JP2003183181A - 昇華性成分含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 昇華性成分の昇華が抑制されていて経時的安
定性に優れ、しかも苦味等が軽減されていて服用し易
く、かつ製造コストが低い昇華性成分含有固形製剤、特
にイブプロフェン含有固形製剤を提供する。 【解決手段】 プロピレングリコール、グリセリンまた
はコポリビドンと水溶性高分子基剤とを含むフィルムコ
ーティング液でコーティングされてなる昇華性成分含有
製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、昇華性成分含有製
剤に関する。より詳細には、本発明は昇華の抑制された
イブプロフェン含有製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、錠剤の外観および服用性を改
善する目的でフィルムコーティングが行われている。こ
のフィルムコーティングの基剤としては、有機溶媒を用
いなくてもよいという利点を有する水溶性高分子基剤が
汎用されている。しかし、薬剤成分が昇華性を有する場
合、このようなコーティング法によっては、コーティン
グ層がポーラスであるため、昇華の抑制は難しく、例え
ば瓶の中に保存すると翌日、瓶の内面が曇る現象が観察
される。このため、水溶性高分子基剤以外の基剤を用い
て対策がとられるが、この場合には有機溶媒を使用する
必要があり、また昇華抑制のためにコーティング層を厚
くしたり、多層コーティングにしたりする必要があり製
造方法が極めて複雑になるという問題がある。

【０００３】昇華性を有する薬剤成分としては、例えば
イブプロフェンすなわち２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸が挙げられる。このイブプロフェン
は、抗炎症、鎮痛、解熱等の作用があり、医薬品として
広く使用されている。しかし、イブプロフェンは刺激性
の苦味を有するので、服用性の向上の観点からその苦味
を抑制することが望まれる。かかる抑制について、特開
昭６３−１０１３２１号公報には、水酸化アルミニウム
を添加する方法が開示されてあり、特開平３−８３９２
２号公報には胃溶性高分子化合物でイブプロフェンを練
合し細粒剤や散剤を製造する方法が開示されている。ま
たイブプロフェン含有粒状物を水不溶性高分子化合物で
コーティングし、さらにその表面を糖アルコール又は糖
類で被覆して苦味を抑制する方法も知られている。しか
し、イブプロフェンの融点は７５〜７７℃と低く、上記
のように昇華性を有するため、上記のような製剤では苦
味のマスキング効果が薄れるとともに、湿潤、固化およ
び変色が起こり、瓶の中のように密閉された容器では曇
りが生じ、商品価値が下がるという問題が生じる。一
方、フィルムコーティングの基剤として水溶性高分子基
剤を用いる場合、フィルムコーティング液には、水溶性
高分子基剤、隠蔽剤、滑沢剤の他に、フィルム層に柔軟
性を与えて強度を増し、また展延性を向上させて、製剤
の外観を向上させるため可塑剤が添加される。かかる可
塑剤としては、マクロゴール６０００が優れており汎用
されている。しかし、イブプロフェンのような低融点物
質を含有する素錠とフィルム層中のマクロゴール６００
０とが界面で反応して含量が低下したり、錠剤表面が着
色して経時的安定性に問題が生じ、また昇華の抑制も困
難となるといった問題がある。このようにイブプロフェ
ンを含有する製剤の製剤化に際しては種々の問題点が残
っている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、昇華性成分の昇華が抑制されていて経時的安定
性に優れ、しかも苦味等が軽減されていて服用し易く、
かつ製造コストが低い昇華性成分含有固形製剤、特にイ
ブプロフェン含有固形製剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため、フィルムコーティングの可塑剤につい
て、マクロゴール６０００の代用となる可塑剤について
鋭意検討を行った結果、予想外にもプロピレングリコー
ル、グリセリンまたはコポリビドンを配合すると、本来
の可塑剤としての働きの他にフィルムコーティング錠か
らのイブプロフェンの昇華が抑制できることがわかり、
さらに検討を重ねた結果本発明を完成するに至った。す
なわち、本発明は、 （１）プロピレングリコール、グリセリンまたはコポリ
ビドンと水溶性高分子基剤とを含むフィルムコーティン
グ液でコーティングされてなる昇華性成分含有製剤； （２）プロピレングリコール、グリセリンまたはコポリ
ビドンの配合量が水溶性高分子基剤１００重量部に対し
て１〜５０重量部である上記（１）記載の製剤； （３）昇華性成分がイブプロフェンである上記（１）記
載の製剤； （４）プロピレングリコール、グリセリンまたはコポリ
ビドンと水溶性高分子基剤とを含有する、昇華性成分含
有製剤用フィルムコーティング液等に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明で用いられる昇華性成分と
しては、昇華性を有し、固形製剤に用いられる化合物で
あれば特に限定されず、有効成分でも、香料等の添加剤
であってよい。該昇華性成分としては、例えばイブプロ
フェン、ｌ−メントール、無水カフェイン、シクランデ
レート、グアイフェネシンなどが挙げられる。中でも、
イブプロフェンが好適に用いられる。本発明で用いられ
る水溶性高分子基剤としては、固形剤のフィルムコーテ
ィングに基剤として用いられる水溶性高分子であれば特
に限定されない。該水溶性高分子基剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０、メチルセロースなどが挙げられる。

【０００７】本発明の医薬製剤の剤形としては、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤などが
挙げられるが、特に限定されない。本発明の製剤は、そ
の剤形に応じて、上記昇華性成分、薬剤成分、および固
形製剤の製造において一般に用いられる成分を配合した
粉末、顆粒、細粒または素錠等に、可塑剤としてプロピ
レングリコール、グリセリンまたはコポリビドンと水溶
性高分子基剤とを含むコーティング液を用いて常法に従
い市販のフィルムコーティング装置によりフィルムコー
ティングを行うことによって製造できる。本発明の製剤
の製造は、その剤形に応じて、造粒ハンドブック（日本
粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方
設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時
報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設
計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載され
ている一般的な方法を用いて行えばよい。例えば、上記
顆粒および細粒は一般的な撹拌造粒法、流動層造粒法ま
たは乾式造粒法等により製造すればよい。また、上記素
錠は、一般的な湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、直接
粉末圧縮法等により製造することができる。

【０００８】固形製剤の製造において一般に用いられる
成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等
が挙げられる。該賦形剤および結合剤としては、結晶セ
ルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、エチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、トウモ
ロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプ
ン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、シクロ
デキストリン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキル
メタアクリレート コポリマーＥ、メタアクリル酸コポ
リマーＬ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマ
ーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニ
ルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタ
ールジエチルアミンアセテート、ショ糖、トレハロー
ス、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水
飴等が挙げられる。

【０００９】該崩壊剤としては、クロスカルメロースナ
トリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられ
る。該滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル
等が挙げられる。

【００１０】フィルムコーティング液に用いられるプロ
ピレングリコールおよびグリセリンは薬添規に収載され
ているように、無色澄明の粘ちょう性のある液で水と混
和しやすく、従来から可塑剤として使用されている。コ
ポリビドンは薬添規に収載されており、１−ビニル−２
−ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であり、その重量
比は３：２である。白色〜帯黄白色の粉末で、エタノー
ルに極めて溶けやすく、水に溶けやすい性質を持つ。コ
ポリビドンは市販品にて入手できる〔プラスドンＳ−６
３０（商品名）ＩＳＰ社、コリドンＶＡ６４（商品名）
ＢＡＳＦ社〕。コポリビドンは結合剤として汎用されて
いるが、可塑剤としての作用も有する。プロピレングリ
コールの添加量は、水溶性高分子基材の１００重量部に
対して１〜５０重量部、好ましくは５〜３０重量部、よ
り好ましくは１５〜２５重量部である。また、グリセリ
ンまたはコポリビドンの添加量もプロピレングリコール
と同等である。なお、プロピレングリコール、グリセリ
ンおよびコポリビドンから選択される２種以上を併用し
てもよい。フィルムコーティング液には、必要に応じて
通常フィルムコーティング液に用いられる添加剤（例、
タルク、色素、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、酸化チタン等）を配合することが
できる。また、本発明における製剤に、服用性向上のた
めに、着香剤または香料、矯味剤を配合することによ
り、香りおよび味を付与してもよい。本発明で使用する
ことができる着香剤または香料としては、例えば、ハッ
カ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ
油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレー
バー、バナナフレーバー、ストロベリーフレーバー、ミ
ントフレーバー、ペパーミントフレーバー、ｄｌ−メン
トール、ｌ−メントール等が挙げられる。矯味剤として
は、例えば糖（例、ショ糖、トレハロース、乳糖等）、
糖アルコール（例、マンニトール、ソルビトール、キシ
リトール、マルチトール、エリスリトール等）、高甘味
度甘味剤（例、アスパルテーム、ステビア、サッカリ
ン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スクラロ
ース、アセスルファムＫ等）、酸味剤（例、クエン酸、
リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等）が挙げられる。

【００１１】かくして得られる本発明の製剤は、通常の
経口投与用の製剤と同様に投与できる。

【００１２】

【実施例】以下、本発明を実施例、対照例、試験例によ
り詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。

【００１３】実施例１ イブプロフェン含有造粒末およびメキタジン含有造粒末
をそれぞれ製造した。イブプロフェン含有造粒末は、イ
ブプロフェン１１２５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン６０
ｇ、ヘスペリジン１２７．５ｇに乳糖１１４２．５ｇ、
トウモロコシデンプン３７５ｇ、結晶セルロース３２５
ｇ、クロスカルメロースナトリウム１５０ｇを混合後、
流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ型流動層造粒機、パウレック
製）に入れ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロー
ス６％水溶液２０００ｇを５０ｇ／分の速度で噴霧して
製造した。一方、メキタジン含有造粒末は、メキタジン
１６ｇ、塩酸トリメトキノール１９．２ｇ、無水カフェ
イン３００ｇ、ヘスペリジン１５６ｇに乳糖２０６８．
８ｇ、トウモロコシデンプン７００ｇ、結晶セルロース
４００ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＨＰＣ−
Ｌ）２００ｇを混合後、流動層造粒機（ＦＤ‐５Ｓ型流
動層造粒機、パウレック製）に入れ、結合剤としてヒド
ロキシプロピルセルロース６％水溶液２３３３ｇを５０
ｇ／分の速度で噴霧して製造した。表１に各造粒末の処
方を９錠当たりの理論仕込み量で示す。両造粒末をそれ
ぞれパワーミル（昭和化学機械製、スクリーンサイズ２
ｍｍφ）で粉砕して整粒末を得た。

【００１４】次にイブプロフェン含有整粒末２７４０
ｇ、メキタジン含有整粒末２０００ｇにクロスカルメロ
ースナトリウム１１０ｇ、ステアリン酸マグネシム１０
ｇを加えて粗混合後、タンブラー混合機（昭和化学機械
製、ＴＭ−６０Ｓ型）に入れ、１０ｒｐｍで３分間混合
した。打錠は、コレクト１２ＨＵＫ（菊水製作所製、３
０ｐｍ）で８．５ｍｍφＲ面無地杵で１錠当たり２７０
ｍｇの重量、圧縮圧１２００ｋｇ／杵の条件で打錠し素
錠を得た。表２に素錠の処方を９錠当たりの理論仕込み
量で示す。

【００１５】得られた素錠４０５０ｇをフィルムコーテ
ィング装置（パウレック社製、ドリアコー夕ーＤＲＣ−
５００型）に入れ、表３に示す処方のフィルムコーティ
ング液を用いて、回転数８ｒｐｍ、給気温度７０℃、給
気量４ｍ^３／ｍｉｎ、スプレー空気量４０００Ｎｌ／ｈ
ｒ、フィルムコーティング液供給速度１２ｇ／ｍｉｎの
条件で操作してフィルムコーティング錠を得た。表３に
フィルムコーティング液の処方を９錠当たりの理論仕込
み量で示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】実施例２ 実施例１と同じ方法で得られた錠剤４８６０ｇをフィル
ムコーティング装置（パウレック社製、ＤＲＣ‐５００
型）に入れ、表４に示す処方のコーティング液を用い
て、実施例１と同じ条件でコーティングしてフィルムコ
ーティング錠を得た。

【００２０】

【表４】

【００２１】実施例３ 実施例１と同じ方法で得られた錠剤９７２ｇをフィルム
コーティング装置（フロイント社製、ＨＣＴ−３０型）
に入れ、表５に示す処方のコーティング液を用いて、実
施例１と同じ条件でコーティングしてフィルムコーティ
ング錠を得た。

【００２２】

【表５】

【００２３】対照例１ 実施例１と同じ方法で得られた錠剤４８６０ｇをフィル
ムコーティング装置（パウレック社製、ドリアコー夕ー
ＤＲＣ−５００型）に入れ、表６に示す処方のコーティ
ング液を用いて、実施例１と同じ条件でコーティングし
てフィルムコーティング錠を得た。

【００２４】

【表６】

【００２５】対照例２ 実施例１と同じ方法で得られた錠剤４８６０ｇをフィル
ムコーティング装置（パウレック社製、ドリアコーター
ＤＲＣ−５００型）に入れ、表７に示す処方のコーティ
ング液を用いて、同じ条件でコーティングしてフィルム
コーティング錠を得た。

【００２６】

【表７】

【００２７】試験例１（安定性試験） 実施例１、実施例２、実施例３、対照例１および対照例
２で製造したフィルムコーティング錠をそれぞれ８０錠
ずつ瓶に小分けして密栓し、室温、４０℃、５０℃でそ
れぞれ保存し、経時的に取り出して錠剤の外観変化を色
差△Ｅ（スガ試験機製）として測定した。また瓶の表面
を観察してイブプロフェンの昇華の状態を下記のように
５段階で評価した。 （＋＋＋）：瓶曇り大 （＋＋）：やや曇り大 （＋）：曇り （±）：若干曇り （−）：変化なし

【００２８】その結果、表８および表９に示すように、
実施例１、実施例２および実施例３で製造した製剤は、
対照例１、対照例２で製造した製剤と比べて、いずれの
保存条件下においても外観変化が小さく、イブプロフェ
ンの昇華も抑制されていた。

【００２９】

【表８】

【００３０】

【表９】

【００３１】

【発明の効果】以上から明らかなように、本発明によれ
ば、昇華性成分の昇華が抑制されていて経時的安定性に
優れ、しかも苦味等が軽減されていて服用し易く、かつ
製造コストが低い昇華性成分含有固形製剤、特にイブプ
ロフェン含有固形製剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA44 BB01 CC04 CC47 DD29 DD38 DD50 DD60 DD67 DD69 EE16 EE31 EE32 EE38 FF22 FF27 FF36 FF52 FF63 4C206 AA10 DA24 MA03 MA05 MA28 MA29 MA30 MA55 MA72 NA03 NA09 ZA07 ZA08 ZB11

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロピレングリコール、グリセリンまた
   はコポリビドンと水溶性高分子基剤とを含むフィルムコ
   ーティング液でコーティングされてなる昇華性成分含有
   製剤。
2. 【請求項２】 プロピレングリコール、グリセリンまた
   はコポリビドンの配合量が水溶性高分子基剤１００重量
   部に対して１〜５０重量部である請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】 昇華性成分がイブプロフェンである請求
   項１記載の製剤。
4. 【請求項４】 プロピレングリコール、グリセリンまた
   はコポリビドンと水溶性高分子基剤とを含有する、昇華
   性成分含有製剤用フィルムコーティング液。