RS57502B1 - Antigen-vezujući proteini za onkostatin m (osm) - Google Patents

Antigen-vezujući proteini za onkostatin m (osm)

Info

Publication number
RS57502B1
RS57502B1 RS20180819A RSP20180819A RS57502B1 RS 57502 B1 RS57502 B1 RS 57502B1 RS 20180819 A RS20180819 A RS 20180819A RS P20180819 A RSP20180819 A RS P20180819A RS 57502 B1 RS57502 B1 RS 57502B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acne
disorder
compound
triisopropyl
treatment
Prior art date
Application number
RS20180819A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Peter Bembridge
Chun-Wa Chung
Maria Feeney
Susannah Karen Ford
Ian Kirby
Ruth Mcadam
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45001764&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57502(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS57502B1 publication Critical patent/RS57502B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Volume Flow (AREA)

Description

DVOJNI INHIBITORI SINTEZE ESTRA HOLESTEROLA I ESTRA
VOSKA KOD POREMEĆAJA LOJNE ŽLEZDE
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak upotrebe jedinjenja koje se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-feml)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje poremećaja lojne žlezde. Naročito su obezbeđeni postupci lečenja poremećaja lojne žlezde, kada su pomenuti poremećaji izabrani od seboreje, akni, perioralnog dermatitisa, rozacea i lezija u obliku akni izazvanih kortikosteroidima.
Akne su grupa dermatoloških poremećaja koje su u vezi sa različitim etiologijama. Grupa akni uključuje hloroakne, ciliare, ciste, keratoze i vulgaris. U svom vulgaris obliku, primarno se javljaju na licu i predelu torza, narušavajući izgled pacijenta. Verovatno izazivaju više mentalnog bola i muka onima koji od njih pate, nego mnogi drugi poremećaji, koji sa fizičke tačke gledišta, mogu biti mnogo ozbiljniji.
Bazne lezije uobičajene za grupu bolesti na koje se poziva kao na akne su komedoni ili "crne glave" pilosebakoznih folikula. Stanja mogu biti blaga i prelazna sa samo nekoliko crnih glava koje lako mogu biti izbačene pritiskom i od manjeg su značaja, ili mogu biti ozbiljne, trajne i veoma nakazne u ozbiljnijim slučajevima izazivajući cistične lezije i često ostavljajući trajne ožiljke.
Ono što se dešava u razvoju akni je prvo punjenje folikula sa viskoznim keratinoznim materijalom. Ova uraslina rožnastog materijala ima belu glavu ili crnu glavu. Kao rezultat bakterijskog rasta u ovoj uraslini, rupture folikula izazivaju inflamatornu fazu bolesti koja uzima oblik pustula, papula, cisti i nodula. Mada su korišteni različiti prilazi u lečenju ove bolesti, nijedan nije univerzalno efikasn i većina sadrži neželjene sporedne efekte.
Jedan od obično korišćenih postupaka za lečenje akni je upotrba 'pilinga' tj, sredstva koji steže, sredstva za blage slučajeve koje izaziva ljuštenje sa uklanjanjem nekih keratinoznih čepova. U ozbiljnijim slučajevima gde postoje pustulame ili cistične lezije, iste se uklanjaju otvaranjem i pražnjenjem sadržaja. Različite druge terapije su korišćene, kao što su terapija vakcinom, da bi se pomoglo u kontroli hronične infekcije i povećala pacijentova otpornost na Staphvlococci; stereoide kortizonskog tipa; hormonsku terapiju, koja je primenjiva samo kod ženskih pacijenata koji su u rutiskom kontraceptivnom režimu sa estrogenima; antibakterijska terapija za lečenje intenzivnih pustularnih ili cističnih akni gde pacijent može biti lečen sa tetraciklinima, penicilinom, eritromicinom ili drugim antibakterijskim sredstvima i u nekim slučajevima, može biti korišćen opšti hiruski postupak. Sistematsko davanje hormona i antibakterijskih sredstava pokazalo je da ima nekog terapeutskog efekta, ali je neprihvatljivo za hroničnu terapiju.
Davanje velikih oralnih doza vitamina A, sugerisano je kao korisno kod akni (Straumford J.V., "Vitamin A: Its Effects on Acne",Northwest Med.,August 1943;42:219-225), mada drugi istraživači smatraju to ne efikasnim (Anderson J.A.D. et al., "Vitamin A in Acne Vulgaris",Brit. Med. J.,Avgust 1963;2:294-296; Lynch F.W. et al, "Acne Vulgaris Treated With Vitamin A",Arch. Derm.,March 1947;55:355,357; i Mitchell G.H. et al., "Results of Treatment of Acne Vulgaris by Intramuscular Injections of VitaminA", Arch. Derm.,October 1951;64:428-430).
Nije nađeno da su naročito efikasani nijedan od uobičajenih topikalnih tretmana. Kiselina vitamina A je primenjena topikalno (Beer Von P., "Untersuchungen ber die Wirkung Vitamin A-Saure",Dermatologica,March 1962;124:12-195 and Stuttgen G., "Zur Lokalbenandlung von Keratosen mit Vitamin A-Saure",Dermatologica,Februarv 1962;124:65-80) postižući dobre rezultate kod onih hiperkeratoznih poremećaja koji reaguju na visoke oralne doze vitamina A. Među onima lečenim od strane Beer i Stuttgen-a, bili su pacijenti sa aknama; međutim, ovi istraživači nisu zabeČležili efikasne rezultate za ove poremećaje.
Lečenje akni sa izotretinoinom i etretinatom je opisano kod Goldstein-a JA. et al."Comparative effect of sotretinoin and etretinate on acne and sebacous gland secreton", ./.Am Acad Dermalol,1982,6:760765. Shapiro S.S. et al, razmatra lečenje akni sa različitim potencijalnim terapeutskim entitetima u "Evaluation of Potential Therapeutic Entities for the Treatement of Acne",Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin.Reichert and Shroot, eds, Karger, Basel, 1989;3:104-122.
Lambert R.W. and Smith R.E. su razmatrali efekat 13-cis-retinske kiseline na Meibomian-sku žlezdu hrčka ("[e]ffects of 13-cis-retinoic acid on the hamster Meibomian gland"),./. Invest Derm,1989;93(2):321-325 gde je efekat retinoida na psorijazu razmatran od strane Lowe N J. i David M u "Svstemic Retinoids m Psoriasis: Comparative Efficacv and Toxicity",Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin,Reichert and Shroot eds, Karger, Basel, 1989;3:104-122.
US Patent br. 3,729,568 odnosi se na upotrebu kiseline vitamina A (retinske kiseline ili tretinoina) u lečenju akni vulgaris.
Međunarodna patentna prijava PCT/US92/06485 govori o upotrebi derivata kiseline vitamina A u lečenju bolesti kože koje uključuju akne.
US patent Br. 4,703,110 opisuje upotrebu derivata para supstituisane benzoeve kiseline u lečenju dermatoloških poremećaja koji uključuju cistične akne.
US Patent Br. 4,927,928 govori o upotrebi benzamido jedinjenja u lečenju dermatoloških bolesti koje imaju inflamatornu i/ili imunoalergijsku komponentu, uključujući akne vulgaris, senilne akne i medicinske ili profesionalne akne.
US patent Br. 4,716,175 priznat 29 decembra 1987 govori o ACATlnhibitonma koji uključuju jedmjenje koje se zove 2,2-dimetil-N-(2,4,6-tnmetoksifenil)-dodekanamid. Jedinjenje ima sledeću strukturu:
Ovaj patent je uključen ovde kao referenca.
Evropska patentna prijava broj EP0699439A2 otkriva ACAT inhibitore korisne za lečenje poremećaja lojne žlezde, naročito akni. Ova prijava je uključena ovde kao referenca. Trenutno jedinjenjenje 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-tnizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline nije opisano u EP0699439A2 ili u tamo navedenoj referenci.
Jedinjenja koja inhibiraju acil-koenzim A: holesterol aciltransferazu su pozati ACAT inhibitori. ACAT inhibitor, koji je 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-tnizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i postupci za njegovo pripremanje su opisani u US patentu 5,491,172 i njegovoj izvojenom patentu 5,633,287 i ovde su uključeni kao referenca. Jedinjenje koje se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline je takođe poznat pod generičkim imenom avasimib. Opisana je upotreba jedinjenja za lečenje hiperholesterolemije i ateroskleroze.
Postupci upotrebe 2,6-dhzopropil fenil estra [(2,4,6-tnizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline za snižavanje Lp(a) nivoa su opisani u US patentu Br. 6,117,909.
Postupci upotrebe 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetiljsulfamske kiseline za prevenciju rupture plaka je opisano u tekućoj patentnoj prijavi 60/163,814 kojaje podnesena 5 novembra 1999.
Otkrili smo sada izneneđujuće i korisne rezultate. Davanje 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline inhibira sintezu estara voska. Prema tome, otkriveno je da 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ima neočekivano dejstvo korisno u lečenju poremećaja lojnih železda, naročito akni, perioralnog dermatitisa, rosacea i lezija u obliku akni izazvanih kortikosteroidima. Akne su izabrane od na primer, hlorakni, ciliarnih akni, cističnih akni, keratozmh akni, akni vulgaris, senilnih akni i medicinskih akni.
Prikazani pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja lojnih žlezda koji se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje efikasne količine jedinjenja koje se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-trnzopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Tako se podrazumeva da prikazani pronalazak obezbeđuje postupak lečenja lojnih žlezda kod sisara, naročito ljudi, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja koje se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Naročito, prikazani pronalazak obezbeđuje postupak lečenja poremećaja lojnih žlezdi gde je poremećaj izabran od akni, penoralnog dermatitisa, rosacea i lezija u oblku akni izazvanih kortikosteroidima. Prikazani pronalazak naročito obezbeđuje postupak lečenja akni, kao što su na primer, hlorakne, ciliarne akne, cistične akne, keratozne akne, akne vulgaris, senilne akne i medicinske akne.
Slika 1 je linearni grafik procentne inhibicije sinteze estra holesterola i estara voska u mikrozomirna prepucijalne žlezde i jetre miša naspram inhibicione koncentracije 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i 2,2-dimetil-N-(2,4,6-tnmetoksifenil)-dodekanamida.
Prikazani pronalazak obezbeđuje postupak lečenja poremećaja lojne železde koji se sastoji od davanja pacijentu kome potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja koje se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-trnzopropil-fenil)-acetil]-sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenje 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline takođe poznato po svom generičkom imenu avasimib, je prvo opisano u US patentu br. 5,491,172 i izdvojenom US patentu br. 5,633,287. Avasimib ili jedinjenje formule I, ima sledeću strukturu:
Prikazani pronalazak obezbeđuje postupak lečenja poremećaja lojne žlezde kod sisara, naročito ljudi, koji obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1 koje se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-feml)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove faramaceutski prihvatljive soli.
Dalje, prikazani pronalazak obezbeđuje postupak lečenja poremećaja lojne žlede kao što je gore opisano, gde su pomenuti poremećaji izabrani od seboreje, akni, perioralnog dermatitisa, rosacea ili lezija u obliku akni izazvanih kortikosteroidima.
Prikazani pronalazak obezbeđuje postupke lečenja poremećaja lojne žlezde kao što je gore opisano, gde pomenuti poremećaji su izabrani od hlorakni, cilijarnih akni, cističnih akni, keratoznih akni, akni vulgaris, senilnih akni ih medicinskih akni.
Poželjno izvođenje prikazanog pronalaska obezbeđuje postupake lečenja akni kao što je gore opisano, gde su pomenute akne izabrane od hloroakni, ciliarnih akni, cističnih akni, keratoznih akni, akm vularis, senilnih akni ili medicinskih akni.
Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje postupak inhibicije stvaranja sebuma kod ljudi kojima je potrebno takvo lečenje koji obuhvata davanje pomenutom čoveku količine 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja inhibira lučenje sebuma. Takav postupak je koristan u lečenju bilo kog gore citiranog poremećaja lojne žlezde, ili u lečenju ili sprečavanju drugih stanja izazvanih preteranim stvaranjem sebuma kao što je masna koža. U poželnom izvođenju, jedinjenje se daje topikalno.
Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju količinu jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-tnizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline koja inhibira lučenje lojne žlezde i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata količinu jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline koja inhibira akne i farmaceutski prihvatljiv nosač. Dodatno, prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži količinu ACAT inhibitora koja inhibira akne i koji se zove 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosača.
Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja akni koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje, količine jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-tnizopropil-feml)-acetil]sulfamske kiseline koja inhibira akne ih njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prikazanim pronalaskom dalje je obezbeđen postupak lečenja akni koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno pomento lečenje farmaceutske kompozicije koja se sastoji od količine jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača koja inhibira akne. Još dalje, prikazani pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-tnizopropil-feml)-acetiljsulfamske kiseline u proizvodnji leka za lečenje akni.
Osim toga, prikazani pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline u proizvodnji leka za lečenje bolesti izazvanih poremećajima lojne železde. Dalje, prikazanim pronalaskom je obezbeđena upotreba jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetiljsulfamske kiseline u proizvodnji farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti izazvanih poremećajima lojne železde, uključujući akne, kod pacijenata kojima je potrebno pomenuto lečenje.
Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka koji može da inhibira stvaranje sebuma kod ljudi. U poželjnom izvođenju, lek je prilagođen za topikalnu primenu.
Dodatno, prikazani pronalazak obezbeđuje postupak inhibicije AF AT koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje količine jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja inhibira AF AT.
Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupak inhibicije ACAT i AF AT koji se sastoji iz davanja pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje količine jedinjenja nazvanog 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline koja inhibira ACAT i AF AT.
Avasimib je pokazao neočekivanu sposobnost mhibiranja lučenja lojnih žlezdi. Ova aktivnost je korisna za lečenje poremećaja lojne žlezde gde jedna komponenta pomenutog poremećaja je karakterisana prekomernim lučenjem sebuma. Prema tome, avasimib je koristan u lečenju,inter alia,akni, perioralnog dermatitisa, rosacea i lezija u obliku akni izazvanih korikosteroidima kod pacijenta koji pate od toga.
Avasimib je naročito koristan za lečenje akni, što uključuje hlorakne, ciliarne akne, cistične akne, keratozne akne, akne vulgaris, senilne akne i medicinske akne. Akne su kožna bolest od koje pati puno odraslih i većina adolescenata. Prema tome, očekuje se da avasimib koristi znatnom broju ljudi.
Ovde korišćen izraz "AFAT" označava acil-koenzim A : masni alkohol aciltransferaze.
Izraz "ACAT" označava acil-koenzim A : holesterol aciltransferaza.
Izraz "pacijent" označava sisara, što uključuje čoveka.
Izraz "estri voska" označava estar nastao od masne kiseline i dugolančanog alkohola, takođe poznatog kao masnog alkohola.
Izraz "estar holesterola" označava estar nastao iz masne kiseline i holesterola.
Izraz "sebum" označava lučenje lojne železde koje obuhvata,inter alia,tngliceride, slobodne masne kiseline, estre voska, skvalene, holesterol i estre holesterola.
Jedinjenje prema pronalasku je sposobno za dalje formiranje farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli nastaju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Primeri metala korišćenih kao katjoni su natrij um, kalij um, magnezij um, kalcijum i slično. Primeri pogodnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, dicikloheksilamm, etilendiamm, N-metilglukamin i prokain (videti, na pnmer, Berge S.M. et al "PharmaceuticalsSalts", J. of Pharma. Sci.,1977;66:1). Svi ovi oblici su u okviru obima ovog pronalaska.
Bazne adicione soli pomenutog kiselog jedinjenja su pripremljene dovođenjem u kontakt oblika slobodne kiseline sa dovoljnom količinom željene baze da bi se dobila so na konvencionalni način. Slobodan kiselinski oblik može biti regenensan dovođenjem u kontakt oblika soli sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na konvencionalan način. Slobodan kiselinski oblik se malo razlikuje od odgovarajućeg oblika soli u izvesnim fizičkim osobinama kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne njihovim odgovarajućim slobodnim kiselinama za svrhe prikazanog pronalaska.
Jedinjenje prema prikazanom pronalasku može postojati u nesolvatizovanom obliku kao i u solvatizovanom obliku, uključujući hidratisane oblike. U opšte, solvatizovani oblici, uključujući hidratisane oblike su ekvivalentni nesolvatizovamm oblicima i obuhvaćeni su obimom prikazanog pronalaska.
Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena i davana u širokom opsegu oralnih i parenteralnih doznih oblika. Prema tome, jedinjenje prema prikazanom pronalasku može biti davano injekcijom, koja je intra venska, intramuskularna, intrakutanozna, subkutanozna, mtraduadenalna ili mtraperitonealna. Takođe, jedinjenja prema prikazanom pronalsku, mogu biti davana, inhalacijom, na primer, intranazalno. Dodatno, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana transdermalno. Biće jano ljudima iz struke, da sledeći dozm oblici mogu obuhvatati kao aktivnu komponentu, ili jedinjenje formule I ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule I.
Za pripremanje farmaceutskih kompozicija jedinjenja prema prikazanom pronalasku, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kačete, supozitorije i disperzabilne granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci, koje takođe mogu biti i razblaživači, koregensi ukusa, sredstva za rastvaraj e, sredstva za podmazivanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za vezivanje, sredstva za održavanje, sredstva za dezintegrciju tableta ili materijal za inkapsuliranje.
U praškovima, nosač je sitno izdeljena čvrsta supstanca koja je u smeši sa fino izdeljenom aktivnom komponentom.
U tabletama, aktivna komponenta je pomešana u pogodnom odnosu sa nosačem koji ima neophodne osobine vezivanja i sabija se u željeni oblik i veličinu.
Praškovi i tablete poželjno sadrže od pet do oko sedamdeset procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragantova guma, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak niske tačke topljenja, kakao buter i slično. Izraz "preparati" ima nameru da obuhvati formulacije aktivnog jedinjenja sa materijalom za inkapsuliranje kao nosačem koji obezbeđuje kapsule sa aktivnom komponentom, sa ili bez drugih nosača, okruženom nosačem, koji je tako u asocijaciji sa njom. Slično, uključene su kačete i lozenge. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kačete i lozenge mogu biti korišćene kao čvrsti dozni oblici pogodni za oralno davanje.
Za pripremanje supozitonja, voskovi niske tačke topljenja, kao što su smeše glicerida masnih kiselina ili kakao butera, se prvo istope i aktivna komponenta se homogeno disperguje među njima, mešanjem. Istopljena homogena smeša se zatim sipa u modle pogodnih veličina, omogući da se ohlade i tako očvrsnu.
Preparati tečnog oblika uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodene ili vodene propilen glikolne rastvore. Za paranteralnu injekciju, tečni preparati mogu biti formulisam u rastvoru u vodenom propiletilen glikolnom rastvoru.
Vodeni rastvori pogodni za oralnu upotrebu mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za bojenje, koregenasa ukusa, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje ukoliko je poželjno.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti napravljene dispergovanjem fino izdeljene aktivne komonente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i drugim dobro poznatim sredstvima za suspendovanje.
Takođe su uključeni preparati u čvrstom obliku koji treba da budu pretvoreni, brzo pre upotrebe u preparate tečnog oblika za oralnu primernu. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu sadržati, dodatno aktivnim komponentima, sredstva za bojenje, koregense ukusa, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za rastvaranje i slično.
Takođe su uključeni preparati za topikalnu primenu kao što su gelovi, kreme, losioni, rastvori, masti i slično. Takođe su uključeni preparati u topikalnom obliku kao što su žele, paste, masti, melemi i slično. Preparati za topikalnu primenu mogu biti pripremljeni kombinacijom jednog ili više sredstava za formiranje filma i aktivne komponente u fino izdeljnom obliku ili rastvoru. Sredstva za formiranje filma uključuju stearil alkohol, cetil alkohol, propilen ghkol, glicerin, karboksimetilcelulozu, hidroksimetil celulozu i slično, i dobro su poznati ljudima iz struke.
Primeri sredstava za primenu aktivne materije prema ovom pronalasku uključuju vodene ili vodeno-alkoholne rastvore, emulzije tipa ulje u vodi ili voda u ulju, emulzifikovane gelove ili dvofazne sisteme. Poželjno, kompozicije prema pronalasku su u obliku losiona, krema, mleka, gelova, maski, mikrosfera ili nanosfera ili vezikularnih disperzija. U slučaju vezikularmh disperzija, lipidi od kojih su vezikule napravljene mogu biti jonskog ili nejonskog tipa, ili njihove smeše.
Dodatno gore pomenutim sredstvima za formiranje filma, različiti drugi sastojci mogu biti ugrađeni u kompozicije prema pronalasku za topikalnu primenu da se poboljša njihova terapeutska efikasnost i stabilnost. Ovo uključuje antiseptike kao što su benzilalkohol i pogodne adjuvante propustljive za kožu, kao što su dietil sebakat i slično. Ovi sastojci su takođe dobro poznati ljudima iz struke.
Farmaceutski preparati su poželjno u jediničnim dozim oblicima. U takvim oblicima, preparat je podeljen u jedinične doze koji sadže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični dozni oblici mogu biti preparati spakovani u pakete, paket se sastoji od odvojenih količina preparata, kao što su spakovani paketi tableta, kapsula i praška, u fiolama ili ampulama. Takođe, jedinični dozni oblici mogu biti kapsule, tablete, kačete ili lozenge, ili može biti odgovarajući broj bilo kojih od njih spakovan u obliku paketa.
Količina aktivne komponente u jediničnom doznom preparatu može variati ili biti prilagođena od 1 mg do 1000 mg, poželjno od 10 mg do 100 mg prema određenoj primeni i dejstvu aktivne komponente. Komozicija može, ukoliko je poželjno, takođe sadržati druga kompatibilna terapetska sredstva.
U terapeutskoj upotrebi kao sredstva za lečenje poremećaja lojne žlezde, jedinjenja korišćena u farmaceutskom postupku ovog pronalaska mogu biti davana pri inicijalnim dozama od oko 1 mg do oko 100 mg po kilogramu dnevno. Kao takva, efikasna količina, količina koja inhibira akne, količina koja inhibira lučenje lojnih žledi, količina koja inhibira AF AT, i količina koja inhibira ACAT i AF AT će generalno varirarti od oko 1 mg do oko 100 mg po kilogramu telesne težine po danu. Poželjan je dnevni opseg doze od oko 25 mg do oko 75 mg po kilogramu.
U određivanju efikasne količine, količine koja ihnibira akne, količine koja inhibira lučenje lojne železde, količine koja inhibira AF AT, količine koja inhibira ACAT i AF AT, dijagnostičar kojeg smo posetili uzima u obzir brojne faktore. Kao takva, doza može varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se leči i formulacije korišćenog jedinjenja. Određivanje pogodne doze za odgovarajuće situacije je u okviru umešnosti u struci. TJ opšte, lečenje je početo sa manjim dozama koj su niže od optimalnih doza jedinjenja. Posle toga, doza se malo povećava dok se ne postigne optimalni efekat pod datim okolnostima. Zbog pogodnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i davana u porcijama u toku dana ukoliko je poželjno.
Sledi primer oralne formulacije.
Sulfamska kiselina,laktoza i kukuruzni škrob (za mešanje) su usitnjeni do jednoobraznosti. Kukuruzni škrob (za pastu) je suspendovan u 200 ml vode i zagrevan uz mešanje da bi se dobila pasta. Pasta je korišćena da bi se granulisao pomešam prašak. Vlažne granule su propuštene kroz ručno sito br.8 i osušene na 80°C. Suve granule su podmazane sa 1% magnezijum stearatom i presovane u tablete. Takve tablete mogu biti davane pacijentu, kao što je čovek, od jednom do četiri puta dnevno za lečenje poremećaja lojne železde.
Pripremljen je oralni rastvor koji ima sledeću formulu:
Sastojci su spojeni i mešani da bi se dobio jednoobrazan rastvor.
Pripremljen je gel koji ima sledeći sastav:
Sve komponente osim natrijum hidroksida su spojene da bi se dobila homogena disperzija. Dodavanjem natrijum hidroksida izazvalo je geliranje smeše dovodeći do polučvrste supstance spremne za upotrebu.
Pripremljeni krem se sastojao od:
Prva četiri sastojka se zagreju do približno 70°C da bi se dobila jednoobrazna otopina. Preostali sastojci se spoje, zagreju do približno 75°C i dodaju uz mešanje prethodno pripremljenoj istopljenoj smeši. Tako nastala emulzija se zatim homogenizuje i ohladi da bi se dobio gladak beli krem.
Pripremljeni losionje imao sledeću komoziciju:
Prva četiri sastojka se spoje i zagreju do približno 70°C, zatim su dodati uz mešanje smeši preostalih sastojaka, takođe na oko 70°C. Emulzija se na pogodno homogenizuje i ohladi da bi se dobio gladak, beli losion koji se može sipati.
Pripremljeni rastvor za topikalnu primenu ima sledeći sastav:
Svi sastojci osim natrijum hidroksida su spojeni uz mešanje i pH rezultujućeg rastvora je podešen sa IM natrijumhidroksidom, do pH 6, da bi se dobio tečan, rastvor za topikalnu primenu koji se brzo suši.
Materijali i postupci za ovaj pronalazak su:
I. Pripremanje mikrozoma
Rastvori:
A. Pufer za ispiranje (300 mM Saharoze, 5 mM DTT), 102.7 g saharoze +
0.77 g ditiotreitola (DTT) + vode do 1 1.
B. Pufer za homogenizaciju (Pufer za ispiranje sa leupeptinom i etilen glikol-bis(P-aminoetil etar)tetra-sirćetna kiselina [EGTA]). Gore pripremljeni pufer za ispiranje koji sadrži 25 mg leupeptina i 380 mg
EGTA.
C. Fosfatm pufer (0.2 M, pH 7.4). Spojiti 100 ml IM KH2P04sa 100 ml 3M K2FIPO4 i dodavanje do 1000 ml vode. Proventi pH i podesiti na pH 7.4 sa ih0.3 MH3PO41I1O.IMKOH.
Izolacija mikrozoma:
Uklanjanje preputialne žlezde (PG-Perputial Gland) iz pacova ili miša
a) Pacovi ili miševi su anestezirani sa etrom, i PG je uklonjena i smeštena u čašu koja sadrži pufer za ispiranje (ledeno hladan). b) što pre, PG je homogenizovana u Potter-Elvehjem homogenizeru sa 15 ml pufera za homogenizaciju. Homogenizer je držan u malom ledenom
kupatilu. Pokretati klip dok ne dođe do dna epruvete 10 puta.
c) Razblažiti sa puferom za homogenizaciju do zapremme od 200 ml.
d) Sipati hogenizovani rastvor u 15 x 100 mm Sorvalove epruvete u ledenom kupatilu. Svaka epruveta sadrži do oznake 13.5 ml. e) Centrifugiranje u Sorvall-ovoj centrifugi na 5°C, 10,000 rpm (12,000 X G) u toku 15 minuta. f) Ukloniti masti koje plivaju na vrhu sa ravnom oštricom špatule i odsuti supernatant u čiste epruvete.
g) Ponoviti stupnjeve e i f.
h) Pažljivo premestiti što je više moguće supernatanta, bez uznemiravanja taloga na dnu epruvete, u bočice za ultracentrifugu za 50Ti ili 6OT1
Beckman-ov rotor za ultracentrifugu. Epruvete su čuvane u ledenom
kupatilu.
i) Centrifuga u Beckman-ovoj ultracentrifugi na 105,000 x g u toku 1 sata
na 14°C.
j) Odbaciti supernatant.
k) Dodati 1 ml 0.2 M KP04pufera pH 7.4 u pola bočica u ledenom kupatilu. Zguliti celu sitnu lopticu sa teflonskom šipkom i premestiti je u homogenizer od 15 ml. Isprati bočicu sa 1 ml pufera i premestiti u
jednu od bočica koja ima lopticu ali nema pufer. Homogenizovati blago
rukom.
1) Čuvati alikvot u Crvovials (Nalgene™) u tečnom azotu. Mikrozomi
ostaju aktivni u toku bar 2 godine.
m) Određivanje koncentracije proteina homogenata po Lowry-evom postupku. Razblažiti 20 jul sa 180 jiL slanog rastvora i testirati 2 x 10f,iL i 2 x 20 jul. Pažnja: KPO4će izazvati stvaranje taloga u toku Lowry-evog postupka (Lowry O. K., Rosebrough N.T., Farr A.I. i Randal R.J., ,/.Bini Chem.,1951; 193:265-275). Željena koncentracija proteina je 20 mg/ml PG mikrozoma pacova ili miša.
II. ACAT Test
Rastvori:
A. Saharozm pufer (300 mM saharoze, 40 mM KH2P04, 50 mM KC1, 30
mM EDTA, pH 7.4). Pripremiti 1 M fosfatni pufer. Rastvoriti 70.89 g K2HP04i 12.65 g KH2P04u 480 ml vode. Podesiti pH do 7.4 sa KOH ili H3PO4kao što je potrebno. Podesiti zapreminu na 500 ml sa vodom. Spojiti 20 ml IM fosfatnog pufera sa 1.865 g KC1, 51.35 g saharoze i 5 mg EDTA. Podesiti zapreminu na 480 ml sa vodom, podesiti pH do 7.4 kao gore i dovesti do 500 ml sa vodom. Propustiti krajnji rastvor kroz
0.45 p.m filter sterilizacionu jedinicu (na pr. Nalgene 450-0045).
B. 1% metil-P-ciklodekstrin: 10 ml saharoznog pufera plus 100 mg metil-p-ciklodekstrina. C. [4-<I4>C]HoIesterol ili [l-<14>C]Heksadekanol. Upariti toluen iz fiole.
Resuspendovati radioaktivni obeleživač u 0.1 ml 2-propanola.
D. Oleoil Koenzim A (1 mM u saharoznom puferu). Rastvoriti 10.3 mg oleoil koenzima A (Sigma 0-7002) u 10 ml saharoznom puferu. Pažnja: Čuvati na -10°C. Razblažiti 5-ostruko do 200 pM sa saharozmm
puferom neposredno pre testa.
E. [<14>C]Holesterol-obeleženi mikrozomi ili [<14>C]Heksadekanol-obeleženi mikrozomi. Razblažiti fiolii stoka mikrozoma do 4 mg proteina po mililitru sa saharoznim puferom. Za svaki 1 ml razblažeog rastvora mikrozoma, koristiti stakleni špric (Hamilton, GAST1GHT, 1702) i premestiti 2.5 jil radioaktivnog obeležeivača u razblažene mikrozome uranjanjem igle šprica u rastvor mikrozoma i kruženjem dok se izbacuje sadržaj šprica. Isprati špric jednom sa mikrozomalnim rastvorom. Odrediti dpm u malom alikvotu rastvora pomoću sincilacionog brojača za tečnost (LSC-liquid scintillation counting). Potrebno približno 4 X IO<6>dpm/ml u mikrozomalnom rastvoru.
F. Kiseli rastvor za zaustavljanje (0.5% H2S04). Dodati 0.5 ml 72 M
H2S04(koncentrovane) u 100 ml vode.
G. Rastvori testiranih jedinjenja. Testirana jedinjenja su odmerena da se napravi ili 1 mM ili 4 mM rastvor stoka u dimetilsulfoksidu (DMSO). Ovi rastvori su korišćeni da se pripreme DMSO rastvori koji sadrže 40 puta koncentraciju jedinjenja koje se testira. Ovi rastvori mogu biti pripremljeni 24 sata pre testa1čuvani na sobnoj temperaturi.
ACAT
Postupak testa:
a) Pripremljeni su dupli uzorci dodavanjem 5 pl rastvora testiranih jedinjenja u svaku od dve epruvete za test. Kontrola i šlepa proba su
primile 5 p.1 DMSO-a. Kontrolni i slepi uzorci ne sadrže mhibitor. Pažnja: inkubacija je obavljenana u 110 X 17 mm, polipropilenskim,
epruvetama sa konusnim dnom (Thermovvells).
b) Dodati 100 pl 1% m(3CD rastvora u svaku epruvetu.
c) Dodati 20plželjene koncentracije (mg/ml) radioaktivno obeleženih mikrozoma u svaku epruvetu. d) Inkubiranje epruveta za test na 37°C mućkanjem u vodenom kupatili u toku 30 minuta. e) Početi reakciju dodavanjem 10 pl 299 pM oleoil koenzima A u sve epruvete OSIM SLEPE PROBE.
f) 10 pl saharoznog pufera je dodato u šlepu probu.
g) Tri minuta pošto je oleoil koenzim A dodat, zaustavljena je reakcija dodavanjem 10 pl H2SO4rastvora za zaustavljanje. h) Transfer 40 pl zakišeljenog rastvora na prethodno apsorbovanu oblast Whatmana LK6D silikagel TLC ploča, koji je zatim osušen na vrućim
pločama u toku 5 minuta i razvijen u trimetilpentan/dietil etar/sirćetnoj kiselini (75:25:2). Trake koje sadrže radioaktivni obeleživač su detektovane1kvantifikovane sa fosfor imaginacijom na Molecular Dvnamics phosphorimager-u.
III. Podaci analize i statistička procena
TLC-om će se razdvojiti slobodni alkohol od njegovog estra. Relativna količina radioaktivnosti u svakoj od tih traka je određena fosforimaginacijom. Ovi podaci su korišćeni da izračunaj u frakciju estra nastalog kao E/E+A gde,
(%Inhibicija=[(Ec/Ec+Ac)-(Et/Et+At)]x(Ec+Ac/Ec)xlOO)
Gde E=Intezitet estarske trake i A=Intenzitet alkoholne trake. Koncentracija mhibitora koji daje 50% inhibicije (IC50) je izračunata nelinearnim uklapanjem najmanjim kvadratima podataka logističke funkcije:
Gde Y je procentna inhibicija, X je koncentracija, C je IC50i b je nezavisni parametar za uklapanje.
Za ovo istraživanje, mi smo predpostavili
- da je raspoređenost populacije bar približno normalna.
- ako Xi, X2, XN je nasumični uzorak normalne distribucije, standardizovana varjabla,
ima distribuciju t sa n-1 stepenom slobode.
-H0:p=po
-Ha:p<poprema statistici T testa.
Kada je Hoistina, statistika testa ima distribuciju t sa n-1 stepenom slobode. Znanje statističkog testa distribucije kada H0je istina ('nulta distribucija') omogućava konstrukciju regiona odbacivanja za koji verovatnoća greške tipa I je kontrolisana na željenom nivou.
P(greška tipa I)=P(Ho je odbačen kada je istma)=a.
Eksperimentalni rezultati za inhibiciju sinteze estra holesterola (CE) i estara voska (WE) sa 2,6-diizopropil fenil estrom [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetiljsulfamske kiseline (jedinjenje 1) i 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)dodekamamidom (jedinjenje 2) su navedeni u Tabeli 1 i Slici 1. Podatci za CE inhibiciju sinteze su dobijem korišćenjem preparata mikrozoma iz jetre miša. Podatci inhibicije sinteze WE su dobijeni korišćenjem preparata mikrozoma iz preputialne žlezde miša. Podatci u Tabeli 1 su dati kao IC50, što je mikromolarna koncentracija inhibitora potrebna da inhibira sintezu 50%.
Za svako jedinjenje, razlika između inhibicije sinteze estara voska i estara holesterola, ukazuje da različiti enzimi su odgovorni za sintezu estara voska i estara holesterola. Podatci dalje pokazuju da jedinjenja označena kao inhibitori ACAT nisu neophodno inhibitori AF AT, kao što je pokazano na osnovu rezultata jedinjenja 2. Podatci za avasimib (jedinjenje 1) obazbeđuje prvi opis ustanovljenog ACAT inhibitora koji je takođe sposoban da inhibira AFAT. Tako izneneđujuća dvojna inhibitorna aktivnost je korisna u lečenju poremećaja lojne žlezde zato što estri voska i estri holesterola proizvode AFAT i ACAT, respektivno, u glavnom delu sebuma, koji se luči u višku od strane lojne žlezde u toku perioda seboreje i aknama sa njom u vezi. Suštinski, podatci prikazani u Tablei 1 i Slika 1 pokazuju avasimib da je prvo i jedino jedinjenje pokazano do danas da inhibira oba i ACAT i AFAT. Neočekujuća dualna inhibicija AFAT-a i ACAT-a od strane avasimiba obezbeđuje koristi za pacijente koje pate od poremećaja karakterisanih viškom lučenja sebuma koja nisu obezbeđena jedinjenjima koja samo inhibiraju ACAT.
Slika 1 je linijski grafik procentne inhibicije sinteze estra holesterola (CE) u mikrozomima jetre miša od strane 2,2-dimetil-N-(2,4,6-tnmetoksifenil)-dodekanamida (jedinjenje 2) i procentne inhibicije sinteze estra voska (WE) u mikrozomima mišje preputialne žlezde i sinteze CE u mikrozomima mišje jetre od strane 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-tnizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline (jedinjenje 1) naspram inhibitorne koncentracije od 0.01M do lOOpM. Zbog IC50>100 pM, inhibicija WE sinteze u mikrozomima preputialne žlezde miša od strane jedinjenja 2 nije moglo biti prikazano na slici 1.
Na slici 1
označava tačke inhibicije sinteze estara voska u mikrozomima perputialne žlezde miša za 2,6-diizopropil fenil estrom [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline (jedinjenje 1),
• označava tačke inhibicije sinteze estara holesterola u mikrozomima mišije jetre sa 2,6-diizopropil fenil estarom [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline (jedinjenje 1), i
♦ označava tačke inhibicije sinteze holesterol estara u mikrozomima jetre miša sa 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)-dodekanamidom (jedinjenje 2).
Inhibicione krive na Slici 1 pokazuju da oba jedinjenja 1 i 2 su jaki inhibitori jetrene ACATt pacova. Međutim, dok jedinjenje 2 ne pokazuje inhibiciju za WE sinteze kod mikrozoma perpurialne žlezde miša, jedinjenje I neočekivano inhibira WE sintezu, i ima IC50=13.9 pM.

Claims (22)

1. Postupak lečenja poremećaja lojne žlezde, naznačen time, što obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje efikasne količine jedinjenja koje je 2,6-diizopropil fenil estar [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti poremećaj seboreja.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj akne.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj hlorakne.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj ciliarne akne.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj cistične akne.
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj keratozne akne.
8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj akne vulgaris.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj senilne akne.
10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su pomenuti poremećaj medicinske akne.
11 .Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od količine koja inhibira akne, jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača.
12. Postupak lečenja akni, naznačen time, što obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje količine koja inhibira akne, jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetiljsulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Upotreba jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline za proizvodnju leka za lečenje akni.
14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti poremećaj je perioralm dermatitis.
15. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti poremećaj rozacea.
16. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti poremećaj su lezije u obliku akni izazvane kortikosteroidima.
17. Farmacutska kompozicija, naznačena time, što sadrži količinu koja inhibira lučenje lojne žlezde jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača.
18. Upotreba jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetiljsulfamske kiseline za proizvodnju leka za lečenje bolesti poremećaja lojne železde.
19. Postupak inhibicije AFAT, naznačen time, što se daje pacijentu kome je potrebno pomenuto lečenje, količina koja inhibira AFAT jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Postupak inhibicije ACAT i AFAT, naznačen time, što obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje količine koja inhibira ACAT i AFAT jedinjenja 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline.
21. Postupak inhibicije stvaranja sebuma kod ljudi kojim je potrebno pomenuto lečenje, naznačen time, što obuhvata davanje pomenutom čoveku količine koja inhibira lučenje sebuma 2,6-diizopropil fenil estra [(2,4,6-truzopropil-fenil)-acetil]sulfamske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
22.Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što se koristi za lečenje masne kože.
RS20180819A 2010-11-23 2011-11-21 Antigen-vezujući proteini za onkostatin m (osm) RS57502B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41649510P 2010-11-23 2010-11-23
EP11785424.0A EP2643352B1 (en) 2010-11-23 2011-11-21 Antigen binding proteins to oncostatin m (osm)
PCT/EP2011/070604 WO2012069433A2 (en) 2010-11-23 2011-11-21 Antigen binding proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57502B1 true RS57502B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=45001764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180819A RS57502B1 (sr) 2010-11-23 2011-11-21 Antigen-vezujući proteini za onkostatin m (osm)

Country Status (40)

Country Link
US (4) US8916695B2 (sr)
EP (3) EP3369744A1 (sr)
JP (2) JP6351973B2 (sr)
KR (2) KR101947356B1 (sr)
CN (1) CN103328508B (sr)
AR (1) AR083937A1 (sr)
AU (1) AU2011333878B2 (sr)
BR (1) BR112013012627A2 (sr)
CA (1) CA2818534A1 (sr)
CL (1) CL2013001466A1 (sr)
CO (1) CO6801627A2 (sr)
CY (1) CY1120448T1 (sr)
DK (1) DK2643352T3 (sr)
DO (1) DOP2013000113A (sr)
EA (1) EA027256B1 (sr)
ES (1) ES2681949T3 (sr)
HR (1) HRP20181092T1 (sr)
HU (1) HUE039412T2 (sr)
IL (1) IL226157B (sr)
JO (1) JO3455B1 (sr)
LT (1) LT2643352T (sr)
MA (1) MA34742B1 (sr)
ME (1) ME03069B (sr)
MX (1) MX351887B (sr)
MY (1) MY170404A (sr)
NZ (1) NZ610464A (sr)
PE (1) PE20140519A1 (sr)
PH (1) PH12013501036B1 (sr)
PL (1) PL2643352T3 (sr)
PT (1) PT2643352T (sr)
RS (1) RS57502B1 (sr)
SG (2) SG10201500388PA (sr)
SI (1) SI2643352T1 (sr)
SM (1) SMT201800397T1 (sr)
TR (1) TR201810773T4 (sr)
TW (1) TWI504609B (sr)
UA (1) UA111954C2 (sr)
UY (1) UY33743A (sr)
WO (1) WO2012069433A2 (sr)
ZA (1) ZA201303541B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12013500703A1 (en) 2010-10-13 2013-05-20 Janssen Biotech Inc Human oncostatin m antibodies and methods of use
AR083937A1 (es) 2010-11-23 2013-04-10 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigenos
US9550828B2 (en) 2013-09-05 2017-01-24 Boise State University Oncostatin M (OSM) antagonists for preventing cancer metastasis and IL-6 related disorders
US20170327573A1 (en) 2014-09-24 2017-11-16 Universitá Degli Studi Di Padova Composition to induce bone marrow stem cell mobilization
KR20170132143A (ko) * 2015-01-29 2017-12-01 옥스포드 유니버시티 이노베이션 리미티드 바이오마커
GB201614627D0 (en) * 2016-08-30 2016-10-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Antigen binding proteins
FR3090637A1 (fr) * 2018-12-21 2020-06-26 Universite De Poitiers Protéine de liaison spécifique capable de se lier spécifiquement à l’oncostatine M humaine (hOSM) et ses utilisations.
US11633457B2 (en) 2019-04-11 2023-04-25 Boise State University Pharmaceutical compositions comprising oncostatin m (OSM) antagonist derivatives and methods of use
TWI904261B (zh) 2020-10-19 2025-11-11 美商碩騰服務公司 犬及貓抑瘤素Ｍ受體β之抗體及其用途

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57106673A (en) 1980-12-24 1982-07-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4666884A (en) 1984-04-10 1987-05-19 New England Deaconess Hospital Method of inhibiting binding of von Willebrand factor to human platelets and inducing interaction of platelets with vessel walls
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
AU654811B2 (en) 1990-03-20 1994-11-24 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Chimeric antibodies with receptor binding ligands in place of their constant region
WO1993022332A2 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5783672A (en) * 1994-05-26 1998-07-21 Immunex Corporation Receptor for oncostatin M
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5747035A (en) 1995-04-14 1998-05-05 Genentech, Inc. Polypeptides with increased half-life for use in treating disorders involving the LFA-1 receptor
WO1997043316A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Physiologically active molecules with extended half-lives and methods of using same
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
US5958442A (en) * 1997-10-24 1999-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Oncostatin M for treating inflammation
CZ20003099A3 (cs) 1998-02-25 2002-04-17 Lexigen Pharmaceuticals Corporation Zvýąení doby poloviční ľivotnosti cirkulujících fúzních proteinů odvozených od protilátek
GB9806530D0 (en) * 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Inflammatory mediator
GB9809839D0 (en) 1998-05-09 1998-07-08 Glaxo Group Ltd Antibody
EP1105427A2 (en) 1998-08-17 2001-06-13 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
IL127127A0 (en) 1998-11-18 1999-09-22 Peptor Ltd Small functional units of antibody heavy chain variable regions
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
HU230769B1 (hu) 1999-01-15 2018-03-28 Genentech Inc. Módosított effektor-funkciójú polipeptid-változatok
EP1176195B1 (en) 1999-04-09 2013-05-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
CA2388245C (en) 1999-10-19 2012-01-10 Kyowa Kirin Co., Ltd. The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides
EP1148065B1 (en) * 2000-04-21 2008-01-02 CONARIS research institute AG Fusion proteins comprising two soluble gp130 molecules
DE60140474D1 (de) 2000-09-08 2009-12-24 Univ Zuerich Sammlung von proteinen mit sich wiederholenden sequenzen (repeat proteins), die repetitive sequenzmodule enthalten
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6374470B1 (en) 2000-10-06 2002-04-23 Milliken & Company Face plate for spun-like textured yarn
PT1355919E (pt) 2000-12-12 2011-03-02 Medimmune Llc Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações
MXPA05000511A (es) * 2001-07-12 2005-09-30 Jefferson Foote Anticuepros super humanizados.
EP2180044A1 (en) 2001-08-03 2010-04-28 GlycArt Biotechnology AG Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity
CA2763913C (en) 2001-08-10 2014-10-28 Aberdeen University Antigen binding domains
US7993650B2 (en) 2003-07-04 2011-08-09 Affibody Ab Polypeptides having binding affinity for HER2
WO2005019255A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Pieris Proteolab Ag Muteins of tear lipocalin
PE20050925A1 (es) * 2003-11-10 2005-11-29 Schering Corp Anticuerpo recombinante humanizado anti-interleuquina 10
CN1946417A (zh) 2003-12-05 2007-04-11 阿德内克休斯治疗公司 2型血管内皮生长因子受体的抑制剂
HRP20110657T1 (hr) * 2004-03-30 2011-10-31 Glaxo Group Limited Imunoglobulin koji se veže na osm
GB0407197D0 (en) * 2004-03-30 2004-05-05 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP2008512353A (ja) 2004-07-21 2008-04-24 グライコフィ， インコーポレイテッド 主にＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２グリコフォームを含むイムノグロブリン
JP4997108B2 (ja) 2005-07-22 2012-08-08 協和発酵キリン株式会社 遺伝子組換え抗体組成物
US7923538B2 (en) 2005-07-22 2011-04-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Recombinant antibody composition
CA2652733C (en) * 2006-05-25 2016-06-21 Glaxo Group Limited Modified humanised anti-interleukin-18 antibodies
EP1958957A1 (en) 2007-02-16 2008-08-20 NascaCell Technologies AG Polypeptide comprising a knottin protein moiety
WO2010056893A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Imclone Llc Humanization and affinity-optimization of antibodies
PH12013500703A1 (en) * 2010-10-13 2013-05-20 Janssen Biotech Inc Human oncostatin m antibodies and methods of use
AR083937A1 (es) 2010-11-23 2013-04-10 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigenos

Also Published As

Publication number Publication date
EA201390537A1 (ru) 2014-01-30
ME03069B (me) 2019-01-20
MY170404A (en) 2019-07-27
EP3369744A1 (en) 2018-09-05
US10808029B2 (en) 2020-10-20
KR101947356B1 (ko) 2019-02-12
MX351887B (es) 2017-11-01
PE20140519A1 (es) 2014-04-30
WO2012069433A2 (en) 2012-05-31
UY33743A (es) 2012-06-29
EP2643352B1 (en) 2018-05-02
KR20130119948A (ko) 2013-11-01
EP3211009A1 (en) 2017-08-30
US20210017270A1 (en) 2021-01-21
PH12013501036B1 (en) 2019-05-10
CA2818534A1 (en) 2012-05-31
LT2643352T (lt) 2018-08-10
CO6801627A2 (es) 2013-11-29
TR201810773T4 (tr) 2018-08-27
UA111954C2 (uk) 2016-07-11
TWI504609B (zh) 2015-10-21
JP2014507373A (ja) 2014-03-27
EA027256B1 (ru) 2017-07-31
BR112013012627A2 (pt) 2016-10-04
ES2681949T3 (es) 2018-09-17
HRP20181092T1 (hr) 2018-09-21
US20150064201A1 (en) 2015-03-05
IL226157A0 (en) 2013-06-27
HUE039412T2 (hu) 2018-12-28
US20130251724A1 (en) 2013-09-26
US20170152312A1 (en) 2017-06-01
MA34742B1 (fr) 2013-12-03
NZ610464A (en) 2015-02-27
US8916695B2 (en) 2014-12-23
PT2643352T (pt) 2018-08-01
SMT201800397T1 (it) 2018-09-13
SG10201500388PA (en) 2015-03-30
MX2013005843A (es) 2013-07-05
DK2643352T3 (en) 2018-07-30
SG190232A1 (en) 2013-06-28
CL2013001466A1 (es) 2014-06-27
CN103328508B (zh) 2015-12-16
KR20180110199A (ko) 2018-10-08
TW201235358A (en) 2012-09-01
JO3455B1 (ar) 2020-07-05
PH12013501036A1 (en) 2013-07-15
EP2643352A2 (en) 2013-10-02
WO2012069433A3 (en) 2012-08-09
PL2643352T3 (pl) 2018-10-31
ZA201303541B (en) 2014-11-26
US9605063B2 (en) 2017-03-28
AU2011333878B2 (en) 2016-01-14
DOP2013000113A (es) 2013-12-15
CY1120448T1 (el) 2019-07-10
SI2643352T1 (sl) 2018-12-31
JP6351973B2 (ja) 2018-07-04
AR083937A1 (es) 2013-04-10
CN103328508A (zh) 2013-09-25
AU2011333878A1 (en) 2013-05-09
IL226157B (en) 2020-10-29
JP2017078072A (ja) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57502B1 (sr) Antigen-vezujući proteini za onkostatin m (osm)
US20070105954A1 (en) Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
US8679552B2 (en) Acne vulgaris treatment regimen
NZ500769A (en) Activated dihydroxy- and hydroxyvitamin D3 emulsion-type lotions for treating psoriasis
JP2000500449A (ja) 一酸化二窒素を含む鎮痛剤、抗炎症剤、および抗発熱剤のための投与媒体とそれらの医薬組成物
JP2003526595A (ja) 細胞媒介性免疫病の処置
HUP0202548A2 (hu) Faggyútermelés gátlásánál alkalmazható viaszészter- és koleszterilészter-szintézist gátló kettős inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
BR112018070155B1 (pt) Composições farmacêuticas de apremilast
US4588750A (en) Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
US10869818B2 (en) Foamable skin composition
AU4001200A (en) Method and composition for treating acne
JP3264950B2 (ja) アラキドン酸代謝作用を抑制するジフェニル化合物ならびにその薬剤組成物への使用
AU781563B2 (en) Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders
US4621075A (en) Gel-form topical antibiotic compositions
US20190321427A1 (en) Compositions to Treat Anal Fissures
EP1621191A1 (en) Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists
US20250186367A1 (en) Lipid crystalline compositions with enhanced stability for topical delivery of active agent combinations
RU2730476C1 (ru) Противовоспалительная мазь для животных
JPH08175973A (ja) 皮膚角質異常症治療用外用剤
JPH0368009B2 (sr)