JP2002000293A - 選択的エストロゲン受容体モジュレーターの酵素分割 - Google Patents

選択的エストロゲン受容体モジュレーターの酵素分割

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JP2002000293A
JP2002000293A JP2001136141A JP2001136141A JP2002000293A JP 2002000293 A JP2002000293 A JP 2002000293A JP 2001136141 A JP2001136141 A JP 2001136141A JP 2001136141 A JP2001136141 A JP 2001136141A JP 2002000293 A JP2002000293 A JP 2002000293A
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ケヴィン・クン−チン・リュウ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 副作用をもたないエストロゲンアゴニストと
して有用な5−置換−6−サイクリック−5，6，7，8−テ
トラヒドロナフタレン−2−オール化合物の製造方法の
提供。 【解決手段】 式IIの化合物を、加水分解酵素の存在下
で選択的に脱アセチル化するか、又は酵素分割後に塩基
と反応させ、或いは式VIの化合物をアセチル化剤の存在
下で酵素分割した後に塩基と反応させ、或いは式VIの化
合物を酵素分割することにより、式Iの化合物即ち５−
置換−６−サイクリック−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−オール化合物並びにその光学異性体
及び幾何異性体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンアゴ
ニストとして有用な5−置換−6−サイクリック−5，6，
7，8−テトラヒドロナフタレン−2−オール化合物の製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】天然エストロゲンおよび”エストロゲン
性”活性を示す合成化合物の価値は、それらの医療用途
にある。エストロゲン単独または他の有効薬剤と組み合
わせたエストロゲンの従来の医療用途のリストには、下
記のものが含まれる：経口避妊薬；閉経期の症状の軽
減；切迫流産または習慣性流産の予防；月経困難症の軽
減；機能不全性不正子宮出血の軽減；卵巣発達の補助；
アクネの治療；女性の体毛過剰成長（多毛症）の抑制；
心臓血管性疾患の予防；骨粗鬆症の治療；前立腺癌の治
療；および分娩後乳汁分泌の抑制［Goodman and Gilm
an，The Pharmacological Basis of Therapeutics
（第7版）Macmillan Publishing Company，1985，p．
1421−1423］。したがって、明らかにエストロゲン性で
ある、すなわちエストロゲン反応性組織においてエスト
ロゲンの作用を模倣しうる、新規合成化合物を見出すこ
と、および従来既知の化合物の新規用途を見出すことに
対する関心が高まっている。
【０００３】ヒトの疾患および特定の病理学的状態の治
療に有用な新薬の開発に関心をもつ薬理学者の立場から
みると、明らかなエストロゲン様作用をもつが増殖性副
作用をもたない化合物を製造することが最も重要であ
る。この観点について例示すると、骨が次第に脆くなる
骨粗鬆症は完全活性エストロゲンの使用により大幅に回
復する；しかし活性エストロゲンで長期間治療した患者
に子宮癌のリスクが高いことが認められているので、無
傷の女性の骨粗鬆症を完全活性エストロゲンで長期間治
療するのは臨床的に推奨できない。したがって、エスト
ロゲンアゴニストに主な関心と注目が向けられている。
【０００４】骨粗鬆症は、低い骨質量および骨組織の劣
化を特徴とし、結果的に骨の脆さや折れやすさが増す、
全身性骨格疾患である。米国では、年間2500万人以上が
この状態に罹患し、130万人以上がこのため骨折してい
る（年間500，000人の脊椎骨折、250，000人の股関節骨
折および240，000人の手首骨折を含む）。このため国は
100億ドル以上の経費を必要とする。股関節骨折が最も
重症であり、5〜20％の患者が1年以内に死亡し、生存者
の50％以上が廃疾となる。
【０００５】高齢者は骨粗鬆症のリスクが最も高いの
で、人口の高齢化に伴ってこの問題は著しく増すと推定
される。世界の骨折率は今後60年間で3倍に増加すると
予測され、ある研究は2050年には股関節骨折は450万人
になると推定している。
【０００６】女性の方が男性より骨粗鬆症のリスクが高
い。女性は閉経後5年間に骨損失が急激に加速する。リ
スクを高める他の要因には、喫煙、アルコール中毒、坐
位生活スタイルおよび低いカルシウム摂取量が含まれ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】エストロゲンは女性に
おける骨粗鬆症または閉経後骨損失を防止するのに有効
な薬剤である；これは確実に骨折を減らす唯一の処置で
ある。しかし、エストロゲンは子宮を刺激し、子宮内膜
癌増加のリスクを伴う。子宮内膜癌のリスクはプロゲス
トゲンの併用により減ると考えられるが、エストロゲン
の使用により胸部癌のリスクが高まる可能性はやはりあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合物
ならびにその光学異性体および幾何異性体の製造方法 （方法A）：
【０００９】
【化３７】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （c）C3−C8シクロアルキル：独立してR4から選択され
る1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （d）C3−C8シクロアルキニル：独立してR4から選択さ
れる1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （e）5員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい； （f）6員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい；または （g）2環式環系：フェニル環に縮合した5員もしくは6員
複素環からなり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−お
よび−S（O）n−よりなる群から選択される2個までの異
種原子を含む；独立してR4から選択される1〜3個の置換
基で置換されていてもよい；Z1は、下記のものであり：
【００１０】
【化３８】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【００１１】
【化３９】 ここでnは0、1または2であり；mは1、2または3であり；
Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；隣接
炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合してい
てもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で置換
されていてもよく、独立して窒素においてR4から選択さ
れる化学的に適切な置換基で置換されていてもよい；あ
るいは （c）5〜12個の炭素原子を含む2環式アミン；架橋また
は縮合し、独立してR 4から選択される1〜3個の置換基で
置換されていてもよい；Z1とGは、一緒に
【００１２】
【化４０】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【００１３】
【化４１】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH； R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルであるか、また
は一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7およびR8は、
独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に3〜8員窒素含有環を形成；線
状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
シから選択される3個までの置換基で置換されていても
よく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環に縮
合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、2ま
たは3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2また
は3であり；qは0、1、2または3である］であって、次式
の化合物：
【００１４】
【化４２】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を、加水分解酵素および水性緩衝液
の存在下で選択的に脱アセチル化することを含む方法に
関する。
【００１５】用語”GC−4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L
−10、AP−12、FAP−15、R−10、G、MAP10およびSAM I
I”は、本発明に使用され、Amano Chemical社（1157
North Main Street，Lombard，IL 60148）から販売
されているリパーゼ酵素の名称である。
【００１６】用語”シュードモナス・フルオレセンス
（Pseudomonas fluorescens）（蛍光菌）由来のリパー
ゼ、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindrace
a）由来のリパーゼ、ムコール・ミーハイ（Mucor mieh
ei）由来のリパーゼ、コムギ胚芽由来のリパーゼ、リゾ
プス・アルヒズス（Rhizopus arrhizus）由来のリパー
ゼ、ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）由来
のリパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas
cepacia）由来のリパーゼ、カンジダ・リポリチカ（Ca
dia lipolytica）由来のリパーゼおよびペニシリウム
・ロックホルティ（Penicillium roqueforti）由来の
リパーゼ”は、本発明に使用され、FlukaChemical社（1
001 West St．Paul Avenue，Milwaukee，WI 5323
3）から販売されているリパーゼ酵素の名称である。
【００１７】用語”リポタンパク質リパーゼca＃70−65
71−01およびリポタンパク質リパーゼca＃70−1481−0
1”は、本発明に使用され、Genzyme Chemical社（One
Kendall Square，Cambridge，MA 02139）から販売さ
れているリパーゼ酵素の名称である。
【００１８】用語”カンジダ・シリンドラセア（Candid
a cylindracea）由来のリパーゼ、クロモバクテリウム
・ビスコサム（Chromobacterium viscosum）由来のリ
パーゼ、ムコール・ミーハイ（Mucor miehei）由来の
リパーゼ、膵臓（Pancreatic）由来のリパーゼ、シュー
ドモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescen
s）由来のリパーゼおよびリゾプス・ニベウス（Rhizopu
s niveus）由来のリパーゼ”は、本発明に使用され、R
ecombinant Biocatalysis Chemical社（512Elmwood
Avenue，Sharon Hill，PA 19079）から販売されてい
るリパーゼ酵素の名称である。
【００１９】用語”PPL II型”は、本発明に使用さ
れ、Sigma Chemical社（P．O．Box 14508，St．Loui
s，MO 63178）から販売されているリパーゼ酵素の名称
である。用語Lip−300””は、本発明に使用され、TOYO
BO Chemical社（1450 Broadway，New York，NY 100
18）から販売されているリパーゼ酵素の名称である。
【００２０】用語”固定化ブタ肝臓（hog liver）、ブ
タ膵臓（Hog pancreas）由来のエステラーゼ、サーモ
アンアエロビウム・ブロキ（Thermoanaerobium brocki
i）由来のエステラーゼ、バチラス（Bacillus）属菌種
由来のエステラーゼ、およびムコール・ミーハイ（Muco
r miehei）由来のエステラーゼ”は、本発明に使用さ
れ、Fluka Chemical社（1001 West St．Paul Avenu
e，Milwaukee，WI 53233）から販売されているエステ
ラーゼ酵素の名称である。
【００２１】用語”ブタ膵臓（Porcine pancreas）由
来のコレステロールエステラーゼ、ウシ膵臓（Bovine
pancreas）由来のコレステロールエステラーゼ、シュー
ドモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescen
s）由来のコレステロールエステラーゼ、ブタ肝臓（Por
cine liver）由来のコレステロールエステラーゼ、ウ
サギ肝臓（Rabbit liver）由来のコレステロールエス
テラーゼ、コリンエステラーゼ、デンキウナギ（Electr
ic eel）由来のコリンエステラーゼ、コリンエステラ
ーゼ、コリルグリシンヒドロラーゼおよびブタ肝臓（Po
rcine liver）E−3128”は、本発明に使用され、Sigma
Chemical社（P．O．Box 14508，St．Louis，MO 631
78）から販売されているエステラーゼ酵素の名称であ
る。
【００２２】用語”コレステリンエステラーゼおよびシ
ュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluores
cens）由来のコレステリンエステラーゼ”は、本発明に
使用され、Boehringer Manheim Chemical社（9115 H
auge Road，Indianapolis，IN 46250）から販売され
ているエステラーゼ酵素の名称である。
【００２３】用語”ネコ I 1256、イヌ I 7379、ウナギ
I 1266、ウマ I 9627、子ウシ I 7876、モルモット I
1631、マウス I 8254、ヤギ I 2635、ニワトリ I 800
1、ヒツジ I 0132、ハト I 8736、シール（seal） I 76
27、ガラガラヘビ I 9885、マス I 5131、カメ I 075
7、ラット I 1380、肺魚 I 7377、サケ I 7502、ウナギ
（Electrophorus electricus） I 8380およびレモンザ
メ I 1130”は、本発明に使用され、Sigma Chemical社
（P．O．Box 14508，St．Louis，MO 63178）から販売
されている肝臓アセトン粉末酵素の名称である。
【００２４】本発明はさらに、加水分解酵素がリパーゼ
である方法Aに関する。本発明はさらに、加水分解酵素
がエステラーゼである方法Aに関する。本発明はさら
に、加水分解酵素が肝臓アセトン粉末である方法Aに関
する。
【００２５】本発明はさらに、リパーゼがGC−4、PS3
0、AY30、PGE、AK、N、L−10、AP−12、FAP−15、R−1
0、G、MAP10、SAM II、シュードモナス・フルオレセン
ス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパーゼ、カン
ジダ・シリンドラセア（Candidacylindracea）由来のリ
パーゼ、Lip−300、クロモバクテリウム・ビスコサム
（Chromobacterium viscosum）由来のリパーゼ、ムコ
ール・ミーハイ（Mucormiehei）由来のリパーゼ、膵臓
由来のリパーゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Ps
eudomonas fluorescens）由来のリパーゼ、リゾプス・
ニベウス（Rhizopus niveus）由来のリパーゼ、PPL I
I型、コムギ胚芽由来のリパーゼ、リゾプス・アルヒズ
ス（Rhizopus arrhizus）由来のリパーゼ、ムコール・
ジャバニカス（Mucor javanicus）由来のリパーゼ、シ
ュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来
のリパーゼ、カンジダ・リポリチカ（Cadia lipolytic
a）由来のリパーゼ、ペニシリウム・ロックホルティ（P
enicillium roqueforti）由来のリパーゼ、リポタンパ
ク質リパーゼca＃70−6571−01、ブタ膵臓由来のリパー
ゼ、およびリポタンパク質リパーゼca＃70−1481−01で
ある方法Aに関する。
【００２６】本発明はさらに、エステラーゼがPLE−A、
固定化ブタ肝臓、ブタ膵臓由来のエステラーゼ、ブタ肝
臓E−3128、コレステリンエステラーゼ、シュードモナ
ス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）由来
のコレステロールエステラーゼ、ブタ膵臓由来のコレス
テロールエステラーゼ、ウシ膵臓由来のコレステロール
エステラーゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseu
domonas fluorescens）由来のコレステロールエステラ
ーゼ、ブタ肝臓由来のコレステロールエステラーゼ、ウ
サギ肝臓由来のコレステロールエステラーゼ、コリンエ
ステラーゼ、デンキウナギ由来のコリンエステラーゼ、
コリンエステラーゼ、コリルグリシンヒドロラーゼ、サ
ーモアンアエロビウム・ブロキ（Thermoanaerobium br
ockii）由来のエステラーゼ、バチラス（Bacillus）属
菌種由来のエステラーゼ、およびムコール・ミーハイ
（Mucor miehei）由来のエステラーゼである方法Aに関
する。
【００２７】本発明はさらに、肝臓アセトン粉末がネコ
I 1256、イヌ I 7379、ウナギ I 1266、ウマ I 9627、
子ウシ I 7876、モルモット I 1631、マウス I 8254、
ヤギI 2635、ニワトリ I 8001、ヒツジ I 0132、ハト I
8736、シール I 7627、ガラガラヘビ I 9885、マス I
5131、カメ I 0757、ラット I 1380、肺魚 I 7377、サ
ケ I 7502、ウナギ（Electrophorus electricus） I 8
380およびレモンザメI 1130である方法Aに関する。
【００２８】本発明はさらに、加水分解酵素が固体支持
体に固定化されている方法Aに関する。本発明はさら
に、加水分解酵素が純粋な結晶形である方法Aに関す
る。
【００２９】本発明はさらに、水性緩衝液が、ホスフェ
ート、クエン酸またはホウ酸溶液（a phosphate, citri
c acid or boronic acid solution）である、方法Aに関
する。
【００３０】本発明はさらに、水性緩衝液が約pH6〜約p
H8のpHをもつ方法Aに関する。本発明は、次式の化合
物：
【００３１】
【化４３】 を製造するための方法であって、次式の化合物：
【００３２】
【化４４】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を、加水分解酵素および水性緩衝液
の存在下で選択的に脱アセチル化することを含む方法に
関する。
【００３３】本発明は、次式の化合物ならびにその光学
異性体および幾何異性体の製造方法 （方法B）：
【００３４】
【化４５】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （c）C3−C8シクロアルキル：独立してR4から選択され
る1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （d）C3−C8シクロアルキニル：独立してR4から選択さ
れる1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （e）5員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい； （f）6員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい；または （g）2環式環系：フェニル環に縮合した5員もしくは6員
複素環からなり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−お
よび−S（O）n−よりなる群から選択される2個までの異
種原子を含む；独立してR4から選択される1〜3個の置換
基で置換されていてもよい；Z1は、下記のものであり：
【００３５】
【化４６】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【００３６】
【化４７】 ここでnは0、1または2であり；mは1、2または3であり；
Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；隣接
炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合してい
てもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で置換
されていてもよく、独立して窒素においてR4から選択さ
れる化学的に適切な置換基で置換されていてもよい；あ
るいは （c）5〜12個の炭素原子を含む2環式アミン；架橋また
は縮合し、独立してR 4から選択される1〜3個の置換基で
置換されていてもよい；Z1とGは、一緒に
【００３７】
【化４８】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【００３８】
【化４９】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に3〜8員窒素含有環を形成；線
状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
シから選択される3個までの置換基で置換されていても
よく；R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合してい
てもよく；eは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；nは0、1または2であり；pは0、1、2または3であ
り；qは0、1、2または3である］であって、（a）次式の
化合物：
【００３９】
【化５０】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を、リパーゼおよび水性緩衝液の存
在下で酵素分割し；そして（b）こうして形成された式I
Vの化合物：
【００４０】
【化５１】 （式中、R1は上に定めたものである）を極性プロトン溶
媒の存在下で塩基と反応させることを含む方法に関す
る。
【００４１】本発明はさらに、水性緩衝液がホスフェー
ト、クエン酸またはホウ酸溶液である方法Bに関する。
本発明はさらに、リパーゼがムコール・ミーハイ（Muco
r miehei）に由来する方法Bに関する。
【００４２】本発明はさらに、塩基がナトリウムメトキ
シド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化
カリウムである方法Bに関する。本発明はさらに、極性
プロトン溶媒がメタノール、エタノールまたは水である
方法Bに関する。
【００４３】本発明はさらに、リパーゼが固体支持体に
固定化されている方法Bに関する。本発明はさらに、リ
パーゼが架橋した酵素（cross-linked enzyme）である
方法Bに関する。
【００４４】本発明はさらに、リパーゼが純粋な結晶形
である方法Bに関する。本発明は、次式の化合物：
【００４５】
【化５２】 を製造するための方法であって、（a）次式の化合物：
【００４６】
【化５３】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝をリパーゼおよび水性緩衝液の存在
下で酵素分割し；そして（b）こうして形成された式Xの
化合物：
【００４７】
【化５４】 （式中、R1は上に定めたものである）を極性プロトン溶
媒の存在下で塩基と反応させることを含む方法に関す
る。
【００４８】本発明は、次式の化合物ならびにその光学
異性体および幾何異性体の製造方法 （方法C）：
【００４９】
【化５５】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （c）C3−C8シクロアルキル：独立してR4から選択され
る1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （d）C3−C8シクロアルキニル：独立してR4から選択さ
れる1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （e）5員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい； （f）6員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい；または （g）2環式環系：フェニル環に縮合した5員もしくは6員
複素環からなり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−お
よび−S（O）n−よりなる群から選択される2個までの異
種原子を含む；独立してR4から選択される1〜3個の置換
基で置換されていてもよい；Z1は、下記のものであり：
【００５０】
【化５６】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【００５１】
【化５７】 ここでnは0、1または2であり；mは1、2または3であり；
Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；隣接
炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合してい
てもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で置換
されていてもよく、独立して窒素においてR4から選択さ
れる化学的に適切な置換基で置換されていてもよい；あ
るいは （c）5〜12個の炭素原子を含む2環式アミン；架橋また
は縮合し、独立してR 4から選択される1〜3個の置換基で
置換されていてもよい；Z1とGは、一緒に
【００５２】
【化５８】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【００５３】
【化５９】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に3〜8員窒素含有環を形成；線
状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
シから選択される3個までの置換基で置換されていても
よく；R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合してい
てもよく；eは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；nは0、1または2であり；pは0、1、2または3であ
り；qは0、1、2または3である］であって、（a）次式の
化合物：
【００５４】
【化６０】 をリパーゼおよびアセチル化剤の存在下で酵素分割し、
そして（b）こうして形成された式IVの化合物：
【００５５】
【化６１】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を極性プロトン溶媒の存在下で塩基
と反応させることを含む方法に関する。
【００５６】本発明はさらに、加水分解酵素がリパーゼ
である方法Cに関する。本発明はさらに、リパーゼがGC
−4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L−10、AP−12、FAP−1
5、R−10、G、MAP10、SAM II、シュードモナス・フル
オレセンス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパー
ゼ、カンジダ・シリンドラセア（Candidacylindracea）
由来のリパーゼ、Lip−300、クロモバクテリウム・ビス
コサム（Chromobacterium viscosum）由来のリパー
ゼ、ムコール・ミーハイ（Mucormiehei）由来のリパー
ゼ、膵臓由来のリパーゼ、シュードモナス・フルオレセ
ンス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパーゼ、リ
ゾプス・ニベウス（Rhizopus niveus）由来のリパー
ゼ、PPL II型、コムギ胚芽由来のリパーゼ、リゾプス
・アルヒズス（Rhizopus arrhizus）由来のリパーゼ、
ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）由来のリ
パーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cep
acia）由来のリパーゼ、カンジダ・リポリチカ（Cadia
lipolytica）由来のリパーゼ、ペニシリウム・ロック
ホルティ（Penicillium roqueforti）由来のリパー
ゼ、リポタンパク質リパーゼca＃70−6571−01、ブタ膵
臓由来のリパーゼ、およびリポタンパク質リパーゼca＃
70−1481−01である方法Cに関する。
【００５７】本発明はさらに、アセチル化剤が酢酸エチ
ル、酢酸ビニル、クロロアセテートまたはトリフルオロ
アセテートである方法Cに関する。本発明はさらに、塩
基がナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
リチウムまたは水酸化カリウムである方法Cに関する。
【００５８】本発明はさらに、極性プロトン溶媒がメタ
ノール、エタノールまたは水である方法Cに関する。本
発明はさらに、リパーゼが固体支持体に固定化されてい
る方法Cに関する。
【００５９】本発明はさらに、リパーゼが架橋した酵素
である方法Cに関する。本発明はさらに、リパーゼが純
粋な結晶形である方法Cに関する。本発明は、次式の化
合物：
【００６０】
【化６２】 を製造するための方法であって、（a）次式の化合物：
【００６１】
【化６３】 をリパーゼおよびアセチル化剤の存在下で酵素分割し、
そして（b）こうして形成された式Xの化合物：
【００６２】
【化６４】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を極性プロトン溶媒の存在下で塩基
と反応させることを含む方法に関する。
【００６３】本発明は、次式の化合物ならびにその光学
異性体および幾何異性体の製造方法 （方法D）：
【００６４】
【化６５】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （c）C3−C8シクロアルキル：独立してR4から選択され
る1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （d）C3−C8シクロアルキニル：独立してR4から選択さ
れる1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （e）5員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい； （f）6員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい；または （g）2環式環系：フェニル環に縮合した5員もしくは6員
複素環からなり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−お
よび−S（O）n−よりなる群から選択される2個までの異
種原子を含む；独立してR4から選択される1〜3個の置換
基で置換されていてもよい；Z1は、下記のものであり：
【００６５】
【化６６】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【００６６】
【化６７】 ここでnは0、1または2であり；mは1、2または3であり；
Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；隣接
炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合してい
てもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で置換
されていてもよく、独立して窒素においてR4から選択さ
れる化学的に適切な置換基で置換されていてもよい；あ
るいは （c）5〜12個の炭素原子を含む2環式アミン；架橋また
は縮合し、独立してR 4から選択される1〜3個の置換基で
置換されていてもよい；Z1とGは、一緒に
【００６７】
【化６８】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【００６８】
【化６９】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に3〜8員窒素含有環を形成；線
状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
シから選択される3個までの置換基で置換されていても
よく；R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合してい
てもよく；eは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；nは0、1または2であり；pは0、1、2または3であ
り；qは0、1、2または3である］であって、次式の化合
物：
【００６９】
【化７０】 ｛式中、R1は（C1−C6）アルキルである｝をリパーゼの
存在下で酵素分割することを含む方法に関する。
【００７０】本発明はさらに、リパーゼがムコール・ミ
ーハイ（Mucor miehei）に由来する方法Dに関する。本
発明はさらに、リパーゼが固体支持体に固定化されてい
る方法Dに関する。
【００７１】本発明はさらに、リパーゼが架橋した酵素
である方法Dに関する。本発明はさらに、リパーゼが純
粋な結晶形である方法Dに関する。本発明は、次式の化
合物：
【００７２】
【化７１】 を製造するための方法であって、次式の化合物：
【００７３】
【化７２】 をリパーゼの存在下で酵素分割することを含む方法に関
する。
【００７４】
【化７３】
【００７５】
【化７４】
【００７６】
【化７５】
【００７７】
【化７６】
【００７８】
【化７７】 本発明の出発物質は、USP5，552，412に従って製造され
る。引用により、その全体を本明細書に援用する。
【００７９】反応経路1の反応1においては、式IIの化合
物を加水分解酵素（可動性酵素、もしくは種々の固体支
持体に固定化した酵素、架橋した酵素、または結晶化し
た酵素）の存在下で酵素分割することにより、式IIの化
合物を対応する式IおよびIIIの化合物に変換する。加水
分解酵素には下記のものが含まれる：（a）リパーゼ（G
C−4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L−10、AP−12、FAP−
15、R−10、G、MAP10、SAM II、シュードモナス・フル
オレセンス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパー
ゼ、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindrace
a）由来のリパーゼ、Lip−300、クロモバクテリウム・
ビスコサム（Chromobacterium viscosum）由来のリパ
ーゼ、ムコール・ミーハイ（Mucor miehei）由来のリ
パーゼ、膵臓由来のリパーゼ、シュードモナス・フルオ
レセンス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパー
ゼ、リゾプス・ニベウス（Rhizopus niveus）由来のリ
パーゼ、PPL II型、コムギ胚芽由来のリパーゼ、リゾ
プス・アルヒズス（Rhizopus arrhizus）由来のリパー
ゼ、ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）由来
のリパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas
cepacia）由来のリパーゼ、カンジダ・リポリチカ（Ca
dia lipolytica）由来のリパーゼ、ペニシリウム・ロ
ックホルティ（Penicillium roqueforti）由来のリパ
ーゼ、リポタンパク質リパーゼca＃70−6571−01、ブタ
膵臓由来のリパーゼ、およびリポタンパク質リパーゼca
＃70−1481−01）、（b）エステラーゼ（PLE−A、固定
化ブタ肝臓、ブタ膵臓由来のエステラーゼ、ブタ肝臓E
−3128、コレステリンエステラーゼ、シュードモナス・
フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）由来のコ
レステロールエステラーゼ、ブタ膵臓由来のコレステロ
ールエステラーゼ、ウシ膵臓由来のコレステロールエス
テラーゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomo
nas fluorescens）由来のコレステロールエステラー
ゼ、ブタ肝臓由来のコレステロールエステラーゼ、ウサ
ギ肝臓由来のコレステロールエステラーゼ、コリンエス
テラーゼ、デンキウナギ由来のコリンエステラーゼ、コ
リンエステラーゼ、コリルグリシンヒドロラーゼ、サー
モアンアエロビウム・ブロキ（Thermoanaerobium broc
kii）由来のエステラーゼ、バチラス（Bacillus）属菌
種由来のエステラーゼ、およびムコール・ミーハイ（Mu
cor miehei）由来のエステラーゼ）、または（c）肝臓
アセトン粉末（ネコ I 1256、イヌ I 7379、ウナギ I 1
266、ウマ I 9627、子ウシ I 7876、モルモット I 163
1、マウス I 8254、ヤギ I 2635、ニワトリ I 8001、ヒ
ツジ I 0132、ハト I 8736、シール I 7627、ガラガラ
ヘビ I 9885、マス I 5131、カメ I 0757、ラット I 13
80、肺魚 I 7377、サケ I 7502、ウナギ（Electrophoru
s electricus） I 8380およびレモンザメ I1130）。こ
の反応は水性緩衝液、たとえばホスフェート、クエン酸
またはホウ酸溶液中で、有機溶媒、たとえば塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムア
ミドまたはジオキサンを用いて、または用いずに行なわ
れる。緩衝液は約pH6〜約pH8、好ましくは約pH7をも
つ。反応物を室温と約65℃の間、好ましくは約25〜約40
℃の温度で、用いる酵素に応じた、またラセミ混合物の
目的とする鏡像異性体過剰変換率に応じた期間、撹拌す
る。
【００８０】反応経路2の反応1においては、上記の反応
経路1の反応1に記載した方法に従って式IIの化合物をリ
パーゼ（たとえばムコール・ミーハイ（Mucor miehe
i）由来のもの）で酵素分割することにより、式IIの化
合物を対応する式IVおよびVの化合物に変換する。
【００８１】反応経路3の反応1においては、式VIの化合
物をリパーゼ（GC−4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L−1
0、AP−12、FAP−15、R−10、G、MAP10、SAM II、シュ
ードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluoresce
ns）由来のリパーゼ、Lip−300、カンジダ・シリンドラ
セア（Candida cylindracea）由来のリパーゼ、クロモ
バクテリウム・ビスコサム（Chromobacterium viscosu
m）由来のリパーゼ、ムコール・ミーハイ（Mucor mieh
ei）由来のリパーゼ、膵臓由来のリパーゼ、シュードモ
ナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）由
来のリパーゼ、リゾプス・ニベウス（Rhizopus niveu
s）由来のリパーゼ、PPL II型、コムギ胚芽由来のリパ
ーゼ、リゾプス・アルヒズス（Rhizopus arrhizus）由
来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス（Mucor javan
icus）由来のリパーゼ、シュードモナス・セパシア（Ps
eudomonas cepacia）由来のリパーゼ、カンジダ・リポ
リチカ（Cadia lipolytica）由来のリパーゼ、ペニシ
リウム・ロックホルティ（Penicillium roqueforti）
由来のリパーゼ、リポタンパク質リパーゼca＃70−6571
−01、ブタ膵臓由来のリパーゼ、およびリポタンパク質
リパーゼca＃70−1481−01）で、アセチル化剤（たとえ
ば酢酸エチル、酢酸ビニル、クロロアセテートまたはト
リフルオロアセテート）の存在下に酵素分割することに
より、式VIの化合物を対応する式IVおよびVの化合物に
変換する。反応物を、非プロトン溶媒、たとえば塩化メ
チレン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ジク
ロロエタン、ヘキサン、テトラヒドロフランおよびジオ
キサン中、室温と約65℃の間、好ましくは約25〜約40℃
の温度で、用いる酵素に応じた、またラセミ混合物の目
的とする鏡像異性体過剰変換率に応じた期間、撹拌す
る。
【００８２】反応経路4の反応1においては、式VIの化合
物をリパーゼ（たとえばムコール・ミーハイ（Mucor m
iehei）由来のもの）で酵素分割することにより、式VI
の化合物を対応する式IおよびIIIの化合物に変換する。
反応物を、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレン、エ
チレングリコール、ジメチルエーテル、ジクロロエタ
ン、ヘキサン、テトラヒドロフランおよびジオキサン
中、室温と約65℃の間、好ましくは約25〜約40℃の温度
で、用いる酵素に応じた、またラセミ混合物の目的とす
る鏡像異性体過剰変換率に応じた期間、撹拌する。
【００８３】反応経路5の反応1においては、式IVの化合
物を塩基、たとえばナトリウムメトキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムにより、
極性プロトン溶媒、たとえばメタノール、エタノールま
たは水中で脱アセチル化することにより、式VIの化合物
を対応する式Iの化合物に変換する。反応物を室温で約1
〜約24時間、好ましくは約6時間、撹拌する。
【００８４】
【実施例】＜実施例1＞ （−）シス−6（S）−フェニル−5（R）−［4−（2−ピ
ロリジン−1−イル−エトキシ）フェニル］−5，6，7，
8−テトラヒドロナフタレン−2−オール 標題化合物に対応するラセミ体アセチラート、ブタ膵臓
由来のコレステロールエステラーゼ（C−9530）（SIGMA
から市販）、および0．1Mリン酸緩衝液（pH7）の混合物
を、室温で撹拌した。酵素分割を変換率30〜50％で停止
し、高圧液体クロマトグラフィーによりモニターした。
次いで溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次い
でブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過および濃縮して、褐色固体を得た。残留物を塩化メチ
レンに溶解し、SiO2上、塩化メチレン／メタノール（比
率9：1）および数滴のNH4OHを溶離剤として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を灰
白色泡状物として得た。
【００８５】
【化７８】 生成物の光学純度はキラルHPLCアッセイにより測定し
た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年５月１５日（２００１．５．１
５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい、フェニル； （b）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい、ナフチル； （c）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、C 3−C8シクロアルキル； （d）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、C 3−C8シクロアルキニル； （e）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5
員複素環； （f）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6
員複素環；または （g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環から
なり、複素環は−O−、−NR2 −および−S（O）n−より
なる群から選択される2個までの異種原子を含み、独立
してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていて
もよい、2環式環系；Z1は、下記のものであり：
【化２】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【化３】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
い｝；または （c）架橋または縮合し、独立してR4から選択される1〜
3個の置換基で置換されていてもよい、5〜12個の炭素原
子を含む2環式アミン；Z1とGは、一緒に
【化４】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【化５】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
環；線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6ア
ルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカル
ボキシから選択される3個までの置換基で置換されてい
てもよく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環
に縮合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、
2または3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2ま
たは3であり；qは0、1、2または3である］ならびにその
光学異性体および幾何異性体の製造方法であって、次式
の化合物
【化６】 ［式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい］を加水分解酵素および水性緩衝液の
存在下で選択的に脱アセチル化することを含む、前記方
法。
【化７】 を製造するための、請求項1に記載の方法であって、次
式の化合物
【化８】 ［式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい］を、加水分解酵素および水性緩衝液
の存在下で選択的に脱アセチル化することを含む、前記
方法。
【化９】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい、フェニル； （b）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい、ナフチル； （c）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、C 3−C8シクロアルキル； （d）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、C 3−C8シクロアルキニル； （e）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5
員複素環； （f）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6
員複素環；または （g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環から
なり、複素環は−O−、−NR2 −および−S（O）n−より
なる群から選択される2個までの異種原子を含み、独立
してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていて
もよい、2環式環系；Z1は、下記のものであり：
【化１０】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【化１１】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
い｝；あるいは （c）；架橋または縮合し、独立してR4から選択される1
〜3個の置換基で置換されていてもよい、5〜12個の炭素
原子を含む2環式アミン；Z1とGは、一緒に
【化１２】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【化１３】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
環；線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6ア
ルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカル
ボキシから選択される3個までの置換基で置換されてい
てもよく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環
に縮合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、
2または3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2ま
たは3であり；qは0、1、2または3である］ならびにその
光学異性体および幾何異性体の製造方法であって、以下
を含む、前記方法： （a）次式の化合物
【化１４】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を、リパーゼおよび水性緩衝液の存
在下で酵素分割し；そして（b）こうして形成された式I
Vの化合物
【化１５】 （式中、R1は上に定めたものである）を極性プロトン溶
媒の存在下で塩基と反応させる。
【化１６】 を製造するための、請求項15に記載の方法であって、以
下を含む、前記方法： （a）次式の化合物
【化１７】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝をリパーゼおよび水性緩衝液の存在
下で酵素分割し；そして（b）こうして形成された式Xの
化合物
【化１８】 （式中、R1は上に定めたものである）を極性プロトン溶
媒の存在下で塩基と反応させる。
【化１９】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい、フェニル； （b）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい、ナフチル； （c）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、C 3−C8シクロアルキル； （d）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、C 3−C8シクロアルキニル； （e）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5
員複素環； （f）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6
員複素環；または （g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環から
なり、複素環は−O−、−NR2 −および−S（O）n−より
なる群から選択される2個までの異種原子を含み、独立
してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていて
もよい、2環式環系；Z1は、下記のものであり：
【化２０】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【化２１】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
い｝；あるいは （c）架橋または縮合し、独立してR4から選択される1〜
3個の置換基で置換されていてもよい、5〜12個の炭素原
子を含む2環式アミン；Z1とGは、一緒に
【化２２】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【化２３】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
環；線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6ア
ルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカル
ボキシから選択される3個までの置換基で置換されてい
てもよく；R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合し
ていてもよく；eは0、1または2であり；mは1、2または3
であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2または3で
あり；qは0、1、2または3である］ならびにその光学異
性体および幾何異性体の製造方法であって、以下を含
む、前記方法： （a）次式の化合物
【化２４】 をリパーゼおよびアセチル化剤の存在下で酵素分割し、
そして（b）こうして形成された式IVの化合物
【化２５】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を極性プロトン溶媒の存在下で塩基
と反応させる。
【化２６】 を製造するための、請求項24に記載の方法であって、以
下を含む前記方法： （a）次式の化合物：
【化２７】 をリパーゼおよびアセチル化剤の存在下で酵素分割し、
そして（b）こうして形成された式Xの化合物
【化２８】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
されていてもよい｝を極性プロトン溶媒の存在下で塩基
と反応させる。
【化２９】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
であり： （a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよい； （c）C3−C8シクロアルキル：独立してR4から選択され
る1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （d）C3−C8シクロアルキニル：独立してR4から選択さ
れる1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （e）5員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい； （f）6員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
てもよい；または （g）2環式環系：フェニル環に縮合した5員もしくは6員
複素環からなり、複素環は−O−、−NR2 −および−S
（O）n−よりなる群から選択される2個までの異種原子
を含む；独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置
換されていてもよい；Z1は、下記のものであり：
【化３０】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b）
【化３１】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
い｝；あるいは （c）5〜12個の炭素原子を含む2環式アミン；架橋また
は縮合し、独立してR 4から選択される1〜3個の置換基で
置換されていてもよい；Z1とGは、一緒に
【化３２】 であってもよく；Wは、下記のものであり：
【化３３】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH；R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルで
あるか、または一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7
およびR8は、独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
環；線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6ア
ルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカル
ボキシから選択される3個までの置換基で置換されてい
てもよく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環
に縮合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、
2または3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2ま
たは3であり；qは0、1、2または3である］ならびにその
光学異性体および幾何異性体の製造方法であって、次式
の化合物
【化３４】 ｛式中、R1は（C1−C6）アルキルである｝をリパーゼの
存在下で酵素分割することを含む、前記方法。
【化３５】 を製造するための、請求項34に記載の方法であって、次
式の化合物
【化３６】 をリパーゼの存在下で酵素分割することを含む、前記方
法。

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物 【化１】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
    は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
    であり： （a）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
    されていてもよい、フェニル； （b）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
    されていてもよい、ナフチル； （c）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
    されていてもよい、C 3−C8シクロアルキル； （d）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
    されていてもよい、C 3−C8シクロアルキニル； （e）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
    選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
    選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5
    員複素環； （f）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
    選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
    選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6
    員複素環；または （g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環から
    なり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−および−S
    （O）n−よりなる群から選択される2個までの異種原子
    を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置
    換されていてもよい、2環式環系；Z1は、下記のもので
    あり： 【化２】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b） 【化３】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
    り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
    隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
    ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
    置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
    択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
    い｝；または （c）架橋または縮合し、独立してR4から選択される1〜
    3個の置換基で置換されていてもよい、5〜12個の炭素原
    子を含む2環式アミン；Z1とGは、一緒に 【化４】 であってもよく；Wは、下記のものであり： 【化５】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
    3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
    ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH； R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルであるか、また
    は一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7およびR8は、
    独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
    の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
    環； 線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
    ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
    シから選択される3個までの置換基で置換されていても
    よく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環に縮
    合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、2ま
    たは3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2また
    は3であり；qは0、1、2または3である］ならびにその光
    学異性体および幾何異性体の製造方法であって、 次式の化合物 【化６】 ［式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
    ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
    されていてもよい］を加水分解酵素および水性緩衝液の
    存在下で選択的に脱アセチル化することを含む、前記方
    法。
  2. 【請求項２】 加水分解酵素が、リパーゼである、請求
    項1に記載の方法。
  3. 【請求項３】 加水分解酵素が、エステラーゼである、
    請求項1に記載の方法。
  4. 【請求項４】 加水分解酵素が、肝臓アセトン粉末であ
    る、請求項1に記載の方法。
  5. 【請求項５】 加水分解酵素が、ブタ膵臓由来のリパー
    ゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas f
    luorescens）由来のコレステロールエステラーゼ、また
    はブタ膵臓由来のコレステロールエステラーゼである、
    請求項1に記載の方法。
  6. 【請求項６】 リパーゼが、GC−4、PS30、AY30、PGE、
    AK、N、L−10、AP−12、FAP−15、R−10、G、MAP10、SA
    M II、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas
    fluorescens）由来のリパーゼ、カンジダ・シリンド
    ラセア（Candida cylindracea）由来のリパーゼ、Lip
    −300、クロモバクテリウム・ビスコサム（Chromobacte
    rium viscosum）由来のリパーゼ、ムコール・ミーハイ
    （Mucormiehei）由来のリパーゼ、膵臓由来のリパー
    ゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas f
    luorescens）由来のリパーゼ、リゾプス・ニベウス（Rh
    izopus niveus）由来のリパーゼ、PPL，II型、コムギ
    胚芽由来のリパーゼ、リゾプス・アルヒズス（Rhizopus
    arrhizus）由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニカス
    （Mucor javanicus）由来のリパーゼ、シュードモナス
    ・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来のリパーゼ、
    カンジダ・リポリチカ（Cadia lipolytica）由来のリ
    パーゼ、ペニシリウム・ロックホルティ（Penicillium
    roqueforti）由来のリパーゼ、リポタンパク質リパー
    ゼca＃70−6571−01、ブタ膵臓由来のリパーゼ、または
    リポタンパク質リパーゼca＃70−1481−01である、請求
    項2に記載の方法。
  7. 【請求項７】 エステラーゼが、PLE−A、固定化ブタ肝
    臓、ブタ膵臓由来のエステラーゼ、ブタ肝臓E−3128、
    コレステリンエステラーゼ、シュードモナス・フルオレ
    センス（Pseudomonas fluorescens）由来のコレステロ
    ールエステラーゼ、ブタ膵臓由来のコレステロールエス
    テラーゼ、ウシ膵臓由来のコレステロールエステラー
    ゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas f
    luorescens）由来のコレステロールエステラーゼ、ブタ
    肝臓由来のコレステロールエステラーゼ、ウサギ肝臓由
    来のコレステロールエステラーゼ、コリンエステラー
    ゼ、デンキウナギ（Electric eel）由来のコリンエス
    テラーゼ、コリンエステラーゼ、コリルグリシンヒドロ
    ラーゼ、サーモアンアエロビウム・ブロキ（Thermoanae
    robium brockii）由来のエステラーゼ、バチラス（Bac
    illus）属菌種由来のエステラーゼ、およびムコール・
    ミーハイ（Mucor miehei）由来のエステラーゼであ
    る、請求項3に記載の方法。
  8. 【請求項８】 肝臓アセトン粉末が、ネコ I 1256、イ
    ヌ I 7379、ウナギ I1266、ウマ I 9627、子ウシ I 787
    6、モルモット I 1631、マウス I 8254、ヤギ I 2635、
    ニワトリ I 8001、ヒツジ I 0132、ハト I 8736、シー
    ル I 7627、ガラガラヘビ I 9885、マス I 5131、カメ
    I 0757、ラット I 1380、肺魚 I 7377、サケ I 7502、
    ウナギ（Electrophorus electricus） I 8380およびレ
    モンザメ I 1130である、請求項4に記載の方法。
  9. 【請求項９】 加水分解酵素が、固体支持体に固定化さ
    れている、請求項1に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 加水分解酵素が、架橋した酵素であ
    る、請求項1に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 リパーゼが、純粋な結晶形である、請
    求項1に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 水性緩衝液が、ホスフェート、クエン
    酸またはホウ酸溶液である、請求項1に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 水性緩衝液が、約pH6〜約pH8のpHをも
    つ、請求項1に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 次式の化合物 【化７】 を製造するための、請求項1に記載の方法であって、次
    式の化合物 【化８】 ［式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
    ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
    されていてもよい］を、加水分解酵素および水性緩衝液
    の存在下で選択的に脱アセチル化することを含む、前記
    方法。
  15. 【請求項１５】 次式の化合物 【化９】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
    は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
    であり： （a）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
    されていてもよい、フェニル； （b）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
    されていてもよい、ナフチル； （c）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
    されていてもよい、C 3−C8シクロアルキル； （d）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
    されていてもよい、C 3−C8シクロアルキニル； （e）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
    選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
    選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5
    員複素環； （f）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
    選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
    選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6
    員複素環；または （g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環から
    なり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−および−S
    （O）n−よりなる群から選択される2個までの異種原子
    を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置
    換されていてもよい、2環式環系；Z1は、下記のもので
    あり： 【化１０】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b） 【化１１】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
    り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
    隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
    ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
    置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
    択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
    い｝；あるいは （c）；架橋または縮合し、独立してR4から選択される1
    〜3個の置換基で置換されていてもよい、5〜12個の炭素
    原子を含む2環式アミン；Z1とGは、一緒に 【化１２】 であってもよく；Wは、下記のものであり： 【化１３】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
    3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
    ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH； R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルであるか、また
    は一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7およびR8は、
    独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
    の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
    環； 線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
    ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
    シから選択される3個までの置換基で置換されていても
    よく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環に縮
    合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、2ま
    たは3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2また
    は3であり；qは0、1、2または3である］ならびにその光
    学異性体および幾何異性体の製造方法であって、以下を
    含む、前記方法： （a）次式の化合物 【化１４】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
    ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
    されていてもよい｝を、リパーゼおよび水性緩衝液の存
    在下で酵素分割し；そして（b）こうして形成された式I
    Vの化合物 【化１５】 （式中、R1は上に定めたものである）を極性プロトン溶
    媒の存在下で塩基と反応させる。
  16. 【請求項１６】 水性緩衝液が、ホスフェート、クエン
    酸またはホウ酸溶液である、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 リパーゼが、ムコール・ミーハイ（Mu
    cor miehei）に由来する、請求項15に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸
    化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムで
    ある、請求項15に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 極性プロトン溶媒が、メタノール、エ
    タノールまたは水である、請求項15に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 リパーゼが、固体支持体に固定化され
    ている、請求項15に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 リパーゼが、架橋した酵素である、請
    求項15に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 リパーゼが、純粋な結晶形である、請
    求項15に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 次式の化合物 【化１６】 を製造するための、請求項15に記載の方法であって、以
    下を含む、前記方法： （a）次式の化合物 【化１７】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
    ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
    されていてもよい｝をリパーゼおよび水性緩衝液の存在
    下で酵素分割し；そして（b）こうして形成された式Xの
    化合物 【化１８】 （式中、R1は上に定めたものである）を極性プロトン溶
    媒の存在下で塩基と反応させる。
  24. 【請求項２４】 次式の化合物 【化１９】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
    は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
    であり： （a）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
    されていてもよい、フェニル； （b）独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換
    されていてもよい、ナフチル； （c）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
    されていてもよい、C 3−C8シクロアルキル； （d）独立してR4から選択される1〜2個の置換基で置換
    されていてもよい、C 3−C8シクロアルキニル； （e）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
    選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
    選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5
    員複素環； （f）−O−、−NR2−および−S（O）n−よりなる群から
    選択される2個までの異種原子を含み、独立してR4から
    選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6
    員複素環；または （g）フェニル環に縮合した5員もしくは6員複素環から
    なり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−および−S
    （O）n−よりなる群から選択される2個までの異種原子
    を含み、独立してR4から選択される1〜3個の置換基で置
    換されていてもよい、2環式環系；Z1は、下記のもので
    あり： 【化２０】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b） 【化２１】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
    り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
    隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
    ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
    置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
    択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
    い｝；あるいは （c）架橋または縮合し、独立してR4から選択される1〜
    3個の置換基で置換されていてもよい、5〜12個の炭素原
    子を含む2環式アミン；Z1とGは、一緒に 【化２２】 であってもよく；Wは、下記のものであり： 【化２３】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
    3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
    ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH； R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルであるか、また
    は一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7およびR8は、
    独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
    の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
    環； 線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
    ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
    シから選択される3個までの置換基で置換されていても
    よく；R7とR8が形成する環は、フェニル環に縮合してい
    てもよく；eは0、1または2であり；mは1、2または3であ
    り；nは0、1または2であり；pは0、1、2または3であ
    り；qは0、1、2または3である］ならびにその光学異性
    体および幾何異性体の製造方法であって、以下を含む、
    前記方法： （a）次式の化合物 【化２４】 をリパーゼおよびアセチル化剤の存在下で酵素分割し、
    そして（b）こうして形成された式IVの化合物 【化２５】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
    ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
    されていてもよい｝を極性プロトン溶媒の存在下で塩基
    と反応させる。
  25. 【請求項２５】 加水分解酵素が、リパーゼである、請
    求項24に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 リパーゼが、GC−4、PS30、AY30、PG
    E、AK、N、L−10、AP−12、FAP−15、R−10、G、MAP1
    0、SAM II、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudo
    monas fluorescens）由来のリパーゼ、カンジダ・シリ
    ンドラセア（Candida cylindracea）由来のリパーゼ、
    Lip−300、クロモバクテリウム・ビスコサム（Chromoba
    cterium viscosum）由来のリパーゼ、ムコール・ミー
    ハイ（Mucor miehei）由来のリパーゼ、膵臓由来のリ
    パーゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomona
    s fluorescens）由来のリパーゼ、リゾプス・ニベウス
    （Rhizopus niveus）由来のリパーゼ、PPL II型、コ
    ムギ胚芽由来のリパーゼ、リゾプス・アルヒズス（Rhiz
    opus arrhizus）由来のリパーゼ、ムコール・ジャバニ
    カス（Mucor javanicus）由来のリパーゼ、シュードモ
    ナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来のリパー
    ゼ、カンジダ・リポリチカ（Cadia lipolytica）由来
    のリパーゼ、ペニシリウム・ロックホルティ（Penicill
    ium roqueforti）由来のリパーゼ、リポタンパク質リ
    パーゼca＃70−6571−01、ブタ膵臓由来のリパーゼ、お
    よびリポタンパク質リパーゼca＃70−1481−01である、
    請求項24に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 アセチル化剤が、酢酸エチル、酢酸ビ
    ニル、クロロアセテートまたはトリフルオロアセテート
    である、請求項24に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸
    化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムで
    ある、請求項24に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 極性プロトン溶媒が、メタノール、エ
    タノールまたは水である、請求項24に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 リパーゼが、固体支持体に固定化され
    ている、請求項24に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 リパーゼが、架橋した酵素である、請
    求項24に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 リパーゼが、純粋な結晶形である、請
    求項24に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 次式の化合物 【化２６】 を製造するための、請求項24に記載の方法であって、以
    下を含む前記方法： （a）次式の化合物： 【化２７】 をリパーゼおよびアセチル化剤の存在下で酵素分割し、
    そして（b）こうして形成された式Xの化合物 【化２８】 ｛式中、R1は、（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケ
    ニル、（C2−C6）アルキニルであり、ここでアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、1〜3個のハロで置換
    されていてもよい｝を極性プロトン溶媒の存在下で塩基
    と反応させる。
  34. 【請求項３４】 次式の化合物 【化２９】 ［式中：Aは、CH2およびNRから選択され；B、DおよびE
    は、独立してCHおよびNから選択され；Yは、下記のもの
    であり： （a）フェニル：独立してR4から選択される1〜3個の置
    換基で置換されていてもよい； （b）ナフチル：独立してR4から選択される1〜3個の置
    換基で置換されていてもよい； （c）C3−C8シクロアルキル：独立してR4から選択され
    る1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （d）C3−C8シクロアルキニル：独立してR4から選択さ
    れる1〜2個の置換基で置換されていてもよい； （e）5員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
    りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
    立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
    てもよい； （f）6員複素環：−O−、−NR2−および−S（O）n−よ
    りなる群から選択される2個までの異種原子を含み、独
    立してR4から選択される1〜3個の置換基で置換されてい
    てもよい；または （g）2環式環系：フェニル環に縮合した5員もしくは6員
    複素環からなり、複素環は−O−、−NR2−、−NR2−お
    よび−S（O）n−よりなる群から選択される2個までの異
    種原子を含む；独立してR4から選択される1〜3個の置換
    基で置換されていてもよい；Z1は、下記のものであり： 【化３０】 Gは、下記のものであり： （a）−NR7R8； （b） 【化３１】 ｛式中、nは0、1または2であり；mは1、2または3であ
    り；Z2は−NH−、−O−、−S−または−CH2−であり；
    隣接炭素原子において1または2個のフェニル環と縮合し
    ていてもよく；独立して炭素において1〜3個の置換基で
    置換されていてもよく、独立して窒素においてR4から選
    択される化学的に適切な置換基で置換されていてもよ
    い｝；あるいは （c）5〜12個の炭素原子を含む2環式アミン；架橋また
    は縮合し、独立してR 4から選択される1〜3個の置換基で
    置換されていてもよい；Z1とGは、一緒に 【化３２】 であってもよく；Wは、下記のものであり： 【化３３】 Rは、水素またはC1−C6アルキルであり；R2およびR
    3は、独立して下記のものであり： （a）水素；または（b）C1−C4アルキル；R4は、下記の
    ものであり： （a）水素； （b）ハロゲン； （c）C1−C6アルキル； （d）C1−C4アルコキシ； （e）C1−C4アシルオキシ； （f）C1−C4アルキルチオ； （g）C1−C4アルキルスルフィニル； （h）C1−C4アルキルスルホニル； （i）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （j）アリール（C1−C4）アルキル； （k）−CO2H； （l）−CN； （m）−CONHOR； （n）−SO2NHR； （o）−NH2； （p）C1−C4アルキルアミノ； （q）C1−C4ジアルキルアミノ； （r）−NHSO2R； （s）−NO2； （t）−アリール；または （u）−OH； R5およびR6は、独立してC1−C8アルキルであるか、また
    は一緒にC3−C10炭素環式環を形成し：R7およびR8は、
    独立して下記のものであり： （a）フェニル； （b）飽和もしくは不飽和C3−C10炭素環式環； （c）−O−、−N−および−S−から選択される2個まで
    の異種原子を含むC3−C10複素環式環； （d）H； （e）C1−C6アルキル；または （f）R5もしくはR6と共に形成される、3〜8員窒素含有
    環； 線状または環状のR7およびR8は、独立してC1−C6アルキ
    ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキ
    シから選択される3個までの置換基で置換されていても
    よく；R7とR8によって形成される環は、フェニル環に縮
    合していてもよく；eは0、1または2であり；mは1、2ま
    たは3であり；nは0、1または2であり；pは0、1、2また
    は3であり；qは0、1、2または3である］ならびにその光
    学異性体および幾何異性体の製造方法であって、次式の
    化合物 【化３４】 ｛式中、R1は（C1−C6）アルキルである｝をリパーゼの
    存在下で酵素分割することを含む、前記方法。
  35. 【請求項３５】 リパーゼが、ムコール・ミーハイ（Mu
    cor miehei）に由来する、請求項34に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 リパーゼが、固体支持体に固定化され
    ている、請求項34に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 リパーゼが、架橋した酵素である、請
    求項34に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 リパーゼが、純粋な結晶形である、請
    求項34に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 加水分解酵素が、ブタ膵臓由来のリパ
    ーゼ、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas
    fluorescens）由来のコレステロールエステラーゼおよ
    びブタ膵臓由来のコレステロールエステラーゼである、
    請求項34に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 次式の化合物 【化３５】 を製造するための、請求項34に記載の方法であって、次
    式の化合物 【化３６】 をリパーゼの存在下で酵素分割することを含む、前記方
    法。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
CN109750013B (zh) * 2019-03-27 2023-01-13 云南师范大学 一种脂肪酶突变体及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4814282A (en) * 1984-05-03 1989-03-21 Abbott Laboratories Centrifuge for two-dimensional centrifugation
DE3638762A1 (de) * 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse
US5248609A (en) 1986-11-13 1993-09-28 Schering Aktiengesellschaft Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis
CA1319144C (en) 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
US5106750A (en) 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
CZ280006B6 (cs) * 1989-11-13 1995-09-13 Pfizer Inc. Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
GB9304256D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution
FR2724184B1 (fr) * 1994-09-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Chimie Procede de resolution d'un melange d'alcools stereoisomeres
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2293708C (en) * 1997-06-17 2004-05-11 Schering Corporation Enzymatic kinetic resolution of an intermediate useful for preparing substituted tricyclics
PT966968E (pt) * 1998-06-16 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Combinacoes terapeuticas compreendendo um modulador de receptor de estrogenio selectivo e prostaglandina e2
AP9901582A0 (en) 1998-06-16 1999-06-30 Pfizer Prod Inc Combination therapy for musculoskeletal frailty.
ID23459A (id) 1998-08-28 2000-04-27 Pfizer Prod Inc Biotransformasi mikroba
US6180375B1 (en) 1999-08-27 2001-01-30 Pfizer Inc. Microbial biotransformation

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