JPH0797325A

JPH0797325A - 安定な固形製剤およびその製造法

Info

Publication number: JPH0797325A
Application number: JP16898694A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Kurihara; 正日呼栗原; Shunichi Ito; 俊一伊藤; Ko Moriyama; 耕森山; Kenichiro Kiyoshima; 健一郎清島; Mitsutaka Isobe; 光孝磯部
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-30
Filing date: 1994-06-27
Publication date: 1995-04-11

Abstract

(57)【要約】【目的】デキストロメトルファン類、フェニルプロパ
ノールアミン類、及び必要によりイブプロフェンを含有
する製剤を安定化する。【構成】デキストロメトルファン類およびフェニルプ
ロパノールアミン類を含有する固形製剤にカフェイン類
を配合し、固形製剤の活性成分を安定化する。前記製剤
は、さらにイブプロフェンを含有していてもよい。カフ
ェイン類の配合に加えて、必要により前記活性成分をそ
れぞれ又は適宜組み合わせて別群に配合したり、乳糖な
どの還元性のある糖の配合量の抑制などの方法と組み合
わせることにより、活性成分をより安定化できる。【効果】各活性成分の分解などの経日変化が顕著に抑
制され、長期に亘り安定な製品価値の高い医薬固形製剤
が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、かぜの緒症状の治療お
よび予防に有用な安定化された固形製剤およびその製造
法に関する。より詳細には、鎮咳、去痰剤であるデキス
トロメトルファン類、鼻水・鼻づまりに効果のあるうっ
血除去剤であるフェニルプロパノールアミン類およびカ
フェイン類を含有し、さらには消炎・鎮痛・解熱剤とし
て用いられるイブプロフェンを含有していてもよい安定
化された固形製剤およびその製造方法に関する。とりわ
け本発明はデキストロメトルファン類、イブプロフェン
及びフェニルプロパノールアミン類を含有する製剤にお
いて、カフェイン類をさらに添加することにより一群で
配合、造粒しても、各活性成分の分解が抑えられ、安定
化された製剤を提供することにある。

【０００２】

【従来の技術】イブプロフェンは、１９６４年ニコルソ
ン(Nicholson）とアダモ(Adamo）によって合成され、イ
ギリスのブーツピュアドラッグ(Boots Pure Drug）
社で開発され、専ら消炎・鎮痛・解熱剤として施用され
てきている。一方、フェニルプロパノールアミン類は、
エフェドリン類似の薬理作用を有する交感神経興奮薬で
あり、鼻水、鼻づまりに治療効果があるため、一般薬の
鼻炎薬として用いられている。

【０００３】国際公開番号ＷＯ８５／０４５８９に対応
する特表昭６１−５０１９１３号公報および国際公開番
号ＷＯ９１／１７７４６には、鎮痛剤成分としてのイブ
プロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤と、うっ血除
去剤としての塩酸フェニルプロパノールアミン、鎮咳剤
の臭化水素酸デキストロメトルファン及び抗ヒスタミン
剤のマレイン酸クロルフェニルアミンとを含むかぜ薬組
成物などが開示されている。これらの製剤は、いずれ
も、デキストロメトルファン、イブプロフェン、塩酸フ
ェニルプロパノールアミンを、乳糖や他の基剤とともに
直接混合し、特別の安定化を施すことなく、製剤として
いる。

【０００４】本発明者らは、より効果の優れた総合感冒
剤を求めて種々検討した結果、上記デキストロメトルフ
ァン類、フェニルプロパノールアミン類（例えば、塩酸
フェニルプロパノールアミン）及びさらにイブプロフェ
ンを配合した製剤がとりわけかぜ薬として極めて有望で
あることを見出した。

【０００５】しかし、これらの製剤では、前記有効成分
の安定性が劣り、経時的に有効成分の含量が低下するの
みならず、外観変化をもたらす。

【０００６】より詳細には、塩酸フェニルプロパノール
アミンは、ある種の糖類と反応し、液のｐＨによっても
分解することが確認されている（R. H. バリー（BARR
Y.），J. Pharm. Sci. ７１，No.1 Jan. １１６−１１
８，１９８２）。又「医薬品の配合変化に関する研究」
（上田、富山県薬事研究所所報 Vol １９８４／１９８
５，ｐ１２７−２３４，１９８７）には、塩化リゾチー
ム、グアヤコールスルホン酸カリウム、臭化水素酸デキ
ストロメトルファンなどが配合禁忌とされている。

【０００７】一方、イブプロフェンは、融点が７５℃と
低く、他の成分の融点降下を起こすことが多い。また、
他の活性成分とイブプロフェンとが配合された製剤は安
定性が悪く、有効成分の含量低下、外観変化等を伴いが
ちである。例えば、「イブプロフェン顆粒の配合変化」
（佐藤、薬局，２７，１２，７３−７８，１９７６）に
は、メチルエフェドリン、炭酸水素ナトリウムとの配合
禁忌が記載され、「医薬品の配合変化に関する研究」
（上田、富山県薬事研究所所報 Vol １９８４／１９８
５，ｐ１２７−２３４，１９８７）には、ｄｌ−マレイ
ン酸クロルフェニラミン、アスコルビン酸などとの配合
禁忌が記載されている。

【０００８】特に、フェニルプロパノールアミン類とデ
キストロメトルファン類とイブプロフェンとを含む製剤
では、上記のような問題が顕著に生じる。例えば、下記
実験例１に示されるように臭化水素酸デキストロメトル
ファン、イブプロフェン及び塩酸フェニルプロパノール
アミンとを含む製剤においては、高温度において、経日
的に各成分とも分解されがちである。特に塩酸フェニル
プロパノールアミンの安定性が悪く、イブプロフェン及
び臭化水素酸デキストロメトルファンとの配合に起因す
る外観変化も呈する。このように、デキストロメトルフ
ァン、イブプロフェンと塩酸フェニルプロパノールアミ
ン等との配合製剤において、充分実用性のある安定化さ
れた製剤は未だ見出されていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、配合忌避のデキストロメトルファン類とフェニルプ
ロパノール類とを活性成分として含有するにも拘らず、
前記活性成分が安定化された固形製剤およびその製造方
法を提供することにある。

【００１０】本発明の他の目的は、デキストロメトルフ
ァン類とフェニルプロパノール類との両成分に加えて、
さらにイブプロフェンとを含有するにも拘らず、前記い
ずれの有効成分も安定化された固形製剤およびその製造
方法を提供することにある。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、デキストロメ
トルファン類およびフェニルプロパノールアミン類、さ
らにはイブプロフェンの経日的分解と製剤の外観変化が
顕著に抑制され、製品の品質保証期間が長く、製品価値
の高い固形製剤およびその製造方法を提供することにあ
る。

【００１２】本発明の他の目的は、配合忌避とされてい
るデキストロメトルファン類およびフェニルプロパノー
ル類、さらにはイブプロフェンをも効率よく安定化でき
る安定化方法を提供することにある。

【００１３】本発明のさらに他の目的は、前記活性成
分、特にフェニルプロパノール類の安定性を高いレベル
に長期間に亘り維持できる安定化方法を提供することに
ある。

【００１４】本発明の他の目的は、総合感冒剤などのか
ぜ薬製剤として有用な固形製剤およびその製造方法を提
供することにある。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、デキスト
ロメトルファン類、イブプロフェンとフェニルプロパノ
ールアミン類を含む製剤の安定化について種々検討を加
えたところ、デキストロメトルファン類（必要に応じて
イブプロフェンとともに）とフェニルプロパノールアミ
ン類とに、カフェイン類を配合すると意外にも上記成分
はいずれも著しく安定化されること、さらには、フェニ
ルプロパノールアミン群を分離して配合すると、有効成
分がより安定化され、安定な製剤が得られることを見い
出した。本発明は、上記の知見に基づき、さらに検討を
重ねて完成したものである。

【００１６】すなわち、本発明は、（Ａ）デキストロメ
トルファン類、フェニルプロパノールアミン類及びカフ
ェイン類を含有してなる安定化された固形製剤、（Ｂ）
イブプロフェンをさらに含有する固形製剤を提供する。
この製剤において、デキストロメトルファン類と、フェ
ニルプロパノールアミン類（例えば、塩酸フェニルプロ
パノールアミン）とが、それぞれ別群に配合されていて
もよく、イブプロフェンは、デキストロメトルファン類
の群に配合されていてもよい。さらに、フェニルプロパ
ノールアミン類の群には、安定性に悪影響を及ぼさない
量に還元性糖の含有量を制限するのがよい。

【００１７】また、本発明の方法では、デキストロメト
ルファン類及びフェニルプロパノールアミン類、さらに
必要に応じてイブプロフェンを活性成分として含有する
固形製剤にカフェイン類を配合することにより、前記活
性成分を安定化する。この安定化方法おいて、カフェイ
ン類の存在形態は特に制限されず、カフェイン類が固形
製剤に共存する限り、他の各活性成分を安定化できる。

【００１８】さらに、本発明の製造方法では、デキスト
ロメトルファン類およびフェニルプロパノールアミン類
を含有する固形製剤にカフェイン類を配合することによ
り、安定な固形製剤を製造する。この方法において、デ
キストロメトルファン類、フェニルプロパノールアミン
類、カフェイン類、および必要に応じてイブプロフェン
のうち少なくとも１つの活性成分を含む造粒末と、造粒
されていてもよい他の活性成分とを混合してもよい。前
記複数の活性成分は、各成分が個別にそれぞれ造粒さ
れ、各活性成分に対応する数の造粒末を形成してもよ
く、２以上の活性成分が１つの造粒末に含有された１又
は２以上の造粒末を形成してもよい。

【００１９】本明細書において、「別群に配合」とは、
例えば、デキストロメトルファン類の群と、フェニルプ
ロパノールアミン類の群とを、両者の接触が抑制された
状態で含有することを意味する。「別群に配合」を以下
「群分け配合」と称することもある。また、フェニルプ
ロパノールアミン類の群を、単に「フェニルプロパノー
ルアミン群」と称することがある。また、「造粒末」に
は何らかの方法で造粒された通常の工程の製品以外に
も、細粒剤、顆粒剤および丸剤が含まれる。

【００２０】本発明の固形製剤としては具体的には、細
粒剤、顆粒剤および丸剤などの造粒末、錠剤、カプセル
剤などの経口投与される固形製剤が好ましい。本発明の
製剤はとりわけかぜ薬製剤に適している。

【００２１】本発明で用いるデキストロメトルファン類
には、デキストロメトルファンとその塩、例えば、臭化
水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファ
ン・フェノールフタリン塩などが含まれる。本発明の固
形製剤にもう１つの薬効成分として含まれるフェニルプ
ロパノールアミン類としては、薬理的に許容される塩な
どが含まれ、例えば、塩酸フェニルプロパノールアミン
などが含まれる。また、カフェイン類としては、カフェ
インとその誘導体、例えば、無水カフェイン、カフェイ
ン（１水和物）、カフェインサイトレート、安息香酸ナ
トリウムカフェインなどが挙げられる。

【００２２】本発明の製剤は、所望により、前記デキス
トロメトルファン類、イブプロフェン、フェニルプロパ
ノールアミン類及びカフェイン類以外に他の薬効成分を
含んでいてもよい。このような薬効成分としては、例え
ば、アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、
アスピリンアルミニウム、エテンザミド、アミノピリ
ン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イソプロ
ピルアンチピリン、サザピリン、サリチル酸ナトリウ
ム、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、インド
メタシン、ナプロキセン、イブフェナック、セラチオペ
プチダーゼ、塩化リゾチーム、メフェナム酸、ベラドン
ナ総アルカロイドなどの解熱、鎮痛及び／又は消炎剤；
塩酸クロペラスチン、コデイン類（例えば、リン酸ジヒ
ドロコデイン及びリン酸コデインなど）、オキシメテバ
ノール、塩酸エプラジノン、チペピジン、クエン酸チペ
ピジン、塩酸エフェドリン、塩酸アロクラミド、フェン
酸カルベタペンタン、ジブナートナトリウム、ヒベンズ
酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸トリ
メトキノール、塩酸メトキシフェナミン、ｄｌ−塩酸メ
チルエフェドリン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、ジメ
モルファン又はその塩（例えば、リン酸塩、硫酸塩な
ど）、塩酸ブロムヘキシンなどの鎮咳及び／又は去痰
剤；エフェドリン、テオフィリン、ジフェンヒドラミン
又はその塩（例えば、塩酸塩など）、クロルフェニラミ
ン又はその塩（例えば、Ｄ−マレイン酸塩など）などの
気管支拡張剤；甘草（カンゾウ Glycyrrhizae Radix
）、セネガ、柴胡（サイコ Bupleuri Radix ）、桂皮
（Cinnamomi Cortex）、葛根（Pherariae Radix ）、麻
黄（Ephedrae Herba）、ケイガイ（Schizonepetae Herb
a ）、レンギョウ（Forsythiae Fructus）、キョウニン
（Armeniacae Semen）、半夏（ハンゲPinellae Tuber
）、シャクヤク（Paeoniae Radix）、細辛（サイシン
AsiasriRadix）、生姜（ショウキョウ Zingiberis Rhiz
oma ）、五味子（ゴミシ Schisandrae Fructus）、蘇葉
（Perillae Herba）、人参（Ginseng Radix ）、陳皮
（Aurantii Nobilis Pericarpium）などの漢方薬エキ
ス；ビタミンＢ₁、フルスルチアミン、ビタミンＢ₂、
ビタミンＣなどのビタミン類；水酸化マグネシウム、酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム［例えば、ノイ
シリン（商品名）］、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
合成ヒドロタルサイト［例えば、アルカマック（商品
名）］、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共
沈生成物［例えば、クムライト（商品名）］、スクラル
ファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；ミネラル；アミノ
酸類などが挙げられる。なお、かぜ薬製剤の場合、これ
らの薬効成分は、医薬品製造指針（１９９１年版薬業時
報社）のかぜ薬基準に基づいて通常配合される。

【００２３】前記のように、フェニルプロパノールアミ
ン類に対して、デキストロメトルファン類は化学的に配
合忌避であり、両者を組合せて使用すると、各活性成分
の安定性が低下する。さらにイブプロフェンを前記成分
と組合せても、各有効成分の安定性が低下する。特に、
フェニルプロパノールアミン類の安定性が損われる。こ
のような配合忌避の活性成分を安定化させるためには、
前記カフェイン類の使用が有効である。

【００２４】なお、本発明のおいて、カフェイン類は、
その配合量いかんにより他の活性成分の安定化効果を奏
するとともに、自体が薬効を奏してもよい。

【００２５】（Ａ）イブプロフェンを含有せず、デキス
トロメトルファン類とフェニルプロパノールアミン類を
活性成分として含有し、これらにカフェイン類を配合し
た製剤において、活性成分に対し十分な安定化を図るに
は、前記二活性成分の使用量１００重量部に対するカフ
ェイン類の量は、２〜１０００重量部、好ましくは４〜
７５０重量部、より好ましくは７〜５００重量部程度で
ある。特に好ましいカフェイン類の使用量は、前記活性
成分の総量１００重量部に対して１０〜３００重量部、
好ましくは１５〜２００重量部、さらに好ましくは２５
〜１００重量部程度である。

【００２６】前記製剤（Ａ）において、各活性成分の含
有量は適当に選択でき、一般的にはデキストロメトルフ
ァン類は、製剤全量に対して１〜２５重量％、好ましく
は２〜２０重量％、フェニルプロパノールアミン類は２
〜３５重量％、好ましくは５〜３０重量％、カフェイン
類は１〜６０重量％、好ましくは２〜５５重量％、より
好ましくは４〜５０重量％配合するのが経済的でかつ有
効である。

【００２７】（Ｂ）デキストロメトルファン類、イブプ
ロフェン、フェニルプロパノールアミン類を活性成分と
して含有し、カフェイン類を配合した製剤において、活
性成分の安定化を高めるためには、前記活性成分の総量
１００重量部に対してカフェイン類は、１〜１０００重
量部、好ましくは３〜７５０重量部、より好ましくは５
〜５００重量部用いるのがよい。特に好ましいカフェイ
ン類の使用量は、前記活性成分の総量１００重量部に対
して５〜２００重量部、好ましくは１０〜１００重量
部、さらに好ましくは１２〜５０重量部程度である。

【００２８】前記製剤（Ｂ）においても各活性成分の含
有量は適当に選択でき、一般的にはデキストロメトルフ
ァン類は、製剤全量に対し１〜１５重量％、好ましくは
２〜１０重量％、フェニルプロパノールアミン類は１〜
２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、イブプロフェ
ンは５〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、カ
フェイン類は１〜８０重量％、好ましくは２〜５５重量
％、より好ましくは４〜５０重量％配合するのが経済的
でかつ有効である。

【００２９】前記製剤（Ａ）及び（Ｂ）において、各活
性成分に対するカフェイン類の使用量は、活性成分の種
類に応じて選択でき、例えば、各活性成分１００重量部
に対して、０．５〜１０００重量部、好ましくは５〜５
００重量部、さらに好ましくは１０〜３００重量部程度
であり、２５〜２００重量部程度である場合が多い。

【００３０】本発明の特色は、デキストロメトルファン
類およびイブプロフェンとフェニルプロパノールアミン
類とが配合忌避であっても、カフェイン類により前記活
性成分の安定性を向上できる点にある。そのため、本発
明の製剤において、前記成分を同一群に配合することが
でき、生産性の点から望ましい。すなわち、フェニルプ
ロパノールアミン類と、フェニルプロパノールアミン類
に対して化学的に配合忌避なデキストロメトルファン類
およびイブプロフェンとを同一の群に配合しても、前記
群にカフェイン類を配合したり、前記群とともにカフェ
イン類を共存させることにより、各活性成分の安定性の
低下を著しく抑制できる。

【００３１】また、（１）デキストロメトルファン類お
よびフェニルプロパノールアミン類を含む群と、この群
とは分離したカフェイン類を含む群との混合、（２）デ
キストロメトルファン類、イブプロフェンおよびフェニ
ルプロパノールアミン類を含む群と、この群とは分離し
たカフェイン類を含む群との混合によっても、活性成分
が安定化された製剤を得ることができる。

【００３２】さらには、デキストロメトルファン類の群
と、フェニルプロパノールアミン類の群とをそれぞれ別
群に分離するのが、活性成分の安定性の面から好まし
い。イブプロフェンはデキストロメトルファン類の群に
配合する場合が多い。この態様において、例えば、
（３）前記デキストロメトルファン類、イブプロフェン
およびフェニルプロパノールアミン類の各成分をそれぞ
れ別群に分離する方法、（４）デキストロメトルファン
類の群又はデキストロメトルファン類およびイブプロフ
ェンの群と、フェニルプロパノールアミン類との群に分
離する方法などが採用できる。これらの態様において、
カフェイン類は、活性成分を含むいずれかの群、例え
ば、フェニルプロパノールアミン類の群に配合してもよ
く、活性成分を含む群とは独立した群を構成してもよ
い。

【００３３】本発明の安定化効果は、必要に応じてイブ
プロフェンとともにデキストロメトルファン類とフェニ
ルプロパノールアミン類とを含む一つの製剤中にカフェ
イン類を配合することにより達成される。

【００３４】製剤化に際して、配合性の悪い成分同士を
それぞれ別の群に分けて配合してもよい。配合性の悪い
成分どうしの接触を抑制するのに通常担体を用いるのが
好都合である。

【００３５】前記担体としては、前記有効成分の安定性
を損わず、造粒末の製造に用いられる慣用の添加剤が使
用できる。担体としては、例えば、乳糖、ショ糖、マン
ニトール、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース
［アビセル（商品名）など］、ステアリン酸マグネシウ
ム、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、アルファー化
デンプン、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボ
キシメチルセルロースカルシウム［カルメロースカルシ
ウム、例えば、ＥＣＧ５０５（商品名）］、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナト
リウム［例えば、アクジゾル（商品名）］などの崩壊
剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性
剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチ
レンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界
面活性剤；着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；
帯電防止剤；崩壊延長剤などが挙げられる。これらの担
体のうち、少なくとも賦形剤および結合剤が繁用され、
崩壊剤を併用する場合も多い。

【００３６】上述のように本発明の製剤では、カフェイ
ン類を配合することにより、デキストロメトルファン
類、イブプロフェン及びフェニルプロパノールアミン類
の各成分が安定化される。

【００３７】安定化のより好ましい態様として、前記有
効成分の接触を抑制するため、デキストロメトルファン
類（必要に応じてイブプロフェンとともに）とフェニル
プロパノールアミン類の少なくとも一方の成分が、担体
を用いて造粒した造粒末に含まれている。この場合、一
方の有効成分と担体とを含む群の造粒末に、造粒されて
いない他方の有効成分の群を混合してもよい。

【００３８】さらに好ましい態様において、デキストロ
メトルファン類、イブプロフェン、フェニルプロパノー
ルアミン類とがそれぞれ相異なる造粒末に含有されてい
てもよい。また、デキストロメトルファン類とイブプロ
フェンを同じ群で、フェニルプロパノールアミン類を別
の群で、それぞれ造粒して造粒末を得てもよい。カフェ
イン類はそれぞれの群に添加してもよく、いずれか１つ
の群に添加してもよい。また、カフェイン類は、前記活
性成分の群と共存する限り、前記活性成分の造粒末とは
分離した独立群の造粒末であってもよい。この場合、例
えば、デキストロメトルファン類の群の造粒末、イブプ
ロフェン群の造粒末と、フェニルプロパノールアミン群
の造粒末などの群分けして得た造粒末とを混合すること
により、固形製剤を調製できる。

【００３９】群分け配合の好ましい態様つまり相異なる
別の群に配合する好ましい方法としては、上記の（１）
配合安定性の悪い前記有効成分を別々に造粒末とし、混
合して各有効成分の接触面積を減少させて安定化させる
方法の他に（２）群分けした造粒末の混合物をカプセル
に充填する方法、（３）群分けした造粒末の混合物を打
錠する方法、（４）各々群分けした造粒末を用いて積層
錠剤機（例えば、菊水製作所製）で２層又は多層の錠剤
とする方法、（５）複数層の錠剤において、各層の間
に、薄くてもよい緩衝層を設けサンドイッチ型錠剤とす
る方法、（６）少なくとも一方の群の有効成分をポリマ
ーでコーティング又はマイクロカプセル化し、両者を分
離して安定化する方法などが含まれる。このような群分
け配合の好ましいより具体的方法としては、例えば次の
ような方法が挙げられる。

【００４０】すなわち、群分け配合において、デキスト
ロメトルファン類を含む群は、デキストロメトルファン
類と、必要に応じて他の薬物と、担体、好ましくは少な
くとも結合剤及び賦形剤とを混合し、慣用の方法で造粒
することにより得ることができる。例えば、湿式流動層
造粒法を利用する場合、デキストロメトルファン群の造
粒末は、デキストロメトルファン類と、必要に応じて他
の薬物に、賦形剤、崩壊剤などの添加剤などを適宜量添
加して混合し、例えばヒドロキシプロピルセルロース水
溶液などの結合剤を、流動層造粒機でスプレーし、乾燥
するなどの方法により得ることができる。また、撹拌造
粒、練合などにより得られた練合物を押し出し造粒し、
マルメライザーなどの球形化手段により球形化した後、
乾燥するなどの方法も可能である。

【００４１】一方、フェニルプロパノールアミン群も、
デキストロメトルファン類に代えて、フェニルプロパノ
ールアミン類を用い、上記デキストロメトルファン群と
同様の方法で造粒することにより得ることができる。

【００４２】活性成分を群分け配合する場合も同一群に
配合する場合も含めて、フェニルプロパノールアミンを
含む群が、乳糖、ショ糖などの還元性を有する糖を多量
に含むと、フェニルプロパノールアミン類の安定性が損
われる。そのため、フェニルプロパノールアミン群で
は、その薬効成分の安定性を維持できる範囲で、還元性
糖の含有量を最少限に抑える、すなわち同群には、安定
性に悪影響を及ぼす量の還元糖を含まないのが好まし
い。より具体的には、フェニルプロパノールアミン群に
は、（１）還元性糖を配合しないか、（２）還元性糖を
配合する場合には、フェニルプロパノールアミン類を含
む造粒末に対して１０重量％以下、好ましくは７重量％
以下に止めるのが好ましい。また、（３）還元性糖に代
えて、還元性のＯＨ基を有していない糖アルコール類、
例えばマンニット、マルチトール、ソルビトールなどを
添加するのが好ましい。

【００４３】なお、フェニルプロパノールアミン類を、
場合によっては配合忌避のデキストロメトルファン類及
び／又はイブプロフェンとともに、還元性糖と組合せて
配合していても、共存するカフェイン類により、フェニ
ルプロパノールアミン類の安定性を高めることができ
る。

【００４４】イブプロフェンを含有する製剤において、
イブプロフェンは、上記デキストロメトルファン類の群
に配合してもよく、異なる群として、デキストロメトル
ファン類の群と同様に造粒することができる。なお、群
分け配合の場合、カフェイン類は、各群に活性成分とと
もに配合して造粒してもよく、いずれかの群にのみ配合
して造粒してもよく、またはカフェイン類のみを上記と
同様にして造粒してもよい。

【００４５】活性成分を同一群に配合した製剤も、活性
成分・担体を用いる常法の造粒法により造粒できる。

【００４６】造粒末の調製には、一般に利用される造粒
法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液又は分散液を用い
る噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法や
転動流動造粒法などの湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用
いる圧密造粒法などの乾式造粒法のいずれも利用でき
る。

【００４７】本発明の固形製剤は、細粒剤、顆粒剤、丸
剤、前記細粒剤や顆粒剤を打錠した錠剤、カプセル内に
前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤の形態などで
あってもよい。細粒剤の平均粒径は、例えば、１０〜５
００μｍ、好ましくは１００〜５００μｍ程度である。
顆粒剤の平均粒径は、例えば、５００〜１５００μｍ程
度である。

【００４８】細粒剤、顆粒剤や丸剤を含む固形製剤は、
前記各活性成分を同一群に含む造粒末、あるいは活性成
分が群分け配合された場合、一種又は二種以上の活性成
分を含む造粒末（例えば、デキストロメトルファン類
（イブプロフェンを含んでいてもよい）群の造粒末と、
フェニルプロパノールアミン群の造粒末及び必要により
イブプロフェン群の造粒末）をそのまま混合して分包に
小分けして充填すればよい。また、カプセル剤とする場
合は、前記各活性成分を同一群に含む造粒末、又は一種
又は二種以上の活性成分を含む造粒末（例えば、前記デ
キストロメトルファン類（イブプロフェンを含んでいて
もよい）群の造粒末と、フェニルプロパノールアミン群
の造粒末及び必要によりイブプロフェン群の造粒末）を
混合し、カプセル充填機を用いてカプセルに直接充填し
てもよく、少なくとも２つの造粒末を２層以上の多層に
充填してもよい。

【００４９】また、錠剤は、前記各活性成分を同一群に
含む造粒末、または一種又は二種以上の活性成分を含む
造粒末（例えば、前記デキストロメトルファン類（イブ
プロフェンを含んでいてもよい）群の造粒末と、フェニ
ルプロパノールアミン群の造粒末及び必要によりイブプ
ロフェン群）と、担体（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊
剤など）などを混合し、圧縮成型することにより調製で
きる。

【００５０】かぜ薬製剤において、イブプロフェンの配
合量は、有効成分がイブプロフェン単独の場合の医療用
常用量の約５０〜９０重量％、好ましくは６０〜８０重
量％程度でよい。イブプロフェン群の配合量は、製剤の
種類に応じて、イブプロフェンの投与量が成人につき、
１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜６００ｍｇ／
日、より好ましくは３０〜５００ｍｇ／日程度となるよ
うに配合するのがよい。

【００５１】デキストロメトルファン類の投与量は、成
人につき１日当り、１〜１００ｍｇ、好ましくは３〜７
５ｍｇ、フェニルプロパノールアミン類の投与量は、成
人につき１日当り、０．５〜２００ｍｇ、好ましくは１
〜１００ｍｇである。カフェイン類の投与量は、成人に
つき１日当り、３〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３５
０ｍｇである。製剤の大きさは配合される成分の量によ
り適宜決定される。

【００５２】本発明の製剤は種々の目的の機能に合わせ
てコーティングすることもできる。コーティング剤とし
ては、常用される糖を主成分とした糖衣組成物、セルロ
ース系の基剤を主成分としてフィルム形成性組成物が用
いられる。このようなコーティング剤の成分としては、
一般的に、糖類（例えばグラニューウ糖、マンニトール
等）、アラビアゴム、タルク、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル
セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシ
メチルエチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート、セラック、ワックス類などが挙げ
られ、これらの２種以上を用いてもよい。コーティング
剤には、通常用いられるコーティング助剤を使用しても
よく、このようなコーティング助剤としては、糖類（例
えば、乳糖、マンニトール等）、ポリエチレングリコー
ル、ポリソルベート（例えば、ツィーン８０等）、酸化
チタン、ベンガラ等の着色剤が用いられる。

【００５３】コーティング剤のコーティング量は、固形
製剤の種類などに応じて選択できる。固形製剤に対する
コーティング量は、錠剤では０．１〜３０重量％、好ま
しくは０．５〜１０重量％程度であり、丸剤、顆粒剤で
は０．１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％程度
であり、細粒剤では０．１〜１００重量％、好ましくは
１〜５０重量％程度である。

【００５４】コーティングには、慣用の方法、例えば、
パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーテ
ィング法、さらにはそれらの組合せた方法などが採用で
きる。コーティング剤が、水や有機溶媒を含む溶液又は
分散液である場合には、スプレーコーティング法も採用
できる。前記水や有機溶媒の使用割合は、例えば２５〜
９９重量％程度である。有機溶媒の種類は特に制限され
ず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；ク
ロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類などが使用できる。好ましい溶媒に
は、水及び／又はアルコール類、特に水が含まれる。

【００５５】本発明の医薬固形製剤は、有効成分の経日
的な分解が抑制され、安定である。本発明の医薬組成物
をヒト等哺乳動物の総合感冒剤を含む一般かぜ薬として
かぜの治療に用いる場合は、前記錠剤、顆粒、カプセル
剤などの固形製剤を、常法により経口的に投与すること
ができる。

【００５６】

【発明の効果】本発明によれば、必要に応じてイブプロ
フェンとともに、デキストロメトルファン類、フェニル
プロパノールアミンまたはその塩を含む製剤にカフェイ
ン類を添加することにより、各活性成分を安定化でき、
各成分の分解や変質、変色が抑えられ、品質の経時変化
が極めて少ない。従って、本発明により品質保証期間が
長く、高い製品価値を有する安定な医薬固形製剤を得る
ことができる。

【００５７】本発明方法によれば、配合忌避の活性成分
であるデキストロメトルファン類およびフェニルプロパ
ノール類の両成分に加えて、さらにイブプロフェンとを
含有するにも拘らず、前記いずれの活性成分も安定化で
きる。そのため、前記活性成分、特にフェニルプロパノ
ール類の安定性を高いレベルに長期間に亘り維持でき
る。

【００５８】

【実施例】以下、実施例、比較例、実験例をあげて本発
明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す
るものではない。

【００５９】実施例１イブプロフェン（以後、ＩＢＵと記載することもある）
１３５０ｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン類（以
後、ＤＭＰと記載することもある）１４４ｇ、塩酸フェ
ニルプロパノールアミン（以後、ＰＰＡと記載すること
もある）２２５ｇ、無水カフェイン（以後、ＣＡＦと記
載することもある）２２５ｇ、乳糖１５６ｇ、結晶セル
ロース６００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（以
後、ＨＰＣ−Ｌと記載することもある）１５０ｇ、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース（以後、Ｌ−ＨＰＣ
と記載することもある）１５０ｇを、高速撹拌型造粒機
（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、ＦＭ−
Ｇ２５）で撹拌しながら、蒸留水１２００ｇを一括投入
して造粒した。

【００６０】造粒物を、０．３５ｍｍφのパンチングス
クリーンをセットした押し出し造粒機（不二パウダル
製：ドームグラン、ＤＧ−Ｌ１）で細い円柱状に押し出
した後、マルメライザー（不二パウダル製：ＱＪ−２３
０）で球形細粒とした。生成した球形細粒を４０℃で１
０時間真空乾燥し、２７５０ｇの細粒を得た。

【００６１】実施例２ＩＢＵを１１２５ｇ、ＤＭＰを１２０ｇ、ＰＰＡを１８
８ｇ、乳糖１１４ｇ、結晶セルロース４４２ｇ、ＨＰＣ
−Ｌを１１１ｇ、Ｌ−ＨＰＣを１１０ｇとり、高速撹拌
型造粒機で撹拌しながら、蒸留水８８４ｇを一括投入し
て造粒した後、４０℃で１４時間真空乾燥し、乾燥物を
１．５ｍｍφパンチングスクリーンをセットした粉砕機
（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ）で整粒し、
整粒末（以後、ＩＤＰと記載することもある）を２０１
０ｇ得た。

【００６２】一方、ＣＡＦを１５００ｇ、乳糖１２４
ｇ、結晶セルロース４６４ｇ、ＨＰＣ−Ｌを１１６ｇ、
Ｌ−ＨＰＣを１１６ｇとり、高速撹拌型造粒機で撹拌し
ながら、蒸留水を一括投入して造粒した後、ＩＤＰ整粒
末と同じ方法で操作し、ＣＡＦ整粒末を２１０５ｇ得
た。

【００６３】ＩＤＰ整粒末８８４ｇ、ＣＡＦ整粒末１１
６ｇ、結晶セルロース３３３ｇ、Ｌ−ＨＰＣを６０ｇ、
ステアリン酸マグネシウム７ｇをとり、タンブル型混合
機（昭和化学機械製：タンブラーミキサー、ＴＭ−１
５）で１分間混合し混合末を得、９．５ｍｍφの杵を装
着したロータリィ打錠機（菊水製作所製、コレクト１９
Ｋ）を用いて１錠当り２８０ｍｇ、厚み約５ｍｍのレン
ズ形の錠剤を約４３００錠得た。

【００６４】実施例３ＩＢＵを１３５０ｇ、ＤＭＰを１４４ｇ、ＰＰＡを２２
５ｇ、ＣＡＦを２２５ｇ、コーンスターチ６３６ｇ、結
晶セルロース３００ｇ、ＨＰＣ−Ｌを３０ｇ、ＥＣＧ５
０５を９０ｇとり、高速撹拌型造粒機で撹拌しながら、
蒸留水６００ｇを一括投入して造粒し、０．７ｍｍφの
パンチングスクリーンをセットした押し出し造粒機で円
柱状に押し出し後、マルメライザーで球形顆粒とした。
球形顆粒は４０℃で１０時間真空乾燥し、２８４０ｇの
球形顆粒を得た。球形顆粒をカプセル充填機（イマ社
（ＩＭＡ；イタリア）製：ザナシ−６Ｆ）を用い、全量
３４０ｍｇの１号カプセルを製した。カプセルの長径は
約１９ｍｍであった。

【００６５】比較例１実施例２の混合末からＣＡＦ整粒末を削除し、他は同じ
操作で１錠当り２７５ｍｇ、厚み約５ｍｍのレンズ型の
錠剤を４２００錠得た。

【００６６】実験例１実施例２および比較例１で得られた錠剤をガラス瓶に入
れ、密栓後、６０℃で２週間保存し各成分の含量を高速
液体クロマトグラフで定量した。保存前の含量に対する
残存率を下式で求め、結果を表１に示す。なお、外観は
変化を肉眼で観察した。

【００６７】残存率（％）＝（６０℃保存後の含量／保
存前の含量）×１００

【００６８】

【表１】この表１の結果から本発明の製剤は群分けしていなくて
も、ＣＡＦの添加によりＩＢＵ、ＤＭＰおよびＰＰＡの
含量と外観が安定化されることが分かる。

【００６９】実験例２実施例１および実施例３で得られた細粒及びカプセルを
ガラス瓶に入れ、密栓後、４０℃、５７％ＲＨで４週間
保存した結果を残存率で表２に示した。

【００７０】

【表２】この表２の結果から、本発明の製剤は同一群にＩＢＵ、
ＤＭＰ、ＰＰＡおよびＣＡＦが配合されていても、活性
成分の含量が安定であることが分かる。

【００７１】実施例４ＩＢＵを１３５０ｇ、ＤＭＰを１４４ｇ、ＰＰＡを２２
５ｇ、ＣＡＦを２５０ｇ、ベラドンナ総アルカロイドを
１．５ｇ、トウモロコシデンプンを２４１．５ｇ、結晶
セルロース４２０ｇ、ＨＰＣ−Ｌ８４ｇ、Ｌ−ＨＰ
Ｃ８４ｇを、高速撹拌型造粒機で撹拌しながら、蒸留
水１０００ｇを一括投入して造粒した。造粒物を、０．
９ｍｍφパンチングスクリーンをセットした押出し造粒
機で細い円柱状に押出した後、マルメライザーで球形顆
粒とした。球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、２
６５０ｇの顆粒を得た。

【００７２】比較例２ＩＢＵを１３５０ｇ、ＤＭＰを１４４ｇ、ＰＰＡを２２
５ｇ、結晶セルロースを４５０ｇ、ＨＰＣ−Ｌ９０
ｇ、Ｌ−ＨＰＣ９０ｇ、乳糖６５１ｇを、高速撹拌型
造粒機で撹拌しながら、蒸留水１０００ｇを一括投入し
て造粒した。造粒物を、０．７ｍｍφパンチングスクリ
ーンをセットした押出し造粒機で細い円柱状に押出した
後、マルメライザーで球形顆粒とした。球形顆粒を４０
℃で１６時間真空乾燥し、２８６０ｇの顆粒を得た。

【００７３】実施例５〜９比較例２において、乳糖の一部をＣＡＦで置換し、全顆
粒中のＣＡＦ含量を１重量％（実施例５）、２重量％
（実施例６）、３重量％（実施例７）、４重量％（実施
例８）および６重量％（実施例９）とする以外、比較例
２と同様にして顆粒を得た。

【００７４】実験例３比較例２および実施例５〜９で得られた顆粒をガラス瓶
に入れ、密栓した後、６０℃で２週間保存し、各成分の
含量を高速液体クロマトグラフィーで定量し、残存率を
算出したところ、表３に示す結果を得た。

【００７５】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＣＧ 9454−4Ｃ (72)発明者磯部光孝大阪府吹田市山田西２丁目８番Ａ８−812 号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】デキストロメトルファン類、フェニルプ
ロパノールアミン類及びカフェイン類を含有してなる安
定化された固形製剤。
【請求項２】デキストロメトルファン類とフェニルプ
ロパノールアミン類とがそれぞれ別群に配合されている
請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】デキストロメトルファン類及びフェニル
プロパノールアミン類のいずれか一方の有効成分が造粒
末に含まれている請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】デキストロメトルファン類とフェニルプ
ロパノールアミン類とが相異なる造粒末に含まれている
請求項２記載の固形製剤。
【請求項５】活性成分としてのデキストロメトルファ
ン類とフェニルプロパノールアミン類とが、カフェイン
類により、安定化されている請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】活性成分の総量１００重量部に対して２
〜１０００重量部のカフェイン類により、該活性成分が
安定化されている請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】製剤全量に対して、デキストロメトルフ
ァン類１〜２５重量％およびフェニルプロパノールアミ
ン類２〜３５重量％を活性成分として含むとともに、前
記活性成分の総量１００重量部に対して、カフェイン類
４〜７５０重量部を含む請求項５記載の固形製剤。
【請求項８】デキストロメトルファン類とフェニルプ
ロパノールアミン類とを活性成分として含み、かつ各活
性成分１００重量部に対して、それぞれ０．５〜１００
０重量部のカフェイン類により該活性成分が安定化され
ている請求項１記載の固形製剤。
【請求項９】製剤全量に対して、デキストロメトルフ
ァン類２〜２０重量％、フェニルプロパノールアミン類
５〜３０重量％およびカフェイン類１〜６０重量％を含
む請求項１記載の固形製剤。
【請求項１０】（１）デキストロメトルファン類およ
びフェニルプロパノールアミン類を含む群に、カフェイ
ン類が配合された造粒末、または（２）デキストロメト
ルファン類およびフェニルプロパノールアミン類を含む
群の造粒末と、カフェイン類を含む造粒末とで構成され
ている請求項１記載の固形製剤。
【請求項１１】デキストロメトルファン類を含む造粒
末と、フェニルプロパノールアミン類を含む造粒末と、
これらの造粒末と共存するカフェイン類とで構成され、
前記フェニルプロパノールアミン類を含む造粒末では、
フェニルプロパノールアミン類の安定性を維持できる範
囲で、還元性糖の含有量を最少限に抑制した請求項４記
載の固形製剤。
【請求項１２】イブプロフェンをさらに含有する請求
項１記載の固形製剤。
【請求項１３】イブプロフェンがデキストロメトルフ
ァン類の群に配合されている請求項１２記載の固形製
剤。
【請求項１４】イブプロフェン及びデキストロメトル
ファン類と、フェニルプロパノールアミン類とが相異な
る造粒末に含まれている請求項１３記載の固形製剤。
【請求項１５】活性成分であるフェニルプロパノール
アミン類、デキストロメトルファン類およびイブプロフ
ェンの総量１００重量部に対して１〜１０００重量部の
カフェイン類により、前記活性成分が安定化されている
請求項１２記載の固形製剤。
【請求項１６】フェニルプロパノールアミン類、デキ
ストロメトルファン類およびイブプロフェンとを活性成
分として含み、かつ各活性成分１００重量部に対して、
それぞれ０．５〜１０００重量部のカフェイン類により
前記活性成分が安定化されている請求項１２記載の固形
製剤。
【請求項１７】製剤全量に対して、デキストロメトル
ファン類１〜１５重量％、フェニルプロパノールアミン
類１〜２０重量％、イブブロフェン５〜７０重量％およ
びカフェイン類１〜８０重量％を含む請求項１２記載の
固形製剤。
【請求項１８】フェニルプロパノールアミン類、デキ
ストロメトルファン類およびイブプロフェンを活性成分
として同一の造粒末に含み、かつ前記活性成分の総量１
００重量部に対して５〜５００重量部のカフェイン類に
より、前記活性成分が安定化されている請求項１２記載
の固形製剤。
【請求項１９】細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、又はカ
プセル剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項２０】かぜ薬用製剤である請求項１記載の固
形製剤。
【請求項２１】デキストロメトルファン類及びフェニ
ルプロパノールアミン類を活性成分として含有する固形
製剤にカフェイン類を配合し、前記活性成分を安定化す
る方法。
【請求項２２】活性成分としてさらにイブプロフェン
を含有する固形製剤にカフェイン類を配合する請求項２
１記載の安定化方法。
【請求項２３】活性成分の総量１００重量部に対し
て、カフェイン類７〜５００重量部を共存させる請求項
２１記載の安定化方法。
【請求項２４】デキストロメトルファン類およびフェ
ニルプロパノールアミン類を含有する固形製剤にカフェ
イン類を配合する安定固形製剤の製造方法。
【請求項２５】デキストロメトルファン類、フェニル
プロパノールアミン類およびカフェイン類のうち少なく
とも１つの成分を含む造粒末と、造粒されていてもよい
他の成分とを混合する請求項２４記載の安定固形製剤の
製造方法。
【請求項２６】デキストロメトルファン類、フェニル
プロパノールアミン類およびカフェイン類を、担体を用
いて造粒する請求項２４記載の安定固形製剤の製造方
法。
【請求項２７】デキストロメトルファン類およびフェ
ニルプロパノールアミン類の双方の成分を含む造粒末
と、カフェイン類を含む造粒末とを調製し、両者を混合
する請求項２４記載の安定固形製剤の製造方法。
【請求項２８】さらにイブプロフェンを含有する固形
製剤にカフェイン類を配合する請求項２４記載の安定固
形製剤の製造方法。
【請求項２９】フェニルプロパノールアミン類、デキ
ストロメトルファン類、イブプロフェンおよびカフェイ
ン類を、担体を用いて造粒する請求項２８記載の安定固
形製剤の製造方法。
【請求項３０】デキストロメトルファン類、イブプロ
フェンおよびフェニルプロパノールアミン類を含む造粒
末と、カフェイン類を含む造粒末とを混合する請求項２
８記載の安定固形製剤の製造方法。
【請求項３１】デキストロメトルファン類及びイブプ
ロフェンを含む造粒末と、フェニルプロパノールアミン
類を含む造粒末との混合物に、造粒されていてもよいカ
フェイン類を共存させる請求項２４記載の安定固形製剤
の製造方法。
【請求項３２】デキストロメトルファン類とフェニル
プロパノールアミン類とを安定化させるためのカフェイ
ン類の使用方法。
【請求項３３】固形製剤に含まれるデキストロメトル
ファン類およびフェニルプロパノールアミン類を安定化
させるための請求項３２記載のカフェイン類の使用方
法。
【請求項３４】固形製剤に含まれるフェニルプロパノ
ールアミン類、デキストロメトルファン類およびイブプ
ロフェンを安定化させるための請求項３２記載のカフェ
イン類の使用方法。