JP2002037745A - 水溶性の難・低吸収性薬物のバイオアベイラビリティ改善技術 - Google Patents
水溶性の難・低吸収性薬物のバイオアベイラビリティ改善技術Info
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- JP2002037745A JP2002037745A JP2000223220A JP2000223220A JP2002037745A JP 2002037745 A JP2002037745 A JP 2002037745A JP 2000223220 A JP2000223220 A JP 2000223220A JP 2000223220 A JP2000223220 A JP 2000223220A JP 2002037745 A JP2002037745 A JP 2002037745A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】水溶性の難・低吸収性薬物の消化管からの吸収
性を高め、治療に有効な血中薬物濃度を得るための新規
の吸収促進技術。 【解決手段】 水溶性の難・低吸収性薬物にＣ６−１８
脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪酸のマ
クロゴールエステルとのエステル混合物を配合すること
により調製した製剤が、上記課題を解決した。
性を高め、治療に有効な血中薬物濃度を得るための新規
の吸収促進技術。 【解決手段】 水溶性の難・低吸収性薬物にＣ６−１８
脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪酸のマ
クロゴールエステルとのエステル混合物を配合すること
により調製した製剤が、上記課題を解決した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】経口投与後の消化管からの吸
収が悪いかあるいは低い薬物の吸収を改善してバイオア
ベイラビリティを高めるための製剤技術。
収が悪いかあるいは低い薬物の吸収を改善してバイオア
ベイラビリティを高めるための製剤技術。
【０００２】
【本発明の背景および課題】アミノグリコシド系抗生物
質・ペニシリン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物
質・セフェム系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチ
ド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピ
ルビシンなどの制癌剤などを初めとする各種の水溶性の
難・低吸収性薬物の経口投与後の吸収率を高めるため
に、プロドラッグ化などの方法がある。しかし、プロド
ラッグは新規の化合物となるために、開発に膨大な費用
がかかる。また、カプリン酸などの各種の吸収促進剤の
開発も試みられてきているが、組織傷害性などの安全性
に関する詳細なデータを集積しなければならない。そこ
で、安全性に富みかつ水溶性の難・低吸収性薬物のバイ
オアベイラビリティを改善する技術が求められている。
質・ペニシリン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物
質・セフェム系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチ
ド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピ
ルビシンなどの制癌剤などを初めとする各種の水溶性の
難・低吸収性薬物の経口投与後の吸収率を高めるため
に、プロドラッグ化などの方法がある。しかし、プロド
ラッグは新規の化合物となるために、開発に膨大な費用
がかかる。また、カプリン酸などの各種の吸収促進剤の
開発も試みられてきているが、組織傷害性などの安全性
に関する詳細なデータを集積しなければならない。そこ
で、安全性に富みかつ水溶性の難・低吸収性薬物のバイ
オアベイラビリティを改善する技術が求められている。
【０００３】
【従来の技術】水溶性の難・低吸収性薬物のバイオアベ
イラビリティを改善するための技術としてカプリン酸な
どの各種の吸収促進剤が開発されてきている。しかし、
カプリン酸などの吸収促進剤には組織傷害性などの副作
用に関する問題が残されている。
イラビリティを改善するための技術としてカプリン酸な
どの各種の吸収促進剤が開発されてきている。しかし、
カプリン酸などの吸収促進剤には組織傷害性などの副作
用に関する問題が残されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】水溶性の難・低吸収性
薬物としては、アミノグリコシド系抗生物質・ペニシリ
ン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物質・セフェム
系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物
質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンな
どの制癌剤が代表的な薬物である。これらの薬物では、
経口投与後の吸収率が低いために、大量の投与量を用い
ねばならない。また、現在開発中の薬物の中にもこれら
の薬物と同様、水溶性の難・低吸収性薬物が数多くある
が、経口投与後の吸収率が悪いあるいは低いために、製
品化が行われずに埋もれてしまっている。これらの薬物
の吸収率を安全に高めることができれば、疾病に苦しむ
数多くの患者を経口投与製剤により治療することができ
る。
薬物としては、アミノグリコシド系抗生物質・ペニシリ
ン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物質・セフェム
系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物
質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンな
どの制癌剤が代表的な薬物である。これらの薬物では、
経口投与後の吸収率が低いために、大量の投与量を用い
ねばならない。また、現在開発中の薬物の中にもこれら
の薬物と同様、水溶性の難・低吸収性薬物が数多くある
が、経口投与後の吸収率が悪いあるいは低いために、製
品化が行われずに埋もれてしまっている。これらの薬物
の吸収率を安全に高めることができれば、疾病に苦しむ
数多くの患者を経口投与製剤により治療することができ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題は、以下により解決できる。すなわち、水溶性の難・
低吸収性薬物に対して、Ｃ６−１８脂肪酸のグリセロー
ルエステルとＣ６−１８脂肪酸のマクロゴールエステル
とのエステル混合物とともに溶解または分散させて消化
管に投与すると、従来の吸収促進剤と同程度あるいはよ
り高度に吸収を高め、経口投与後のバイオアベイラビリ
ティを改善することができることを見いだし、本発明を
完成した。
題は、以下により解決できる。すなわち、水溶性の難・
低吸収性薬物に対して、Ｃ６−１８脂肪酸のグリセロー
ルエステルとＣ６−１８脂肪酸のマクロゴールエステル
とのエステル混合物とともに溶解または分散させて消化
管に投与すると、従来の吸収促進剤と同程度あるいはよ
り高度に吸収を高め、経口投与後のバイオアベイラビリ
ティを改善することができることを見いだし、本発明を
完成した。
【０００６】
【発明を実現するための手段】本発明者は、前記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、水溶性の難・低
吸収性薬物に対してＣ６−１８脂肪酸のグリセロールエ
ステルとＣ６−１８脂肪酸のマクロゴールエステルとの
エステル混合物を添加することによりバイオアベイラビ
リティを大幅に改善できることを発明した。すなわち、
本発明は（１）水溶性の難・低吸収性薬物およびＣ６−
１８脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪酸
のマクロゴールエステルとのエステル混合物とから成る
消化管吸収製剤、および（２）Ｃ６−１８脂肪酸が飽和
脂肪酸である前記（１）記載の消化管吸収性を高めた水
溶性の難・低吸収性薬物の製剤 である。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、水溶性の難・低
吸収性薬物に対してＣ６−１８脂肪酸のグリセロールエ
ステルとＣ６−１８脂肪酸のマクロゴールエステルとの
エステル混合物を添加することによりバイオアベイラビ
リティを大幅に改善できることを発明した。すなわち、
本発明は（１）水溶性の難・低吸収性薬物およびＣ６−
１８脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪酸
のマクロゴールエステルとのエステル混合物とから成る
消化管吸収製剤、および（２）Ｃ６−１８脂肪酸が飽和
脂肪酸である前記（１）記載の消化管吸収性を高めた水
溶性の難・低吸収性薬物の製剤 である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明でいう水溶性の難・低吸収
性薬物とは極性が高く、水に極めて良く溶ける薬物もし
くは化合物で、経口投与を行っても消化管の膜透過性が
低いために、製剤技術によりバイオアベイラビリティの
改善を必要とする薬物および化合物全般を指している。
Ｃ６−１８脂肪酸のグリセロールエステルはＣ６−１８
脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセロールエステルの少
なくとも１種を含むものであれば通常はそれらの混合物
の形で使用する。Ｃ６−１８脂肪酸は飽和または不飽和
の炭素数６〜１８の脂肪酸であればよいが、飽和脂肪
酸、特に炭素数６−１２の飽和脂肪酸、すなわちカプロ
ン酸、カプリル酸、カプリン酸およびラウリル酸が好ま
しい。
性薬物とは極性が高く、水に極めて良く溶ける薬物もし
くは化合物で、経口投与を行っても消化管の膜透過性が
低いために、製剤技術によりバイオアベイラビリティの
改善を必要とする薬物および化合物全般を指している。
Ｃ６−１８脂肪酸のグリセロールエステルはＣ６−１８
脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセロールエステルの少
なくとも１種を含むものであれば通常はそれらの混合物
の形で使用する。Ｃ６−１８脂肪酸は飽和または不飽和
の炭素数６〜１８の脂肪酸であればよいが、飽和脂肪
酸、特に炭素数６−１２の飽和脂肪酸、すなわちカプロ
ン酸、カプリル酸、カプリン酸およびラウリル酸が好ま
しい。
【０００８】Ｃ６−１８脂肪酸のマクロゴールエステル
におけるマクロゴールとしては、通常分子量１００〜８
００、好ましくは２００〜６００のポリエチレングリコ
ールがあげられ、そのエステルとしてはモノまたはジエ
ステル、またはモノ・ジ混合エステルのいずれであって
もよい。マクロゴールエステルを構成するＣ６−１８脂
肪酸は前述のグリセロールエステルにおけるものと同様
である。グリセロールエステルとマクロゴールエステル
の混合物の重量混合比は、グリセロールエステル対マク
ロゴールエステルが通常１対０．１〜１０，好ましくは
１対０．２〜５である。このグリセロールエステルとマ
クロゴールエステルの混合エステルは自己乳化型基剤(S
elf-emulsifying agent)として既知の製剤添加物であ
る。ヨーロッパ薬局方においては、カプリロカプロイル
マクロゴールグリセリドcaprylocaproylmacrogolglycer
idesとして記載され、ガッテフォッセ社(Gattefosse s.
a.)よりラブラゾールLabrasol（商品名）として市販さ
れているものが便利に使用できる。本発明における水溶
性の難・低吸収性薬物と前記エステルの配合比としては
１対５００、好ましくは１対１００である。
におけるマクロゴールとしては、通常分子量１００〜８
００、好ましくは２００〜６００のポリエチレングリコ
ールがあげられ、そのエステルとしてはモノまたはジエ
ステル、またはモノ・ジ混合エステルのいずれであって
もよい。マクロゴールエステルを構成するＣ６−１８脂
肪酸は前述のグリセロールエステルにおけるものと同様
である。グリセロールエステルとマクロゴールエステル
の混合物の重量混合比は、グリセロールエステル対マク
ロゴールエステルが通常１対０．１〜１０，好ましくは
１対０．２〜５である。このグリセロールエステルとマ
クロゴールエステルの混合エステルは自己乳化型基剤(S
elf-emulsifying agent)として既知の製剤添加物であ
る。ヨーロッパ薬局方においては、カプリロカプロイル
マクロゴールグリセリドcaprylocaproylmacrogolglycer
idesとして記載され、ガッテフォッセ社(Gattefosse s.
a.)よりラブラゾールLabrasol（商品名）として市販さ
れているものが便利に使用できる。本発明における水溶
性の難・低吸収性薬物と前記エステルの配合比としては
１対５００、好ましくは１対１００である。
【０００９】本発明の限定を意図しない以下の実施例に
よりさらに詳しく説明される。
よりさらに詳しく説明される。
【００１０】
【実施例１】硫酸ゲンタマイシン5mgを蒸留水1mlに溶解
した後、ラブラゾール1mlを加え混和して澄明な溶液と
する。
した後、ラブラゾール1mlを加え混和して澄明な溶液と
する。
【００１１】
【実施例２】トブラマイシン5mgを蒸留水1mlに溶解した
後、ラブラゾール1mlを加え混和して澄明な溶液とす
る。
後、ラブラゾール1mlを加え混和して澄明な溶液とす
る。
【００１２】
【実施例３】セファゾリンナトリウム10mgを非イオン性
界面活性剤HCO-60（日光ケミカルズ社製）の１０%溶液
の1mlに溶解した後、ラブラゾール1mlを加え混和して澄
明な溶液とする。
界面活性剤HCO-60（日光ケミカルズ社製）の１０%溶液
の1mlに溶解した後、ラブラゾール1mlを加え混和して澄
明な溶液とする。
【００１３】
【試験例１】Wistar系雄性ラットにペントバルビタール
麻酔下、開腹手術を施し、ブランク血液を採取した後、
実施例１で調製した製剤の2mlを上行結腸内に注入す
る。対照としては、硫酸ゲンタマイシン5mgを蒸留水の2
mlに溶解した水溶液を同様に別のラットに投与する。そ
の後、３０分、１、２，３，４，５，６時間後に頚静脈
から採血を行い、血漿中のゲンタマイシン濃度を高速液
体クロマトグラフィーHPLCにて測定した。なお、HPLCの
チャート上、ゲンタマイシンのコンポーネント１，２お
よび３の総面積から血漿中ゲンタマイシン濃度を求め
た。測定の結果、ゲンタマイシン水溶液の投与後、全て
の採血ポイントで血漿中ゲンタマイシンの濃度は検出限
界以下の低値であった。一方、実施例１の製剤を投与し
た後の、血漿中ゲンタマイシン濃度は、３０分後で４．
３(μg/ml)と高値を示した。その後も同様に、１時間後
は、４．５(μg/ml)，２時間後は４．１(μg/ml)，３時
間後は３．８(μg/ml)，４時間後は３．６(μg/ml)，５
時間後は３．１(μg/ml)、６時間後は３．０(μg/ml)と
高値を示した。なお、ゲンタマイシン水溶液、実施例１
の製剤を投与したいずれのラットにおいてもゲンタマイ
シンの投与前値はいずれも検出限界以下の値であった。
麻酔下、開腹手術を施し、ブランク血液を採取した後、
実施例１で調製した製剤の2mlを上行結腸内に注入す
る。対照としては、硫酸ゲンタマイシン5mgを蒸留水の2
mlに溶解した水溶液を同様に別のラットに投与する。そ
の後、３０分、１、２，３，４，５，６時間後に頚静脈
から採血を行い、血漿中のゲンタマイシン濃度を高速液
体クロマトグラフィーHPLCにて測定した。なお、HPLCの
チャート上、ゲンタマイシンのコンポーネント１，２お
よび３の総面積から血漿中ゲンタマイシン濃度を求め
た。測定の結果、ゲンタマイシン水溶液の投与後、全て
の採血ポイントで血漿中ゲンタマイシンの濃度は検出限
界以下の低値であった。一方、実施例１の製剤を投与し
た後の、血漿中ゲンタマイシン濃度は、３０分後で４．
３(μg/ml)と高値を示した。その後も同様に、１時間後
は、４．５(μg/ml)，２時間後は４．１(μg/ml)，３時
間後は３．８(μg/ml)，４時間後は３．６(μg/ml)，５
時間後は３．１(μg/ml)、６時間後は３．０(μg/ml)と
高値を示した。なお、ゲンタマイシン水溶液、実施例１
の製剤を投与したいずれのラットにおいてもゲンタマイ
シンの投与前値はいずれも検出限界以下の値であった。
【００１４】
【発明の効果】水溶性の難・低吸収性薬物に対してＣ６
−１８脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪
酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物を吸収促
進剤として用いることにより、水溶性の難・低吸収性薬
物の経口投与後のバイオアベイラビリティを大幅に改善
する方法を確立した。
−１８脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪
酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物を吸収促
進剤として用いることにより、水溶性の難・低吸収性薬
物の経口投与後のバイオアベイラビリティを大幅に改善
する方法を確立した。
【００１５】吸収促進をかけられる薬物としては、アミ
ノグリコシド系抗生物質・ペニシリン系抗生物質・セフ
ァロスポリン系抗生物質・セフェム系抗生物質、バンコ
マイシンなどのペプチド系抗生物質、アシクロビルなど
の抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤などを初め
とする各種の水溶性の難・低吸収性薬物が該当する。
ノグリコシド系抗生物質・ペニシリン系抗生物質・セフ
ァロスポリン系抗生物質・セフェム系抗生物質、バンコ
マイシンなどのペプチド系抗生物質、アシクロビルなど
の抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤などを初め
とする各種の水溶性の難・低吸収性薬物が該当する。
【００１６】
【主たる用途】in vitroの薬理実験においては極めて
強力な活性を有する化合物であるものの、in vivoにお
いては経口投与後の消化管からの吸収率が低いために弱
い薬効しか示すことのできない既存および新規の化合物
ならびに薬物のバイオアベイラビリティを改善した製剤
を開発することができる。
強力な活性を有する化合物であるものの、in vivoにお
いては経口投与後の消化管からの吸収率が低いために弱
い薬効しか示すことのできない既存および新規の化合物
ならびに薬物のバイオアベイラビリティを改善した製剤
を開発することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704 38/00 Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/12 31/12 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02
Claims (4)
- 【請求項１】水溶性の難・低吸収性薬物に対してＣ６−
１８脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪酸
のマクロゴールエステルとのエステル混合物を添加する
ことにより、経口投与後における消化管からの水溶性の
難・低吸収性薬物の吸収を高め、循環血液中への水溶性
の難・低吸収性薬物の移行量を大幅に上昇させ、バイオ
アベイラビリティを高め得る製剤。 - 【請求項２】Ｃ６−１８脂肪酸が飽和脂肪酸である請求
項１記載の消化管吸収性を高めた製剤。 - 【請求項３】Ｃ６−１８脂肪酸のグリセロールエステル
が例えばLabrasolである請求項１記載の消化管吸収性を
高めた製剤。 - 【請求項４】水溶性の難・低吸収性薬物の代表的なもの
としては、アミノグリコシド系抗生物質・ペニシリン系
抗生物質・セファロスポリン系抗生物質・セフェム系抗
生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質、ア
シクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制
癌剤がある。本発明が適用可能な薬物はこれらの既存の
薬物にとどまらず、他の水溶性の難・低吸収性薬物ある
いは今後開発されてくる当該薬物ならびに薬物候補化合
物をも包含する。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000223220A JP2002037745A (ja) | 2000-07-25 | 2000-07-25 | 水溶性の難・低吸収性薬物のバイオアベイラビリティ改善技術 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000223220A JP2002037745A (ja) | 2000-07-25 | 2000-07-25 | 水溶性の難・低吸収性薬物のバイオアベイラビリティ改善技術 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002037745A true JP2002037745A (ja) | 2002-02-06 |
Family
ID=18717348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000223220A Pending JP2002037745A (ja) | 2000-07-25 | 2000-07-25 | 水溶性の難・低吸収性薬物のバイオアベイラビリティ改善技術 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002037745A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006523620A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-10-19 | バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 急速吸収選択的５−ｈｔ作用剤製剤 |
| CN108641088A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-10-12 | 苏州凌科特新材料有限公司 | 一种高稳定性医用生物材料的制备方法及其应用 |
| CN113952301A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-01-21 | 胡振华 | 中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用 |
-
2000
- 2000-07-25 JP JP2000223220A patent/JP2002037745A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006523620A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-10-19 | バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 急速吸収選択的５−ｈｔ作用剤製剤 |
| CN108641088A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-10-12 | 苏州凌科特新材料有限公司 | 一种高稳定性医用生物材料的制备方法及其应用 |
| CN113952301A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-01-21 | 胡振华 | 中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
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|
| A977 | Report on retrieval |
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|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040713 |
|
| A02 | Decision of refusal |
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