JP2003104878A - 皮脂生産を阻害するためのワックス・エステルとコレステリル・エステル合成の２重阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 患者における皮脂生産を阻害するための、ワ
ックス・エステル合成を阻害し、そしてまたコレステリ
ル・エステル合成をも阻害する化合物を使用して、皮脂
の過剰生産を特徴とする皮脂腺障害を治療する方法の提
供。 【解決手段】 本発明は、アシル−補酵素Ａ：コレステ
リル・アシル転移酵素（ＡＣＡＴ）とアシル−補酵素
Ａ：脂肪アルコール・アシル転移酵素（ＡＦＡＴ）を阻
害する化合物の有効量を、治療の必要な患者に投与する
ことを含む、皮脂生産を阻害し、そして皮脂腺障害を治
療する方法を提供する。但し、上記化合物は、〔（２，
４，６−トリイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−
スルファミン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エ
ステルあるいはその医薬として許容される塩又は溶媒和
物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の分野 本発明は、患者における皮脂生産を抑制するための、ワ
ックス・エステルの合成を阻害し、そして場合によりコ
レステリル・エステルの合成をも阻害する化合物を使用
し、それにより皮脂の過剰生産を特徴とする皮脂腺障害
を治療する方法に関する。

【０００２】本発明の背景 皮膚の皮脂腺（Ｄｅｒｍａｌ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇ
ｌａｎｄｓ）は、皮脂として知られる脂質混合物を分泌
する全分泌性の（ｈｏｌｏｃｒｉｎｅ）腺である。用語
「皮脂（ｓｅｂｕｍ）」とは、とりわけ、トリブリセリ
ド、遊離脂肪酸、ワックス・エステル、スクアレン、コ
レステロール、及びコレステリル・エステルを含む皮脂
腺の分泌物をいう。皮脂腺による皮脂の過剰分泌は、油
っぽい皮膚の外観を導くことができ、そしてにきび（ａ
ｃｎｅ）又は皮膚の他の障害、疾患又は症状の発達に寄
与することもできる。皮脂の過剰生産を治療し又は防止
するための剤は、石けん、アルコール収斂（れん）用化
粧水（ｔｏｎｅｒ）、及びアストリンゼン（ａｓｔｒｉ
ｎｇｅｎｔｓ）を含む、皮膚を乾燥させる傾向をもつも
のを含むが、それらはしばしば、長期にわたり有効では
ない。

【０００３】「にきび（Ａｃｎｅ）」は、さまざまな病
因に関連する一群の皮膚科障害を記載するために使用さ
れる用語である。にきびの群は、塩素座瘡（ｃｈｌｏｒ
ｏａｃｎｅ）、睫毛座瘡（ｃｉｌｉａｒｉｓ）、嚢腫性
座瘡（ｃｙｓｔｉｃ）、角化座瘡（ｋｅｒａｔｏｓ
ａ）、及び尋常性座瘡（ｖｕｌｇａｒｉｓ）を含む。尋
常性座瘡形態においては、にきびは、主に顔と体幹領域
内で発生して、患者の外観に影響を及ぼす。にきびは、
おそらく、肉体的視点からより重い他の多くの病気より
も、にきびを患う者により大きな精神的痛みや苦悩を引
き起こす。

【０００４】にきびといわれる疾患ファミリーに共通な
基礎的病変は、毛包脂腺小胞（ｐｉｌｏｃｅｂａｃｅｏ
ｕｓ ｆｏｌｌｉｃｌｅ）のコメド（ｃｏｍｅｄｏ）又
は「黒色面皰（ｂｌａｃｋｈｅａｄ）」である。圧力に
より容易に排出されることができ、そしてあまり心配し
なくてもよいほんの少しの黒色面皰のもつ症状は緩やか
であり、そして一時的なものであり、又は嚢包性病変を
引き起こし、そしてしばしば永久的な瘢痕を残すより重
いケースにおいては、その症状は重度であり、持続性で
あり、そしてひじょうに醜いものでありうる。

【０００５】にきびの発達において生じる外観は、粘性
のケラチン様材料による小胞の初期充填である。角質材
料のこのはめ込み（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）は、白色面皰
又は黒色面皰である。これらの角質のはめ込み物中での
バクテリア増殖の結果として、その小胞は破裂して、そ
の疾患の炎症期を開始し、これが、濃疱（ｐｕｓｔｕｌ
ｅｓ）、丘疹（ｐａｐｕｌｅｓ）、嚢胞（ｃｙｓｔ
ｓ）、及び小節（ｎｏｄｕｌｅｓ）の形態を呈する。こ
のような苦痛の種の治療のために多くの異なるアプロー
チが使用されてきたけれども、普遍的に有効であるもの
は全くなく、そしてほとんどが不所望の副作用をもつ。

【０００６】にきび治療のために一般に使用される方法
の１つは、「ピーリング（ｐｅｅｌｉｎｇ）」の使用、
である。すなわち、ケラチン様プラグのいくつかの除去
を伴う剥脱（ｅｘｆｏｌｉａｔｉｏｎ）を引き起こす緩
やかなケースのためのアストリンジェントとしての剤の
使用である。濃疱又は嚢胞病変が存在するより重いケー
スにおいては、切開によりそれらを空にし、そして内容
物を出現させる。さまざまな他の治療法が使用されてき
た。例えば、慢性感染のコントロールを助け、そしてス
タフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対
する患者の抵抗性を高めるための、ワクチン療法；コル
チゾン型のステロイド；エストロゲンによる日常的な避
妊養生法に置かれることができる女性患者のためにのみ
適用できるホルモン療法；患者がテトラサイクリン、ペ
ニシリン、エリスロマイシン、又は抗バクテリア剤の中
の他のものにより処置されることができる場合、広範な
濃疱又は嚢胞座瘡の治療のための抗バクテリア療法；そ
して、いくつかの場合、一般的な外科手術による皮膚プ
レーニング（ｐｌａｎｉｎｇ）が使用されうる。ホルモ
ン及び抗バクテリア剤の全身投与は、いくつかの治療的
利点をもつことが示されているが、慢性治療のためには
許容されるものではない。

【０００７】大量経口投与量のビタミンＡの投与がにき
びにおいて有益であると提案されてきたが（例えば、St
raumford 1943, Northwest Med. 42 : 219-225を参照の
こと）、他の研究者はそれは有効ではないと感じてきた
（例えば、Anderson et al.,1963, Brit. Med. J. 2 :
294-296）。

【０００８】一般的な表在局所的処置のいずれも、にき
びに対して特に有効であると発見されていない。ビタミ
ンＡ酸は表在局所的に適用され（例えば、Stuttgen G.,
1962, Dermatologica 124 : 65-80参照のこと）、高経
口投与量のビタミンＡに応答する角質増殖性障害に関し
て良好な結果を達成している。しかしながら、上記論文
は、にきびを患う患者のための有効な治療を報告してい
ない。

【０００９】イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏ
ｉｎ）とエトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）によ
るにきびの治療は、Goldstein J.A. et al., 1982, J.
Am.Acad. Dermatol. 6 : 760-765により記載されてい
る。さまざまな潜在的な治療用物質によるにきびの治療
は、“Evaluation of Potential Therapeutic Entities
for the Treatment of Acne”Pharmacology of Retino
ids in the Skin. Pharmacol. Skin 1989, Reichert an
d Shroot, eds, Kerger, Basel, 3 : 104-122中に討議
されている。

【００１０】ハムスターのＭｅｉｂｏｍｉａｎ腺に対す
る１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の効果は、Lambert R.W.
et al., 1989, J. Invest. Derm., 93 (2) : 321-325
により討議されており、一方、乾癬に対するレイノイド
の効果は、Lowe N.J. et al., 1989により、“Systemic
Retinoids in Psoriasis : Comparative Efficacy and
Toxicity,”Pharmacology of Retinoids in the Skin.
1989, Pharmacol. Skin, Reichert and Shroot eds, K
arger, Basel, 3 : 104-122 中に討議されている。

【００１１】１９７３年４月２３日に発行された、Klig
man に対する米国特許第３，７２９，５６８号は、尋常
性座瘡の治療におけるビタミンＡ酸（レチノイン酸又は
トレチノイン）の使用を記載している。Pfizer Inc. に
よる国際特許公開ＷＯ９３／０６０８６は、にきびを含
む皮膚疾患の治療におけるビタミンＡ酸誘導体の使用を
記載している。１９８７年１０月２７日に発行されたSh
udo に対する米国特許第４，７０３，１１０号は、嚢腫
性座瘡を含む皮膚科的障害の治療におけるパラ置換安息
香酸誘導体の使用を記載している。１９９０年５月２２
日に発行されたShroot et al. に対する米国特許第４，
９２７，９２８号は、尋常性座瘡、老人性座瘡、及び医
薬による又は職業上の座瘡を含む、炎症性及び／又は免
疫アレルギー成分を有する皮膚科障害の治療におけるベ
ンズアミド化合物の使用を記載している。

【００１２】２００１年５月２２日に発行されたStewar
t に対する米国特許第６，２３５，０１６号は、さら
に、皮脂の生産速度を低下させるためのパルス・レーザ
ー光の使用を記載している。

【００１３】アシル補酵素Ａ：コレステリル・アシルト
ランスフェラーゼを阻害する化合物は、ＡＣＡＴ阻害材
として知られている。全身的に投与されたＡＣＡＴ阻害
剤は、皮脂コレステロール・レベルの低下において有用
である。ＡＣＡＴ阻害剤及びその製法は、とりわけ、１
９８７年１２月２９日に発行されたHoefle et al.,に対
する米国特許第４，７１６，１７５号、及びLee at a
l., に対する米国特許第５，６３３，２８７号を含む、
多くの米国特許第及び外国特許公表中に教示されてい
る。

【００１４】２０００年１０月１７日に発行されたMayn
e に対する米国特許第６，１３３，３２６号は、皮脂生
産を低下させ、そして皮脂腺障害、例えば、にきびを治
療するためのＡＣＡＴ阻害剤の使用を記載している。

【００１５】本発明の要約 本発明は、患者における皮脂生産の阻害方法及び組成物
を提供する。より特に、本発明は、酵素、アシル−補酵
素Ａ：脂肪アルコール・アシル転移酵素（ＡＦＡＴ）を
阻害する化合物の使用を提供する。好ましい態様におい
ては、上記化合物は、ＡＦＡＴと酵素アシル−補酵素
Ａ：コレステリル・アシル転移酵素（ＡＣＡＴ）の両者
を阻害する。ＡＦＡＴとＡＣＡＴの両者は、皮脂の生産
における皮脂腺中で活性できる。より特に、本発明は、
以下に定めるような、ＡＦＡＴを阻害する一連の化合物
から選ばれる化合物の使用を提供する。但し、上記化合
物は、〔（２，４，６−トリイソプロピル−フェニル）
−アセチル〕−スルファミン酸２，６−ジイソプロピル
−フェニル・エステル又はその医薬として許容される塩
又は溶媒和物ではない。好ましい態様においては、上記
化合物は、ＡＦＡＴとＡＣＡＴの両者を阻害する。

【００１６】２重阻害性化合物は、それらが、患者にお
ける皮脂生産の阻害において、そして皮脂の過剰生産か
ら生じる又はそれにより悪化される患者における皮脂腺
障害、例えば、油っぽい皮膚、にきび、口周囲の皮膚
炎、酒査、皮脂漏症、又は副腎皮質ホルモン誘導の座瘡
様病変の治療において、特に有効である点で、予想外の
有益性をもつ。にきびのタイプは、とりわけ、塩素座
瘡、睫毛座瘡、嚢腫性座瘡、角化座瘡、尋常性座瘡、老
人性座瘡、及び医薬品による座瘡から選ばれることがで
きる。

【００１７】本発明は、患者における、皮脂腺障害、又
は上記障害から生じる症状又は疾患を薬理学的治療方法
であって、その患者に、治療的有効量の、ＡＦＡＴを阻
害し、そして場合によりＡＣＡＴも阻害する化合物、又
はその医薬として許容される塩又は溶媒和物（上記化合
物、塩又は溶媒和物を以下、“活性化合物”という。）
を投与することを含む前記方法をさらに提供する。好ま
しい態様においては、活性化合物は、以下に定める。一
連の化合物であって哺乳動物、そして好ましくはヒト
の、ＡＦＡＴを阻害するものから選ばれる化合物であ
る。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプ
ロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，
６−ジイソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬
として許容される塩又は溶媒和物ではない。好ましい態
様においては、上記活性化合物は、哺乳動物の、そして
好ましくはヒトの、ＡＣＡＴをも阻害する。

【００１８】ＡＦＡＴとＡＣＡＴの両者を阻害する能力
は、皮脂腺障害の治療における有益性を提供する。なぜ
なら、ＡＦＡＴとＡＣＡＴのワックス・エステル及びコ
レステリル・エステル産物は、それぞれ、皮脂漏症及び
関連座瘡のエピソードの間に皮脂腺により過剰に分泌さ
れる、皮脂の主要部を形成するからである。ＡＦＡＴと
ＡＣＡＴの２重阻害は、ＡＣＡＴだけを阻害する化合物
により提供されない過剰皮脂分泌を特徴とする障害を患
う患者に利益を提供する。なぜなら、このような２重阻
害剤は、ＡＣＡＴだけを阻害する化合物よりも治療的に
有効であることができるからである。

【００１９】１の態様においては、本発明に係る方法に
従って有用な“活性化合物”は、＜１，０００amu の分
子量をもつ小さな有機分子であり、以下の式（Ｉ）：

【００２０】

【化１７】

【００２１】｛式中、Ｒは、水素、１〜８炭素原子をも
つ直鎖又は分枝アルキル基又はベンジルである。｝によ
り表されるコア構造を含む化合物であって、上記化合物
は、哺乳動物、そして好ましくはヒトのＡＦＡＴ酵素を
阻害することができるものである。好ましい態様におい
ては、上記化合物は、哺乳動物、そして好ましくはヒト
のＡＣＡＴ酵素をも阻害することができる。

【００２２】１．式（II）の構造をもつ化合物 この章（セクション１）中に提供する記載は、以下に記
載する式（II）の化合物をいう。式（II）の構造内に包
含される化合物は、１９９６年２月１３日に発行された
Lee et al., に対する米国特許第５，４９１，１７２号
中に記載されている（これを、全体として本明細書中に
援用する）。

【００２３】１の態様においては、上記“活性化合物”
は、以下の式（II）：

【００２４】

【化１８】

【００２５】｛式中、ＸとＹは、酵素、硫黄、窒素及び
−（ＣＲ′Ｒ″）_n −から選ばれ、ここで、ｎは１〜４
の整数であり、そしてＲ′とＲ″は互いに独立して、水
素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
シルオキシ、シクロアルキル、場合により置換されたフ
ェニルであり、又はＲ′とＲ″は一緒になって、スピロ
シクロアルキル又はカルボニルを形成し；但し、ＸとＹ
が両者とも−（ＣＲ′Ｒ″）_n−であり、かつ、Ｒ′と
Ｒ″が水素であり、かつ、ｎが１であるとき、Ｒ₁ とＲ
₂ はアリールであり；Ｒは、水素、１〜８炭素原子の直
鎖若しくは分枝アルキル又はベンジルであり；Ｒ₁ とＲ
₂ は互いに独立して、 （ａ）フェニル又はフェノキシ、各々は、非置換である
か又は以下の：フェニル、１〜６炭素原子をもつアルキ
ル基であって直鎖又は分枝であるもの、１〜６炭素原子
をもつアルコキシ基であって直鎖又は分枝であるもの、
フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ
ルであって、ここでアルキルは１〜４炭素原子をもち、
そして直鎖又は分枝であるもの、及び−（ＣＨ₂ ）_p Ｎ
Ｒ₃ Ｒ₄ 、ここで、ｐは０又は１であり、そしてＲ₃ と
Ｒ ₄ のそれぞれが、水素、及び１〜４炭素原子をもつ直
鎖又は分枝アルキル基から選ばれるもの、から選ばれる
１〜５の置換基により置換され； （ｂ）１−又は２−ナフチル、各々は、非置換であるか
又は以下の：フェニル、１〜６炭素原子をもつアルキル
基であって直鎖又は分枝であるもの、１〜６炭素原子を
もつアルコキシ基であって直鎖又は分枝であるもの、ヒ
ドロキシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、
トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキルで
あって、ここでアルキルは１〜４炭素原子をもち、そし
て直鎖又は分枝であるもの、及び−（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₃
Ｒ₄ 、ここで、ｐ、Ｒ₃ 、及びＲ₄ は、先に定めた意味
をもつもの、から選ばれる１〜３の置換基により置換さ
れ； （ｃ）アリールアルキル； （ｄ）１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル鎖
であって、飽和であるか又は１〜３の２重結合を含むも
の；及び （ｅ）アダマンチル又はシクロアルキル基であって、そ
のシクロアルキル成分が３〜６炭素原子をもつもの；か
ら選ばれ；但し： （ｉ）Ｘが（ＣＨ₂ ）_n であり、Ｙが酸素であり、そし
てＲ₁ が置換フェニルである場合、Ｒ₂ は置換フェニル
であり； （ii）Ｙが酸素であり、Ｘが（ＣＨ₂ ）_n であり、Ｒ₂
がフェニル又はナフチルである場合、Ｒ₁ は、直鎖又は
分枝アルキル鎖ではなく； （iii）以下の表中の化合物（II）：

【００２６】

【表５】

【００２７】は除外され；そして （iv）上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピ
ル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−
ジイソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬とし
て許容される塩又は溶媒和物ではない。｝により表され
る構造をもつ化合物又はその医薬として許容される塩又
は溶媒和物から選ばれる。

【００２８】１の態様においては、上記化合物は、式
（II）の化合物｛式中、Ｒ₁ はフェニルであるか又はそ
の２，６−位において２置換されたフェニルである。｝
である。

【００２９】他の態様においては、上記化合物は、式
（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ₂ はフェニルであるか又はそ
の２，６−位において２置換されたフェニルである。｝
である。

【００３０】他の態様においては、上記化合物は、式
（II）の化合物｛式中、Ｒ₁ とＲ₂ の各々が、フェニル
又はその２，６−位において２置換されたフェニルであ
る。｝である。

【００３１】他の態様においては、上記化合物は、式
（II）の化合物｛式中、Ｒ₁ とＲ₂ の各々が、その２，
６−位において２置換されたフェニルである。｝であ
る。

【００３２】他の態様においては、上記化合物は、式
（II）の化合物｛式中、Ｒ₁ は、その２，６−位におい
て２置換されたフェニルであり、そしてＲ₂ は、その
２，４，６−位において３置換されたフェニルであ
る。｝である。

【００３３】他の態様においては、上記化合物は、式
（II）の化合物｛式中、Ｒ₁ は２，６−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニルであり、そしてＲ₂ は２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル又は２，４，６−トリス
（１−メチルエチル）フェニルである。｝である。

【００３４】他の態様においては、上記化合物は、式
（II）の化合物｛式中、Ｒ₁ とＲ₂ の中の１は、以下の
基：

【００３５】

【化１９】

【００３６】（基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０
〜４であり、但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₅
とＲ₆ は独立して、水素又は１〜６炭素原子をもつアル
キルから選ばれ、又はＲ₅ が水素であるとき、Ｒ₆ はＲ
₇ に関して定めた基から選ばれることができ；そしてＲ
₇ は、フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４
炭素原子をもつ。）、及び（ＣＨ₂ ）_p −ＮＲ₃ Ｒ₄
（ここで、ｐ、Ｒ₃ 、とＲ₄ は先に定めた意味をも
つ。）から選ばれる１〜３置換基により置換されたフェ
ニルである。｝である。

【００３７】他の態様においては、ＸとＹの中の少なく
とも１は−（ＣＲ′Ｒ″）_n −である。

【００３８】他の態様においては、ＸとＹは、各々、酸
素、硫黄、及び−（ＣＲ′Ｒ″）_n−から選ばれる。

【００３９】他の態様は、上記化合物が、式（II）の化
合物｛式中、Ｘが酸素、硫黄又は（ＣＲ′Ｒ″）_n であ
り；Ｙが酸素、硫黄又は（ＣＲ′Ｒ″）_n であり、但
し、ＸとＹの中の少なくとも１が（ＣＲ′Ｒ″）_n （こ
こで、ｎは１〜４の整数であり、そしてＲ′とＲ″は各
々独立して水素、１〜６炭素原子の直鎖又は分枝アルキ
ル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキルであ
り、又はＲ′とＲ″は一緒になってカルボニル又は３〜
１０炭素原子のスピロシクロアルキル基を形成する。）
であり；Ｒが水素であり；Ｒ₁ が、場合により置換され
たフェニル、１〜１０炭素原子の直鎖又は分枝アルキ
ル、又は３〜１０炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ
₂ が、場合により置換されたフェニル、１〜１０炭素原
子の直鎖又は分枝アルキル、３〜８炭素原子のシクロア
ルキル、場合により置換されたフェノキシであり；但
し、Ｘが（ＣＲ′Ｒ″）_n である場合、Ｒ₁ は場合によ
り置換されたフェノキシであることができ、そしてＹが
（ＣＲ′Ｒ″）_n である場合のみ、Ｒ₂が場合により置
換されたフェノキシであり、但し、Ｒ₁ とＲ₂ の中の少
なくとも１が場合により置換されたフェニル又はフェノ
キシであり、さらに但し、上記活性化合物は、〔（２，
４，６−トリイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−
スルファミン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エ
ステル又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物で
はない。｝である場合である。

【００４０】他の態様は、上記化合物が、式（II）の化
合物｛式中、Ｘが酸素であり；Ｙが（ＣＲ′Ｒ″）_n
（ここで、ｎが１〜２の整数である。）であり；Ｒが水
素であり；Ｒ₁ が場合により置換されたフェニルであ
り；Ｒ₂ が場合により置換されたフェニル又はフェノキ
シ、１〜１０炭素の直鎖又は分枝アルキル、又は３〜１
０炭素のシクロアルキルであり；そしてＲ′とＲ″は各
々独立して、水素、１〜６炭素の直鎖又は分枝アルキ
ル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、シクロアルキルであり、又はＲ′と
Ｒ″は一緒になってカルボニル又はスピロシクロアルキ
ルを形成し、但し、上記活性化合物は、〔（２，４，６
−トリイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルフ
ァミン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステル
又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物ではな
い。｝である場合である。

【００４１】上記式（II）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖の
説明的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシ
ル、ｎ−ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２
−テトラデシル、及びｎ−オクタデシル基を含む。

【００４２】上記式（II）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもち、かつ、１〜３の２重結合をも
つ直鎖又は分枝炭水化物鎖の説明的な例は、エテニル、
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−
オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘ
プタデセニル、９−オノタデセニル、２，２−ジメチル
−１１−エイコセニル、１９，１２−オクタデカジエチ
ル、及びヘキサデセニルを含む。

【００４３】上記式（II）の化合物への言及において、
１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ基の説明
的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−
ブトキシ、及びペンチルオキシを含む。

【００４４】上記式（II）の化合物への言及において、
１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基の説明的
な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル
を含む。

【００４５】上記式（II）の化合物への言及において、
シクロアルキル基の説明的な例は、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチ
ル、及び１−若しくは２−アダマンチルを含む。

【００４６】上記式（II）の化合物への言及において、
スピロシクロアルキルの説明的な例は、スピロシクロプ
ロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、
及びスピロシクロヘキシルを含む。

【００４７】上記式（II）の化合物への言及において、
アリールアルキル基の説明的な例は、ベンジル、フェネ
チル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニ
ルブチル、ベンズヒドリル、２，２−ジフェニルエチ
ル、及び３，３−ジフェニルプロピルを含む。

【００４８】式（II）の化合物の特別な例は、以下の：
スルファミン酸（フェニルアセチル）−２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
ン酸〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
アセチル〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル・エステル；スルファミン酸〔〔２，４，６−トリス
（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル−２，４，６
−トリス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；ス
ルファミン酸〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニル〕アセチル〕−２，４，６−トリス（１−メチル
エチル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔アダマ
ンタンアセチル〕−２，６−ビス〔１−メチルエチル）
フェニル・エステル；スルファミン酸〔〔２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−２，６−
ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル・ナトリ
ウム塩；スルファミン酸（デカノイル）−２，６−ビス
−（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファ
ミン酸（ドデカノイル）−２，６−ビス−（１−メチル
エチル）フェニル・エステル；２，６−ビス（１−メチ
ルエチル）−Ｎ−〔〔〔２，４，６−トリス（１−メチ
ルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンア
セトアミド；２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−
〔〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミド・ナト
リウム塩；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〔〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕メチル〕スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔２，４，６−トリ
ス（１−メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニ
ル〕カーバメート・ナトリウム塩；スルファミン酸（１
−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）−２，６−ビ
ス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファ
ミン酸〔２，６−ジクロロフェニル（アセチル）〕−
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステ
ル；スルファミン酸〔２，６−ジクロロフェニル（アセ
チル）〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
・エステル；スルファミン酸トランス−〔（２−フェニ
ルシクロプロピル）−カルボニル〕−２，６−ビス（１
−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
〔２，５−ジメトキシフェニル（アセチル）〕−２，６
−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スル
ファミン酸〔２，４，６−トリメトキシフェニル（アセ
チル）〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
・エステル；スルファミン酸〔２，４，６−トリメチル
フェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔２−チオ
フェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔３−チオ
フェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔２−メト
キシフェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（オキ
ソフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔２−トリフ
ルオロメチルフェニル（アセチル）〕−２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
ン酸（１−オキソ−２−フェニルプロピル）−２，６−
ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルフ
ァミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）−２，６
−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スル
ファミン酸（シクロヘキシルアセチル）−２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
ン酸（シフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（トリ
フェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔（１−フェ
ニルシクロペンチル）カルボニル〕−２，６−ビス（１
−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステ
ル；スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルブチ
ル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エ
ステル；スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセ
チル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・
エステル；スルファミン酸（１−オキソ−２，２−ジフ
ェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル・エステル；スルファミン酸〔（９Ｈ−フルオ
レニ−９−ル）カルボニル〕−２，６−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（１−
オキソ−３−フェニルプロピル）−２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
〔１−オキソ−３−〔２，４，６−トリス（１−メチル
エチル）フェニル〕−２−プロペニル〕−２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
ン酸〔１−オキソ−３−〔２，４，６−トリス（１−メ
チルエチル）フェニル〕プロピル〕−２，６−ビス（１
−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
〔（アセチルオキシ）〔２，４，６−トリス（１−メチ
ルエチル）フェニル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
〔ヒドロキシ〔２，４，６−トリス（１−メチルエチ
ル）フェニル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔フルオ
ロ〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニル・エステル；スルファミン酸（３−メチル−１−
オキソ−２−フェニルペンチル）−２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル・エステル・ナトリウム塩；ス
ルファミン酸〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチ
ル）フェノキシ〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ〕ア
セチル〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
・エステル；スルファミン酸〔〔２，４，６−トリス
（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−２，６−
ビス（フェニル）フェニル・エステル；及びその医薬と
して許容される塩及び溶媒和物を含む。

【００４９】２．式（III）の構造をもつ化合物 本章（セクション２）中に提供する説明は、以下に記載
する式（III）の化合物に言及する。式（III）の構造内
に包含される化合物は、１９９３年５月２５日に発行さ
れたPicard et al., に対する米国特許第５，２１４，
２０６号中に記載されている。これを、全体として本明
細書中に援用する。

【００５０】他の態様においては、上記“活性化合物”
は、以下の式（III）：

【００５１】

【化２０】

【００５２】｛式中、Ｒが、水素、１〜８炭素原子をも
つ直鎖又は分枝アルキル、又はベンジルであり；式中、
Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、とＲ₄ の各々は、以下の： （ａ）水素、 （ｂ）以下の基：

【００５３】

【化２１】

【００５４】（基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０
〜４であり、但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₇
とＲ₅ は独立して、水素又は１〜６炭素原子をもつアル
キルから選ばれ、又はＲ₇ が水素であるとき、Ｒ₅ はＲ
₆ に関して定めた基から選ばれることができ；そしてＲ
₆ は、フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４
炭素原子をもつ。）、及び（ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₉ Ｒ₈
（ここで、Ｒ₉ とＲ₈ は独立して水素又は１〜４炭素原
子のアルキルであり、そしてｑは０又は１である。）か
ら選ばれる１〜３置換基により置換されたフェニルであ
り； （ｃ）１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝炭化水素鎖
であって飽和であるか又は１〜３の２重結合をもつも
の； （ｄ）１〜６炭素原子をもつアルキル基であり、ここで
その末端炭素は、ヒドロキシ、−ＮＲ₉ Ｒ₈ （ここで、
Ｒ₉ とＲ₈ は先に定めた意味をもつ。）、又は−ＣＯＯ
アルキル（ここで、アルキルは直鎖又は分枝であり、そ
して１〜４炭素原子をもつ。）により置換され； （ｅ）−（ＣＨ₂ ）_p Ｑ（ここで、ｐは０〜３の数であ
り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
−員の単環又は縮合２環式複素環である。）； （ｆ）フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、直鎖又は分枝であり、
そして１〜６炭素原子をもつアルコキシ、直鎖又は分枝
であり、そして１〜６炭素原子をもつアルキルチオ、
（ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₉ Ｒ₈ （ここで、Ｒ₉ とＲ₈ とｑは
先に定めた意味をもつ。）、ヒドロキシ、ニトロ、塩
素、フッ素、臭素、又はトリフルオロメチルから選ばれ
る１〜３の置換基により置換されたフェニル；又は （ｇ）ＮＲ₃ Ｒ₄ は一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルフォリノ、又はピペラジノから選ばれる単環
式複素環式基を形成し、その各々は、非置換であるか又
はベンズヒドリル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
アルキル、フェニル、ベンジル、又は置換フェニル若し
くは置換ベンジル（ここで、置換基は、１〜３であり、
そして芳香環の２〜６位のいずれかにあることができ、
そして１〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１
〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ、ヒドロキ
シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はニ
トロから選ばれる。）から選ばれる１の置換基により置
換され； （ｈ）シクロアルキルＣ_3-7 ；又は （ｉ）Ｒ₃ は水素であり、そしてＲ₄ は９−フルオレニ
ルである；から選ばれ、但し、Ｒ₁ とＲ₂ の中の少なく
とも１、及びＲ₃ とＲ₄ の中の１は、水素以外であり、
但し、Ｒ₁ とＲ₂ の両者又はＲ₃ とＲ₄ の両者が以下の
基：

【００５５】

【化２２】

【００５６】であるとき、Ｒ₅ は水素又はアルキルであ
り；但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプ
ロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，
６−ジイソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬
として許容される塩又は溶媒和ではない。｝により表さ
れる構造をもつ化合物、又はその医薬として許容される
塩又は溶媒和から選ばれる。

【００５７】特別な態様においては、Ｒ₁ とＲ₂ の中の
１は水素であり、そしてＲ₁ とＲ₂の中の他はフェニル
又は置換フェニルである。

【００５８】他の態様においては、Ｒ₁ とＲ₂ の中の１
は２置換フェニルである。

【００５９】他の態様においては、Ｒ₁ とＲ₂ の中の１
は、その２，６−位において２置換されたフェニルであ
る。

【００６０】他の態様においては、Ｒ₃ とＲとの中の１
は、水素であり、そしてＲ₃ とＲ₄の中の他はフェニル
又は置換フェニルである。

【００６１】他の態様においては、Ｒは、水素、１〜８
炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル、又はベンジルで
あり；Ｒ₁ はフェニル又は置換フェニルであり；Ｒ₂ は
水素であり；そしてＲ₃ とＲ₄ は各々独立して、水素、
フェニル、置換フェニル、又は飽和であるか又は１〜３
の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素である。

【００６２】他の態様においては、Ｒ₁ が水素であり、
かつ、Ｒ₂ が１０〜２０の炭素原子をもち、かつ、飽和
であるか又は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化
水素であるか、又はＲ₂ がその２，６位において２置換
されたフェニル基であるとき、−ＮＲ₃ Ｒ₄ は一緒にな
って、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、又はピ
ペラジノから選ばれる単環式複素環式基を形成し、その
各々が、非置換であるか又は、ベンズヒドリル、１〜６
炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル、フェニル、ベン
ジル、又は置換フェニル又は置換ベンジル（ここで、置
換基は１〜３まで広がり、そしてその芳香環の２〜６位
上にあることができ、そして１〜４炭素原子をもつ直鎖
又は分枝アルキル、１〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル又はニトロから選ばれる。）から選ばれる
１の置換基により置換される。

【００６３】他の態様においては、上記活性化合物は、
式（III）｛式中：Ｒは水素、１〜８炭素原子をもつ直
鎖又は分枝アルキル、又はベンジルであり；Ｒ₁ は水素
であり；Ｒ₂ は２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルであり；Ｒ₃ とＲ₄ の各々が、１０〜２０炭素原子
をもち、そして飽和であるか又は１〜３の２重結合をも
つ直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖、又は３〜７炭素原子をも
つシクロアルキルである。｝の構造をもつ。

【００６４】上記式（III）の化合物への言及におい
て、１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝飽和炭化水素
鎖の説明的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデ
シル、ｎ−ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、
２−テトラデシル、及びｎ−オクタデシル基を含む。

【００６５】上記式（III）の化合物への言及におい
て、１〜２０炭素原子をもち、かつ、１〜３の２重結合
をもつ直鎖又は分枝炭水化物鎖の説明的な例は、エテニ
ル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、
２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５
−ヘプタデセニル、９−オノタデセニル、２，２−ジメ
チル−１１−エイコセニル、１９，１２−オクタデカジ
エチル、及びヘキサデセニルを含む。

【００６６】上記式（III）の化合物への言及におい
て、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ基の
説明的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｔ−ブトキシ、及びペンチルオキシを含む。

【００６７】上記式（III）の化合物への言及におい
て、用語、１〜６炭素原子をもつアルキルチオは、Ｃ
_1-6 アルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル成分は直鎖又
は分枝である。）を意味する。

【００６８】上記式（III）の化合物への言及におい
て、５−若しくは６−員の単環又は縮合２環式複素環
は、少なくとも１の環内に少なくとも１〜４の複素原
子、例えば、窒素、酸素、又は硫黄又はその組合せを含
有する単環又は縮合２環式芳香環である。このような複
素環式基は、例えば、チエニル、ベンゾチエニル、フラ
ニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピラジニル、ピロールイル、ピラゾールイ
ル、イソチアゾールイル、チアゾールイル、オキサゾー
ルイル、イソキサゾールイル、トリアゾールイル、テト
ラゾールイル、イミダゾールイル、ベンゾチアゾールイ
ル、インドールイル、キノリニル、イソキノリニル、又
は窒素原子含有複素原子のＮ−オキシドを含む。より特
に、このような複素環は、２−又は３−チエニル；２−
又は３−フラニル；２−、又は３−、又は４−ピリジル
あるいは２−、又は３−、又は４−ピリジルＮ−オキシ
ド；２−、４−、又は５−ピリミジニル；３−又は４−
ピリダジニル；２−ピラジニル；２−ピラジニル−Ｎ−
オキシド；２−又は３−ピロールイル；３−、４−、又
は５−ピラゾールイル；２−、４−、又は５−チアゾー
ルイル；３−、４−、又は５−イソキサゾールイル；２
−、４−、又は５−オキサゾールイル；３−、４−、又
は５−イソチアゾールイル；５−テトラゾールイル；３
−又は５−（１，２，４−）トリアゾールイル；４−又
は５−（１，２，３−）トリアゾールイル；２−、４
−、又は５−イミダゾールイル；２−、３−、４−、５
−、６−、又は７−インドールイル；２−、３−、４
−、５−、６−、７−、又は８−キノーリニル；１−、
３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノーリ
ニル；２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾ
ールイル；あるいは２−、３−、４−、５−、６−、又
は７−ベンゾチエニルであることができる。

【００６９】式（III）の特別な化合物の例は、以下
の：Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔（ジデシルアミノ）スルホニル〕ウレ
ア；Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔（ジドデシルアミノ）スルホニル〕ウレ
ア；Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔（ジシクロヘキシルアミノ）スルホニ
ル〕ウレア；及びその医薬として許容される塩又は溶媒
和物を含む。

【００７０】３．式（IV）の構造をもつ化合物 本章（セクション３）中に提供する記載は、以下の式
（IV）の化合物に言及する。式（IV）の構造内に包含さ
れる化合物は、１９９３年９月１４日に発行されたPica
rd et al.,に対する米国特許第５，２４５，０６８号中
に記載されている。これを、全体として本明細書中に言
及する。

【００７１】他の態様においては、上記“活性化合物”
は、以下の式（IV）：

【００７２】

【化２３】

【００７３】｛式中、Ｘが酸素又は硫黄であり；Ｒが、
水素、１〜８炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基、
又はベンジルであり；Ｒ₁ とＲ₂ の各々が、以下の： （ａ）フェニルであって非置換であるか又は以下の：フ
ェニル、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝で
あるアルキル基、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又
は分枝であるアルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素
原子をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、−（ＣＨ
₂ ）_p ＮＲ₃ Ｒ₄ （ここで、ｐは０又は１であり、そし
てＲ₃ とＲ ₄ の各々は水素、又は１〜４炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルキル基から選ばれる。）、から選ばれ
る１〜３の置換基により置換されたフェニルであり； （ｂ）１−若しくは２−ナフチルであって、非置換であ
るか又は以下の：フェニル、１〜６炭素原子をもち、か
つ、直鎖又は分枝であるアルキル基、１〜６炭素原子を
もち、かつ、直鎖又は分枝であるアルコキシ基、ヒドロ
キシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここ
で、アルキルは１〜４炭素原子をもち、かつ、直鎖又は
分枝である。）、−（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₃ Ｒ₄ （ここで、
ｐ、Ｒ₃ 、とＲ₄ は先に定めた意味をもつ。）、から選
ばれる１〜３の置換基により置換されたものであり； （ｃ）以下の基：

【００７４】

【化２４】

【００７５】（基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０
〜４であり、但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₅
とＲ₆ は独立して、水素又は１〜６炭素原子をもつアル
キルから選ばれ、又はＲ₅ が水素であるとき、Ｒ₆ はＲ
₇ に関して定めた基から選ばれることができ；そしてＲ
₇ は、フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４
炭素原子をもつ。）、及び（ＣＨ₂ ）_p −ＮＲ₃ Ｒ₄
（ここで、ｐ、Ｒ₃ とＲ₄ は先に定めた意味をもつ。）
から選ばれる１〜３置換基により置換されたフェニルで
あり； （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_s Ｑ（ここで、ｓは０〜３の数であ
り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
−員の単環式又は縮合複素環式複素環である。）；又は （ｅ）１〜２０炭素原子をもち、そして飽和であるか又
は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖；か
ら選ばれ；但し： （ｉ）Ｒ₁ とＲ₂ の中の１はフェニル又は置換フェニル
であり、かつ、 （ii）以下の表中の化合物：

【００７６】

【表６】

【００７７】は除外され；但し、上記化合物は、
〔（２，４，６−トリイソプロピル−フェニル）−アセ
チル〕−スルファミン酸２，６−ジイソプロピル−フェ
ニル・エステル又はその医薬として許容される塩又は溶
媒和物ではない。｝により表される構造をもつ化合物又
はその医薬として許容される塩又は溶媒和物から選ばれ
る。

【００７８】１の態様においては、Ｒ₁ はフェニルであ
る。

【００７９】他の態様においては、Ｒ₁ はその２，６−
位において２置換されたフェニルである。

【００８０】他の態様においては、Ｒ₂ はフェニルであ
る。

【００８１】他の態様においては、Ｒ₂ はその２，６−
位において２置換されたフェニルである。

【００８２】他の態様においては、Ｒ₁ とＲ₂ の各々が
フェニルである。

【００８３】他の態様においては、各フェニルはその
２，６−位において２置換される。

【００８４】上記式（IV）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖の
説明的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシ
ル、ｎ−ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２
−テトラデシル、及びｎ−オクタデシル基を含む。

【００８５】上記式（IV）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもち、かつ、１〜３の２重結合をも
つ直鎖又は分枝炭水化物鎖の説明的な例は、エテニル、
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−
オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘ
プタデセニル、９−オノタデセニル、２，２−ジメチル
−１１−エイコセニル、１９，１２−オクタデカジエチ
ル、及びヘキサデセニルを含む。

【００８６】上記式（IV）の化合物への言及において、
１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ基の説明
的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−
ブトキシ、及びペンチルオキシを含む。

【００８７】上記式（IV）の化合物への言及において、
１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基の説明的
な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル
を含む。

【００８８】上記式（IV）の化合物への言及において、
５−若しくは６−員の単環又は縮合２環式複素環は、少
なくとも１の環内に少なくとも１〜４の複素原子、例え
ば、窒素、酸素、又は硫黄又はその組合せを含有する単
環又は縮合２環式芳香環である。このような複素環式基
は、例えば、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベ
ンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、ピロールイル、ピラゾールイル、イソ
チアゾールイル、チアゾールイル、オキサゾールイル、
イソキサゾールイル、トリアゾールイル、テトラゾール
イル、イミダゾールイル、ベンゾチアゾールイル、イン
ドールイル、キノリニル、イソキノリニル、又は窒素原
子含有複素原子のＮ−オキシドを含む。より特に、この
ような複素環は、２−又は３−チエニル；２−又は３−
フラニル；２−、又は３−、又は４−ピリジルあるいは
２−、又は３−、又は４−ピリジルＮ−オキシド；２
−、４−、又は５−ピリミジニル；３−又は４−ピリダ
ジニル；２−ピラジニル；２−ピラジニル−Ｎ−オキシ
ド；２−又は３−ピロールイル；３−、４−、又は５−
ピラゾールイル；２−、４−、又は５−チアゾールイ
ル；３−、４−、又は５−イソキサゾールイル；２−、
４−、又は５−オキサゾールイル；３−、４−、又は５
−イソチアゾールイル；５−テトラゾールイル；３−又
は５−（１，２，４−）トリアゾールイル；４−又は５
−（１，２，３−）トリアゾールイル；２−、４−、又
は５−イミダゾールイル；２−、３−、４−、５−、６
−、又は７−インドールイル；２−、３−、４−、５
−、６−、７−、又は８−キノーリニル；１−、３−、
４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノーリニル；
２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾールイ
ル；あるいは２−、３−、４−、５−、６−、又は７−
ベンゾチエニルであることができる。

【００８９】式（IV）の特別な化合物の例は、以下の：
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔２，６
−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ〕スルホニル〕
カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−メチルフェニル（フェノキシスルホニル〕カ
ーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−メチルフェニル〔（ヘキシルオキシ）スルホニ
ル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メチルフェニル〔（ドデシルオキシ−スル
ホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル〔（ヘキシルオキシ）スルホニル〕カーバ
メート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〔（ドデシルオキシ）スルホニル〕カーバメート；２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル〔〔２，
６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ〕スルホニ
ル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノ
キシ〕スルホニル〕カーバメート、１ナトリウム塩；並
びにその医薬として許容される塩及び溶媒和物を含む。

【００９０】４．式（Ｖ）の構造をもつ化合物 本章（セクション４）中に提供する記載は、以下に記載
する式（Ｖ）の化合物に言及する。式（Ｖ）の構造内に
包含される化合物は、１９９３年１０月１９日に発行さ
れたPicard et al.,に対する米国特許第５，２５４，７
１５号中に記載される。これを全体として本明細書中に
援用する。

【００９１】１の態様においては、上記“活性化合物”
は、以下の式（Ｖ）：

【００９２】

【化２５】

【００９３】｛式中、Ｘは硫黄又は酸素であり；Ｒは、
水素、１〜８炭素原子をもつ直鎖又は分枝、又はベンジ
ルであり；Ｒ₁ は、 （ａ）フェニルであって非置換であるか又は以下の：フ
ェニル、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝で
あるアルキル基、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又
は分枝であるアルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素
原子をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、−（ＣＨ
₂ ）_p ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、ｐは０又は１であり、そし
てＲ₄ とＲ ₅ の各々は水素、又は１〜４炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルキル基から選ばれる。）、から選ばれ
る１〜３の置換基により置換されたフェニルであり； （ｂ）１−若しくは２−ナフチルであって、非置換であ
るか又は以下の：フェニル、１〜６炭素原子をもち、か
つ、直鎖又は分枝であるアルキル基、１〜６炭素原子を
もち、かつ、直鎖又は分枝であるアルコキシ基、ヒドロ
キシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここ
で、アルキルは１〜４炭素原子をもち、かつ、直鎖又は
分枝である。）、−（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、
ｐ、Ｒ₄ 、とＲ₅ は先に定めた意味をもつ。）、から選
ばれる１〜３の置換基により置換されたものであり； （ｃ）以下の基：

【００９４】

【化２６】

【００９５】（基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０
〜４であり、但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₆
とＲ₇ は独立して、水素又は１〜６炭素原子をもつアル
キルから選ばれ、又はＲ₆ が水素であるとき、Ｒ₇ はＲ
₈ に関して定めた基から選ばれることができ；そしてＲ
₈ は、フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４
炭素原子をもつ。）、及び（ＣＨ₂ ）_p −ＮＲ₄ Ｒ₅
（ここで、ｐ、Ｒ₄ とＲ₅ は先に定めた意味をもつ。）
から選ばれる１〜３置換基により置換されたフェニルで
あり； （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_s Ｑ（ここで、ｓは０〜３の数であ
り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
−員の単環式又は縮合複素環式複素環である。）；又は （ｅ）１〜２０炭素原子をもち、そして飽和であるか又
は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖；で
あり；Ｒ₂ とＲ₃ の各々は、 （ａ）水素； （ｂ）以下の基：

【００９６】

【化２７】

【００９７】｛基中、ｔ、ｗ、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、とＲ₈ は先
に定めた意味をもつ。｝； （ｃ）１〜２０炭素原子をもち、かつ、飽和であるか又
は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖； （ｄ）１〜６炭素原子をもつアルキル基（ここで、末端
炭素は、ヒドロキシ又は−ＮＲ₆ Ｒ₇ （ここで、Ｒ₆ と
Ｒ₇ は先に定めた意味をもつ。）により置換され
る。）； （ｅ）−（ＣＨ₂ ）_s −Ｑ（ここで、ｓとＱは先に定め
た意味をもつ。）； （ｆ）フェニル、又はフェニルであって、以下の：フェ
ニル、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であ
るアルキル、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分
枝であるアルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキル成分は１〜
４炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、又
は−（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、ｐ、Ｒ₄ 、とＲ
₅ は先に定めた意味をもつ。）、から選ばれる１〜３の
置換基により置換されたフェニル；又は （ｇ）ＮＲ₁ Ｒ₂ は一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、又はピペラジノから選ばれる単環式
複素環式基を形成し、その各々は、非置換であるか又は
フェニル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル
から選ばれる１の置換基により置換され；であり；但
し： （ｉ）Ｒ₂ とＲ₃ の各々が以下の基：

【００９８】

【化２８】

【００９９】であるとき、Ｒ₇ は水素、又は１〜６炭素
原子をもつアルキルであり； （ii）Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、とＲ₃ の中の少なくとも１がフェニ
ル又は置換フェニルであり； （iii）Ｒ₂ とＲ₃ の両者が同時に水素ではなく； （iv）Ｒ₁ が、その２，６−位上で、又はその２，４，
６−位上で、１〜４炭素原子をもつアルキルにより、そ
れぞれ２置換又は３置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ₁ がメトキシによりその２，６−位で２置換されたフ
ェニルであるとき、Ｒ₂ とＲ₃ のいずれもフェニルでは
なく；かつ、 （ｖ）以下の表中の化合物（Phはフェニルを意味す
る）：

【０１００】

【表７】

【０１０１】は除外される。｝により表される構造を化
合物又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物から
選ばれる。

【０１０２】１の態様においては、式（IV）の化合物
は、式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、とＲ₃ の中の１が、その２，６
−位において２置換されたフェニルである。

【０１０３】他の態様においては、Ｒ₁ とＲ₂ は２，６
−２置換フェニルであり、そしてＲ ₃ は水素である。

【０１０４】他の態様においては、Ｒ₁ は２，６−２置
換フェニルであり、そしてＲ₂ とＲ ₃ は、１〜２０炭素
原子、そしてより特に６〜１８炭素原子をもち、かつ、
飽和であるか又は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝
炭化水素である。

【０１０５】上記式（Ｖ）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖の
説明的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシ
ル、ｎ−ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２
−テトラデシル、及びｎ−オクタデシル基を含む。

【０１０６】上記式（Ｖ）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもち、かつ、１〜３の２重結合をも
つ直鎖又は分枝炭水化物鎖の説明的な例は、エテニル、
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−
オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘ
プタデセニル、９−オノタデセニル、２，２−ジメチル
−１１−エイコセニル、１９，１２−オクタデカジエチ
ル、及びヘキサデセニルを含む。

【０１０７】上記式（Ｖ）の化合物への言及において、
１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ基の説明
的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−
ブトキシ、及びペンチルオキシを含む。

【０１０８】上記式（Ｖ）の化合物への言及において、
１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基の説明的
な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル
を含む。

【０１０９】上記式（Ｖ）の化合物への言及において、
５−若しくは６−員の単環又は縮合２環式複素環は、少
なくとも１の環内に少なくとも１〜４の複素原子、例え
ば、窒素、酸素、又は硫黄又はその組合せを含有する単
環又は縮合２環式芳香環である。このような複素環式基
は、例えば、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベ
ンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、ピロールイル、ピラゾールイル、イソ
チアゾールイル、チアゾールイル、オキサゾールイル、
イソキサゾールイル、トリアゾールイル、テトラゾール
イル、イミダゾールイル、ベンゾチアゾールイル、イン
ドールイル、キノリニル、イソキノリニル、又は窒素原
子含有複素原子のＮ−オキシドを含む。より特に、この
ような複素環は、２−又は３−チエニル；２−又は３−
フラニル；２−、又は３−、又は４−ピリジルあるいは
２−、又は３−、又は４−ピリジルＮ−オキシド；２
−、４−、又は５−ピリミジニル；３−又は４−ピリダ
ジニル；２−ピラジニル；２−ピラジニル−Ｎ−オキシ
ド；２−又は３−ピロールイル；３−、４−、又は５−
ピラゾールイル；２−、４−、又は５−チアゾールイ
ル；３−、４−、又は５−イソキサゾールイル；２−、
４−、又は５−オキサゾールイル；３−、４−、又は５
−イソチアゾールイル；５−テトラゾールイル；３−又
は５−（１，２，４−）トリアゾールイル；４−又は５
−（１，２，３−）トリアゾールイル；２−、４−、又
は５−イミダゾールイル；２−、３−、４−、５−、６
−、又は７−インドールイル；２−、３−、４−、５
−、６−、７−、又は８−キノーリニル；１−、３−、
４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノーリニル；
２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾールイ
ル；あるいは２−、３−、４−、５−、６−、又は７−
ベンゾチエニルであることができる。

【０１１０】式（Ｖ）の特別な化合物の例は、以下の：
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキ
シフェニル〔〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕
スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−メトキシ・フェニル〔〔〔２，６
−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホ
ニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチル
エチル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕ス
ルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェニル〔〔〔２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメー
ト；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−フェニ
ル〔〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
ル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェニル〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕ス
ルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〔（ジフェニルアミノ）スルホニル〕カ
ーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス
（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメー
ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）スルホニ
ル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〔〔２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スル
ホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；２，６
−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニル
エチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメート；２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル
〔カッパ（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カ
ーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−メチルフェニル〔〔〔ビス（２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カーバ
メート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−メチルフェニル〔〔（２，２−ジフェニルエチル）ア
ミノ〕スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジブチ
ルアミノ）スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル
〔（ジペンチルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
フェニル〔〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕スルホ
ニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−メチルフェニル〔（ジヘキシルアミノ）
スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ヘキシルアミ
ノ）スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔メチル
（２−フェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメ
ート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
メチルフェニル〔カッパ〔ビス−３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
フェニル〔（メチル・オクチル・アミノ）スルホニル〕
カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−メチル〔〔ビス〔（テトラヒドロ−２−フラ
ニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
フェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カーバメ
ート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
メチルフェニル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エ
チル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート塩酸塩；２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェ
ニル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕スルホニル〕カーバメート・ナトリウム塩；２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
ル〔（ドデシルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス
（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメー
ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〔〔（１−メチルエチル）フェニルメチル）アミノ〕ス
ルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カー
バメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔シクロ
ヘキシル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カ
ーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カーバメー
ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジ
ヘキシルアミノ）スルホニル〕カーバメート；２，６−
ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル（４−モ
ルフォリニルスルホニル）カルバミン酸；２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル・エステル（１−ピペリ
ジニルスルホニル）カルバミン酸；２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル・エステル（１−ピロリジニル
スルホニル）カルバミン酸；２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニル・エステル１塩酸塩〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）スルホニル〕カルバミン酸；２，６
−ビス（１−メチルエチル）−フェニル・エステル
〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−１−イ
ル）スルホニル〕カルバミン酸；２，６−ビス（１−メ
チルエチル）フェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニ
ル〕カーバメート１ナトリウム塩；〔１，１：３′，
１″−ターフェニル〕−２′−イル〔〔〔２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕
カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホ
ニル〕メチル・カーバメート；並びにその医薬として許
容される塩及び溶媒和物を含む。

【０１１１】５．式（VI）の構造をもつ化合物 本章（セクション５）中に提供する記載は、以下に記載
する式（VI）の化合物に言及する。式（VI）の構造内に
包含される化合物は、１９９３年３月３０日に発行され
たPicard et al.,に対する米国特許第５，１９８，４６
６号中に記載される。これを、全体として本明細書中に
援用する。

【０１１２】他の態様においては、上記“活性化合物”
は、以下の式（VI）：

【０１１３】

【化２９】

【０１１４】｛式中、Ｒが、水素、１〜８炭素原子をも
つ直鎖又は分枝又はベンジルであり；Ｒ₁ とＲ₂ の各々
が、以下の： （ａ）水素、 （ｂ）以下の基：

【０１１５】

【化３０】

【０１１６】（基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０
〜４であり、但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₄
とＲ₅ は独立して、水素又は１〜６炭素原子をもつアル
キルから選ばれ、又はＲ₄ が水素であるとき、Ｒ₅ はＲ
₆ に関して定めた基から選ばれることができ；そしてＲ
₆ は、フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４
炭素原子をもつ。）、及び（ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₇ Ｒ₈
（ここで、Ｒ₇ とＲ₈ は独立して水素又は１〜４炭素原
子のアルキルであり、そしてｑは０又は１である。）か
ら選ばれる１〜３置換基により置換されたフェニルであ
り； （ｃ）１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝炭化水素鎖
であって飽和であるか又は１〜３の２重結合をもつも
の； （ｄ）１〜６炭素原子をもつアルキル基であり、ここで
その末端炭素は、ヒドロキシ、−ＮＲ₇ Ｒ₈ （ここで、
Ｒ₇ とＲ₈ は先に定めた意味をもつ。）、又は−ＣＯＯ
アルキル（ここで、アルキルは直鎖又は分枝であり、そ
して１〜４炭素原子をもつ。）により置換され； （ｅ）−（ＣＨ₂ ）_p Ｑ（ここで、ｐは０〜３の数であ
り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
−員の単環又は縮合２環式複素環である。）； （ｆ）フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
子をもつ直鎖又は分枝アルキル、直鎖又は分枝であり、
そして１〜６炭素原子をもつアルコキシ、直鎖又は分枝
であり、そして１〜６炭素原子をもつアルキルチオ、
（ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₇ Ｒ₈ （ここで、Ｒ₇ とＲ₈ とｑは
先に定めた意味をもつ。）、ヒドロキシ、ニトロ、塩
素、フッ素、臭素、又はトリフルオロメチルから選ばれ
る１〜３の置換基により置換されたフェニル；又は （ｇ）ＮＲ₁ Ｒ₂ は一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルフォリノ、又はピペラジノから選ばれる単環
式複素環式基を形成し、その各々は、非置換であるか又
はベンズヒドリル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
アルキル、フェニル、ベンジル、又は置換フェニル若し
くは置換ベンジル（ここで、置換基は、１〜３であり、
そして芳香環の２〜６位のいずれかにあることができ、
そして１〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１
〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ、ヒドロキ
シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はニ
トロから選ばれる。）から選ばれる１の置換基により置
換され；Ｒ₃ は、以下の： （ａ）フェニルであって非置換であるか又は以下の：フ
ェニル、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝で
あるアルキル基、１〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又
は分枝であるアルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素
原子をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、−（ＣＨ
₂ ）_s ＮＲ₉ Ｒ₁₀（ここで、ｐは０又は１であり、そし
てＲ₉ とＲ ₁₀の各々は水素、又は１〜４炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルキル基から選ばれる。）、から選ばれ
る１〜３の置換基により置換されたフェニルであり； （ｂ）１−若しくは２−ナフチルであって、非置換であ
るか又は以下の：フェニル、１〜６炭素原子をもち、か
つ、直鎖又は分枝であるアルキル基、１〜６炭素原子を
もち、かつ、直鎖又は分枝であるアルコキシ基、ヒドロ
キシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここ
で、アルキルは１〜４炭素原子をもち、かつ、直鎖又は
分枝である。）、−（ＣＨ₂ ）_s ＮＲ₉ Ｒ₁₀（ここで、
ｓ、Ｒ₉ 、とＲ₁₀は先に定めた意味をもつ。）、から選
ばれる１〜３の置換基により置換されたものであり； （ｃ）以下の基：

【０１１７】

【化３１】

【０１１８】（基中、ｔ、ｗ、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、とＲ₆ は先
に定めた意味をもつ。）； （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_q −Ｑ（ここで、ｐとＱは先に定め
た意味をもつ。）； （ｅ）１〜２０炭素原子をもち、かつ、飽和であるか又
は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素；から
選ばれ；但し： （ｉ）Ｒ₁ とＲ₂ の両者は同時に水素ではなく； （ii）Ｒ₁ とＲ₂ の各々が以下の基：

【０１１９】

【化３２】

【０１２０】であるとき、Ｒ₅ は、水素、又は１〜６炭
素原子をもつアルキルであり；そして （iii）以下の表中の化合物：

【０１２１】

【表８】

【０１２２】は除外される。｝により表される構造をも
つ化合物、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和
物から選ばれる。

【０１２３】１の態様においては、Ｒ₁ とＲ₂ の中の１
は置換フェニルである。

【０１２４】他の態様においては、Ｒ₁ は水素であり、
そしてＲ₂ はその２，６位において２置換されたフェニ
ルである。

【０１２５】他の態様においては、Ｒ₁ は水素であり、
Ｒ₂ は、その２，６位において２置換されたフェニルで
あり、そしてＲ₃ は、フェニル、置換フェニル、又は１
〜２０炭素原子をもち、飽和であるか又は１〜３の２重
結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖である。

【０１２６】上記式（VI）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖の
説明的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシ
ル、ｎ−ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２
−テトラデシル、及びｎ−オクタデシル基を含む。

【０１２７】上記式（VI）の化合物への言及において、
１〜２０炭素原子をもち、かつ、１〜３の２重結合をも
つ直鎖又は分枝炭水化物鎖の説明的な例は、エテニル、
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−
オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘ
プタデセニル、９−オノタデセニル、２，２−ジメチル
−１１−エイコセニル、１９，１２−オクタデカジエチ
ル、及びヘキサデセニルを含む。

【０１２８】上記式（VI）の化合物への言及において、
用語、１〜６炭素原子をもつアルキルチオは、Ｃ_1-6 ア
ルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル成分は直鎖又は分枝
である。）を意味する。

【０１２９】上記式（VI）の化合物への言及において、
５−若しくは６−員の単環又は縮合２環式複素環は、少
なくとも１の環内に少なくとも１〜４の複素原子、例え
ば、窒素、酸素、又は硫黄又はその組合せを含有する単
環又は縮合２環式芳香環である。このような複素環式基
は、例えば、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベ
ンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、ピロールイル、ピラゾールイル、イソ
チアゾールイル、チアゾールイル、オキサゾールイル、
イソキサゾールイル、トリアゾールイル、テトラゾール
イル、イミダゾールイル、ベンゾチアゾールイル、イン
ドールイル、キノリニル、イソキノリニル、又は窒素原
子含有複素原子のＮ−オキシドを含む。より特に、この
ような複素環は、２−又は３−チエニル；２−又は３−
フラニル；２−、又は３−、又は４−ピリジルあるいは
２−、又は３−、又は４−ピリジルＮ−オキシド；２
−、４−、又は５−ピリミジニル；３−又は４−ピリダ
ジニル；２−ピラジニル；２−ピラジニル−Ｎ−オキシ
ド；２−又は３−ピロールイル；３−、４−、又は５−
ピラゾールイル；２−、４−、又は５−チアゾールイ
ル；３−、４−、又は５−イソキサゾールイル；２−、
４−、又は５−オキサゾールイル；３−、４−、又は５
−イソチアゾールイル；５−テトラゾールイル；３−又
は５−（１，２，４−）トリアゾールイル；４−又は５
−（１，２，３−）トリアゾールイル；２−、４−、又
は５−イミダゾールイル；２−、３−、４−、５−、６
−、又は７−インドールイル；２−、３−、４−、５
−、６−、７−、又は８−キノーリニル；１−、３−、
４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノーリニル；
２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾールイ
ル；あるいは２−、３−、４−、５−、６−、又は７−
ベンゾチエニルであることができる。

【０１３０】式（VI）の特別な化合物の例は、以下の：
ヘキシル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニル〕−アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；オク
タデシル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニル〕−アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；ドデ
シル−Ｎ−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニル〕−アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；デ
シル−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；（±）
１−メチルヘプチル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〕−アミノ〕−カルボニル〕スルファメ
ート；（±）１−メチルウンデシル〔〔〔２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕−アミノ〕−カルボニ
ル〕スルファメート；ドデシル−〔〔〔２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕−アミノ〕−カルボニ
ル〕スルファメート・ナトリウム塩；並びにその医薬と
して許容される塩及び溶媒和物を含む。

【０１３１】したがって、本発明は、患者における皮脂
生産を阻害する方法であって、その患者に、治療的有効
量の、ＡＦＡＴを阻害する化合物を投与することを含む
方法を提供する。但し、上記化合物は、〔（２，４，６
−トリイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルフ
ァミン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステル
又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物ではな
い。好ましい態様においては、上記化合物は、ＡＣＡＴ
をも阻害する。さらに好ましい態様においては、上記化
合物は、先に定めたような本発明の活性化合物である。
したがって、上記化合物は、＜１，０００amu の分子量
をもつ小さな有機分子であり、以下の式（Ｉ）：

【０１３２】

【化３３】

【０１３３】｛式中、Ｒが水素、１〜８炭素原子をもつ
直鎖又は分枝アルキル基である。｝により示されるコア
構造をもち、そして哺乳動物の、そして好ましくは、ヒ
トのＡＦＡＴ酵素を検出可能な状態で阻害することがで
きる化合物である。好ましい態様においては、上記化合
物は、哺乳動物の、そして好ましくはヒトのＡＣＡＴ酵
素を阻害することもできる。式（Ｉ）のコア構造を含
み、かつ、それから本発明の活性化合物を選択すること
ができる化合物クラスの非限定的例は、先に提示した構
造式（II）〜（VI）に従って定められるものを含む。

【０１３４】本発明の方法及び組成物の全てに関して、
上記活性化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピル
−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−ジ
イソプロピル−フェニル・エステルあるいはその医薬と
して許容される塩又は溶媒和物ではない。好ましい態様
においては、上記活性化合物は、表在局所的に投与され
る。

【０１３５】本明細書中に使用するとき、用語“患者
（ｓｕｂｊｅｃｔ）”とは、皮脂生産の阻害から利益を
受けることができるすべての哺乳動物をいう。好ましい
態様においては、上記患者はヒトである。より好ましい
態様においては、上記患者は、皮脂生産を阻害する治療
が必要とされるヒトである。本明細書中に使用すると
き、“皮脂生産を阻害する治療が必要とされるヒト”と
は、油っぽい皮膚により、又は皮脂の過剰生産から生じ
又はこれにより悪化される皮膚の疾患、障害又は症状、
例えば、非限定的に、にきび、皮脂漏症、口周囲の皮膚
炎、酒査、又は副腎皮質ホルモン誘導の座瘡様病変の発
生により顕示されるような皮脂の過剰生産を患うヒトを
意味する。にきびのタイプは、塩素座瘡、睫毛座瘡、嚢
腫性座瘡、角化座瘡、尋常性座瘡、老人性座瘡、並びに
医薬による座瘡から選ばれうる。

【０１３６】本明細書中に使用するとき、用語“哺乳動
物”とは、哺乳動物の全ての種、そして特にヒト、並び
に他の霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びウマ
をいう。

【０１３７】本明細書中に使用するとき、皮脂生産を阻
害する化合物に関して“治療的有効量”とは、単一の全
体の投与又は分割された投与を含む処置の全体経過の後
に、患者に投与されるときに皮脂生産を検出できる程度
に低下させることができる化合物の量をいう。

【０１３８】本明細書中に使用するとき、用語“ＡＦＡ
Ｔ”とは、アシル−補酵素Ａ：脂肪アルコール・アシル
転移酵素を意味し、そして用語“ＡＣＡＴ”とは、アシ
ル−補酵素Ａ：コレステリル・アシル転移酵素を意味す
る。用語“ワックス・エステル（ｗａｘ ｅｓｔｅ
ｒ）”とは、脂肪アルコールとしても知られる、脂肪酸
と長鎖アルコールから形成されるエステルを意味する。
用語“コレステリル・エステル”とは、脂肪酸とコレス
テロールから形成されるエステルを意味する。

【０１３９】用語“皮脂”とは、とりわけ、トリグリセ
リド、遊離脂肪酸、ワックス・エステル、スクアレン、
コレステロール、及びコレステリル・エステルを含む皮
脂腺の分泌物を意味する。

【０１４０】本明細書中に使用するとき、ある化合物
が、いずれかの関連するインビトロ酵素アッセイにおい
て、あるいはインビボ動物モデルにおいて、又は処置さ
れるべき患者に投与されるとき、対照実験又は処置され
ていない患者におけるその酵素の酵素活性に比較して、
ＡＦＡＴ酵素活性を検出できる程度に阻害することがで
きる場合に、その化合物はＡＦＡＴを阻害する。

【０１４１】本明細書中に使用するとき、ある化合物
が、いずれかの関連するインビトロ酵素アッセイにおい
て、あるいはインビボ動物モデルにおいて、又は処置さ
れるべき患者に投与されるとき、対照実験又は処置され
ていない患者におけるその酵素の酵素活性に比較して、
ＡＦＡＴ酵素活性とＡＣＡＴ酵素活性の両者を検出でき
る程度に阻害することができる場合に、その化合物は、
ＡＦＡＴとＡＣＡＴの両者を阻害し、すなわち、“２重
阻害剤（ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）”である。

【０１４２】本発明は、患者におけるＡＦＡＴの酵素活
性を阻害する方法であって、その患者に、哺乳動物の、
そして好ましくはヒトのＡＦＡＴを阻害するために有効
な量の化合物を投与することを含む前記方法をさらに提
供する。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイ
ソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸
２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステルあるいは
その医薬として許容される塩又は溶媒和物ではない。好
ましい態様においては、上記化合物は、先に提示した構
造式（Ｉ）〜（VI）の範囲内に包含される本発明の活性
化合物である。さらに好ましい態様においては、その患
者はヒトである。さらに好ましい態様においては、その
活性化合物は表在局所的に投与される。

【０１４３】本発明は、患者におけるＡＣＡＴとＡＦＡ
Ｔの酵素活性を阻害する方法であって、上記患者に、哺
乳動物の、そして好ましくはヒトの、ＡＦＡＴとＡＣＡ
Ｔを阻害するために有効である量の化合物を投与する前
記方法もさらに提供する。但し、上記化合物は、
〔（２，４，６−トリイソプロピル−フェニル）−アセ
チル〕−スルファミン酸２，６−ジイソプロピル−フェ
ニル・エステルあるいはその医薬として許容される塩又
は溶媒和物ではない。好ましい態様においては、上記化
合物は、先に提示した構造式（Ｉ）〜（VI）の範囲内に
包含される本発明の活性化合物である。さらに好ましい
態様においては、上記患者はヒトである。さらに好まし
い態様においては、上記活性化合物は、表在局所的に投
与される。

【０１４４】本発明は、患者における皮脂腺障害を薬理
学的に治療する方法であって、その患者に、哺乳動物
の、そして好ましくはヒトの、ＡＦＡＴを阻害する化合
物の治療的有効量を投与することを含む前記方法をさら
に提供する。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−ト
リイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミ
ン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステルある
いはその医薬として許容される塩又は溶媒和物ではな
い。好ましい態様においては、上記化合物は、哺乳動物
の、そして好ましくは、ヒトのＡＣＡＴをも阻害する。
さらに好ましい態様においては、上記化合物は、先に提
示した構造式（Ｉ）〜（VI）の範囲内に包含される本発
明の活性化合物である。さらに好ましい態様において
は、その患者はヒトである。さらに好ましい態様におい
ては、その患者は、皮脂腺障害の治療が必要とされるヒ
トである。さらに好ましい態様においては、上記活性化
合物は表在局所的に投与される。

【０１４５】本明細書中に使用するとき、皮脂腺障害を
治療することができる化合物に関して“治療的有効量”
とは、目下患者を罹患しているような皮膚の疾患、障害
又は症状あるいはその疾患、障害又は症状に関連する兆
候を検出できる程度に遅らせ、軽減し、低下させ又は反
転させることができる化合物の、あるいは、上記疾患、
障害又は症状、あるいはその兆候が、患者に投与される
とき、単一の全体投与後又は分割投与を含む処置の全体
経過が投与された後に生じることを防止することができ
る化合物の量を意味する。

【０１４６】本明細書中に使用するとき、“皮脂腺障害
の治療が必要とされるヒト”とは、皮脂腺障害を患う、
又は患うリスクのあるヒトを意味する。

【０１４７】本明細書中に使用するとき、皮脂の過剰生
産から生じ又はこれにより悪化される皮膚の疾患、障害
又は症状、例えば、非限定的に、にきび、皮脂漏症、口
周囲の皮膚炎、酒査、又は副腎皮質ホルモン誘導の座瘡
様病変を含むものを意味する。

【０１４８】にきびのタイプは、とりわけ、塩素座瘡、
睫毛座瘡、嚢腫性座瘡、角化座瘡、尋常性座瘡、老人性
座瘡、並びに医薬による座瘡から選ばれうる。

【０１４９】好ましい態様においては、皮脂腺障害は油
っぽい皮膚である。

【０１５０】さらに好ましい態様においては、皮脂腺障
害は、にきび（座瘡）である。さらに好ましい態様にお
いては、にきびは、塩素座瘡、睫毛座瘡、嚢腫性座瘡、
角化座瘡、尋常性座瘡、老人性座瘡、及び医薬による座
瘡から成る群から選ばれる。

【０１５１】さらに好ましい態様においては、皮脂腺障
害は、皮脂漏症である。

【０１５２】本明細書中に使用するとき、皮脂腺障害に
適用するとき、用語“治療する（ｔｒｅａｔ）”、“治
療性（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、及び“治療（ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ）”、等は、目下その患者が罹患している皮膚
の疾患、障害又は症状あるいは上記疾患、障害又は症状
に関連する兆候を遅らせ、軽減し、低下させ又は反転さ
せる方法、並びに上記疾患、障害又は症状あるいはその
兆候が発生することを防止する方法をいう。

【０１５３】本明細書中に使用するとき、用語“薬理学
的”とは、本発明の治療方法が上記症状、疾患又は障害
を化粧品としてマスクするように機能するだけではなく
又は皮膚から過剰の皮脂を取り除くだけではなく、薬理
学的活性の結果として上記症状、疾患又は障害を治療す
ることにおいて有効であるという事実をいう。好ましい
態様においては、薬理学的活性は、皮脂生産の阻害とし
て顕示される。

【０１５４】本発明は、哺乳動物の、そして好ましくは
ヒトのＡＦＡＴを阻害する化合物の治療的有効量又は濃
度、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物で
あって、表在局所的適用に適したものをさらに提供す
る。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプ
ロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，
６−ジイソプロピル−フェニル・エステルあるいはその
医薬として許容される塩又は溶媒ではない。さらに好ま
しい態様においては、上記化合物は、哺乳動物の、そし
て好ましくはヒトのＡＣＡＴをも阻害する。さらに好ま
しい態様においては、上記化合物は、先に提示した構造
式（Ｉ）〜（VI）の範囲内に包含される本発明の活性化
合物である。非限定的態様においては、上記医薬組成物
は、ゲル、クリーム、ローション、ペースト、膏薬又は
軟膏の形態にある。

【０１５５】本発明は、哺乳動物の、そして好ましくは
ヒトのＡＦＡＴを阻害する化合物及び医薬として許容さ
れる担体を含む医薬組成物であって表在局所的適用に適
したものを含む容器を含むキットをさらに提供する。但
し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピル
−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−ジ
イソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬として
許容される塩又は溶媒和物ではない。好ましい態様にお
いては、上記化合物は、哺乳動物の、そして好ましくは
ヒトの、ＡＣＡＴをも阻害する。さらに好ましい態様に
おいては、上記化合物は、先に提示した構造式（Ｉ）〜
（VI）の範囲内に包含される本発明の活性化合物であ
る。上記キットは、好ましくは、さらに、印刷されたラ
ベルと一連の印刷された指示書であって、皮脂腺障害、
例えば、油っぽい皮膚、にきび又は皮脂漏症を治療する
ための上記医学組成物の使用を指示するものを含む。

【０１５６】本発明は、患者における皮脂生産を阻害す
るための医薬の製造における哺乳動物の、そして好まし
くはヒトのＡＦＡＴを阻害する化合物の使用をさらに提
供する。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイ
ソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸
２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステルあるいは
その医薬として許容される塩又は溶媒和物ではない。好
ましい態様においては、上記化合物は、哺乳動物の、そ
して好ましくはヒトのＡＣＡＴをも阻害する。さらなる
態様においては、上記化合物は、先に提示した構造式
（Ｉ）〜（VI）の範囲内に包含される本発明の活性化合
物である。さらに好ましい態様においては、上記医薬
は、表在局所的適用に適したものである。

【０１５７】本発明は、患者における皮脂腺障害を治療
するための医薬の製造における哺乳動物の、そして好ま
しくはヒトのＡＦＡＴを阻害する化合物の使用をさらに
提供する。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリ
イソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン
酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステルあるい
はその医薬として許容される塩又は溶媒和物ではない。
好ましい態様においては、上記化合物は、哺乳動物の、
そして好ましくはヒトのＡＣＡＴをも阻害する。さらに
好ましい態様においては、上記化合物は、先に提示され
た構造式（Ｉ）〜（VI）の範囲内に包含される本発明の
活性化合物である。

【０１５８】本発明の詳細な説明 以上、本発明は、患者における皮脂生産を阻害し、そし
て皮脂腺障害を治療する方法であって、先に定めたよう
な、活性化合物の治療的有効量を上記患者に投与するこ
とを含む前記方法を提供する。但し、上記化合物は、
〔（２，４，６−トリイソプロピル−フェニル）−アセ
チル〕−スルファミン酸２，６−ジイソプロピル−フェ
ニル・エステルあるいはその医薬として許容される塩又
は溶媒和物ではない。

【０１５９】先に定めたような、式（II）の構造をもつ
本発明の活性化合物を、１９９６年２月１３日にLee et
al.に発行された米国特許第５，４９１，１７２号、及
び１９９７年５月２７日にLee et al.に発行されたその
分割米国特許第５，６３３，２８７号中に記載された方
法を用いて製造することができる。これらを全体として
本明細書中に援用する。

【０１６０】先に定めたような、式（III ）の構造をも
つ本発明の活性化合物を、１９９３年５月２５日にPica
rd et al. に発行された米国特許第５，２１４，２０６
号中に記載された方法を用いて製造することができる。
これを全体として本明細書中に援用する。

【０１６１】先に定めたような、式（IV）の構造をもつ
本発明の活性化合物を、１９９３年９月１４日にPicard
et al. に発行された米国特許第５，２４５，０６８号
中に記載された方法を用いて製造することができる。こ
れを全体として本明細書中に援用する。

【０１６２】先に定めたような、式（Ｖ）の構造をもつ
本発明の活性化合物を、１９９３年１０月１９日にPica
rd et al. に発行された米国特許第５，２５４，７１５
号中に記載された方法を用いて製造することができる。
これを、全体として本明細書中に援用する。

【０１６３】先に定めたような、式（VI）の構造をもつ
本発明の活性化合物を、１９９３年３月３０日にPicard
et al. に発行された米国特許第５，１９８，４６６号
中に記載された方法を用いて製造することができる。こ
れを、全体として本明細書中に援用する。

【０１６４】＜１，０００amu の分子量をもつ小さな有
機分子であり、かつ、式（Ｉ）として先に示したコア構
造を含むが、式（II）〜（VI）の特定の構造パラメータ
ーの外にある活性化合物は、先に引用した特許中に提供
される方法と同様の化学的方法を用いて当業者により製
造されうる。

【０１６５】“アバシミベ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）”の
一般名によっても知られる、化合物〔（２，４，６−ト
リイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミ
ン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステルは、
米国特許第５，４９１，１７２号及び同第５，６３３，
２８７号中に教示されている（それは、また、“スルフ
ァミン酸〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）
フェニル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル・エステル”とも上記特許中で呼ばれてい
る）。アバシミベは、以下に示す式（VII ）の構造をも
つ：

【０１６６】

【化３４】

【０１６７】天然において塩基性である先に定めたよう
な式（Ｉ）〜（VI）の化合物は、さまざまな無機及び有
機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。本
発明における使用のために好適な医薬として許容される
塩を形成する酸の例は、非毒性の酸付加塩、すなわち、
医薬として許容されるアニオンを含有する塩、例えば、
塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸ホスフェート、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、酒石酸
水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（ｐａｍｏａ
ｔｅ）（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩である。

【０１６８】上記塩は、動物及びヒトへの投与のために
医薬として許容されるものでなければならないけれど
も、実際には、しばしば、医薬として許容されない塩と
して上記反応混合物から活性化合物をまず単離して、そ
してその後、医薬として許容されない塩をアルカリ試薬
による処理によりその遊離の塩基化合物に戻し、そして
その後、その遊離の塩基を医薬として許容される酸付加
塩に変換することが望ましい。本発明の塩基性活性化合
物の酸付加塩は、上記塩基性化合物を、水性溶媒媒質又
は好適な有機溶媒、例えば、メタノール又はエタノール
中、又は非プロトン溶媒中の選ばれた鉱酸又は有機酸の
実質的に等量又は過剰量で、処理することにより、容易
に調製される。上記溶媒を注意して蒸発させ、又は沈澱
形成の間に、所望の固体塩が容易に得られる。

【０１６９】天然において酸性である上記活性化合物
は、さまざまな医薬として許容されるカチオンと塩基塩
を形成することができる。本発明の医薬として許容され
る塩基塩を調製するために試薬として使用される化学塩
基は、上記酸性活性化合物と非毒性塩基塩を形成するも
のである。このような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、及びマグネシウム、等のような医
薬として許容されるカチオンから得られるものを含む。
好適なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、及びプロカイン（例えば、Berge,
S.M. et al., 1977, “Pharmaceutical Salts,”J. Ph
arm. Sci.66：1 を参照のこと）である。１の態様にお
いては、上記塩は、対応の酸性化合物を、上記の所望の
医薬として許容されるカチオンを含有する水性溶液で処
理し、そしてその後、得られた溶液を、好ましくは減圧
下で蒸発乾固させることにより、容易に調製されうる。
あるいは、それらは、上記酸性化合物の低級アルカノー
ル性溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと共に混合
し、そしてその後、先に記載したように、得られた溶液
を蒸発乾固させることにより調製されうる。いずれの場
合においても、化学量論量の試薬が、反応の完結及び所
望の最終生成物の最大収率を保証するために、好ましく
は使用される。

【０１７０】本発明の化合物は、上記化合物の不斎中心
の存在により異なる立体異性形態で存在しうる。本発明
は、上記化合物の全ての立体異性形成、並びにラヒミ型
を含むその混合物の使用を企図する。

【０１７１】本発明の活性化合物は、非溶媒和形態、並
びに水和された形態を含む、溶媒和物形態において存在
しうる。一般に、水和された形態を含む溶媒和形態は、
溶媒和物化されていない形態に等価であり、そして本発
明は、それらの全ての使用を企図する。

【０１７２】本開示を見れば、以下の投与形態が活性化
合物として先に定めた式（Ｉ）の化合物又はその医薬と
して許容される対応の塩若しくは溶媒和物のいずれかを
含むことができるということは、当業者にとって自明で
あろう。

【０１７３】本発明の化合物は、多種多様な局所的、経
口的、及び非経口的投与形態で調製され、そして投与さ
れることができる。但し、本発明の化合物は、好ましく
は、局所投与に適する。

【０１７４】局所配合物のタイプは、ゲル、クリーム、
ローション、溶液、軟膏、ゼリー、ペースト、膏薬（ｓ
ａｌｖｅｓ）その他を含む当業者に知られたものであ
る。局所配合物は、１以上のフィルム形成性剤と、微粉
砕形態又は溶液中の上記活性化合物とを併合することに
より調製されうる。フィルム形成剤は、本分野において
周知であり、そしてステアリン酸アルコール、セケル・
アルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロ
ースその他を含む。上記局所製剤は、典型的には、処置
されるべき症状、疾患、障害、又は兆候が明らかである
場合、その場に、その皮膚に直接投与されるであろう。
上記局所製剤は、先に列記した配合品のいずれかとし
て、又はシャンプー又は頭皮リンスとして、頭皮に投与
されることもできる。

【０１７５】本発明の活性化合物の局所適用のための媒
質の例は、水性又は水−アルコール溶液、油／水又は水
／油型のエマルジョン、乳化ゲル、又は２相系を含む。
好ましくは、本発明に係る組成物は、ローション、クリ
ーム、ミルク、ゲル、マスク、ミクロ球又はナノ球、又
は小胞分散体の形態にある。小胞分散体の場合、その小
胞がそれから作られるところの脂質は、インオン又は非
イオン型、あるいはその混合物であることができる。局
所配合品の例は、入手できる源の中で、とりわけ、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, 199
0, Mark Publishing Co., Easton, Pa.,中に記載された
ものである。

【０１７６】局所投与に関して、ゲル形成性組成物の例
は、活性化合物とともに使用される、カルボキシビニル
・ポリマー又はゲル形成性組成物の混合物を含む。商業
的に入手可能なカルボキシビニル・ポリマーは、Ｃａｒ
ｂｏｐｏｌ（商標）９３４、９４０、及び９４１（Good
rich Chemicals, USA ）を含む。以下の賦形剤は、本発
明に従って使用されるゲルの調製において使用されう
る：低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、及びブタノール；並びに２〜６
炭素原子をもつ低級アルキレン・グリコール、例えば、
エチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、及び
ブチレン・グリコールである。グリセリン又は２００〜
２０００の平均分子量をもつプロピレン・グリコール
も、グリコールの代わりに使用されうる。低級アルカノ
ールの好ましい量は、組成物全体の約１０〜約５０％
（ｗ／ｗ）の範囲にあり、水は約３０〜約６０％（ｗ／
ｗ）の範囲にあり、そして多価アルコールは、約５〜約
４０％（ｗ／ｗ）の範囲にある。

【０１７７】上述のフィルム形成剤に加えて、それらの
治療的効果及び安定性を改良するために、局所投与のた
めの本発明の組成物中にさまざまな他の成分を取り込む
ことができる。これらは、本分野において知られており
又は将来開発されるであろう、皮脂生産を阻害し又は皮
脂腺障害を治療することにおいて有効な他の化合物を含
む。本発明は、単一の治療用組成物中に先に定めた２以
上の活性化合物を併合することを企図する。他の成分、
例えば、アストリンシェン、石けん、洗剤、界面活性
剤、殺菌剤（例えば、ベンジル・アルコール）、好適な
皮膚浸透強化剤（例えば、ジエチル・セバケート）その
他、pH安定剤、抗酸化剤、及び抗微生物剤を含むことが
できる。これらの成分は、本分野において周知のものか
ら選ばれうる。局所配合品は、粘度上昇剤、例えば、天
然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム
・カルボキシメチルセルロースを含む他の成分、並びに
他の周知の懸濁剤及び乳化剤、及び香料及び着色料を含
むこともできる。

【０１７８】局所投与が好ましいけれども、本発明の活
性化合物は、注射により、すなわち、皮膚内に、静脈内
に、筋中に、皮膚内に（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ
ｌｙ）、皮下に、十二指腸内に、又は腹膜内に、投与さ
れうる。本発明の活性化合物は、吸気により、例えば、
鼻内に、又は経皮的に、例えば、皮膚パッチにより、投
与されることもできる。

【０１７９】活性化合物を含む医薬組成物を調製するた
めに、医薬として許容される担体であって固体又は液体
のいずれかのものが選ばれうる。固体形態の調製品は、
粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ
ｓ）、坐剤、及び分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈
剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結着剤、保存
料、錠剤、崩壊剤、又はカプセル封入剤としても作用し
うる１以上の物質であることができる。粉末において
は、上記担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉
砕された活性成分との混合物中にある。錠剤において
は、上記活性成分は、好適な割合において必要な結着特
性を有し、そして所望の形状及びサイズにおいて圧縮さ
れた担体と混合される。

【０１８０】上記粉末及び錠剤は、好ましくは、５〜約
７０パーセントの上記活性化合物を含む。好適な担体
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウム・カルボキシメチルセルロース、低融点ワック
ス、ココア・バター、その他である。用語“調製物（ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）”は、上記活性成分を、他の担
体を含むか否かを問わず、１の担体で取り囲むようなカ
プセルを提供する担体としてのカプセル封入材料により
上記活性化合物を配合したものを含むことを意図され
る。ここでは、上記担体は上記活性化合物と会合してい
る。同様に、カシェーと薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ
ｓ）も含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ
ー、及び薬用ドロップは、経口投与のために好適な固体
投与形態としても使用されうる。

【０１８１】坐剤の調製のためには、低融点ワックス、
例えば、脂肪酸グリセリド又はココア・バターの混合物
が、まず熔かされ、そして上記活性成分が、例えば、撹
拌によりその中に均一に分散される。次に熔融した均一
混合物を便利なサイズの型に注し込み、そして冷却して
固化させる。

【０１８２】液体形態の調製品は、溶液、懸濁液、及び
エマルジョン、例えば、水又は水プロピレン・グリコー
ル溶液を含む。非経口注射のためには、液体調製品は、
水性ポリエチレン・グリコール溶液中の溶液中に配合さ
れうる。

【０１８３】経口使用のために好適な水性溶液は、上記
活性化合物を水に溶解させ、そして所望により、好適な
着色料、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することに
より調製されうる。経口使用のために好適な水性懸濁液
は、さまざまな材料、例えば、天然又は合成ガム、樹
脂、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース、その他の周知の懸濁剤を含む水に上記微粉
砕された活性化合物を分散させることにより作られう
る。

【０１８４】経口投与のための液体形態調製品中への使
用直前に変換されることを意図される固体形態調製品も
含まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液、及び
エマルジョンを含む。上記活性化合物に加えて、上記調
製品は、着色料、香味料、安定剤、バッファー、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、その他を含
みうる。

【０１８５】医薬調製品は、好ましくは単位投与形態に
ある。このような形態においては、上記調製品は、適当
な量の活性化合物を含む単位投与形態に分割される。こ
の単位投与形態は、包装された調製品であることがで
き、この包装は、別個の量の調製品、例えば、一包みの
錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末で
あることができる。また、この単位投与形態は、カプセ
ル、錠剤、カシェー、又は薬用ドロップ自体であること
がべき、又はそれは、包装形態における適当な数の上記
の中のいずれかであることができる。

【０１８６】何が“有効量”、“治療的有効量”、“皮
脂生産阻害量”、“皮脂腺障害阻害量”、“にきび阻害
量”、“ＡＦＡＴ阻害量”、又は“ＡＣＡＴ／ＡＦＡＴ
阻害量”を構成するかを決定する際には、患者の齢、
性、体重、及び総合症状、並びに処置されるべき疾患、
障害又は症状のタイプ及び程度、及び患者が他の治療を
受けているかどうかを含む、多数の要因が、公表された
臨床試験から見て担当の医療従事者により一般に考慮さ
れるであろう。したがって、投与量は、以下に述べる範
囲又は濃度内にあることができ、又はその外に、すなわ
ち、下又は上に、それらの範囲は、特定の患者の要求、
処置される症状の重度、及び使用される特定の治療処方
に依存して、変化することができる。特定の症状のため
の適当な投与量の決定は、本分野の技術の範囲内にあ
る。一般に、上記化合物の最適値未満であるより低い投
与量を用いて処置は開始される。その後、その状況下で
の最適効果が達成されるまで、その投与量は小さな複数
の増分をもって、増加されることができる。便利には、
合計日用量は、所望により１日の間で分割され、そして
分割投与されうる。

【０１８７】皮脂生産の阻害、又は皮脂腺障害の治療の
ための剤としての治療的使用においては、本発明の方法
において使用される活性化合物は、１日当り約１mg／kg
〜約１００mg／kgの開始投与量で投与されうる。したが
って、上記活性化合物の“治療的有効量”、“皮脂生産
阻害量”、“皮脂腺障害阻害量”、“にきび阻害量”、
“ＡＦＡＴ阻害量”、又は“ＡＣＡＴ／ＡＦＡＴ阻害
量”は、一般に、１日当り約０．１mg／kg〜約１００mg
／kgの範囲内にある。約１０mg／kg〜約７５mg／kgの日
用投与量範囲が好ましい。本明細書中に使用するとき、
用語“約（ａｂｏｕｔ）”は、活性化合物の量について
言うとき、言及された数値±その言及された数値の１０
％を指す。

【０１８８】あるいは、局所適用に関しては、上記活性
化合物の、“治療的有効量”、“皮脂生産阻害量”、
“皮脂腺障害阻害量”、“にきび阻害量”、“ＡＦＡＴ
阻害量”、又は“ＡＣＡＴ／ＡＦＡＴ阻害量”は、約
０．１〜約５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５
〜約１０％（ｗ／ｗ）、そして最も好ましくは約１．０
〜約５．０％（ｗ／ｗ）のパーセンテージ重量基準に基
づき、局所配合品中に存在することができる。

【０１８９】治療用配合品は、処方された療生法に従っ
て投与されうる。ここで、適用の数及び処置の期間は担
当の医療従事者により事前に決定されるが、養生法にお
ける調節が必要に応じて処置に対する患者の応答に基づ
いて行われる。あるいは患者は、必要なときにのみ上記
治療用配合品を適用され、その特定の症状、障害、疾
患、又は兆候その他が満足いく終点に達したときに、そ
の投与が終了する。

【０１９０】本発明の化合物を含む特定の配合品の例を
以下に提供する。

【０１９１】局所ゲルの調製品の一例を以下に示す。

【０１９２】

【表９】

【０１９３】水酸化ナトリウム以外の上記成分を併合し
て、均一分散体を作る。水酸化ナトリウムの添加は、上
記混合物を、直ぐに使用できる半固体を与えるゲルにす
る。

【０１９４】局所クリームの調製品の一例を以下に示
す。

【０１９５】

【表１０】

【０１９６】最初から４つ目までの成分を約７０℃に加
熱して、均一なメルトを作る。残りの成分を併合し、約
７５℃に加熱し、そして混合しながら、先に調製したメ
ルトに添加する。こうして形成されたエマルジョンをそ
の後に均質化し、そして冷却してなめらかな白色クリー
ムを得る。

【０１９７】局所ローションの調製品の一例を以下に示
す。

【０１９８】

【表１１】

【０１９９】最初から４つ目までの成分を併合し、そし
て約７０℃に加熱し、次に撹拌しながら、同じく約７０
℃にある、残りの成分の混合物に添加する。このエマル
ジョンを、おおよそ均質にし、そして冷却して、なめら
かな、白色の、注ぎうるローションを作る。

【０２００】局所溶液の調製品の一例を以下に示す。

【０２０１】

【表１２】

【０２０２】水酸化ナトリウムを除く全ての成分を、撹
拌しながら併合し、そして得られた溶液のpHを、１Ｎ水
酸化ナトリウムにより、pH６に調整して、自由に流れ
る、即乾性の局所溶液を作る。

【０２０３】ここに提供する局所配合品は、皮脂腺障害
により引き起こされる疾患の治療において使用される上
記活性成分の典型的なゲル、クリーム、ローション又は
溶液投与形態の例である。他の任意の成分が添加され又
は賦形剤の比は上記配合品の化粧品としての許容性を高
めるために調整されうる。あるいは、これらの変更は、
上記組成物を特別な活性化合物のために合わせるため
に、例えば、可溶性を保証し又は化学的若しくは物理的
安定性を高めるために、行われうる。任意的成分は、粘
度調節剤、例えば、セルロース、皮膚軟化油、例えば、
鉱物油又はグリセリド、湿潤剤、例えば、ポリオール、
補助溶媒、例えば、イソプロピル・アルコール又はアセ
トン、アニオン、カチオン及び非イオン型の乳化剤、保
存料、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｃｉｔｉｅｒ
ｓ）、着色料、及び香料を含むであろう。

【０２０４】経口錠剤配合品の調製品の一例を以下に示
す。

【０２０５】

【表１３】

【０２０６】上記活性化合物、ラクトース、及びコーン
スターチ（ミックス用）を均質までブレンドする。コー
ンスターチ（ペースト用）を２００mLの水に懸濁させ、
そして撹拌しながら加熱してペーストを形成する。この
ペーストを、上記混合された粉末を顆粒化するために使
用する。湿った顆粒を No.８ハンド・スクリーンに通過
させ、そして８０℃において乾燥させる。乾燥顆粒を１
％ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、そして錠剤に圧
縮する。このような錠剤を患者、例えばヒトに、１日当
り１〜４回、皮脂腺障害の治療のために投与することが
できる。

【０２０７】経口溶液の調製品の一例を以下に示す。

【０２０８】

【表１４】

【０２０９】上記成分を併合し、そして混合して均一溶
液を形成する。

【０２１０】ＡＦＡＴ、又はＡＦＡＴとＡＣＡＴの両者
を阻害する化合物の能力を、本分野において知られた標
準アッセイ・プロトコールを用いて決定することができ
る。例えば、ＡＣＡＴを阻害する化合物の能力は、米国
特許第５，４９１，１７２号中に引用され、そしてFiel
d, F.J. and Salone R. G., 1982, Biochemica et Biop
hysica, 712 : 557-570 中により詳しく記載されたイン
ビトロ・テストを使用して計測されうる。このアッセイ
は、ラット肝ミクロソームを含有する組織調製物中の放
射標識されたオレイン酸を用いて形成された放射標識さ
れたオレイン酸コレステロールの量を計測することによ
るオレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻害す
るテスト化合物の能力を計測する。ＡＦＡＴ阻害アッセ
イは、Kolattukudy, P.E. and Rogers, L., 1986, J. L
ipid Res. 27 : 404-411中に記載されている。

【０２１１】上記テスト化合物がＡＣＡＴ又はＡＦＡＴ
のいずれかの阻害剤であるか又はＡＣＡＴとＡＦＡＴの
両者の阻害剤であるかを決定するために使用されうるア
ッセイの例を、以下に記載する。 Ｉ．ミクロソームの調製 以下の手順により、ＡＦＡＴを含有するミクロソーム
を、マウスの包皮腺から単離し、そしてＡＣＡＴを含有
するミクロソームをマウスの肝から単離することができ
る。

【０２１２】Ａ．溶液の調製 １．洗浄バッファー（３００mMスクロース、５mM ＤＴ
Ｔ）１０２．７ｇスクロース＋０．７７ｇジチオトレイ
トール（ＤＴＴ）＋１Ｌまでの水。

【０２１３】２．均質化バッファー（ロイペプチンとエ
チレン・グリコール−ビス（β−アミノエチル・エーテ
ル）テトラ・酢酸〔ＥＧＴＡ〕を含む洗浄バッファ
ー）。２５mgロイペプチンと３８０mg ＥＧＴＡを含む
先のような洗浄バッファーを調製する。

【０２１４】３．リン酸塩バッファー（０．２Ｍ，pH
７．４）１００mL １Ｍ ＫＨ₂ ＰＯ₄ を１００mL ３
Ｍ Ｋ₂ ＨＰＯ₄ を併合し、そして水で１０００mLにす
る。pHを調べ、そして０．１Ｎ Ｈ₃ ＰＯ₄ 又は０．１
Ｎ ＫＯＨのいずれかでpH７．４に調整する。

【０２１５】Ｂ．ミクロソーム単離 １．マウスからの包皮腺（ＰＧ）又は肝除去：マウスを
エーテルで麻酔し、そしてＰＧ_S と肝を取り出し、そし
て洗浄バッファーを入れたビーカーに入れる（氷冷）。

【０２１６】２．できるだけ速く、上記ＰＧ_S 又は肝を
Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジェナイザー内に
１５mLの均質化バッファーとともに、ホモジェナイズす
る。このホモジェナイザーを、小さな氷浴内に保持す
る。プランジャーが上記管の底に１０回達するまでプラ
ンジャーを作動させる。

【０２１７】３．均質化バッファーで希釈して２００mL
の容積にする。

【０２１８】４．ホモジェネートを、氷浴内の１５×１
００mm ｓｏｒｖｅｌｌ管内に注ぐ。各管は、基準値ま
で１３．５mLを保持する。

【０２１９】５．１５分間、５℃、１０，０００rpm
（１２，０００×Ｇ）でＳｏｒｖａｌｌ遠心分離機内で
回転させる。

【０２２０】６．スパチュラの平らなブレードで上部に
浮かぶ脂肪分を除去し、そして上清を新鮮管内にデカン
テーションする。

【０２２１】７．ステップ５とステップ６を繰り返す。

【０２２２】８．上記管の底にある残渣を撹乱ないよう
にしてできるだけ多くの上清を５０Ｔｉ又は６０Ｔｉ
Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅロー
ターのための超遠心分離ボトルに、注意して移す。上記
管を氷浴内に保持する。

【０２２３】９．１４℃で１時間、１０５，０００×ｇ
においてＢｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕ
ｇｅ内で遠心分離する。

【０２２４】１０．上清を捨てる。

【０２２５】１１．氷浴内の上記ボトルの半分まで、１
mLの０．２Ｍ ＫＰＯ₄ バッファーpH７．４を添加す
る。テフロン（登録商標）棒でペレット全体をはがし、
そして１５mLのホモジェナイザーに移す。ボトルを１mL
のバッファーで洗浄し、そしてペレットを含むがバッフ
ァーを含まないボトルの中の１に移す。緩やかに手で均
質化する。

【０２２６】１２．Ｃｒｙｏｖｉａｌｓ（Ｎａｌｇｅｎ
ｅ（商標））内にアリコートし、そして液体窒素中で保
存する。ミクロソームは少なくとも２年間活性のまま残
る。

【０２２７】１３．Ｌｏｗｒｙ法により上記ホモジェネ
ートのタンパク質濃度を測定する。２０μＬを１８０μ
Ｌの生理食塩水で希釈し、そして２×１０μＬと２×２
０μＬをアッセイする。注：ＫＰＯ₄ は、上記Ｌｏｗｒ
ｙ手順の間に沈殿物が形成することを引き起こすであろ
う（Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193 : 265-2
75）。望ましいタンパク質濃度は、２０mg／mLラット又
はマウスＰＧミクロソームである。

【０２２８】Ｃ．ミクロソームの標識付け １００マイクロキューリーの〔４−¹⁴Ｃ〕コレステロー
ル又は〔１−¹⁴Ｃ〕ヘキサデカノールを、０．１mL ２
−プロパノール中に溶解させる。〔４−¹⁴Ｃ〕コレステ
ロール標識されたミクロソーム（ＡＣＡＴアッセイ用）
又は〔１−¹⁴Ｃ〕ヘキサデカノール標識されたミクロソ
ーム（ＡＦＡＴアッセイ用）を、Ｓｕｃｒｏｓｅ Ｂｕ
ｆｆｅｒで、４mgタンパク質／ミリリッターまで保存ミ
クロソームのバイアルを希釈することにより調製する。
この後に、各々１mLの希釈ミクロソーム溶液中への、２
−プロパノール中、〔４−¹⁴Ｃ〕コレステロール又は
〔１−¹⁴Ｃ〕ヘキサデカノール２．５μＬの注射を行
う。 II．ＡＣＡＴ／ＡＦＡＴアッセイ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解されたテス
ト化合物５μＬを、２つの１１０×１７mmのポリプロピ
レン円錐底管の各々に添加する。対照とブランクは、５
μＬのＤＭＳＯだけを受容する。次に各管を、Ｓｕｃｒ
ｏｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ（３００mM Ｓｕｃｒｏｓｅ，４
０mM ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，５０mM ＫＣｌ，３０mM ＥＤＴ
Ａ，pH７．４）中の１％メチル−β−シクロデキストリ
ン１００μＬ、及び〔４−¹⁴Ｃ〕コレステロール（ＡＣ
ＡＴアッセイ用）又は〔１−¹⁴Ｃ〕ヘキサデカノール
（ＡＦＡＴアッセイ用）のいずれかで標識されたミクロ
ソーム２０μＬを受容する。上記アッセイ管を、３０分
間３７℃振とう水浴内でインキュベートする。Ｓｕｃｒ
ｏｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ中３００μＭオレオイル補酵素Ａ
を、Ｓｕｃｒｏｓｅ Ｂｕｆｆｅｒだけを受容するブラ
ンクを除く全ての管に添加することにより反応を開始さ
せる。この反応を、０．５％ Ｈ₂ ＳＯ₄ クエンチ溶液
１０μＬの添加により、オレオイル補酵素Ａ添加から３
分後に停止させる。生成物の形成を、Ｗｈａｔｍａｎ
ＬＫ６ＤシリカゲルＴＬＣプレートの事前吸収領域に、
上記酸性溶液４０μＬを移すことにより決定する。この
プレートは、その後、５分間、温いホット・プレート上
で乾燥され、そしてトリメチルペンタン／ジエチル・エ
ーテル／酢酸（７５：２５：２）中で顕色される。放射
標識された基質とエステル生成物を含むバンドが検出さ
れ、そしてリン光イメージングにより定量化される。形
成されたエステルの画分を、Ｅ／（Ｅ＋Ａ）として上記
データから計算する。ここで、Ｅ＝エステル・バンド強
度、そしてＡ＝アルコール・バンド強度である。パーセ
ント阻害は、（Ｘｃ−Ｘｔ）／Ｘｃ×１００として計算
される。ここで、Ｘｃは阻害剤の不存在下で形成される
エステル画分であり、そしてＸｔは阻害剤の存在下で形
成されるエステルの画分である。５０％阻害を作り出す
阻害剤の濃度（ＩＣ₅₀）は、上記データのロジスティッ
ク関数への非線形最小２乗適合により計算されうる：

【０２２９】

【数１】

【０２３０】｛式中、Ｙはパーセント阻害であり、Ｘは
上記阻害剤濃度であり、ＣはＩＣ₅₀であり、そしてｂは
独立適合パラメーターである。｝。

【０２３１】各化合物に関して、ワックス・エステル合
成阻害とコレステリル・エステル合成阻害の間の差異
は、別個の酵素が、ワックス・エステル合成とコレステ
リル・エステル合成に責任を負うことを示す。

【０２３２】化合物が皮脂生産を阻害する能力は、本分
野において知られた標準的なアッセイ・プロトコールを
用いて測定されうる。例えば、化合物が皮脂生産を阻害
する能力は、上記化合物の皮膚への適用に応答する皮膚
腺の萎縮を視覚的に顕微鏡観察することにより、測定さ
れうる。テスト化合物の適用に応答する皮脂生産の他の
測定方法は、１９８０年９月３０日にBore et al. に発
行された米国特許第４，２２４，９５０号；１９８４年
１１月６日にLeveque et al.に発行された米国特許第
４，４８０，９２１号；１９９１年１月１日にGoldstei
n 発行された米国特許第４，９８１，１４５号；及び２
０００年１０月１７日にMayne に発行された米国特許第
６，１３３，３２６号中に記載されている。皮脂生産の
阻害を検出するための他の方法は、１９９９年５月１３
日に公開された日本国特許出願；１９９７年７月１６日
に公開されたＪＰ９７１９１０６６；１９９６年９月２
０日に公開されたＪＰ９６２５０１８４；１９９６年６
月１２日に公開されたＪＰ９６１７１６４３；及び１９
９６年３月６日に公開されたＪＰ９６７５３８９号中に
記載されている。

【０２３３】先に引用した特許、特許出願、及び公表
（開）の全てを全体として本明細書中に援用する。

【０２３４】本発明は本発明の個々の局面の単一の説明
として意図される、本明細書中に記載する特別の態様に
より範囲を限定されるべきでなく、そして本発明の範囲
内に、機能的に等価な方法や物が含まれる。実際、本明
細書中に記載し、そして示されたものに加えて、本発明
のさまざまな修正が上記記載から当業者にとって明らか
になるであろう。このような修正も添付の請求の範囲内
に包含されると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/10 Ａ６１Ｐ 17/10 17/16 17/16 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 レイノルド ハマン アメリカ合衆国，ミシガン 48103，アン アーバー，テスマー ロード 2607 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 JA02 JA04 JA17 JA71 MA01 MA04 MA36 MA48 MA55 MA72 MA83 NA14 ZA89 ZC08 ZC20 ZC33

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒは、水素、１〜８炭素原子をもつ直鎖又は分
   枝アルキル基又はベンジルである。｝により表されるコ
   ア構造を含む化合物、又は上記化合物の医薬として許容
   される塩又は溶媒和物の治療的有効量を含み、ここで、
   上記化合物は、哺乳動物ＡＦＡＴ酵素のアシル−補酵素
   Ａ：脂肪アルコール・アシル転移酵素活性を阻害するこ
   とができる、患者における皮脂生産の阻害用医薬組成
   物。但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプ
   ロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，
   ６−ジイソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬
   として許容される塩又は溶媒和物ではない。
2. 【請求項２】 前記化合物が以下の式： 【化２】 ｛式中、 ＸとＹは、酸素、硫黄、窒素及び−（ＣＲ′Ｒ″）_n −
   から選ばれ、ここで、ｎは１〜４の整数であり、そして
   Ｒ′とＲ″は互いに独立して、水素、アルキル、アルコ
   キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、シクロア
   ルキル、場合により置換されたフェニルであり、又は
   Ｒ′とＲ″は一緒になって、スピロシクロアルキル又は
   カルボニルを形成し；但し、ＸとＹが両者とも−（Ｃ
   Ｒ′Ｒ″）_n−であり、かつ、Ｒ′とＲ″が水素であ
   り、かつ、ｎが１であるとき、Ｒ₁ とＲ ₂ はアリールで
   あり；Ｒは、水素、１〜８炭素原子の直鎖若しくは分枝
   アルキル又はベンジルであり；Ｒ₁ とＲ₂ は互いに独立
   して、 （ａ）フェニル又はフェノキシ、各々は、非置換である
   か又は以下の：フェニル、 １〜６炭素原子をもつアルキル基であって直鎖又は分枝
   であるもの、 １〜６炭素原子をもつアルコキシ基であって直鎖又は分
   枝であるもの、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキルは１〜４炭
   素原子をもち、そして直鎖又は分枝であるもの、及び−
   （ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₃ Ｒ₄ 、ここで、ｐは０又は１であ
   り、そしてＲ₃ とＲ ₄ のそれぞれが、水素、及び１〜４
   炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基から選ばれるも
   の、から選ばれる１〜５の置換基により置換され； （ｂ）１−又は２−ナフチル、各々は、非置換であるか
   又は以下の：フェニル、 １〜６炭素原子をもつアルキル基であって、直鎖又は分
   枝であるもの、 １〜６炭素原子をもつアルコキシ基であって直鎖又は分
   枝であるもの、 ヒドロキシ、 フェノキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキルは１〜４炭
   素原子をもち、そして直鎖又は分枝であるもの、及び−
   （ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₃ Ｒ₄ 、ここで、ｐ、Ｒ₃ 、及びＲ₄
   は、先に定めた意味をもつもの、から選ばれる１〜３の
   置換基により置換され； （ｃ）アリールアルキル； （ｄ）１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル鎖
   であって、飽和であるか又は１〜３の２重結合を含むも
   の；及び （ｅ）アダマンチル又はシクロアルキル基であって、そ
   のシクロアルキル成分が３〜６炭素原子をもつもの；か
   ら選ばれ；但し： （ｉ）Ｘが（ＣＨ₂ ）_n であり、Ｙが酸素であり、そし
   てＲ₁ が置換フェニルである場合、Ｒ₂ は置換フェニル
   であり； （ii）Ｙが酸素であり、Ｘが（ＣＨ₂ ）_n であり、Ｒ₂
   がフェニル又はナフチルである場合、Ｒ₁ は、直鎖又は
   分枝アルキル鎖ではなく； （iii）以下の表中の化合物（II）： 【表１】 は除外され；そして （iv）上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピ
   ル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−
   ジイソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬とし
   て許容される塩又は溶媒和物ではない。｝により表され
   る構造をもつか又はその医薬として許容される塩又は溶
   媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 前記化合物が、以下の：スルファミン酸
   （フェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチ
   ル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔〔２，６−
   ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−２，
   ６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；ス
   ルファミン酸〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチ
   ル）フェニル〕アセチル−２，４，６−トリス（１−メ
   チルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アセ
   チル〕−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェ
   ニル・エステル；スルファミン酸〔アダマンタンアセチ
   ル〕−２，６−ビス〔１−メチルエチル）フェニル・エ
   ステル；スルファミン酸〔〔２，６−ビス（１−メチル
   エチル）フェニル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メ
   チルエチル）フェニル・エステル・ナトリウム塩；スル
   ファミン酸（デカノイル）−２，６−ビス−（１−メチ
   ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（ドデ
   カノイル）−２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェ
   ニル・エステル；２，６−ビス（１−メチルエチル）−
   Ｎ−〔〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フ
   ェニル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミド；
   ２，６−ビス（１−メチルエチル）−Ｎ−〔〔〔２，
   ４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕メチ
   ル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミド・ナトリウム
   塩；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〔〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
   ル〕メチル〕スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル〔〔〔２，４，６−トリ
   ス（１−メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニ
   ル〕カーバメート・ナトリウム塩；スルファミン酸（１
   −オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）−２，６−ビ
   ス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファ
   ミン酸〔２，６−ジクロロフェニル（アセチル）〕−
   ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステ
   ル；スルファミン酸〔２，６−ジクロロフェニル（アセ
   チル）〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   ・エステル；スルファミン酸トランス−〔（２−フェニ
   ルシクロプロピル）−カルボニル〕−２，６−ビス（１
   −メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   〔２，５−ジメトキシフェニル（アセチル）〕−２，６
   −ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スル
   ファミン酸〔２，４，６−トリメトキシフェニル（アセ
   チル）〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   ・エステル；スルファミン酸〔２，４，６−トリメチル
   フェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチルエ
   チル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔２−チオ
   フェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチルエ
   チル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔３−チオ
   フェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチルエ
   チル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔２−メト
   キシフェニル（アセチル）〕−２，６−ビス（１−メチ
   ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（オキ
   ソフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチ
   ル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔２−トリフ
   ルオロメチルフェニル（アセチル）〕−２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
   ン酸（１−オキソ−２−フェニルプロピル）−２，６−
   ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルフ
   ァミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）−２，６
   −ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル；スル
   ファミン酸（シクロヘキシルアセチル）−２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
   ン酸（シフェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチ
   ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（トリ
   フェニルアセチル）−２，６−ビス（１−メチルエチ
   ル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔（１−フェ
   ニルシクロペンチル）カルボニル〕−２，６−ビス（１
   −メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   （３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−
   ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステ
   ル；スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルブチ
   ル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・エ
   ステル；スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセ
   チル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル・
   エステル；スルファミン酸（１−オキソ−２，２−ジフ
   ェニルプロピル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）
   フェニル・エステル；スルファミン酸〔（９Ｈ−フルオ
   レニ−９−ル）カルボニル〕−２，６−ビス（１−メチ
   ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸（１−
   オキソ−３−フェニルプロピル）−２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   〔１−オキソ−３−〔２，４，６−トリス（１−メチル
   エチル）フェニル〕−２−プロペニル〕−２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミ
   ン酸〔１−オキソ−３−〔２，４，６−トリス（１−メ
   チルエチル）フェニル〕プロピル〕−２，６−ビス（１
   −メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   〔（アセチルオキシ）〔２，４，６−トリス（１−メチ
   ルエチル）フェニル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   〔ヒドロキシ〔２，４，６−トリス（１−メチルエチ
   ル）フェニル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチル
   エチル）フェニル・エステル；スルファミン酸〔フルオ
   ロ〔２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
   ル〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
   ェニル・エステル；スルファミン酸（３−メチル−１−
   オキソ−２−フェニルペンチル）−２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェニル・エステル・ナトリウム塩；ス
   ルファミン酸〔〔２，４，６−トリス（１−メチルエチ
   ル）フェノキシ〕アセチル〕−２，６−ビス（１−メチ
   ルエチル）フェニル・エステル；スルファミン酸
   〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ〕ア
   セチル〕−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   ・エステル；スルファミン酸〔〔２，４，６−トリス
   （１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−２，６−
   ビス（フェニル）フェニル・エステル；及びその医薬と
   して許容される塩及び溶媒和物からなる群から選ばれ
   る、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 前記化合物が、以下の式： 【化３】 ｛式中、 Ｒが、水素、１〜８炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキ
   ル、又はベンジルであり；式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、と
   Ｒ₄ の各々は、以下の： （ａ）水素、 （ｂ）以下の基： 【化４】 （基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０〜４であり、
   但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₇ とＲ₅ は独立
   して、水素又は１〜６炭素原子をもつアルキルから選ば
   れ、又はＲ₇ が水素であるとき、Ｒ₅ はＲ₆ に関して定
   めた基から選ばれることができ；そしてＲ₆ は、フェニ
   ル、又はフェニルであって、１〜６炭素原子をもつ直鎖
   又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
   アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
   臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
   ＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子をも
   つ。）、及び（ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₉ Ｒ₈ （ここで、Ｒ₉
   とＲ₈ は独立して水素又は１〜４炭素原子のアルキルで
   あり、そしてｑは０又は１である。）から選ばれる１〜
   ３置換基により置換されたフェニルであり； （ｃ）１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝炭化水素鎖
   であって飽和であるか又は１〜３の２重結合をもつも
   の； （ｄ）１〜６炭素原子をもつアルキル基であり、ここで
   その末端炭素は、ヒドロキシ、−ＮＲ₉ Ｒ₈ （ここで、
   Ｒ₉ とＲ₈ は先に定めた意味をもつ。）、又は−ＣＯＯ
   アルキル（ここで、アルキルは直鎖又は分枝であり、そ
   して１〜４炭素原子をもつ。）により置換され； （ｅ）−（ＣＨ₂ ）_p Ｑ（ここで、ｐは０〜３の数であ
   り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
   〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
   −員の単環又は縮合２環式複素環である。）； （ｆ）フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
   子をもつ直鎖又は分枝アルキル、直鎖又は分枝であり、
   そして１〜６炭素原子をもつアルコキシ、直鎖又は分枝
   であり、そして１〜６炭素原子をもつアルキルチオ、
   （ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₉ Ｒ₈ （ここで、Ｒ₉ とＲ₈ とｑは
   先に定めた意味をもつ。）、ヒドロキシ、ニトロ、塩
   素、フッ素、臭素、又はトリフルオロメチルから選ばれ
   る１〜３の置換基により置換されたフェニル；又は （ｇ）ＮＲ₃ Ｒ₄ は一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
   ジノ、モルフォリノ、又はピペラジノから選ばれる単環
   式複素環式基を形成し、その各々は、非置換であるか又
   はベンズヒドリル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
   アルキル、フェニル、ベンジル、又は置換フェニル若し
   くは置換ベンジル（ここで、置換基は、１〜３であり、
   そして芳香環の２〜６位のいずれかにあることができ、
   そして１〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１
   〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ、ヒドロキ
   シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はニ
   トロから選ばれる。）から選ばれる１の置換基により置
   換され； （ｈ）シクロアルキルＣ_3-7 ；又は （ｉ）Ｒ₃ は水素であり、そしてＲ₄ は９−フルオレニ
   ルである；から選ばれ、 但し、Ｒ₁ とＲ₂ の中の少なくとも１、及びＲ₃ とＲ₄
   の中の１は、水素以外であり、 但し、Ｒ₁ とＲ₂ の両者又はＲ₃ とＲ₄ の両者が以下の
   基： 【化５】 であるとき、Ｒ₅ は水素又はアルキルであり；但し、上
   記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピル−フェ
   ニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−ジイソプ
   ロピル−フェニル・エステル又はその医薬として許容さ
   れる塩又は溶媒和ではない。｝により表される構造をも
   ち、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和であ
   る、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 前記化合物が以下の：Ｎ−〔２，６−ビ
   ス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジデシ
   ルアミノ）スルホニル〕ウレア；Ｎ−〔２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジドデシ
   ルアミノ）スルホニル〕ウレア；Ｎ−〔２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジシクロ
   ヘキシルアミノ）スルホニル〕ウレア；及びその医薬と
   して許容される塩又は溶媒和から選ばれる、請求項４に
   記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 前記化合物が、以下の式（IV）： 【化６】 ｛式中、 Ｘが酸素又は硫黄であり；Ｒが、水素、１〜８炭素原子
   をもつ直鎖又は分枝アルキル基、又はベンジルであり；
   Ｒ₁ とＲ₂ の各々が、以下の： （ａ）フェニルであって非置換であるか又は以下の：フ
   ェニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   キル基、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   コキシ基、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子
   をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、 −（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₃ Ｒ₄ （ここで、ｐは０又は１であ
   り、そしてＲ₃ とＲ ₄ の各々は水素、又は１〜４炭素原
   子をもつ直鎖又は分枝アルキル基から選ばれる。）、か
   ら選ばれる１〜３の置換基により置換されたフェニルで
   あり； （ｂ）１−若しくは２−ナフチルであって、非置換であ
   るか又は以下の：フェニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   キル基、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   コキシ基、 ヒドロキシ、 フェノキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子
   をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、−（ＣＨ₂ ）
   _p ＮＲ₃ Ｒ₄ （ここで、ｐ、Ｒ₃ 、とＲ₄ は先に定めた
   意味をもつ。）、から選ばれる１〜３の置換基により置
   換されたものであり； （ｃ）以下の基： 【化７】 （基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０〜４であり、
   但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₅ とＲ₆ は独立
   して、水素又は１〜６炭素原子をもつアルキルから選ば
   れ、又はＲ₅ が水素であるとき、Ｒ₆ はＲ₇ に関して定
   めた基から選ばれることができ；そしてＲ₇ は、フェニ
   ル、又はフェニルであって、１〜６炭素原子をもつ直鎖
   又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
   アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
   臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
   ＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子をも
   つ。）、及び（ＣＨ₂ ）_p −ＮＲ₃ Ｒ₄ （ここで、ｐ、
   Ｒ₃ とＲ₄ は先に定めた意味をもつ。）から選ばれる１
   〜３置換基により置換されたフェニルであり； （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_s Ｑ（ここで、ｓは０〜３の数であ
   り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
   〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
   −員の単環式又は縮合複素環式複素環である。）；又は （ｅ）１〜２０炭素原子をもち、そして飽和であるか又
   は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖；か
   ら選ばれ；但し： （ｉ）Ｒ₁ とＲ₂ の中の１はフェニル又は置換フェニル
   であり、かつ、 （ii）以下の表中の化合物： 【表２】 は除外され；但し、上記化合物は、〔（２，４，６−ト
   リイソプロピル−フェニル）−アセチル〕−スルファミ
   ン酸２，６−ジイソプロピル−フェニル・エステル又は
   その医薬として許容される塩又は溶媒和物ではない。｝
   により表される構造をもつか又はその医薬として許容さ
   れる塩又は溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成
   物。
7. 【請求項７】 前記化合物が、以下の：２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル〔〔２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェノキシ〕スルホニル〕カーバメー
   ト；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メ
   チルフェニル（フェノキシスルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
   フェニル〔（ヘキシルオキシ）スルホニル〕カーバメー
   ト；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メ
   チルフェニル〔（ドデシルオキシ−スルホニル〕カーバ
   メート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〔（ヘキシルオキシ）スルホニル〕カーバメート；２，
   ６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ドデシルオ
   キシ）スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，
   １−ジメチルエチル）フェニル〔〔２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェノキシ〕スルホニル〕カーバメー
   ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ〕ス
   ルホニル〕カーバメート、１ナトリウム塩；並びにその
   医薬として許容される塩及び溶媒和物から成る群から選
   ばれる、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 前記化合物が、以下の式（Ｖ）： 【化８】 ｛式中、 Ｘは硫黄又は酸素であり；Ｒは、水素、１〜８炭素原子
   をもつ直鎖又は分枝、又はベンジルであり；Ｒ₁ は、 （ａ）フェニルであって非置換であるか又は以下の：フ
   ェニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   キル基、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   コキシ基、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子
   をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、 −（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、ｐは０又は１であ
   り、そしてＲ₄ とＲ ₅ の各々は水素、又は１〜４炭素原
   子をもつ直鎖又は分枝アルキル基から選ばれる。）、か
   ら選ばれる１〜３の置換基により置換されたフェニルで
   あり； （ｂ）１−若しくは２−ナフチルであって、非置換であ
   るか又は以下の：フェニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   キル基、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   コキシ基、 ヒドロキシ、 フェノキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子
   をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、 −（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、ｐ、Ｒ₄ 、とＲ₅
   は先に定めた意味をもつ。）、から選ばれる１〜３の置
   換基により置換されたものであり； （ｃ）以下の基： 【化９】 （基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０〜４であり、
   但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₆ とＲ₇ は独立
   して、水素又は１〜６炭素原子をもつアルキルから選ば
   れ、又はＲ₆ が水素であるとき、Ｒ₇ はＲ₈ に関して定
   めた基から選ばれることができ；そしてＲ₈ は、フェニ
   ル、又はフェニルであって、１〜６炭素原子をもつ直鎖
   又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
   アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
   臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
   ＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子をも
   つ。）、及び（ＣＨ₂ ）_p −ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、ｐ、
   Ｒ₄ とＲ₅ は先に定めた意味をもつ。）から選ばれる１
   〜３置換基により置換されたフェニルであり； （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_s Ｑ（ここで、ｓは０〜３の数であ
   り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
   〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
   −員の単環式又は縮合複素環式複素環である。）；又は （ｅ）１〜２０炭素原子をもち、そして飽和であるか又
   は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖；で
   あり；Ｒ₂ とＲ₃ の各々は、 （ａ）水素； （ｂ）以下の基： 【化１０】 ｛基中、ｔ、ｗ、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、とＲ₈ は先に定めた意味
   をもつ。｝； （ｃ）１〜２０炭素原子をもち、かつ、飽和であるか又
   は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖； （ｄ）１〜６炭素原子をもつアルキル基（ここで、末端
   炭素は、ヒドロキシ又は−ＮＲ₆ Ｒ₇ （ここで、Ｒ₆ と
   Ｒ₇ は先に定めた意味をもつ。）により置換され
   る。）； （ｅ）−（ＣＨ₂ ）_s −Ｑ（ここで、ｓとＱは先に定め
   た意味をもつ。）； （ｆ）フェニル、又はフェニルであって、以下の：フェ
   ニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   キル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
   コキシ、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキル成分は１〜４炭素
   原子をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、又は−
   （ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₄ Ｒ₅ （ここで、ｐ、Ｒ₄ 、とＲ₅ は
   先に定めた意味をもつ。）、から選ばれる１〜３の置換
   基により置換されたフェニル；又は （ｇ）ＮＲ₁ Ｒ₂ は一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、又はピペラジノから選ばれる単環式
   複素環式基を形成し、その各々は、非置換であるか又は
   フェニル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル
   から選ばれる１の置換基により置換され；であり；但
   し： （ｉ）Ｒ₂ とＲ₃ の各々が以下の基： 【化１１】 であるとき、Ｒ₇ は水素、又は１〜６炭素原子をもつア
   ルキルであり； （ii）Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、とＲ₃ の中の少なくとも１がフェニ
   ル又は置換フェニルであり； （iii）Ｒ₂ とＲ₃ の両者が同時に水素ではなく； （iv）Ｒ₁ が、その２，６−位上で、又はその２，４，
   ６−位上で、１〜４炭素原子をもつアルキルにより、そ
   れぞれ２置換又は３置換されたフェニルであるか、又は
   Ｒ₁ がメトキシによりその２，６−位で２置換されたフ
   ェニルであるとき、Ｒ₂ とＲ₃ のいずれもフェニルでは
   なく；かつ、 （ｖ）以下の表中の化合物（Phはフェニルを意味す
   る）： 【表３】 は除外され；そしてさらに 但し、上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピ
   ル−フェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−
   ジイソプロピル−フェニル・エステル又はその医薬とし
   て許容される塩又は溶媒和物ではない。｝により表され
   る構造をもつか又はその医薬として許容される塩又は溶
   媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 前記化合物が、以下の基：２，６−ビス
   （１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル
   〔〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
   ル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
   チル）−４−メトキシ・フェニル〔〔〔２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕
   カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
   ル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホ
   ニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチル
   エチル）フェニル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチ
   ル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−フェニル
   〔〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スルホニ
   ル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
   チル）フェニル〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕ス
   ルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエ
   チル）フェニル〔（ジフェニルアミノ）スルホニル〕カ
   ーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
   ル〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス
   （フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメー
   ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（１
   Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）スルホニ
   ル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）
   フェニル〔〔２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕スル
   ホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチ
   ル）フェニル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
   フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；２，６
   −ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔（ジフェニル
   エチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメート；２，６−
   ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル
   〔カッパ（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕カ
   ーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
   −４−メチルフェニル〔〔〔ビス（２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕カーバ
   メート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
   −メチルフェニル〔〔（２，２−ジフェニルエチル）ア
   ミノ〕スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，
   １−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ジブチ
   ルアミノ）スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス
   （１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル
   〔（ジペンチルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
   フェニル〔〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕スルホ
   ニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチル
   エチル）−４−メチルフェニル〔（ジヘキシルアミノ）
   スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジ
   メチルエチル）−４−メチルフェニル〔（ヘキシルアミ
   ノ）スルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１，１
   −ジメチルエチル）−４−メチルフェニル〔〔メチル
   （２−フェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメ
   ート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
   メチルフェニル〔カッパ〔ビス−３−（ジメチルアミ
   ノ）プロピル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
   フェニル〔（メチル・オクチル・アミノ）スルホニル〕
   カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
   ル）−４−メチル〔〔ビス〔（テトラヒドロ−２−フラ
   ニル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル
   フェニル〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カーバメ
   ート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
   メチルフェニル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エ
   チル〕アミノ〕スルホニル〕カーバメート塩酸塩；２，
   ６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェ
   ニル〔〔〔メチル２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
   ノ〕スルホニル〕カーバメート・ナトリウム塩；２，６
   −ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニ
   ル〔（ドデシルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔ビス
   （１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カーバメー
   ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〔〔（１−メチルエチル）フェニルメチル）アミノ〕ス
   ルホニル〕カーバメート；２，６−ビス（１−メチルエ
   チル）フェニル〔（ヘキシルアミノ）スルホニル〕カー
   バメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〔（ジオクチルアミノ）スルホニル〕カーバメート；
   ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔シクロ
   ヘキシル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕カ
   ーバメート；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
   ル〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕カーバメー
   ト；２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔（ジ
   ヘキシルアミノ）スルホニル〕カーバメート；２，６−
   ビス（１−メチルエチル）フェニル・エステル（４−モ
   ルフォリニルスルホニル）カルバミン酸；２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル・エステル（１−ピペリ
   ジニルスルホニル）カルバミン酸；２，６−ビス（１−
   メチルエチル）フェニル・エステル（１−ピロリジニル
   スルホニル）カルバミン酸；２，６−ビス（１−メチル
   エチル）フェニル・エステル１塩酸塩〔（４−メチル−
   １−ピペラジニル）スルホニル〕カルバミン酸；２，６
   −ビス（１−メチルエチル）−フェニル・エステル
   〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−１−イ
   ル）スルホニル〕カルバミン酸；２，６−ビス（１−メ
   チルエチル）フェニル〔（ジブチルアミノ）スルホニ
   ル〕カーバメート１ナトリウム塩；〔１，１：３′，
   １″−ターフェニル〕−２′−イル〔〔〔２，６−ビス
   （１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕
   カーバメート；２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
   ル）フェニル〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕スルホ
   ニル〕メチル・カーバメート；並びにその医薬として許
   容される塩及び溶媒和物から成る群から選ばれる、請求
   項８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 前記化合物が、以下の式（VI）： 【化１２】 ｛式中、 Ｒが、水素、１〜８炭素原子をもつ直鎖又は分枝又はベ
    ンジルであり；Ｒ₁ とＲ₂ の各々が、以下の： （ａ）水素、 （ｂ）以下の基： 【化１３】 （基中、ｔは０〜４であり、そしてｗは０〜４であり、
    但し、ｔとｗの合計は５以下であり；Ｒ₄ とＲ₅ は独立
    して、水素又は１〜６炭素原子をもつアルキルから選ば
    れ、又はＲ₄ が水素であるとき、Ｒ₅ はＲ₆ に関して定
    めた基から選ばれることができ；そしてＲ₆ は、フェニ
    ル、又はフェニルであって、１〜６炭素原子をもつ直鎖
    又は分枝アルキル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
    アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
    臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
    ＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子をも
    つ。）、及び（ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₇ Ｒ₈ （ここで、Ｒ₇
    とＲ₈ は独立して水素又は１〜４炭素原子のアルキルで
    あり、そしてｑは０又は１である。）から選ばれる１〜
    ３置換基により置換されたフェニルであり； （ｃ）１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝炭化水素鎖
    であって飽和であるか又は１〜３の２重結合をもつも
    の； （ｄ）１〜６炭素原子をもつアルキル基であり、ここで
    その末端炭素は、ヒドロキシ、−ＮＲ₇ Ｒ₈ （ここで、
    Ｒ₇ とＲ₈ は先に定めた意味をもつ。）、又は−ＣＯＯ
    アルキル（ここで、アルキルは直鎖又は分枝であり、そ
    して１〜４炭素原子をもつ。）により置換され； （ｅ）−（ＣＨ₂ ）_p Ｑ（ここで、ｐは０〜３の数であ
    り、そしてＱは、少なくとも１の環員内に少なくとも１
    〜４の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５−若しくは６
    −員の単環又は縮合２環式複素環である。）； （ｆ）フェニル、又はフェニルであって、１〜６炭素原
    子をもつ直鎖又は分枝アルキル、直鎖又は分枝であり、
    そして１〜６炭素原子をもつアルコキシ、直鎖又は分枝
    であり、そして１〜６炭素原子をもつアルキルチオ、
    （ＣＨ₂ ）_q −ＮＲ₇ Ｒ₈ （ここで、Ｒ₇ とＲ₈ とｑは
    先に定めた意味をもつ。）、ヒドロキシ、ニトロ、塩
    素、フッ素、臭素、又はトリフルオロメチルから選ばれ
    る１〜３の置換基により置換されたフェニル；又は （ｇ）ＮＲ₁ Ｒ₂ は一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
    ジノ、モルフォリノ、又はピペラジノから選ばれる単環
    式複素環式基を形成し、その各々は、非置換であるか又
    はベンズヒドリル、１〜６炭素原子をもつ直鎖又は分枝
    アルキル、フェニル、ベンジル、又は置換フェニル若し
    くは置換ベンジル（ここで、置換基は、１〜３であり、
    そして芳香環の２〜６位のいずれかにあることができ、
    そして１〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル、１
    〜４炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルコキシ、ヒドロキ
    シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、又はニ
    トロから選ばれる。）から選ばれる１の置換基により置
    換され；Ｒ₃ は、以下の： （ａ）フェニルであって非置換であるか又は以下の：フ
    ェニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
    キル基、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
    コキシ基、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子
    をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、 −（ＣＨ₂ ）_s ＮＲ₉ Ｒ₁₀（ここで、ｐは０又は１であ
    り、そしてＲ₉ とＲ ₁₀の各々は水素、又は１〜４炭素原
    子をもつ直鎖又は分枝アルキル基から選ばれる。）、か
    ら選ばれる１〜３の置換基により置換されたフェニルで
    あり； （ｂ）１−若しくは２−ナフチルであって、非置換であ
    るか又は以下の：フェニル、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
    キル基、 １〜６炭素原子をもち、かつ、直鎖又は分枝であるアル
    コキシ基、 ヒドロキシ、 フェノキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここで、アルキルは１〜４炭素原子
    をもち、かつ、直鎖又は分枝である。）、 −（ＣＨ₂ ）_s ＮＲ₉ Ｒ₁₀（ここで、ｓ、Ｒ₉ 、とＲ₁₀
    は先に定めた意味をもつ。）、から選ばれる１〜３の置
    換基により置換されたものであり； （ｃ）以下の基： 【化１４】 （基中、ｔ、ｗ、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、とＲ₆ は先に定めた意味
    をもつ。）； （ｄ）−（ＣＨ₂ ）_q −Ｑ（ここで、ｐとＱは先に定め
    た意味をもつ。）； （ｅ）１〜２０炭素原子をもち、かつ、飽和であるか又
    は１〜３の２重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素；から
    選ばれ；但し： （ｉ）Ｒ₁ とＲ₂ の両者は同時に水素ではなく； （ii）Ｒ₁ とＲ₂ の各々が以下の基： 【化１５】 であるとき、Ｒ₅ は、水素、又は１〜６炭素原子をもつ
    アルキルであり；そして （iii）以下の表中の化合物： 【表４】 は除外され；そしてさらに、 上記化合物は、〔（２，４，６−トリイソプロピル−フ
    ェニル）−アセチル〕−スルファミン酸２，６−ジイソ
    プロピル−フェニル・エステル又はその医薬として許容
    される塩又は溶媒和物ではない。｝により表される構造
    をもち、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 前記化合物が、以下の：ヘキシル
    〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；オクタデシル
    〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；ドデシル−Ｎ
    −〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；デシル−
    〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；（±）１−メ
    チルヘプチル〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
    フェニル〕−アミノ〕−カルボニル〕スルファメート；
    （±）１−メチルウンデシル〔〔〔２，６−ビス（１−
    メチルエチル）フェニル〕−アミノ〕−カルボニル〕ス
    ルファメート；ドデシル−〔〔〔２，６−ビス（１−メ
    チルエチル）フェニル〕−アミノ〕−カルボニル〕スル
    ファメート・ナトリウム塩；並びにその医薬として許容
    される塩及び溶媒和物から成る群から選ばれる、請求項
    １０に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 前記哺乳動物ＡＦＡＴ酵素が、ヒトＡ
    ＦＡＴ酵素である、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 前記皮脂腺失調が、油っぽい皮膚、に
    きび、皮脂漏症、口周囲の皮膚炎、酒査（さ）（ｒｏｓ
    ａｃｅａ）、及び副腎皮質ホルモン誘導の座瘡様病変か
    ら成る群から選ばれる、請求項１２に記載の医薬組成
    物。
14. 【請求項１４】 治療的有効量又は濃度の、以下の式
    （Ｉ）： 【化１６】 ｛式中、Ｒは、水素、１〜８炭素原子をもつ直鎖又は分
    枝アルキル基、又はベンジル、又はその化合物の医薬と
    して許容される塩又は溶媒和物である。｝により表され
    るコア構造を含む化合物であって、哺乳動物ＡＦＡＴ酵
    素のアシル−補酵素Ａ：脂肪アルコール・アシル転移酵
    素活性を阻害することができるもの、及び医薬として許
    容される担体を含む、表在局所的適用に適した、皮脂生
    産を阻害するための医薬組成物。但し、上記化合物は、
    〔（２，４，６−トリイソプロピル−フェニル）−アセ
    チル〕−スルファミン酸２，６−ジイソプロピル−フェ
    ニル・エステル又はその医薬として許容される塩若しく
    は溶媒和物ではない。