメチル−４−
ピリジンエチルアミン４．６５g（３１mmol）、トリエ
チルアミン１５．６g（０．１５４mol）及び重炭酸ジte
rt−ブチル１３．５g（６１．９mmol）の溶液を、室温
で２日間攪拌し、次いで乾燥まで蒸発させた。残渣を、
酢酸エチルに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥まで蒸発させ、酢酸エチル／ガソリン（２：
１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付した。tert−ブチル〔１，１−ジメチル−２−
（４−ピリジル）エチル〕カルバメート２．１２gを淡
橙色固体として得た。1 H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 1.29 (6H,s), 1.49 (9H,
s), 3.04 (2H,s), 4.30 (1H,br.s), 7.10 (2H,d), 8.52
(2H,d).
【０４４８】（ii）メタノール２０ml中のtert−ブチル
〔１，１−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル〕カ
ルバメート２．１g（８．４mmol）を、１０％炭素担持
パラジウム触媒４００mgを用い、７０℃及び７バールで
６日間水素化した。得られた懸濁液を、濾過し、乾燥ま
で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ガソリン（１：
９）とともに摩砕して、tert−ブチル〔１，１−ジメチ
ル−２−（４−ピペリジニル）エチル〕カルバメート
２．１gを白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz DMSO) δ: 1.18 (6H,s), 1.28-1.41
(2H,m), 1.37 (9H,s), 1.52-1.69 (3H,m), 1.75-1.83
(2H,d), 2.74-2.84 (2H,t), 3.12-3.21 (2H,d), 6.40-
6.48 (1H,br.s), 8.60-8.95 (1H, br.s).
【０４４９】（iii）ジクロロメタン２０ml中のtert−
ブチル〔１，１−ジメチル−２−（４−ピペリジニル）
エチル〕カルバメート１．２g（４．６８mmol）、トリ
エチルアミン９４５mg（９．３６mmol）及びＮ−（ベン
ジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２．３３
g（９．３６mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌し、
次いで１０％クエン酸溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾燥まで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ガソリン
（１：２）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグ
ラフィーに付した。４−〔２−（tert−ブトキシホルム
アミド）−２−メチルプロピル〕−１−ピペリジンカル
ボン酸ベンジル１．８９gを得た。1 H NMR (4OO MHz CDCl3) δ: 1.15- 1.32 (2H,m), 1.29
(6H,s), 1.42 (9H,s),1.49-1.78 (5H,m), 2.75-2.90
(2H,m), 4.05-4.16 (2H,m), 4.41 (1H,br.s), 5.12 (2
H,s), 7.27-7.42 (5H,m).
【０４５０】（iv）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
（１：１）６ml中の４−〔２−（tert−ブトキシホルム
アミド）−２−メチルプロピル〕−１−ピペリジンカル
ボン酸ベンジル１．７９g（４．６mmol）の溶液を、室
温で５分間攪拌し、次いで乾燥まで蒸発させた。残渣
を、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フ
ェニル〕オキサラミン酸１．２g（４．５８mmol）、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド１．１g（５．７４mmol）、Ｎ−エチルモ
ルホリン１．３２g（１１．５mmol）及び１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール１．１g（６．９mmo
l）とともにジクロロメタン２０mlに溶解した。終夜攪
拌した後、溶液を、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン
酸溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、酢酸エチル
／ガソリン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルでの
クロマトグラフィーに付した。４−｛２−〔〔〔３−メ
トキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニルアミノ〕オ
キサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピル｝−１−ピペ
リジンカルボン酸ベンジル１，１４gを白色の泡沫とし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５３５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４５１】（ｖ）メタノール２５ml中の４−｛２−
〔〔〔３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニ
ルアミノ〕オキサリル〕アミノ〕−２−メチルプロピ
ル｝−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル１，１g
（２．０５mmol）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム
触媒１００mgで４日間水素化した。得られた懸濁液を、
濾過し、乾燥まで蒸発させて、Ｎ−〔３−メトキシ−４
−（５−オキサゾリル）フェニル〕−Ｎ′−〔１，１−
ジメチル−２−（４−ピペリジニル）エチル〕オキサル
アミド７３２mgを灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
４０１〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０４５２】表１ｂの残余の実施例は、構造に適切であ
る限り、上記のものと類似する方法によってか、又は関
連する構造について前記した方法によって製造した。
【０４５３】
【表１９６】
【０４５４】
【表１９７】
【０４５５】
【表１９８】
【０４５６】
【表１９９】
【０４５７】実施例４２８〜４３２ 表１ｉの実施例４２８、４３１及び４３２は、表１ｇの
実施例４０８について記載したのと同様にするが、カッ
プリング工程に対して、Ｎ−〔３−メトキシ−４−（５
−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン酸に代えて、
Ｎ−〔３−メトキシ−４−（４−オキサゾリル）フェニ
ル〕オキサラミン酸又はＮ−〔３−メトキシ−４−（２
−メチル−４−オキサゾリル）フェニル〕オキサラミン
酸を用いて製造した。
【０４５８】表１ｉの実施例４２９及び４３０は、表１
ｆの化合物の製造について記載したのと類似する手順に
よって製造した。
【０４５９】
【表２００】
【０４６０】本明細書中、「含む」は、「内包するか、
又はよりなる」を意味し、「含んでいる」は、「内包し
ているか、又はよりなっている」を意味する。
【０４６１】これまでの説明、又は頭書された請求項、
又は付記された図面に開示され、それらの具体的な形態
としてか、或いは該開示された機能を果たすための手
段、又は該開示された結果を達成するための方法若しく
は工程という形で明示された特徴は、適切である限り
は、本発明をその多様な形態で理解するために、別個に
か、又はそのような特徴の何らかの組合せとして活用し
てよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 31/5377 31/5377 38/21 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 31/14 31/14 31/16 31/16 31/18 31/18 31/20 31/20 31/22 31/22 33/00 33/00 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１７ １１７ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ (72)発明者 マイケル・ジョン・ブロードハースト イギリス国、ハートフォードシャー エス ジー８ ８エイチティー、ロイストン、バ ーレー、ハイ・ストリート、アイビー・コ テージ (72)発明者 クリストファー・フー・ヒル イギリス国、ハートフォードシャー エス ジー７ ６ユーティー、ボールドック、ペ ンフォールド・クローズ ８ (72)発明者 デービッド・ナイジェル・ハースト イギリス国、ハートフォードシャー エー エル６ ０ディーエル、ウェリン、キュー ビッツ・クローズ 23 (72)発明者 フィリップ・スティーブン・ジョーンズ イギリス国、ハートフォードシャー エー エル８ ７ピーダブリュ、ウェリン・ガー デン・シティ、ディッグスウェル・ライズ 58 (72)発明者 ポール・ブリッテン・カイ イギリス国、ハートフォードシャー エス ジー７ ６アールゼット、ボールドック、 マーシア・ロード ６ (72)発明者 イアン・レジナルド・キルフォード イギリス国、ハートフォードシャー エー エル８ ７イーイー、ウェリン・ガーデ ン・シティ、クロスウェイ 62、リンデ ン・コテージ (72)発明者 ロバート・マレー・マッキネル イギリス国、ロンドン ダブリュ11 ２エ ルエフ、フラット３、ランスドーン・ロー ド 121

Claims (70)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、ヘテロシクリルを表わし；Ｒ2は、水
    素、非置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒド
    ロキシ若しくはシアノを表わし；Ｒ3は、水素、非置換
    低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはシアノを
    表わし；Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級シクロアル
    キル、アリール若しくはヘテロシクリルを表わし；Ｒ5
    は、水素、非置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    若しくはシアノを表わし；Ｒ6は、水素、非置換低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロ若しくはシアノを表わ
    し；Ｒ7は、水素若しくは非置換低級アルキルを表わ
    し；Ｒ8は、水素若しくは非置換低級アルキルを表わす
    か；又はＲ4及びＲ8は、それらが結合する窒素原子とと
    もに、ヘテロシクリルを表わす〕で示される化合物、又
    は薬学上許容され得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6のうち少なくとも
    一つが、水素ではない、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、場合により置換されたオキサゾ
    ール環を表わす、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、場合により置換されたオキサゾ
    ール環を表わす、一般式（IX）： 【化２】 〔式中、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであ
    り、Ｒ9は、水素、低級アルキル又はアリール低級アル
    キルを表わし；Ｒ10は、水素を表わす〕で示される請求
    項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ9が、メチル、エチル又はベンジルを
    表わす、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ9及びＲ10が、水素である、請求項４
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、トリアゾリルを表わす、請求項
    １又は２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が、低級アルコキシである請求項１
    〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、メトキシである請求項８記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4が、分枝している低級アルキル基
    を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ7が、水素である、請求項１〜１０
    のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ8が、水素である、請求項１〜１１
    のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 下表： 【表１】 【表２】 【表３】 から選ばれる請求項１、２、３、４若しくは６のいずれ
    か一項に記載の化合物、又は薬学上許容され得るその
    塩。
  14. 【請求項１４】 式（XIa）又は（XIb）： 【化３】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ13
    は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｍ＝１〜５であり；か
    つＲ12は、ヘテロシクリル又はアリールであるが、Ｒ12
    は、４−フルオロフェニルを意味しない〕で示される化
    合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素であり、Ｒ12が、
    場合により置換されたフェニル、又は場合により置換さ
    れたヘテロアリールであるが、Ｒ12は、４−フルオロフ
    ェニルを意味しない請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 表１ｃ： 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 から選ばれる、請求項１４又は１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式（XII）： 【化４】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり、 Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、Ｈ又
    は低級アルキルであり、 Ｒ19は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルア
    ルキル又はアリールアルキルである〕で示される、請求
    項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素である、請求項１
    ７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 表１ｄ： 【表１０】 【表１１】 から選ばれる、請求項１７又は１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式（XIII）： 【化５】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11、Ｒ13、
    Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、Ｈ又は低級アルキ
    ルであり、 Ｒ20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    シクリルである〕で示される、請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ2が、メトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ1 1及びＲ13が水素である、請求項２
    ０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 表１ｅ： 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 【表２０】 から選ばれる、請求項２０又は２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式（XVIII）： 【化６】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ13
    は、Ｈ又は低級アルキルであり、 ｎ＝０又は１であり、 Ｒa、Ｒbは、低級アルキルであるか、又はＲa及びＲ
    bは、それらが結合する炭素原子とともに、三ないし七
    員炭素環を形成し、 Ｒ12は、ヘテロシクリル、アリール又は低級シクロアル
    キルであり、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＲ28がＨ若しくは低級アルキルであ
    るＮＲ28である〕で示される、請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式（XIVa）又は（XIVb）： 【化７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ13
    は、Ｈ又は低級アルキルであり、 ｎ＝０又は１であり、（ＣＨ2）mにおいて、ｍ＝１〜５
    でありＲ12は、ヘテロシクリル、アリール又は低級シク
    ロアルキルである〕で示される、請求項２３記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素である、請求項２
    ３及び２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 表１ｆ1： 【表２１】 【表２２】 【表２３】 【表２４】 【表２５】 【表２６】 【表２７】 【表２８】 【表２９】 【表３０】 から選ばれる、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】 式（XIX）： 【化８】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ13
    は、Ｈ又は低級アルキルであり、 ｎ＝０又は１であり、 Ｒa、Ｒbは、低級アルキルであるか、又はＲa及びＲ
    bは、それらが結合する炭素原子とともに、三ないし七
    員炭素環を形成し、 Ｒ12は、ヘテロシクリル、アリール又は低級シクロアル
    キルである〕で示される、請求項２３記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素である、請求項２
    ７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 表１ｆ2： 【表３１】 【表３２】 【表３３】 から選ばれる、請求項２３、２７又は２８に記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】 式（XX）： 【化９】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11、Ｒ13及
    びＲ28は、Ｈ又は低級アルキルであり、 ｎ＝０又は１であり、 Ｒa、Ｒbは、低級アルキルであるか、又はＲa及びＲ
    bは、それらが結合する炭素原子とともに、三ないし七
    員炭素環を形成し、 Ｒ12は、ヘテロシクリル、アリール又は低級シクロアル
    キルである〕で示される、請求項２３記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素であり、Ｒ28が水
    素又はメチルである、請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 表１ｆ3： 【表３４】 から選ばれる請求項２３、３０又は３１に記載の化合
    物。
  33. 【請求項３３】 式（XV）： 【化１０】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項１及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ13
    は、Ｈ又は低級アルキルであり、 ｎ＝０又は１であり、 Ｒ21は、場合により置換されたフェニル、又は場合によ
    り置換されたフェニルアルキル、場合により置換された
    フェニルカルボニル、又は場合により置換されたフェニ
    ルスルホニルである〕で示される、請求項１記載の化合
    物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素である、請求項３
    ３記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 表１ｇ： 【表３５】 【表３６】 【表３７】 【表３８】 【表３９】 【表４０】 【表４１】 【表４２】 【表４３】 【表４４】 【表４５】 【表４６】 から選ばれる、請求項３３又は３４記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 式（XＶＩ）： 【化１１】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10及びＲ13
    は、請求項１、４及び１４に定義されたとおりであり；
    Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、Ｈ又は低級アルキ
    ルであり、 Ｒ27は、アルキル、アリール若しくはヘテロシクリル、
    アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシで
    ある〕で示される、請求項１記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ
    26が水素である、請求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 表１ｈ： 【表４７】 から選ばれる請求項３６又は３７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 式（XVII）： 【化１２】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ10は、請求項
    １及び４に定義されたとおりであり；Ｒ11及びＲ13は、
    Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ12は、ヘテロシクリル、アリール又は低級シクロアル
    キルである〕で示される、請求項１記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3、Ｒ5、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が水素であり、Ｒ12が、
    場合により置換されたフェニル、又は 【化１３】 〔式中、Ｒ21は、請求項３３のとおりである〕で示され
    る基である、請求項３９記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 表１ｉ： 【表４８】 から選ばれる、請求項３９又は４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 表１ｂ： 【表４９】 【表５０】 【表５１】 【表５２】 から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 請求項１〜４２のいずれか一項に記載
    の式（Ｉ）の化合物、及び薬学上許容され得るその塩を
    製造する方法であって、一般的な反応図式： 【化１４】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであ
    る〕で示される工程、及び場合により式（Ｉ）の化合物
    を薬学上許容され得る塩へと転化する工程を含む方法。
  44. 【請求項４４】 一般式（IV）： 【化１５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１
    に定義されたとおりである〕で示される化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項４記載の化合物、及び薬学上許
    容され得るその塩を製造する方法であって、一般的な反
    応図式： 【化１６】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、請
    求項１に定義されたとおりであり、Ｒ9及びＲ10は、請
    求項４に定義されたとおりである〕で示される工程、及
    び場合により式（IX）の化合物を薬学上許容され得る塩
    へと転化する工程を含む方法。
  46. 【請求項４６】 一般式（VIII）： 【化１７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に定
    義されたとおりであり、Ｒ9及びＲ10は、請求項４に定
    義されたとおりである〕で示される化合物。
  47. 【請求項４７】 請求項１〜４２のいずれか一項に記載
    の式（Ｉ）の化合物、及び薬学上許容され得るその塩を
    製造する方法であって、一般的な反応図式： 【化１８】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであ
    る〕で示される工程、及び場合により式（Ｉ）の化合物
    を薬学上許容され得る塩へと転化する工程を含む方法。
  48. 【請求項４８】 請求項４３若しくは４７に記載の方
    法、又はそれと同等の方法に従って製造されたときの、
    請求項１〜４２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合
    物、又は薬学上許容され得るその塩。
  49. 【請求項４９】 請求項４５記載の方法、又はそれと同
    等の方法に従って製造されたときの、請求項４の化合
    物、又は薬学上許容され得る塩。
  50. 【請求項５０】 請求項１〜４２、４８若しくは４９の
    いずれか一項に記載の化合物、又は薬学上許容され得る
    その塩、及び薬学上許容され得る担体、希釈剤若しくは
    アジュバント、並びに場合により１種類以上の追加の治
    療活性物質を含む医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 １種類以上の追加の治療活性物質が、
    免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗
    寄生生物剤、抗真菌剤、抗炎症剤及び／又は管過増殖防
    止剤である、請求項５０記載の医薬組成物。
  52. 【請求項５２】 １種類以上の追加の治療活性物質が、
    インターフェロン、又はその誘導体である、請求項５１
    記載の医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 治療に用いるための請求項１〜４２、
    ４８又は４９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学
    上許容され得るその塩、或いは請求項５０〜５２のいず
    れか一項に記載の組成物。
  54. 【請求項５４】 単独療法に用いるための請求項５３記
    載の化合物。
  55. 【請求項５５】 併用療法に用いるための請求項５３記
    載の化合物。
  56. 【請求項５６】 請求項１〜４２、４８又は４９のいず
    れか一項に記載の化合物、又は薬学上許容され得るその
    塩を、薬学上許容され得る担体、希釈剤又はアジュバン
    ト、及び場合により１種類以上の追加の治療活性物質と
    ともに生薬投与形態にする工程を含む、医薬を製造する
    方法。
  57. 【請求項５７】 １種類以上の追加の治療活性物質が、
    免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗
    寄生生物剤、抗真菌剤、抗炎症剤及び／又は管過増殖防
    止剤である、請求項５６記載の方法。
  58. 【請求項５８】 １種類以上の追加の治療活性物質が、
    インターフェロン、又はその誘導体である、請求項５７
    記載の方法。
  59. 【請求項５９】 治療の方法に、特に免疫介在状態若し
    くは疾患、ウイルス疾患、細菌疾患、寄生生物疾患、炎
    症、炎症性疾患、過増殖性管疾患、腫瘍、又は癌の治療
    に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜４２、４
    ８又は４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  60. 【請求項６０】 該医薬が、１種類以上の追加の治療活
    性物質との同時又は逐次的投与のためである請求項５９
    記載の使用。
  61. 【請求項６１】 治療の方法に、特に免疫介在状態若し
    くは疾患、ウイルス疾患、細菌疾患、寄生生物疾患、炎
    症、炎症性疾患、過増殖性管疾患、腫瘍、又は癌の治療
    に用いられる医薬の製造のための、１種類以上の追加の
    治療活性物質と組み合せた、請求項１〜４２、４８又は
    ４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  62. 【請求項６２】 免疫介在状態若しくは疾患、特に自己
    免疫疾患、移植片対宿主疾患又は移植組織拒絶の治療に
    用いられる医薬の製造のための、請求項５９〜６１のい
    ずれか一項に記載の使用。
  63. 【請求項６３】 ウイルス疾患、特に、ウイルスがオル
    トミクソウイルス、パラミクソウイルス、ヘルペスウイ
    ルス、レトロウイルス、フラビウイルス、ペスティウイ
    ルス、肝作用性ウイルス、ブンヤウイルス、ハンターン
    ウイルス、カラパルウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、脳
    炎ウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、水疱性口
    内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ラ
    ッサ熱ウイルス、トガウイルス、ポックスウイルス、ア
    デノウイルス、ルビオラウイルス、風疹ウイルス又は肝
    炎ウイルスである、ウイルス疾患の治療に用いられる医
    薬の製造のための、請求項５９〜６１のいずれか１項に
    記載の使用。
  64. 【請求項６４】 ウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルスであ
    る、請求項６３記載の使用。
  65. 【請求項６５】 ウイルスが、ＨＩＶウイルスである、
    請求項６３記載の使用。
  66. 【請求項６６】 過増殖性管疾患、特に、過増殖性管疾
    患が、再発狭窄症、狭窄症又は動脈硬化症である過増殖
    性管疾患の治療に用いられる医薬の製造のための請求項
    ５９〜６１のいずれか一項に記載の使用。
  67. 【請求項６７】 炎症、又は炎症性疾患、特に、炎症性
    疾患が、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息又は成人
    呼吸困難症候群である炎症性疾患の治療に用いられる医
    薬の製造のための請求項５９〜６１のいずれか一項に記
    載の使用。
  68. 【請求項６８】 腫瘍又は癌、特に癌が、リンパ腫又は
    白血病である癌の治療に用いられる医薬の製造のための
    請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の使用。
  69. 【請求項６９】 １種類以上の追加の治療活性物質が、
    免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗
    寄生生物剤、抗真菌剤、抗炎症剤及び／又は管過増殖防
    止剤である、請求項５９〜６８のいずれか一項に記載の
    使用。
  70. 【請求項７０】 １種類以上の追加の治療活性物質が、
    インターフェロン、又はその誘導体である請求項６９記
    載の使用。
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