JP2002513402A - 細胞増殖抑制性の鎖状および環状デプシペプチドであるドラスタチン１６、ドラスタチン１７およびドラスタチン１８の単離と構造決定 - Google Patents

細胞増殖抑制性の鎖状および環状デプシペプチドであるドラスタチン１６、ドラスタチン１７およびドラスタチン１８の単離と構造決定

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、明細書に詳細に記載するような方法でインド洋産の無貝殻の軟体動物であるドラベラ オーリクラリアから抽出したところの、ドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタチン18と命名された新規かつ強力な細胞増殖抑制物質の発見に関するものである。これらの物質とその医薬的に許容される誘導体は、合衆国国立ガン研究所で使用し一般に認められているプロトコールで測定したときに発現されそして確認できるレベルの細胞増殖阻害活性をもつ有用な医薬製剤に処方することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞増殖抑制性の鎖状および環状デプシペプチドであるドラスタチン16、 ドラスタチン17およびドラスタチン18の単離と構造決定 技術分野 本発明は、インド洋産の無貝殻の軟体動物であるドラベラ オーリクラ リア(Dolabella airocilaria)から得られる細胞増殖抑制性の鎖状および環状デ プシペプチドであるドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタチン18に関 するものであり、また本発明はドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタ チン18ならびにそれらの誘導体を含有する医薬製剤を含むところの、腫瘍性疾患 に罹患している動物やヒトに関連する悪性の細胞増殖を阻害する当該物質の使用 方法にも関するものである。 背景技術 偉大なるローマの自然科学者であったGaius Plinius Secundus（Pliny the Elder）は、西暦60年頃にドラベラ属のインド洋産のアメフラシ（sea hare ）について最初に記載している。野ウサギ（hare）の耳は腹足類の耳形の触手と 類似しているので、ローマ人たちは最初にアポリシダ科Aplysidaeの軟体動物をs ea hareと称したしかしながら、インド洋産のドラベラ属の近代医学の問題と関 連しての可能性の検討はまだ最近に始まったばかりである。たとえば、参照によ りここに包含される次の特許を参照のこと。アメリカ特許第4414205号、1983年1 1月８日、ドラスチン1〜3;第4486414号、1984年12月４日、ドラスタチンＡおよ びＢ；第4816444号、1989年３月28日、ドラスタチン10；第4879278号、1989年11 月７日、ドラスタチン15；第4986988号、1991年１月22日、ドラスタチン13およ びデヒドロドラスタチン13；ならびに第5138036号、1992年８月11日、ドラスタ チン14。上記のドラスタチン類はDオーリクラリアの成分に対応するものであろ う(ハワイ大学のM．Watsonの1969年の学位請求論文である“Some Aspects of th e Pharmacogy,Chemistry and Biology of the Midgut Gland Toxins of Some Ha waiian Sea Hare，especially Dolabella auricularia and Aplysia Pulmonica ”,Unlversity Microfilms Inc.,Ann Arbor,Mich.を 参照のこと)。 ドラベラ オーリクラリアの生物学的性質は、何世紀にもわたって追求 されてきたが、このインド洋産のアメフラシ標品の抽出物が合衆国国立ガン研究 所(NCI)のネズミのP388リンパ球白血病(PS系統)に対して確かに効果的（100％を 越える寿命増加あり）であることをこの研究所で発見したのは実に1972年のこと であった。引き続き、アリゾナ州のテンプにあるアリゾナ州立大学のガン研究所 は、抗腫瘍活性のために分画したアリコットの生物学的検定と併せて後記のペプ チドを分画するための溶媒分離技術を用い、ドラベラ オーリクラリアから多く の新規な(そして強力な)細胞増殖阻害性及び／又は抗腫瘍性のペプチドを単離す ることに成功した。アメフラシはごく微量の抗腫瘍性物質（100kgから各々約1mg )しか生じないので、これらのペプチドの単離と構造決定には多大の努力を要す るわけである。 初期の研究において、ドラスタチン１は当時知られていた最も活性な( 最低用量の)抗腫瘍性物質（11μ/kgでNCIのネズミB16黒色腫に対して33％の治癒 率）であった。その後、他の物質が単離され特異的な鎖状ペンタペプチドと決定 され、そしてドラスタチン10と命名された。このドラベラオーリクラリア抗腫瘍 性成分は、当時までに見出されていた最も活性な（最低用量の）抗腫瘍性物質で あった。実際にもドラスタチン10は、NCIのヒト黒色腫異種移植片（ヌードマウ ス）に対して3.25-26μg/kgで17-67％の治癒率を示し、B16黒色腫を用いたとき は1.44-11.1μg/kgで42-138％の生命延長があり、そしてPS白血病に対しては1-4 μg/kgで69-102％の生命延長があった(ED50=4.6×105μg/ml)。これと対照的に 、ドラスタチン14は、0.0018μg/mlでNCI's P388リンパ球白血病(PS系統)細胞系 に対し強い活性がある(次を参照。Schmidt et al,Experientia,1978,47,659-660 )。このPS系統はふつう、種々のタイプのヒトのガンに対しての活性のための優 れた予報物質とされている(次を参照。Vendetti et al,Lloydia,30,332およびそ れ以降のページ(1967)並びにそこに引用の文献)。 発明の要旨 本発明は、以下に詳細に記載するような方法でインド洋産の無貝殻の軟 体動物であるドラベラ オーリクラリアから抽出したところの、ドラスタチン16 、ドラスタチ ン17およびドラスタチン18と命名された新規かつ強力な維胞増殖抑制物質の発見 に関するものである。これらの物質とその医薬的に許容される誘導体は、合衆国 国立ガン研究所で使用し一般に認められているプロトコールで測定したときに発 現されそして確認できるレベルの細胞増殖阻害活性をもつ有用な医薬製剤に処方 することができる。 したがって本発明は、１つまたはそれより多いタイプ の悪性細胞の遅 延または寛解に有用な、数多くの新規な薬剤を提供するものである。 本発明はまた、ヒトまたは動物宿主に生じる１つまたはそれより多いタ イプの腫瘍の治療的処置と管理に容易かつ有用に用い得る形態で、水産動物から 細胞増殖阻害物質を単離する方法と工程をも提供するものである。 更に本発明は、インド洋産の無貝殻の軟体動物であるドラベラ オーリ クラリアから得た特異的な細胞増殖抑制因子、その合成対応物、またはその医薬 的活性な誘導体を必須活性成分として含有するところの、腫瘍疾患の処置と管理 のための有用な医薬製剤をつくる手段と方法をも提供するものである。 これらの目的、そして以下に示すようなそれ以外の目的は、以下の例示 的な実施態様の詳細な説明から容易に認めれるように、本発明によって容易に充 足されている。 図面の簡単な説明 本発明は、以下の好ましい実施態様の記載、および図面の中の図式的表 示から更に容易に理解されるであろう。 図面において、図１はドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタ チン18を単離するための分離方法の実施態様の図式的表示である。 発明の詳細な説明 （生物） 分類:ドラベラ オーリクラリアは、軟体動物門、腹足綱のアプリシダ 科に属する。H.Engel“Zoologische Mededeelingen”Leiden,24,197-239(1945) の文献には、多くのドラベラの標本のカラー写真がある。この文献にはまた、か つては異なる種のドラベラと考えられていたがその後に同一であることがわかり ドラベラオーリクラリアと同定されたものが記載されている。それらの種は、ド ラベラ アガッシチ、ドラベラ ア ンデルソニイ、ドラベラ ハッセルティイ、ドラベラ ヘンプリチイ、ドラベラ ネイラ、ドラベラ ペロニイ、ドラベラ ルンフィイ、ドラベラ テレミディ、ド ラベラ トンガナ、ドラベラ トルンカタ、トラベラ バリエガタ及びドラベラ ス カプラである。 外観的には、ここで使用するドラベラはナシの形をしており平均の長さ が15-20cmのオリーブグリーン色である。H．Engelの文献は、世界中で採集され たドラベラについて詳細な記載がある。 動物の採集:西インド洋（モーリシャス島）のアメフラシであるドラベ ラ オーリクラリアは、1972年10月に最初に採集された。ドラスタチン類の最初 の単離に用いたドラベラの採集場所は、インド洋のモーリシャス島の東側で、概 ね南緯21度、東経56度の島の海岸の4-5フィートの水深のところであった。 ドラベラが採集できる別の場所は、フィリビンのネグロス島付近で、概 ね北緯９度、東経123度の地点である。1975年３月までに、NCIのP388リンバ球白 血病(PS系統)に対するエタノール抽出物の活性が確認され、600mgでのT/Cは235 、176mg/kgでは167を示した。５つの別々の採集品からのドラベラ種の抽出物は 、すべて抗腫瘍活性を示した。 それ以後のアメフラシの採集品からの一連の類似抽出物もそれに匹敵す る結果を示した。ここに報告の結果は、エタノールで保存されていた1983年の採 集品について行なったものである。動物（〜1000kg）とエタノールの総量は700 ガロンであった。（ドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタチン18の単 離と精製） アメフラシの標本から種々のドラスチン類を単離し精製するには、例え ば溶媒抽出、分配クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィー、クレー グ又はイトーの装置内での液液クロマトグラフィー、樹脂への吸着および溶媒か らの再結晶のような種々の方法を用いることができる。 A．ドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタチン18の単離 ドラベラ オーリクラリア（湿潤重量は正味1000kg、1983年採集品）の エタノールと2−プロパノールの混合抽出液を、一連の溶媒分配工程で活性な塩 化メチレン画分に濃縮した。活性を示す塩化メチレン画分の抽出工程は、すでに 参照により包含されたアメリカ特許第4414205号、第4486414号、第4816444号、 第4879278号、第4986988号および第5138046号に記載されている。続いての活性 塩化メチレン画分の 分画は、PS生物検定で示される勾配溶出技術を用いての広範囲カラムクロマトグ ラフィー分離（セファデックスでの立体的排除およびゲル透過、シリカゲルでの 分配および吸着、ならびに高速液体クロマトグラフィーすなわちHPLC）によって 行われる。カラムクロマトグラフィーに用いる溶媒は新たに蒸留したものである 。ゲル透過と分配カラムクロマトグラフィー分離に使用する粒度25-100μmのセ ファデックスLH-20は、スエーデン、ウプサラのファルマシアファインケミカル ズAGから入手したものである。ギルソンHM UV-Vsible Holrochrome検出装置に接 続するギルソンFC-220レーストラック及びFC-80マイクロ分画装置を、クロマト グラフィー分画実験に使用した。シリカゲルでのカラムクロマト手法では、E.メ ルク社（ダルムシュタット）から供給される70-230メッシュのシリカゲル60のプ レパックカラムを用いた。HPLCのためには、ニュージャージー州のクリフトンの ワットマン社から入手できるPartisil M91/50 ODS-2(C-18逆相)カラム（内径9.4 mm、高さ500mm）を用いた。分取層プレートはワットマン社から入手し、薄層ク ロマトグラフィー（以下、TLCと称する）用のシリカゲルGFユニプレートはデラ ウエア州、ニューアークのアナルテック社から供給された。このTLCプレートは 紫外線で観察し、アニスアルデヒド-酢酸-硫酸噴霧（約150℃に10分間加熱）を 行なうか、又は硫酸セリウム-硫酸（10分間加熱）で展開した。 本発明の１つの実施態様においては、まず活性塩化メチレン画分は、セ ファデックスLH-20上で塩化メチレンとメタノールの1:1混合物を用いる単一溶媒 分配によって分離することができる。これにより、画分Ｈと画分Ｐという２つの 活性画分が生成される。 次いでこれらの画分ＨおよびＰは、高速向流分布法を包含したゲル透過 （セファデックスLH-20）および分配（LH-20）カラムクロマトグラフィーを含む 一連の溶媒分配を用いて分離する。これにより、中間画分ＳおよびＴ、ならびに 最終画分Ｕ、ＶおよびＷが得られる。最終的な分離と精製は、アセトニトリルと 水の1:1混合物を移動相とする逆相C8 HPLCにより達成され、最終画分Ｕ、Ｖおよ びＷのそれぞれがら次のものが得られる。すなわち、ドララスチン16、無色無定 形粉末、総量3.1mg(収率は3.1×10-7)、[α]D 20+15.5°(c=0.20、CH3OH);ドララ スチン17、無色無定形粉末、総量2.3mg(収率は2.3×10-7）、[α]D 20＋145°(c= 0.14、CH3OH);およびドララスチン18、無色無定形粉末、総量1.51mg(収率は1.51 ×10-7)。この分離方法の工程 を図１に示す。 B．ドラスタチン16、ドラスタチン17およびドラスタチン18の構造決定 1．特性化のための一般的方法 ベックマンの121モデルのユニットを用いてアミノ酸分析を行なった。H P7225Aプロッターを装着したヒューレット-パッカード8450A UV/VIS分光光度計 を用いて紫外線スペクトルを記録した。10cmのマイクロセルを通過する589nmで 作動するナトリウムランプを使用したバーキン-エルマー241モデルの旋光計によ り旋光性を測定した。ニコレットFTIRモデルMX-1分光計により赤外線スペクトル (IR)を記録した。Kratos MS-50分光計での正イオンモードの3-NBA-マトリックス で、高分解能高速原子衝撃質量スペクトル（HRFAB-MS）を記録した。一次元(1D) および二次元(2D)の1Hおよび13C NMR実験はすべて、SUNマイクロシステム電算機 を装着したVarian VXR 500s NMR（種々の溶媒を使用）を用い室温で行なった。 二次元の等核プロトン化学シフト相関実験は、通常のパルス系列を用い て測定した。TOCSY実験は、MLEV 17（混合時間は80分）ならびに３つのProユニ ットと各々１つの乳酸(Lac)および2-ヒドロキシイソ吉草酸(Hiv)を用いる相感受 性モード(TPP1)で行なった。これら３つのユニットに加え、夫々ドラフェンバリ ン(Dpv)およびドラメチルロイシン(Dml)と呼ばれる２つの新規なアミノ酸成分を 2-アミノ-4-フェニルイソ吉草酸および2-メチル-3-アミノイソカプロン酸として 同定した。両者はまた、表１に示すようにHMBC相関により確認した。 表１ ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 表１ ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続)表１ ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) デプシペプチド単位の結合配列は、HMBC、NOESYおよびROESYスペクトル の解釈により決定し、高分解能MS/MSタンデム質量スペクトル研究によって確認 した。NH[Dpv2]からCO[Pro1]へのHMBC相関は、Pro1-Dpv2セグメントＡ（若干のH MBC(矢印)相関）の存在を示した。 CH3N[MeVal8]/CO[Hiv7]およびαH[Hiv7]/CO[Pro6]の間の２つのHMBC交 差ピークは、セグメントＢの結合をPro6-O-Hiv7-MeVal9と確認した(若干のHMBC( 矢印)相関)。 αH[Lac5]/CO[Dml4]，αH[Dml4]/CO[Pro3]およびNH[Dml4]/CO[Pro3]に 対応する別の３つのHMBC相関セットは、セグメントＣの構造をPro3-Dml4-O-Lac5 に帰属させることを認めるものであった(若干のHMBC(矢印)相関)。 分子式から計算した不飽和数はドラスタチン16が環状オクタデプシペプ チドであることを示唆したので、セグメントＡ、ＢおよびＣの正確な配列は、シ クロ-[A-B-C]とシクロ-[A-C-B]の２つの可能性のいずれか１つであろう。全構造 を支持するかなりの証拠が、タンデムMS/MS分析の結果から得られた。 NOESYおよびROESYスペクトルの更なる解析は、配列の帰属のために用い る最も重要な証拠を与えた。αH[MeVal8]/δH2[Pro1]，αH[Lac5]/αH[Pro6],β H3[Lac5]/αH[Pro6]およびδH2[Pro3]/αH[Dpv2]，そしてまたNH[Dml4]/αH[Pro3 ]と[MeVal8]/αH[Hvi7]のN-CH3の間に見られるnOe関係は、シクロ-[A-C-B]とい う正しいセグメント配列を最終的に確認した。二の帰属はまた、他のHMBCおよび nOe交差ピーク相関とも一致していた。したがって、ドラスタチン16の全構造は シクロ-(Pro1-Dpv2-Pro3-Dml4-O-Lac5-Pro6-O-Hiv7-MeVal8)と確定された。 αH[Lac5]からαH[Pro6]への強力なnOe関係は、Lac5-Pro6アミド結合に ついてシス配向を示唆した。この観察はPro6残基のβおよびν炭素の化学シフト （Δδβη＝9.05ppm）における相違によって更に支持された。MeVal8-Pro1とDp v2-Pro3を含むこの２つのProアミド結合は、双方のPro単位のΔδβηが6ppmな ので、トランスであろうと思われる。 Dpv2とDml4以外の単位成分の絶対的立体化学は、6Nの塩酸加水分解物を 用いてのドラスタチン16のキラルHPLC分析によって決定された。キラルHPLC分析 の条件は次のようである。すなわち、Chirexフェーズ3126（フェノメネックス） を含む4.6×50mmのカラム；２種類のクロマト用の溶媒：これは乳酸とα-アミノ 酸のための2mM CuSO4水溶液、および2-ヒドロキシ吉草酸のための2mM H2O-CH3CN :CuSO4(9:1)溶液；ならびに230.4nmと500nmにセットされたUV-VIS検出装置。Lac5 と３つのPro単位の立体配置はすべてL(S)と確定され、一方ドラスタチン16での 観察を参照ＬIとＤのα-アミノ酸と比較することによりMeVal8およびHiv7単位は D(R)立体配置をもっていることが分かった。すなわちドラスタチン16について決 定された構造は次のようである(HMBC(矢印)とnOe(曲線)相関)。 残りのキラル中心の帰属は、全体の目的は便宜な全合成である一連の合 成の試みを必要とするであろう。その研究は進行中であり、有望な抗腫瘍活性の さらに詳細な評価を最終的には許容するであろう。 ドラスタチン16の投与は、悪性の細胞増殖に関連する腫瘍性疾患の治療 に有用であり、またその合成的等価物や医薬的および生理学的活性誘導体は動物 やヒトの悪性細胞増殖に関連する腫瘍性疾患の治療に有用であろう。例えばドラ スタチン16は、Michael R．BoydおよびKenneth D．Paulの“Some Practical Con siderations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro A nticancer Drug Discovery Screen”,34 Drug Development Research 91(1955) （およびそこで引用の文献）に記載されたプロトコールを用いての合衆国国立ガ ン研究所のヒトのガン細胞系のミニパネルに対してスクリーニングが行われた。 ドラスタチン16は、肺(NCI-H460，GI50 0.00096μg/mL),大腸(KM 20L2，GI50 0. 0012μg/mL),脳（SF-295，GI50 0.0052μg/mL）および黒色腫（SK-MEL-5,GI50 0 .0033μg/mL）標本の成長を強力に阻害した。 ドラスタチン16は、60のヒトのガン細胞系の完全パネルを用いた場合に2.5×10- 7 Mの平均パネルIG50値を示し、またドラスタチン10および15では夫々0.76および 0.71という比較的低いGI50-COMPARE相関を示した、重要なことには、乳ガン細胞 系であるMCF7、MDA-MB-435およびMDA-Nに対するGI50値（log10）は夫々-7.32、- 7.46および-7.5Mであることが見出された。ドラスタチン16は、５つのヒトの白 血病細胞系を用いて、相当な阻害成績を示した。 ドラスタチン16の投与単位形態は、ドラスタチン16が活性成分として置 換されるであろう事を除けば(例えばアメリカ特許第5138036号のドラスタチン14 をドラスタチン16で置換するように)、参照により包含されるアメリカ特許第441 8205号、第4486414号、第4816444号、第4879278号、第4986988号および第513803 6号の実施例記載の選択された組成物のようにして製造できる。具体的には、投 与される活性成分の予期される用量レベルは次のようである。すなわち皮下注射 では１から約50mg//kg；静脈内注射では0.4から約20mg/kg；筋肉内注射では１か ら約50mg/kg；経口投与では５から100mg/kg；経鼻投与では５から約100mg/kg,そ してエアロゾルでは５から100mg/kgである。ここでmg/kgとは、患者の体重１キ ログラムあたりの活性成分のミリグラム重量を意味する。投与される用量は、腫 瘍疾患の同等性や；年齢、健康状態および体重のような患者の状態や；並行して 行われている（もし行われておれば）治療の種類；ならびに処置頻度と治療比率 に依存するであろう。 以上の目的のすべてを満足するところの新規で有用な抗腫瘍製剤がここ に記載されていることは直ちに明白であろう。無論この開示を見た当業者が容易 に想起するであろう修飾や変更や応用は、本発明の範囲に含まれることが意図さ れていることは理解される。 3．ドラスタチン17の構造と活性 ドラスタチン17と命名された無定形物質のHRFAB質量スペクトルは、C41 H67N5O9の分子式に対応するm/z 774.500914[M+H]+の準分子イオンを与える。ド ラスタチン17のIRスペクトルは、3350、2900、2116、1740、1643および1520cm4 のバンドを含んでおり、これはドラスタチン17が17個のアルキン基をもっている ことを示唆する。 ドラスタチン17の全ての1Dと2D NMRは、２種類の溶媒（CDCl3およびDMS O-d6）中で測定された。HMBC、NOESYおよびROESYNMRスペクトルの結果と併せた ２系列の1HO、APTHCOSY、TOCSYおよびHMQCNMR(500MHz)スペクトルの分析は、８ つの独立したスピン系、すなわち１つのPro、１つのLeu、２つのMeVal、２つの2 -ヒドロキシイソ吉草酸(Hiv)単位、および末端アルキン基を含む新規のβ-アミ ノ酸(以下にはDoyと記載)単位の存在を確定させた。新規なDoy単位は、HRFAB質 量スペクトル分析によりC8H11NOであることが見出された。2D-NMRスペ クトルで観察された交差ピーク(表2)の解釈は、この新規なアミノ酸単位に対し て3-アミノ-6-オクチネン酸(Doy)への帰属を導いた。アルキン基をもったそのよ うなβ-アミノ酸は、海産の無脊椎動物には稀にしか見られない。興味あること には、ニューカレドニアで採集した軟体動物のオンキジウム(Onchidium)種は、D oyのメチル誘導体を含む２量化の環状デプシペプチドのオンキジン(2)を含有し ていることが見出されている。次を参照。Golakoto,G.;et al.,117 J.Amer.Che m．Soc．12030(1955). 表２ ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 表２ ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 表２ ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) ＨＭＢＣ相関で同定されたペプチド結合の配列は、さらにNOESYおよびR OESY実験によって確認された。δ3.69およびδ3.55からδ5.03へのnOeの関係は 、Hiv2のカルボニル炭素がPro1の窒素を通じて結合していることを明らかにした 。そのことはドラスタチン17が環状デプシペプチドであることを確実にした。環 状デプシペプチド構造を支持する証拠はまた分子式の不飽和数を考慮することに よっても得られた。 Pro1のβ-およびγ-炭素の化学シフトの差（Δδβ7=4.78ppm）は、ト ランス-Hiv7-Pro1のコンホメーションの存在を示した。加水分解手法(6N HCl)お よびキラル分析は、ドラスタチン17で観察されたものを参照ＬおよびＤα-アミ ノ酸と比べることによってLeu、Pro、MeValおよびHivアミノ酸ヒドロキシ酸単位 はすべてL(S)であることが確立された。キラルHPLC分析の条件は次のようである 。すなわちChirexフェーズ3126（フェノメネックス）を含む4.6×50mmのカラム ；２種類のクロマトグラフィー用の溶媒、すなわちα-アミノ酸と乳酸のための2 mMのCuSO4水溶液と、2-ヒドロキシ吉草酸のための2mMのH2O-CH3CN:CuSO4(9:1)溶 液;ならびに230.4nmおよび500nmにセットしたUV-VIS検出装置である。このよう にして決定されたドラスタチン17の構造は次のようである(HMBC(矢印)およびnOe (曲線)相関)。 残ったキラル中心の帰属は、全般の目的が便宜な全合成であるところの 一連の合成手段を必要とするであろう。ドラスタチン17の最終的な全合成は、更 なる生物学的研究ならびにDoyおよびHiv絶対配置の帰属（すでに参照により包含 されているようにドラスタチン15と同様に多分Ｓ配置であろう）を許容するであ ろう。そのような 研究は進行中であり、有望な抗腫瘍活性のさらに詳細な評価を究極的に許容する であろう。 ドラスタチン17の投与は、悪性の細胞増殖と関連する腫瘍疾患の治療に 有用であり、またその合成的対応物質ならびに薬学的および生理学的活性誘導体 と同様に動物やヒトにおける悪性の細胞増殖に関連する腫瘍疾患の治療に有用で あろうと期待される。例えばドラスタチン17は、Michael R.BoydおよびKenneth D.Paulの“Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen”,34 Drug De velopment Research 91(1955)（およびそこで引用の文献）に記載されたプロト コールを用いての合衆国国立ガン研究所のヒトのガン細胞系のミニパネルに対し てスクリーニングが行われた。ドラスタチン17は、OVCAR-3(GI50 0.67μg/ml)、 SF-295(GI50 0.55μg/ml)、HCI-H460（GI50 0.74μg/ml）およびKM20L2(GI50 0. 45μg/ml)に対して顕著なヒトのガン細胞増殖阻害活性をもつことが見出された 。 ドラスタチン17の投与単位形態は、ドラスタチン17が活性成分として置 換されるであろう事を除けば(例えばアメリカ特許第5138036号のドラスタチン14 をドラスタチン17で置換されるように)、参照により包含されるアメリカ特許第4 418205号、第4486414号、第4816444号、第4879278号、第4986988号および第5138 036号の実施例記載の選択された組成物のようにして製造できる。具体的には、 投与される活性成分の予期される用量レベルは次のようである。すなわち皮下注 射では１から約50mg/kg；静脈内注射では0.4から約20mg/kg；筋肉内注射では１ から約50mg/kg；経口投与では５から100mg/kg；経鼻投与では５から約100mg/kg, そしてエアロゾルでは５から100mg/kgである。ここでmg/kgとは、患者の体重１ キログラムあたりの活性成分のミリグラム重量を意味する。投与される用量は、 腫瘍疾患の同等性や；年齢、健康状態および体重のような患者の状態や；併行し て行われている（もし行われておれば）治療の種類；ならびに処置頻度と治療比 率に依存するであろう。 以上の目的のすべてを満足するところの新規で有用な抗腫瘍製剤がここ に記載されていることは直ちに明白であろう。無論この開示を見た当業者が容易 に想起するであろう修飾や変更や応用は、本発明の範囲に含まれることが意図さ れていることは理解される。 4．ドラスタチン18の構造と活性 ドラスタチン18は、表３に示すようなNMRスペクトルから予想される炭 素と水素含量と一致するC35H46N4O4Sという分子式に対応するFAB-MS準分子イオ ンピークをm/z619([M+H]+に示した。 表３ ドラスタチン18(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属表３ ドラスタチン18(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) ドラスタチン18の1H-および13C-NMRスペクトルは、δ169と175の間に２ つのアミドNH、１つのアミドNH2および４つの炭素シグナルをもっており、これ は上記の表３に示したようにドラスタチン18がペプチドであることを示唆する。 NMRスペクトルから、ケトンカルボニル(δ210.6)もまた明らかである。３種類の 溶媒(CDCl3、CD2Cl3およびCD3CN)中で測定(500MHz)した1H、HCOSY、TOCSY、HMQC およびHMBC NMRスペクトルは、ぺプチド４の構造は、２つのアミノ酸(Leuおよび MePhe)、ドラフェニン（ここではDoeと称する）単位ならびに新規のカルボン酸 である2,2-ジメチル-3-オキソヘキサノン酸（ここではドラヘキサノン酸またはD hexと称する）から誘導されていることを示した。興味あることには、Dhexはド ラスタチン11（次を参照。G．Pettit,et al.,28 Heterocycles 553(1989)）のβ -オキソ-2,2-ジメチルアミノ酸単位と生合成的に関連している。 ４つの単位の配列帰属は、参照によって既に包含されているアメリカ特 許第4879278号に開示されているドラスタチン10に関して表４に示したHMBC相関 により確立された。δ7.38d(H-4)およびδ7.50d(H-5)の２つのオレフィンプロト ンからδ172.2(s)の炭素(C-2)までにはHMBCの関連性は観察されなかったが、プ ロトンダブレットの結合定数（J=3.5Hz）は５員環の中でシスの配向を示した。 プロトンと炭素シグナルの化学シフトは、チアゾール環への同定をもたらした。 NH-7、H-6およびH-8からC-2(δ172.2s)へのHMBC相関を見出すのは困難であるこ とが分かったけれどDoe単位は、その対応するNMRデータ（CD2Cl2中）がドラスタ チン10のNMRデータ（アメリカ特許第4879278号）とほとんど一致することが見出 されたときに推定された。 表４ ドラスタチン18とドラスタチン10のDoe単位の NMR(500MHz)スペクトルデータ(CD2Cl2中)の比較 NH-Leu/CO-DhexおよびCH3N-Phe/CO-Leuに関連する重要なHMBC相関は、D oeおよびPhexが配列のC-およびN-末端位置にそれぞれ帰属されているところのDh ex-Leu-MePhe-結合を確立した。NH-DoeからCO-MePheまでにHMBC相関は見出され なかったが、ドラスタチン18の配列はDhex-Leu-MePhe-Doeと推定された。これら のNMRおよび化学的考察によって解明されたドラスタチン18の構造は、タンデムM S/MS配列分析によって支持された。すなわち、ドラスタチン18として解明された 構造は次のようである(HMBC（矢印）相関)。 LeuとMePheのキラル中心は、6N塩酸加水分解-キラルHPLC分析によりそ れぞれＬおよびＤであることが見出された。キラルHPLC分析の条件は次のようで ある。Chirexフェーズ3126（フェノメネックス）を含む4.6×50mmのカラム；２ 種類のクロマトグラフィー溶媒、すなわちα-アミノ酸と乳酸のための2mMのCuSO4 水溶液と、2-ヒドロキシ吉草酸のための2mMのH2O-CH3CN:CuSO4(9:1)溶液；なら びに230.4nmおよび500nmにセットされたUV-VIS検出装置。われわれの天然ドラス タチン10の全合成および6(R)-ドラスタチン10のｘ線結晶構造決定に基づき、ド ラスタチン18のDOE単位は6(S)コンフィギュレーションとされた。 残りのキラル中心の帰属は、全般の目的が便宜な全合成であるところの 一連の 合成研究を必要とするであろう。その研究は進行中であり、有望な抗腫瘍活性の さらに詳細な評価を究極的には許容するであろう。 ドラスタチン18の投与は、悪性の細胞増殖と関連する腫瘍疾患の治療に 有用であり、またその合成的類似物質ならびに薬学的および生理学的活性誘導体 と同様に動物やヒトにおける悪性の細胞増殖に関連する腫瘍疾患の治療に有用で あろうと期待される。例えばドラスタチン18は、Michael R.BoydおよびKenneth D.Paulの“Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen”,34 Drug De velopment Research 91(1955)（およびそこで引用の文献）に記載されたプロト コールを用いた合衆国国立ガン研究所のヒトのガン細胞系のミニパネルに対して スクリーニングが行われた。ドラスタチン18は、肺ガンを含むヒトのガン細胞系 から選ばれたものの成長を著しく阻害することが見出され、肺ガンNCI-H460に対 する活性はED50は0.39μg/mlが典型的であった。 ドラスタチン18の投与単位形態は、ドラスタチン18が活性成分として置 換されるであろう事を除けば(例えばアメリカ特許第5138036号のドラスタチン14 をドラスタチン18で置換するように)、参照により包含されるアメリカ特許第441 8205号、第4486414号、第4816444号、第4879278号、第4986988号および第513803 6号の実施例記載の選択された組成物のようにして製造できる。具体的には、投 与される活性成分の予期用量レベルは次のようである。すなわち皮下注射では１ から約50mg/kg；静脈内注射では0.4から約20mg/kg；筋肉内注射では１から約50m g/kg；経口投与では５から100mg/kg；経鼻投与では５から約100mg/kg；そしてエ アロゾルでは５から100mg/kgである。ここでmg/kgとは、患者の体重１キログラ ムあたりの活性成分のミリグラム重量を意味する。投与される用量は、腫瘍疾患 の同等性や；年齢、健康状態および体重のような患者の状態や；併行して行われ ている（もし行われておれば）治療の種類；ならびに処置頻度と治療比率に依存 するであろう。 以上の目的のすべてを満足するところの新規で有用な抗腫瘍製剤がここ に記載されていることは直ちに明日であろう。無論この開示を見た当業者が容易 に想起する であろう修飾や変更や応用は、本発明の範囲に含まれることが意図 されていることは理解される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1．次の特性をもつところの、ドラスタチン16と命名され単離された細 胞増殖阻害物質。 ドラスタチン16の物理的データ ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 2．次の構造式（HMBC(矢印)およびnOe(曲線)相関）を有する 、第１項 記載の単離された細胞増殖阻害物質。 3．純粋物質である、第１項記載の物質。 4．次の特性をもつ、実質的に純粋な、ドラスタチン16と命名された細 胞増殖阻害物質。 ドラスタチン16の物理的データ ドラスタチン16(CDCl3中）の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 ドラスタチン16(CDCl3中）の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) ドラスタチン16(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 5．次の構造式（HMBC(矢印)およびnOe(曲線)相関）をもつ、第４項の実 質的に純粋な細胞増殖阻害物質。 6．次の構造式をもつ天然もしくは合成物質またはその医薬的活性誘導 体の有効量および医薬的に許容される担体を、腫瘍性疾患に罹患している宿主に 投与することから成る、該宿主の治療方法。 7．次の特性をもつところの、ドラスタチン17と命名され単離された細 胞増殖阻害物質。 ドラスタチン17の物理的データ ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 8．次の構造式（HMBC(矢印)およびnOe(曲線)相関）を有する、第７項記 載の単離された細胞増殖阻害物質。 9．純粋物質である、第７項記載の物質。 10．次の特性をもつ、実質的に純粋な、ドラスタチン17と命名された細 胞増殖阻害物質。 ドラスタチン17の物理的データ ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) ドラスタチン17(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 11．次の構造式（HMBC(矢印)およびnOe(曲線)相関）をもつ、第10項の 実質的に純粋な細胞増殖阻害物質。 12．次の構造式をもつ天然もしくは合成物質またはその医薬的活性誘導 体の有効量および医薬的に許容される担体を、腫瘍性疾患に罹患している宿主に 投与することから成る、該宿主の治療方法。 13．次の特性をもつところの、ドラスタチン18と命名され単離された細 胞増殖阻害物質。 ドラスタチン18の物理的データ ドラスタチン18(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 ドラスタチン18(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 14．次の構造式（HMBC(矢印)およびnOe(曲線)相関）を有する、第13項記 載の単離された細胞増殖阻害物質。 15．純粋物質である、第13項記載の物質。 16．次の特性をもつ、実質的に純粋な、ドラスタチン18と命名された細 胞増殖阻害物質。 ドラスタチン18の物理的データ ドラスタチン18(CDCl3中)の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属 ドラスタチン18(CDCl3中）の1H-及び13C-NMRスペクトルデータ帰属(続) 17．次の構造式（HMBC(矢印)およびnOe(曲線)相門）をもつ、第16項の 実質的に純粋な細胞増殖阻害物質。 18．次の構造式をもつ天然もしくは合成物質またはその医薬的活性誘導 体の有効量および医薬的に許容される担体を、腫瘍性疾患に罹患している宿主に 投与することから成る、該宿主の治療方法。
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