JPH07508013A - 医薬物用吸収促進剤としてのノルおよびホモ胆汁酸誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用吸収促進剤としてのノルおよび ホモ胆汁酸誘導体の使用 本発明は医薬物のための吸収促進剤としてのノルお１佑ホモ胆汁酸誘導体（以下 、それぞれＮＯＲＡＢおよびＨＯＭＯＡＢと称する）の使用に関する。

とくに、本発明はそれぞれ下記一般式（Ｉ）、すなわち ａ）　ａ−ＯＨ　ａ−ＯＨ　Ｈ　Ｈ ｂ　）　α−Ｏ　Ｈ　β　−ＯＨＨ　ＨＣ）　ａ　−○　ｔ−｛　｝−１　ａ　 −　Ｏ　ｆ｛　Ｈｄ　）　α　−ＯＨ｝Ｉ　β−ＯＨ　Ｈｅ　）　ａ−Ｏ　ｆ｛ 　Ｈ　ｌ−１　β−Ｏ　Ｈであり、それぞれ Ｉａ）ノルケノデオキシコール酸 Ｉｂ）ノルウルソデオキシコール酸 Ｉｃ）ノルデオキシコール酸 Ｉｄ）２４−ツルー［３α、１２β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２３−オイ ク］酸 Ｉｅ）２４−ツルー［３α、６β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２３−オイク ］酸 に対応する） および一般式（Ｉ　Ｉ）　、すなわち （但し１式中、 ＲＩ　Ｒ２Ｒ３Ｒ４ ｆ）　ａ−ＯＨａ−ＯＨＨＨ ｇ）　α−ＯＨβ−ＯＨＨＨ ｈ）　ａ−ＯＨＨａ−ＯＨＨ ｉ）ａ−ＯＨＨβ−ＯＨＨ Ｉ）　ａ−ＯＨＨＨ／３−ＯＨ であり、それぞれ Ｉｆｆ）ホモケノデオキシコール酸 １１ｇ）ホモウルソデオキシコール酸 １１ｈ）ホモデオキシコール酸 Ｉ　Ｉ　１）２４−ホモ−［３α、１２β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２３ −オイク］酸 Ｉ　Ｉ　１）２４−ホモ−［３α、６β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２３− オイク］酸 に対応する） を有するノルおよびホモ胆汁酸誘導体の使用に関する。

本発明のさらなる目的は、それぞれＣ２３およびＣ２５においてタウリン、グリ シンおよびアラニンと抱合した対応するＮ０ＲＡＢおよびＨＯＭＯＡＢの使用で ある。

薬物治療、とくに軽度の疾患の場合または複数投与を繰り返し行う場合および意 識のある患者のための治療における今日の傾向は、患者自身による自己投与であ る。この観点から、好ましい投与ルートは、経腸的、すなわち、頬腔、直腸、鼻 内ルートが好ましい。

これらのルートによって投与された医薬物は、いったんそれを含む薬剤型（錠剤 、座剤、エアゾルなど）から放出されると、循環流に入って多様な体部分に分配 されて作用部位に到達するために、胃腸管および鼻腔を覆う種々の粘膜を貫通し なければならない。

粘膜の複雑な性質および医薬物の異なる化学構造の故に、医薬物の種類および粘 膜のタイプによって粘膜貫通には種々の困難な問題が伴う。

医薬物デザインにおける主要な問題の一つは、有効成分を生物体液（血清１間質 液）に溶解させるために一般に要求される親水性、それに時にはまた、一般にか なり複雑な細胞バリアを構成する粘膜を貫通させるための親脂性を薬理学的活性 化合物に付与する必要があることである。

このアプローチには、医薬物デザインの観点から、合成および薬物動力学的予想 の両面で多くの困難が見出だされる。

この問題への別のアプローチは、有効成分と医薬物の粘膜貫通吸収を促進するよ うな化合物とを組み合わせることである。

種々の医薬物のそれぞれ固有の物理化学的特性の故に、今日まで対象となる医薬 物と関与する粘膜の両方に適する吸収促進剤を捜す必要があった。

胆汁酸（ＢＡ）は、他の難水溶性医薬物と、燐脂質およびコレステロールとの混 合ミセルを比較的低濃度（１〜４　ｍ　Ｍ　）で形成することができる天然の界 面活性剤である。

さらに、その構造のおかげで、胆汁酸はまた相対的に親脂性（ｌｏｇ　ｐ＝２　 ÷　４）であり、したがって、生物膜を能動的に貫通することができる。胆汁酸 は、脂質領域を貫通して分配することによって、このミクロ環境においてコレス テロール含量を変化させて、したがって他の物質への透過性を増加させる活性を 示す。

促進剤としてデザインされる胆汁酸にはさらに次のような性質が要求される。

ｌ）分配係数（オクタツール／水）ｌｏｇｐ〉　１を有し、相対的に親脂性であ る。

２）臨界ミセル濃度≦７±２ｍＭを有し、相対的に界面活性である。

３）腸内細菌叢に対して安定であり、とくに、潜在的毒性化合物や非活性化合物 に７−説ヒドロキシル化および酸化されることがない。

今日、側鎖に炭素原子が−っ多い（ＮＯＲ）または一つ少ない（ＨＯＭＯ）胆汁 酸誘導体が、経腸的ルートおよび他の非腸管外ルート（鼻内、頬腔、舌下）によ る医薬物のための吸収促進剤として顕著な性質を有することが見出だされた。

とくに、最良の結果は、二つのＯＨを３α７α、３α７β、３α６α、３α１２ αおよび３α１２β位置に有する上記の脱ヒドロキシル化された胆汁酸誘導体に よって得られた。上記のどのエピマーを選択するかは、運搬する物質によって決 定される。天然の誘導体と比較して、ノルおよびホモ誘導体は、腸内細菌叢によ って代謝されないことおよび嫌気的および好気的糞便培養において著しい安定性 を有するという利点がある。

側鎖の変化は３α７αおよび３α７β誘導体の７−説ヒドロキシル化を妨げ、こ れは速やかに代謝される天然の化合物と比較すると非常に大きい利点である。

グリシンまたはタウリンアミド化した化合物もまた、速やかに説抱合される生理 的胆汁酸（ＢＡ）と比較して、細菌叢に対して高い安定性を示す。

本発明の誘導体は、経腸的ルートまたは他のルート（鼻内、頬腔、舌下）によっ て投与される医薬物のための吸収促進剤として有用である。

これらの化合物は直腸粘膜によって吸収され、一旦循環系に入ると、これらは直 ちに肝レベルでグルクロン酸誘導体に変換されて糞便として排出されることから （上記したようにこれらは最終の腸管中の細菌によって代謝されないが）、最も 好ましい投与ルートの一つは直腸ルートである。

一般に、これら化合物の毒性は実際適用量の１００倍の高投与量を使用したとし ても無視できる程度である。

本発明の化合物は公知の方法によって半合成的に得ることができる。

イオデオキシコール酸（ｉｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）と有利に組合 わせることができる医薬物は、例えばペプチド、非ステロイド系抗炎症剤、ステ ロイド、利尿剤、心臓血管剤、ホルモン、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鼻科用 剤および抗コリン作動薬などの種々の化学および／または治療用剤である。

今日までに公知の促進剤、とくに従来用いられた他の胆汁酸（コール酸およびタ ウロコール酸）と比較して、Ｎ０ＲＡＢおよびＨＯＭＯＡＢは次のような利点を 有する。

より高い効能性 より低い毒性 例えばタウロコール酸のデオキシコール酸へ変換などの望ましくない生物学的変 換を起こす細菌叢に対する代謝安定性 細胞膜透過性光道のための最適親脂性、すなわち内部で膜コレステロールの一部 が溶解する逆ミセルの形成能を有するために膜がより透過性になる。

低い界面活性作用、したがって傷害や炎症を起こさない。

本発明の経直腸調製物の例としては、座剤、マイクロクリスマス（ｍｉｃｒｏｃ ｌｙｓｍａｓ）、ソフトゼラチン直腸カプセルなどがある。

鼻内投与のためには滅菌溶液または粉末が適当であり１口腔または頬腔投与には カプセル、錠剤、生物粘着性錠剤などが用いられる。

上記剤型の調製のために用いる調製技術および賦形側は１例えばＲｅｍｉｎｇｔ ｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍ、ａｃｋ　 Ｐｕｂ。

、Ｇｏ、　、Ｎ、Ｙ、、ＵＳＡ、ＸＶＩ　１版などからの従来公知のものである 。

経口的使用においては、Ｎ０ＲＡＢおよび／またはＨＯＭＯＡＢの存在はＮ５Ａ Ｄ、利尿剤などの有効成分の吸収を促進する。

経口投与において、本発明の誘導体の作用は主に十二指腸および腸管レベルにお いて発揮される。したがって、吸収を最大にするためには、胃腸耐性型または放 出調整型を用いて腸管のそれぞれの部位に特有のよく調整されたｐＨ値の下で錠 剤が壊れるようにすることが好ましい。

本発明では、Ｎ０ＲＡＢおよびＨＯＭＯＡＢは０゜１−１００ｍｇ／単位用量で 用いられる。好ましくは、口腔、頬腔、直腸用割型では１０〜４０ｍｇ／単位用 量、鼻内用剤型では０．５〜１０ｍｇ／単位用量が用いられる。

以下の実施例によって本発明をより詳細に説明する。

該実施例において、エンハンサ−ＨｏＭｏＡＢ　１、エンハンサ−Ｎ　ＯＲＡ　 Ｂ　ｌ、エンハンサ−ＨｏＭｏＡＢ２、エンハンサ−ＮＯＲＡＢ２、エンハンサ −ＨｏＭｏＡＢ　３、エンハンサ−ＮＯＲＡＢ４．エンハンサ−８０Ｍ０ＡＢ５ およびエンハンサ−ＮＯＲＡＢ　５は、それぞれ次の酸を意味する。ホモケノデ オキシコール酸、ノルケノデオキシコール酸、ホモウルソデオキシコール酸、ノ ルウルソデオキシコール酸、ホモデオキシコール酸、２４−ツルー［３α、１２ β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２３−オイク］酸、２４−ホモ＝［３α、６ β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２３−オイク］酸および２４−ツルー［３α 、６β−ジヒドロキシ−５β−二ランー２３−オイク］酸。

［実施例１コ シ　ロフ 各座剤は以下を含む。

ジクロツェナフナトリウム　１００ｍｇエンハンサ−ＨｏＭｏＡＢ　１　２０ｍ ｇＷｈｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓ 適当充分量　２．５ｇまで ［実施例２］ ルシ　ニン　セル 直腸用の各ソフトゼラチンカプセルは以下を含む。

合成サケカルシトニン　１ｏＯ１，Ｕ。

エンハンサ−Ｎ、０ＲＡＢ１　２０ｍｇワセリン油　適当充分量　７００ｍｇま で［実施例３］ ジプロン 各被覆錠剤は以下を含む。

ジブコン　２５０ｍｇ デンプン　１２５ｍｇ エンハンサ−８０Ｍ０Ａ８２　１００ｍｇ微結晶セルロース　１５０ｍｇ タルク　３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２０ｍｇ ＰＶＰ　Ｋ２Ｏ３０ｍｇ メタクリル酸ポリマー　１０ｍｇ フタル酸ジエチル　０．５ｍ 【実施例４コ フロセミド 各錠剤は以下を含む。

フロセミド　２０　ｍ　ｇ エンハンサ−Ｎ　ＯＲＡ　８２　２０　ｍ　ｇデンプン　５０　ｍ　ｇ 乳Ｎ　５０　ｍ　ｇ ＰＶＰ　Ｋ２Ｏ３ｍｇ タルク　Ｉ　ｍ　ｇ ステアリン酸マグネシウム　Ｉ　ｍ　ｇりｏスヵラメロース（Ｃｒｏｓｃａｒａ ｍｅｌｌｏｓｅ）　５　ｍ　ｇ［実施例５］ メトロニダゾール 各錠剤は以下を含む。

メトロニダゾール　２５０ｍｇ 微結晶セルロース　２００ｍｇ デンプン　１３０ｍｇ エンハンサ−８０Ｍ０Ａ８３　１００ｍｇタルク　ｌｏｎｇ アミドグリコール酸ナトリウム　１００ｍｇ［実施例６］ に見上上ユ」 。　各投与単位は以下を含む。

カルボキシビニルポリマー　１００ｍｇエンハンサ−ＮＯＲＡＢ４　２０ｍｇ ［実施例７］ ＬＨＲＨ 各投与単位は以下を含む。

ＬＨＲＨ５０ｍｃｇ エンハンサーＨ０Ｍ０ＡＢ５　５ｍｇ マンニット　適当充分量　２０ｍｇまで［実施例８］ ＲＨ 各投与単位は以下を含む。

ＧＲ）（５０ｍｃｇ エンハンサーＮＯＲＡＢ５　２．５ｍｇマンニット　適当充分量　２０ｍｇまで 国際ｖ４査報告 ＤｒＴ／ｍ１１　０１／１１１ｃｎ口 （□ フロントページの続き （７２）発明者　ローダ、アルド イタリア国　イー２００１６　ペロ、ヴイアジ、ガリレイ　７ （７２）発明者　ローダ、エンリコ イタリア国　イー２００１６　ペロ、ヴイアジ、ガリレイ　７ （７２）発明者　ロンキ、チェレスティーノイタリア国　イー２００１６　ペロ 、ヴイアジ、ガリレイ　７

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ノルおよびホモ胆汁酸誘導体およびＣ２３およびＣ２５においてタウリン、 グリシンおよびアラニンと抱合したそれらの抱合体の医薬用吸収促進剤としての 使用。
2. ２．一般式（Ｉ）、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（但し、式中、 Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４ ａ）α−ＯＨα−ＯＨＨＨ ｂ）α−ＯＨβ−ＯＨＨＨ ｃ）α−ＯＨＨα−ＯＨＨ ｄ）α−ＯＨＨβ−ＯＨＨ ｅ）α−ＯＨＨＨβ−ＯＨ である） および一般式（ＩＩ）、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（但し、式中、 Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４ ｆ）α−ＯＨα−ＯＨＨＨ ｇ）α−ＯＨβ−ＯＨＨＨ ｈ）α−ＯＨＨα−ＯＨＨ ｉ）α−ＯＨＨβ−ＯＨＨ ｌ）α−ＯＨＨＨβ−ＯＨ である） を有するノルおよびホモ胆汁酸誘導体およびＣ２３およびＣ２５においてタウリ ン、グリシンおよびアラニンと抱合したそれらの抱合体の医薬用吸収促進剤とし ての使用。
3. ３．吸収が胃腸管内で起きることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
4. ４．吸収が頬腔粘膜レベルで起きることを特徴とする請求項３に記載の使用。
5. ５．吸収が十二指腸で起きることを特徴とする請求項３に記載の使用。
6. ６．吸収が腸管で起きることを特徴とする請求項３に記載の使用。
7. ７．吸収が直腸で起きることを特徴とする請求項３に記載の使用。
8. ８．吸収が鼻腔内で起きることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
9. ９．医薬物がペプチド、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、利尿剤、心臓血 管剤、ホルモン、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鼻科用剤および抗コリン作動剤 からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載 の使用。