JP2003010655A

JP2003010655A - 多孔質膜及びその製造方法

Info

Publication number: JP2003010655A
Application number: JP2001196461A
Authority: JP
Inventors: Kan Takehisa; 敢武久; Tetsuo Takada; 哲生高田
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2003-01-14

Abstract

(57)【要約】【課題】多孔質表面からのエンドトキシン吸着
物質の溶出を抑制又は防止し、かつ安全性が高く、かつ
優れたエンドトキシン吸着能を安定して有する多孔質
膜、及び該多孔質膜を簡便な方法で提供すること。【解決手段】各々独立な４つの脂肪族アルキル基を有
し、該脂肪族アルキル基の炭素原子総数が２２〜４０で
あり、かつ少なくとも２つの脂肪族アルキル鎖が炭素数
１０以上である第４級アンモニウム塩を塗布した多孔質
膜。各々独立な４つの脂肪族アルキル基を有し、アルキ
ル基の炭素原子総数が２２〜４０であり、少なくとも２
つの脂肪族アルキル鎖が炭素数１０以上である第４級ア
ンモニウム塩を、有機溶媒に溶解させ、その溶液に多孔
質膜を接触させることにより、多孔質表面の少なくとも
一部に被覆させることを特徴とする多孔質膜の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水性液体からエンドト
キシンを除去するために使用される多孔質膜、それを組
み込んでなるフィルターに関する。

【従来の技術】エンドトキシンは、グラム陰性細菌の細
胞質膜外膜構成成分であり、生体に対して様々な生理活
性を示すことが知られている。エンドトキシンは、活性
部位のリピドＡとＲコア多糖体とＯ抗原特異的多糖体と
が結合してなる複雑な構造のリポ多糖類（ＬＰＳ）であ
り、動物の体内に入ると、発熱作用、致死作用、抗腫瘍
作用、白血球や血小板の減少、骨髄出血壊死等の作用を
示し、感染症ショックの原因となる物質である。

【０００２】したがって医薬品や医療用具、輸液等がエ
ンドトキシンによって汚染され、生体内へのエンドトキ
シンの侵入が起こることは回避する必要があり、製造工
程において混入した場合は、確実に除去することが必要
である。また輸液等においては、使用の際にエンドトキ
シンが混入する恐れがあり、生体内に輸液が入る直前に
除去工程を行うことが望ましい。

【０００３】エンドトキシンを除去する方法としては、
例えば医薬品等の製造工程で使用する水を活性炭やイオ
ン交換樹脂等の多孔質微粒子や水不溶性の繊維に接触さ
せその表面に吸着させる方法や、水や水溶液、及び輸液
等の水性液体をエンドトキシン吸着能のある多孔質膜で
濾過することによってエンドトキシンを吸着させる方法
などがある。

【０００４】また、例えば、微粒子や水不溶性の繊維を
用いる方法では、抗生物質のポリミキシンＢやポリエチ
レンイミン、またヒスチジン及びキトサン等のエンドト
キシン吸着能がある物質をポリスチレンやポリプロピレ
ン繊維に固定化して用いる方法が考えられている。ま
た、多孔質膜の濾過による方法では、ポリアミド・エピ
クロロヒドリン樹脂等の第４級アンモニウム塩を含む水
溶液にポリサルフォン、ポリエーテルサルフォンの微孔
膜に浸漬させてコーティングしたものが知られている
が、ポリアミド・エピクロロヒドリン樹脂等の第４級ア
ンモニウム塩は水溶性であるため溶出しやすい。一般
に、エンドトキシンを除去するフィルターとして必要な
耐久容量は、例えば輸液用途では１回の使用あたりに約
１リットル程度であるが、該容量程度での使用において
も、生体へ毒性を示す物質は無論のこと、たとえ生体へ
の毒性の低い物質であってもエンドトキシン吸着物質の
溶出を防ぐ必要がある。

【０００５】また、ポリアミド・エピクロロヒドリン樹
脂等の第４級アンモニウム塩含有物質を微孔膜に固定化
するためには加熱処理が必要であり手間がかかりコスト
高となる欠点もあった。さらにポリミキシンやポリアミ
ド・エピクロロヒドリン樹脂等の第４級アンモニウム塩
等の固定化物質が溶出した場合の毒性の問題があり、ま
た、さらにエンドトキシン吸着容量が小さい等の問題が
あった。また固定化物質の種類によっては、かなり高価
になるものもある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、多孔質表面からのエンドトキシン吸着物質
の溶出を抑制又は防止し、かつ安全性が高く、かつ優れ
たエンドトキシン吸着能を安定して有する多孔質膜、及
び該多孔質膜を簡便な方法で提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】これらの課題の解決のた
めに本発明者らは鋭意研究した結果、特定の長鎖アルキ
ル基を有する第４級アンモニウム塩を塗布した多孔質膜
が、エンドトキシン吸着能のある物質を多孔質膜に塗布
するというような簡単な製造法でありながら、多孔質膜
表面に安定に被覆され、また優れたエンドトキシン吸着
能を安定して発揮することを見いだし本発明を完成する
に至った。

【０００８】すなわち、本発明は、各々独立な４つの脂
肪族アルキル基を有し、該脂肪族アルキル基の炭素原子
総数が２２〜４０であり、かつ少なくとも２つの脂肪族
アルキル鎖が炭素数１０以上である水に不溶な第４級ア
ンモニウム塩を塗布した多孔質膜が安定して高いエンド
トキシン吸着能を持つことを見出した。

【０００９】また、本発明は、各々独立な４つの脂肪族
アルキル基を有し、アルキル基の炭素原子総数が２２〜
４０であり、少なくとも２つの脂肪族アルキル鎖が炭素
数１０以上である第４級アンモニウム塩を、有機溶媒に
溶解させ、その溶液に多孔質膜を接触させ、溶液を乾燥
除去することにより、多孔質表面の少なくとも一部に被
覆させることを特徴とする多孔質膜の製造方法を見出し
た。

【００１０】

【発明の実施の形態】初めに、本発明の各々独立な４つ
の脂肪族アルキル基を有し、該脂肪族アルキル基の炭素
原子総数が２２〜４０であり、かつ少なくとも２つの脂
肪族アルキル鎖が炭素数１０以上である第４級アンモニ
ウム塩を多孔質膜表面の少なくとも一部に被覆してなる
多孔質膜について説明する。

【００１１】本発明に用いられる第４級アンモニウム塩
は、各々が独立な４つの脂肪族アルキル基を有し、アル
キル基の炭素原子総数が２２〜４０、好ましくは２２〜
３２であり、少なくとも２つの脂肪族アルキル鎖が炭素
数１０以上である、第４級アンモニウム塩である。ま
た、脂肪族アルキル基のうち２つが同一の炭素数であっ
て該炭素数が１０以上であることが好ましく、さらに脂
肪族アルキル基のうちの２つがメチル基であり、かつ脂
肪族アルキル基のうち２つが炭素数１０以上の脂肪族ア
ルキル基がより好ましい。

【００１２】本発明の第４級アンモニウム塩は、疎水性
であるため、疎水結合相互作用により多孔質膜と結合し
ており、輸液や水等に溶出せず多孔質膜に安定して保持
される。

【００１３】上記第４級アンモニウム塩の脂肪族アルキ
ル基の炭素原子総数が２４より少ないと、第４級アンモ
ニウム塩と多孔質との結合が弱く、多孔質表面からの溶
出が起こり、長期にわたりエンドトキシン吸着能を保持
することが困難になる。また上記第４級アンモニウム塩
の脂肪族アルキル基の炭素原子総数が、４０より多いと
疎水性が高すぎて、多孔質膜と接触する水に溶解してい
るエンドトキシンとの結合が起こりにくくなる。

【００１４】この様な第４級アンモニウム塩としては、
トリデシルメチルアンモニウム塩、トリテトラデシルメ
チルアンモニウム塩、ジドデシルジメチルアンモニウム
塩などが挙げられる。アルキル基の炭素原子総数が２２
〜４０であり、かつ２つのアルキル基がメチル基である
第４級アンモニウム塩としては、ジデシルジメチルアン
モニウム塩、ジヘキサデシルジメチルアンモニウム塩な
どが挙げられる。

【００１５】また、上記の炭素原子数が１０以上の脂肪
族アルキル基は、合成や品質管理の面から、管理の容易
な同一の炭素数を有するアルキル基であることが好まし
い。

【００１６】本発明に用いられる多孔質膜について説明
する。本発明に用いられる多孔質膜の材質は、一般に濾
過用途に用いられる多孔質膜用の材料のうち、膜表面に
疎水性部分を持つものであれば、特に限定されるもでは
なく、例えばポリアミド、ポリサルフォン、酢酸セルロ
ース、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネート、ポリ
プロピレン等があげられる。本発明に用いられる第４級
アンモニウム塩は、これらの多孔質膜構成ポリマーと、
疎水性部分が結合するが、疎水結合が弱いと、多孔質膜
と水性液体が接したときに、第４級アンモニウム塩が溶
出してしまう。このことから、多孔質膜を構成するポリ
マーとしては、ポリアミド系ポリマー、ポリサルフォン
系ポリマー及びセルロース系ポリマーが好ましい。これ
らポリマーは、該第４級アンモニウム塩との結合性が高
く、溶出が起こりにくいため好ましく用いられる。ポリ
アミド系ポリマーとしては、ナイロン６やナイロン６，
６のような脂肪族ポリアミドをはじめ、芳香族ポリアミ
ド、脂環族ポリアミド等があげられる。ポリサルフォン
系ポリマーとしては、ポリサルフォン、ポリエーテルサ
ルフォン、及びポリフェニルサルフォン等があげられ
る。セルロース系ポリマーとしては、酢酸セルロース、
ニトロセルロース、又はエチルセルロース等があげられ
る。これらの中でも、脂肪族ポリアミド、芳香族ポリア
ミド、ポリサルフォン、ポリエーテルサルフォン、また
は酢酸セルロースポリマーが好ましい。上述した多孔質
の孔径は、特に制限されるものではないが、好ましく
は、０．５μｍ以下、より好ましくは、０．２〜０．５
μｍである。

【００１７】本発明において、該多孔質膜を被覆する第
４級アンモニウム塩の量は特に限定されるものではな
い。しかし、該多孔質膜がエンドトキシンの吸着能を十
分に発揮するためには、できるだけ多くの第４級アンモ
ニウム塩が被覆されている方がよいが、あまり多量に被
覆しても、エンドトキシン吸着能はその濃度に応じて上
がらず、該多孔質膜の内孔が閉塞することによる、膜の
濾過速度の低下が問題になる場合がある。このため、多
孔質膜表面に塗布する第４級アンモニウム塩の溶液濃度
は質量換算で０．０１〜５％が好ましく、０．１〜３％
がさらに好ましく、該濃度であれば、エンドトキシン除
去用の多孔質膜としての水透過流束は、７，０００〜１
２，０００Ｌ/ｍ^２・時・ｋｇ・ｃｍ^−２を保つことが
でき、エンドトキシン吸着能を十分に発揮することがで
きる。

【００１８】該多孔質膜を組み込んで成るフィルターと
しては、公知の技術により形成されたフィルターであれ
ば特に限定されるものではない、例えば、ポリプロピレ
ンや、ポリカーボネート等の合成樹脂やステンレスから
成るカートリッジ内に該多孔質膜が載置され、溶着によ
り一体化されたことにより成るフィルターがあげられ
る。また該多孔質膜を襞状に折り、合成樹脂やステンレ
ス製のハウジング内に組み込まれたことにより成るフィ
ルターがあげられる。

【００１９】次に、本発明に用いられる第４級アンモニ
ウム塩を被覆してなる多孔質膜の製造法について、以下
に述べる。

【００２０】まず脂肪族アルキル基の炭素原子総数が２
２〜４０であり、２つの脂肪族アルキル鎖が炭素数１０
以上である第４級アンモニウム塩を有機溶媒に溶解す
る。

【００２１】溶解する有機溶媒は、多孔質膜に出来る限
り損傷を与えないものが良い。例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、或いはノルマルプ
ロピルアルコール等のアルコール系溶剤、テトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、又はＮ−メチルピロリドン等があげ
られる。この中でも、特にメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等の炭素数の少ないアルコール系
溶剤が好ましい。

【００２２】この際に、第４級アンモニウム塩の析出が
発生する場合は、溶解可能な温度以上に溶液を加温し
て、完全に溶解した状態にする。次に、この溶液の中
に、多孔質膜を浸漬する。その際、多孔質膜を本発明に
用いられる第４級アンモニウム塩の溶液に浸漬する前
に、該第４級アンモニウム塩を溶解したものと同じ溶媒
に事前に浸漬しておくと、多孔質内部が溶媒で満たさ
れ、多孔質膜の内部に該第４級アンモニウム塩の溶液が
含浸しやすくなるので好ましい。その後、多孔質膜を該
第４級アンモニウム塩の溶液から取り出し、溶媒を完全
に揮発させて乾燥する。乾燥は室温でも、多孔質膜に影
響のない温度までの乾燥器に入れて行ってもよい。

【００２３】本発明の多孔質膜は、主に医療用や食品工
業用、その他エンドトキシンの除去を行った純水が必要
なエンドトキシン吸着用途に用いられるが、該多孔質膜
を被覆する第４級アンモニウム塩は、例えば特開平１１
−１６４８８２号公報に記載されているように、生体適
合性の高いことが認められており、上に述べた用途に問
題なく用いることができる。

【００２４】

【実施例】以下、本発明を実施例にて説明するが、これ
はあくまでも本発明の代表的態様を例示するものであ
り、本発明はこれに限定されるものではない。また、特
に断りがない限り、「部」又は「％」は各々質量換算で
ある。

【００２５】実施例にて行った試験方法の詳細は以下の
通りである。１．膜の濾過試験方法〜水の透過流束濾過器として、ザルトリウス社製の限外濾過試験装置Ｓ
Ｍ−１６５−２６を使用し、蒸留水を使用し、圧力９８
キロパスカル（ｋＰａ）、温度２５℃の条件で水を濾過
させ、膜の水透過量を測定した。濾過測定時間は濾過開
始５分後から５分間とした。

【００２６】２．エンドトキシン吸着能の試験方法〜多
孔質膜浸漬試験コントロールスタンダードエンドトキシン（Ｅ．ｃｏｌ
ｉＵＫＴ−Ｂ株由来、和光純薬製）を注射用水に完全
に溶解し、３ＥＵ/ｍｌの溶液を作成した。さらに注射
用水で、この溶液を５倍（０．６ＥＵ／ｍｌ）、１０倍
（０．３ＥＵ／ｍｌ）、１５倍（０．２ＥＵ／ｍｌ）に
希釈した。この希釈溶液それぞれ１００ｍｌに１０ｃｍ
^２の多孔質膜を浸漬した。室温で２時間溶液を攪拌し、
その後多孔質膜を取り出した。この溶液のエンドトキシ
ン濃度を測定し、多孔質膜によるエンドトキシン吸着能
を測定した。エンドトキシン濃度の測定には、エンドト
キシン測定キット「リムルスＨＳ−Ｊシングルテスト
ワコー」（和光純薬製）を使用し、転倒試験によるゲル
化時間比較法により測定した。測定結果は、３段階表示
で表し、「＋」は陽性で、完全にゲル化した場合、
「±」は擬陽性であり、ややゲル化した場合、「−」は
陰性であり、ゲル化しなかったことを示す。

【００２７】３．エンドトキシン吸着能の測定〜濾過試
験第４級アンモニウム塩を塗布した多孔質膜を用いてカー
トリッジフィルターを作成した。次にコントロールスタ
ンダードエンドトキシン（Ｅ，ｃｏｌｉＵＫＴ−Ｂ株
由来、和光純薬製）を注射用水に完全に溶解し、３ＥＵ
/ｍｌの溶液を５００ｍｌ作成した。次に輸液用チュー
ブをエンドトキシン水溶液の入った注射用水ボトルに接
続し、その先に、ボトル内の水面との落差が１ｍになる
ようにカートリッジフィルターを接続した。接続後、毎
時５００ｍｌの流速で、エンドトキシン水溶液を落下さ
せ、多孔質膜内を濾過させた。濾液を回収し、濾過前後
のエンドトキシン濃度を測定した。測定は、エンドトキ
シン定量キット「エンドスペーシー」（生化学工業社
製）を使用した。

【００２８】（実施例１）第４級アンモニウム塩被覆多
孔質膜の作成不織布サポートを挟んだ３層膜状のナイロン製精密濾過
（ＭＦ）膜（ＣＵＮＯ製、平均孔径上層０．６５μｍ、
下層０．２μｍ）をエタノールに１０分間浸漬した。ま
た、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム（ライオン
アクゾ社製、商品名：アーカード２ＨＴ−７５）５部を
エタノール３７０部に溶解し、１％エタノール溶液を得
た。次に、該溶液にエタノールに浸漬しておいたナイロ
ンＭＦ膜を浸漬させ室温で１時間攪拌した。その後、Ｍ
Ｆ膜を溶液から取り出し、室温で１時間乾燥させ、さら
に４０℃の乾燥器内で５時間乾燥させ、多孔質膜Ａを得
た。この多孔質膜Ａの水透過流束を測定したところ、
７，５００Ｌ/ｍ^２・時・ｋｇ・ｃｍ^−２であった。

【００２９】（実施例２）塩化ジステアリルジメチルア
ンモニウム２．５部をエタノール３７２．５部に溶解
し、０．５％エタノール溶液を得た。実施例１と同様
に、エタノールに浸漬しておいたＭＦ膜を、この溶液に
浸漬し、実施例１と同様の処理を行い、多孔質膜Ｂを得
た。この多孔質膜の水透過流束は、９，０００Ｌ/ｍ^２
・時・ｋｇ・ｃｍ^−２であった。

【００３０】（実施例３）塩化トリラウリルモノメチル
アンモニウム（ライオンアクゾ社製、商品名：アーカー
ド３１２−８５）５部をエタノール３９５部に溶解し、
１％エタノール溶液を得た。実施例１と同様に、エタノ
ールに浸漬しておいたＭＦ膜を、この溶液に浸漬し、実
施例１と同様の処理を行い、多孔質膜Ｃを得た。この多
孔質膜の水透過流束は、７，５００Ｌ/ｍ^２・時・ｋｇ
・ｃｍ^−２であった。

【００３１】（比較例１）塩化ベンジルジメチルステア
リルアンモニウム１部をエタノール９９部に溶解し、１
％エタノール溶液を得た。実施例１と同様に、エタノー
ルに浸漬しておいたＭＦ膜を、この溶液に浸漬し、実施
例１と同様の処理を行い、多孔質膜Ｄを得た。この多孔
質膜の水透過流束は、９，０００Ｌ/ｍ^２・時・ｋｇ・
ｃｍ^−２であった。

【００３２】（比較例２）実施例１で使用したものと同
じナイロンＭＦ膜をエタノール中に浸漬し、１時間室温
にて攪拌した。その後、実施例１と同じ方法でＭＦ膜を
乾燥させ、多孔質膜Ｅを得た。この多孔質膜の水透過流
束を測定したところ、１０，０００Ｌ/ｍ^２・時・ｋｇ
・ｃｍ^−２であった。

【００３３】（試験例１）エンドトキシン吸着能の測定実施例１〜３で得られた多孔質膜Ａ〜Ｃ、比較例１〜３
で得られた多孔質膜Ｄ、Ｅそれぞれについて、浸漬試験
によるエンドトキシン吸着能評価を行ったところ、表１
のような結果となり、多孔質Ａが最も多くエンドトキシ
ンが吸着された。

【００３４】

【表１】

【００３５】（実施例５）濾過試験によるエンドトキシ
ン吸着能の測定実施例１〜３で得られた多孔質膜Ａ〜Ｃ、比較例１、２
で得られた多孔質膜Ｄ、Ｅそれぞれについて、濾過試験
によるエンドトキシン吸着能を測定したところ、表２の
ような結果となった。

【００３６】

【表２】

【００３７】（実施例６）第４級アンモニウム塩固定の
評価試験実施例１〜３で得られた多孔質膜Ａ〜Ｃ、比較例１、２
で得られた多孔質膜Ｄのそれぞれを用いて、カートリッ
ジフィルターを作成した。次に１リットルの生理食塩水
ボトルに輸液用チューブを接続し、その先に、ボトル内
の水面との差が落差１ｍになるようにカートリッジフィ
ルターを接続した。接続後、毎時５００ｍｌの流速で、
生理食塩水を落下させ、多孔質膜内を通過させた。その
通過した液をフラスコに回収し、密栓後、よく攪拌し
て、液の様子を目視にて確認した。多孔質膜Ａ〜Ｃの通
過液は何も変化はなく通過液への溶出が認められなかっ
た。一方、多孔質膜Ｄの通過液は、かなりの泡立ちが起
こり、第４級アンモニウム塩が通過液中への溶出が認め
られた。

【００３８】

【発明の効果】本発明により安全性が高く、かつ高いエ
ンドトキシン吸着能を示す多孔質膜、特にエンドトキシ
ン吸着用多孔質膜及びそれを組み込んでなるフィルター
を提供することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｂ０１Ｄ 71/68 Ｂ０１Ｄ 71/68 Ｂ０１Ｊ 20/26 Ｂ０１Ｊ 20/26 ＨＣ０８Ｊ 9/36 ＣＥＺＣ０８Ｊ 9/36 ＣＥＺ // Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｆターム(参考） 4C077 AA12 BB03 CC06 EE01 KK11 LL02 LL12 MM03 NN14 NN15 PP02 PP13 4D006 GA02 HA72 HA77 HA80 HA95 MA03 MA06 MB14 MC11 MC45 MC54 MC55 MC62 MC78X NA10 NA45 NA60 NA62 PB12 PB54 PC42 PC45 4F074 AA02 AA24 AA38 AA70 AA71 AA87 AD13 AF03 CE15 CE35 CE98 DA43 4G066 AC26C AC31C AD06B BA03 CA54 DA07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】各々独立な４つの脂肪族アルキル基を有
し、該脂肪族アルキル基の炭素原子総数が２２〜４０で
あり、かつ少なくとも２つの脂肪族アルキル鎖が炭素数
１０以上である水に不溶な第４級アンモニウム塩を多孔
質膜表面の少なくとも一部に被覆してなる多孔質膜。
【請求項２】脂肪族アルキル基のうち２つが同一の炭
素数であって該炭素数が１０以上である請求項１に記載
の多孔質膜。
【請求項３】脂肪族アルキル基のうちの２つがメチル
基であり、かつ脂肪族アルキル基のうち２つが炭素数１
０以上の脂肪族アルキル基である請求項１又は２に記載
の多孔質膜。
【請求項４】多孔質膜を構成するポリマーが、ポリア
ミド系、ポリサルフォン系、又はセルロース系である請
求項１〜３のいずれか一項に記載の多孔質膜。
【請求項５】エンドトキシン吸着用多孔質膜である請
求項１〜４のいずれか一項に記載の多孔質膜。
【請求項６】請求項１〜５のいずれか一項に記載の多
孔質膜を組み込んで成るフィルター。
【請求項７】各々独立な４つの脂肪族アルキル基を有
し、アルキル基の炭素原子総数が２２〜４０であり、少
なくとも２つの脂肪族アルキル鎖が炭素数１０以上であ
る水に不溶な第４級アンモニウム塩を、有機溶媒に溶解
させ、その溶液に多孔質膜を接触させ、溶液を乾燥除去
することにより、多孔質表面の少なくとも一部に被覆さ
せる多孔質膜の製造方法。
【請求項８】有機溶媒がアルコール、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、又はＮ−メチルピロリドンである請求
項７に記載の製造方法。