JP2003189883A - 新規ユビキチン特異プロテアーゼ - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規ＵＳＰを見い出し、有用性ある新規ＵＳ
Ｐおよびこれに由来するポリペプチドまたはペプチド、
これらをコードするポリヌクレオチド、該ポリペプチド
またはペプチドに対する抗体、新規ＵＳＰの生理活性の
阻害剤、拮抗剤、賦活剤、これらを利用した医薬組成
物、並びに遺伝子工学手法による該ポリペプチドまたは
ペプチドの製造法、上記阻害剤、拮抗剤、賦活剤の同定
方法、新規ＵＳＰが関連する疾病の診断のための方法お
よびキットを提供すること。 【解決手段】特定な配列のアミノ酸配列からなるポリペ
プチドであって、脱ユビキチン化活性を有するポリペプ
チド。
Ｐおよびこれに由来するポリペプチドまたはペプチド、
これらをコードするポリヌクレオチド、該ポリペプチド
またはペプチドに対する抗体、新規ＵＳＰの生理活性の
阻害剤、拮抗剤、賦活剤、これらを利用した医薬組成
物、並びに遺伝子工学手法による該ポリペプチドまたは
ペプチドの製造法、上記阻害剤、拮抗剤、賦活剤の同定
方法、新規ＵＳＰが関連する疾病の診断のための方法お
よびキットを提供すること。 【解決手段】特定な配列のアミノ酸配列からなるポリペ
プチドであって、脱ユビキチン化活性を有するポリペプ
チド。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脱ユビキチン化活性を
有する新規なプロテアーゼ（以下、ＵＳＰと略称するこ
ともある）およびそれをコードする遺伝子に関するもの
である。さらに詳しくは、新規ＵＳＰのアミノ酸配列の
全部または一部を有するポリペプチドまたはペプチド、
該ポリペプチド若しくはペプチドをコードするポリヌク
レオチドまたはその相補鎖であるポリヌクレオチド、該
ポリヌクレオチドを含有する組換えベクター、該組換え
ベクターを含む形質転換体、該ポリペプチドまたはペプ
チドに対する抗体、該ポリペプチドまたは該ポリヌクレ
オチドと相互作用を有する化合物、これらの１種以上を
含む医薬組成物、該ポリペプチドまたはペプチドの製造
方法、該ポリペプチド若しくはペプチドまたは該ポリヌ
クレオチドと相互作用を有する化合物の同定方法、該ポ
リペプチド若しくはペプチドまたは該ポリヌクレオチド
の測定方法、並びに該同定方法または該測定方法に使用
する試薬キットに関する。
有する新規なプロテアーゼ（以下、ＵＳＰと略称するこ
ともある）およびそれをコードする遺伝子に関するもの
である。さらに詳しくは、新規ＵＳＰのアミノ酸配列の
全部または一部を有するポリペプチドまたはペプチド、
該ポリペプチド若しくはペプチドをコードするポリヌク
レオチドまたはその相補鎖であるポリヌクレオチド、該
ポリヌクレオチドを含有する組換えベクター、該組換え
ベクターを含む形質転換体、該ポリペプチドまたはペプ
チドに対する抗体、該ポリペプチドまたは該ポリヌクレ
オチドと相互作用を有する化合物、これらの１種以上を
含む医薬組成物、該ポリペプチドまたはペプチドの製造
方法、該ポリペプチド若しくはペプチドまたは該ポリヌ
クレオチドと相互作用を有する化合物の同定方法、該ポ
リペプチド若しくはペプチドまたは該ポリヌクレオチド
の測定方法、並びに該同定方法または該測定方法に使用
する試薬キットに関する。
【０００２】
【従来の技術】ユビキチン（以下Ｕｂと略称することも
ある）は７６個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖であ
り、そのアミノ酸配列は酵母からヒトまで高度に保存さ
れている。Ｕｂの生体内での役割は様々であり、発癌
（非特許文献１−４）、細胞周期（非特許文献５−
７）、ウイルス感染（非特許文献８）、および神経変性
疾患（非特許文献９−１１）等多くの生体反応に関与し
ている。
ある）は７６個のアミノ酸残基からなるペプチド鎖であ
り、そのアミノ酸配列は酵母からヒトまで高度に保存さ
れている。Ｕｂの生体内での役割は様々であり、発癌
（非特許文献１−４）、細胞周期（非特許文献５−
７）、ウイルス感染（非特許文献８）、および神経変性
疾患（非特許文献９−１１）等多くの生体反応に関与し
ている。
【０００３】Ｕｂの最も重要な機能は、２６Ｓプロテア
ソームでの蛋白分解におけるシグナルとしての働きであ
る。ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵
素（Ｅ２）およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）といった
一連のユビキチン化酵素によって、Ｕｂは標的蛋白質に
イソペプチド結合し、ポリユビキチン鎖を形成する。そ
のポリユビキチン鎖が分解シグナルとなりプロテアソー
ムに認識されることにより、ユビキチン化された蛋白質
は分解される。このようにプロテアソームによるユビキ
チン化蛋白質の分解は基質蛋白質に結合してポリユビキ
チン鎖を認識して行われるために、過剰にポリユビキチ
ン鎖が蓄積すると蛋白質の分解が阻害される（非特許文
献１２）。
ソームでの蛋白分解におけるシグナルとしての働きであ
る。ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵
素（Ｅ２）およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）といった
一連のユビキチン化酵素によって、Ｕｂは標的蛋白質に
イソペプチド結合し、ポリユビキチン鎖を形成する。そ
のポリユビキチン鎖が分解シグナルとなりプロテアソー
ムに認識されることにより、ユビキチン化された蛋白質
は分解される。このようにプロテアソームによるユビキ
チン化蛋白質の分解は基質蛋白質に結合してポリユビキ
チン鎖を認識して行われるために、過剰にポリユビキチ
ン鎖が蓄積すると蛋白質の分解が阻害される（非特許文
献１２）。
【０００４】一方、ユビキチン化された蛋白質からＵｂ
が解離する脱ユビキチン化反応を触媒する脱ユビキチン
化酵素（ＤＵＢ）の存在が報告されている。ＤＵＢは、
その構造から大きく２つのファミリーに分類されている
（非特許文献１３−１５）。１つはユビキチンＣ末端ヒ
ドロラーゼ（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａ
ｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）（ＵＣＨ）と呼ばれるもの
で、分子量２０ｋＤａから３０ｋＤａのものが多く、異
種間で一次構造が保存されている。ＵＣＨは主に、Ｕｂ
がそのＣ末端を介して結合している低分子を基質とし
て、該低分子からＵｂを解離する。もう一つはユビキチ
ン特異プロテアーゼ（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｓｐｅｃｉｆ
ｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）（ＵＳＰ、ＵＢＰあるいはＵ
ＣＨタイプＩＩ）と呼ばれるもので、その分子量は４０
ｋＤａから１５０ｋＤａと様々であり、異種間でのアミ
ノ酸配列の共通性が少ない。ＵＳＰはその活性ドメイン
としてシステイン（Ｃｙｓ）ドメイン（Ｃｙｓ ｂｏ
ｘ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）ドメイン（Ｈｉｓ ｂｏ
ｘ）およびアスパラギン酸（Ａｓｐ）ドメインを持ち、
Ｃｙｓドメイン内に存在するシステイン残基を活性部位
とするシステインプロテアーゼである。ＵＳＰは、Ｕｂ
がそのＣ末端を介して結合している高分子を基質とし
て、該高分子からＵｂを解離する。
が解離する脱ユビキチン化反応を触媒する脱ユビキチン
化酵素（ＤＵＢ）の存在が報告されている。ＤＵＢは、
その構造から大きく２つのファミリーに分類されている
（非特許文献１３−１５）。１つはユビキチンＣ末端ヒ
ドロラーゼ（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａ
ｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）（ＵＣＨ）と呼ばれるもの
で、分子量２０ｋＤａから３０ｋＤａのものが多く、異
種間で一次構造が保存されている。ＵＣＨは主に、Ｕｂ
がそのＣ末端を介して結合している低分子を基質とし
て、該低分子からＵｂを解離する。もう一つはユビキチ
ン特異プロテアーゼ（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｓｐｅｃｉｆ
ｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）（ＵＳＰ、ＵＢＰあるいはＵ
ＣＨタイプＩＩ）と呼ばれるもので、その分子量は４０
ｋＤａから１５０ｋＤａと様々であり、異種間でのアミ
ノ酸配列の共通性が少ない。ＵＳＰはその活性ドメイン
としてシステイン（Ｃｙｓ）ドメイン（Ｃｙｓ ｂｏ
ｘ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）ドメイン（Ｈｉｓ ｂｏ
ｘ）およびアスパラギン酸（Ａｓｐ）ドメインを持ち、
Ｃｙｓドメイン内に存在するシステイン残基を活性部位
とするシステインプロテアーゼである。ＵＳＰは、Ｕｂ
がそのＣ末端を介して結合している高分子を基質とし
て、該高分子からＵｂを解離する。
【０００５】このＵＳＰの生体内での機能は大きく３つ
に分けることができる。その１つは、リボゾーム蛋白質
融合ユビキチンやペプチド結合型ポリユビキチン鎖とい
った前駆体ＵｂからＵｂを生成する機能である。これに
はＵＳＰの１つであるＵｂ−ＣＥＰ５２等が関与してい
る。２つめは、イソペプチド結合をしたユビキチン化蛋
白質からＵｂを解離する機能であり、蛋白質のユビキチ
ン化を抑制することにより蛋白質の分解を抑制する。３
つめは、プロテアソームにより分解された後のイソペプ
チド結合型ポリユビキチン鎖を解体する機能であり、例
えば、ＵＳＰ５として知られているイソペプチダーゼＴ
がこの機能を有している（非特許文献１６）。
に分けることができる。その１つは、リボゾーム蛋白質
融合ユビキチンやペプチド結合型ポリユビキチン鎖とい
った前駆体ＵｂからＵｂを生成する機能である。これに
はＵＳＰの１つであるＵｂ−ＣＥＰ５２等が関与してい
る。２つめは、イソペプチド結合をしたユビキチン化蛋
白質からＵｂを解離する機能であり、蛋白質のユビキチ
ン化を抑制することにより蛋白質の分解を抑制する。３
つめは、プロテアソームにより分解された後のイソペプ
チド結合型ポリユビキチン鎖を解体する機能であり、例
えば、ＵＳＰ５として知られているイソペプチダーゼＴ
がこの機能を有している（非特許文献１６）。
【０００６】脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）が関与する
ユビキチンシステムの機能の１つは、生体内で生じた異
常蛋白質の除去、および転写因子やシグナル伝達因子等
の分解による量的調節等であり（非特許文献１７）、Ｄ
ＵＢの機能障害はこのシステムの異常をきたす。近年、
ユビキチンシステムの異常と発癌や神経変性疾患との関
連性が多数の報告により示唆されている（非特許文献１
７−１９）。例えば、アルツハイマー病やパーキンソン
病におけるタウ（ｔａｕ）やα―ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ等
のような凝集体が抗ユビキチン抗体により認識される
（非特許文献１７）。ＵＣＨ−Ｌ１は神経および神経内
分泌細胞での発現が高く（非特許文献２０）、最近、常
染色体優性若年性パーキンソン病の一家系でＵＣＨ−Ｌ
１遺伝子のミスセンス変異が発見された（非特許文献１
０）。さらに劣性遺伝する神経変性疾患モデルマウス
（ｇａｄ ｍｏｕｎｓｅ）の責任遺伝子がＵＣＨ−Ｌ１
の欠失に起因することが明らかとなり（非特許文献１
１）、脱ユビキチン化酵素の神経変性疾患への関与が明
らかにされつつある。酸化ストレスに対する神経細胞障
害とユビキチンシステムも密接な関係がある。ユビキチ
ン遺伝子は正常の神経組織では海馬、小脳、歯状回で発
現しているが、酸化ストレスにより海馬および小脳顆粒
細胞層でのユビキチン遺伝子の発現が増加する（非特許
文献２１）。また、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の
実験系において、酸化ストレスによりユビキチン化蛋白
質が神経細胞内に蓄積することが確認されている（非特
許文献２２）。神経変性疾患の原因の１つが異常蛋白質
の蓄積による神経細胞死であると考えると、酸化ストレ
スによって生じた異常蛋白質は、同じく酸化ストレスに
よって活性化されたユビキチンシステムによりすみやか
に除去され細胞死を防いでいると考えられる。さらに、
ユビキチンシステムの異常と筋萎縮症の関連性が報告さ
れている（非特許文献２３）。
ユビキチンシステムの機能の１つは、生体内で生じた異
常蛋白質の除去、および転写因子やシグナル伝達因子等
の分解による量的調節等であり（非特許文献１７）、Ｄ
ＵＢの機能障害はこのシステムの異常をきたす。近年、
ユビキチンシステムの異常と発癌や神経変性疾患との関
連性が多数の報告により示唆されている（非特許文献１
７−１９）。例えば、アルツハイマー病やパーキンソン
病におけるタウ（ｔａｕ）やα―ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ等
のような凝集体が抗ユビキチン抗体により認識される
（非特許文献１７）。ＵＣＨ−Ｌ１は神経および神経内
分泌細胞での発現が高く（非特許文献２０）、最近、常
染色体優性若年性パーキンソン病の一家系でＵＣＨ−Ｌ
１遺伝子のミスセンス変異が発見された（非特許文献１
０）。さらに劣性遺伝する神経変性疾患モデルマウス
（ｇａｄ ｍｏｕｎｓｅ）の責任遺伝子がＵＣＨ−Ｌ１
の欠失に起因することが明らかとなり（非特許文献１
１）、脱ユビキチン化酵素の神経変性疾患への関与が明
らかにされつつある。酸化ストレスに対する神経細胞障
害とユビキチンシステムも密接な関係がある。ユビキチ
ン遺伝子は正常の神経組織では海馬、小脳、歯状回で発
現しているが、酸化ストレスにより海馬および小脳顆粒
細胞層でのユビキチン遺伝子の発現が増加する（非特許
文献２１）。また、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の
実験系において、酸化ストレスによりユビキチン化蛋白
質が神経細胞内に蓄積することが確認されている（非特
許文献２２）。神経変性疾患の原因の１つが異常蛋白質
の蓄積による神経細胞死であると考えると、酸化ストレ
スによって生じた異常蛋白質は、同じく酸化ストレスに
よって活性化されたユビキチンシステムによりすみやか
に除去され細胞死を防いでいると考えられる。さらに、
ユビキチンシステムの異常と筋萎縮症の関連性が報告さ
れている（非特許文献２３）。
【０００７】また、ＵＳＰが染色体構造の維持にも関与
しており、ユビキチン化されたヒストンの脱ユビキチン
化が染色体凝集に重要であることが知られている（非特
許文献２４）。しかし、その脱ユビキチン化酵素につい
てはほとんど明らかにされていなかった。最近、Ｕｂ−
Ｍ（ＵＳＰ１６）がヒストンＨ２Ａを脱ユビキチン化す
ることが報告された（非特許文献２５）。Ｕｂ−ＭはＨ
２Ａ以外のヒストン蛋白質も脱ユビキチン化すると考え
られている。
しており、ユビキチン化されたヒストンの脱ユビキチン
化が染色体凝集に重要であることが知られている（非特
許文献２４）。しかし、その脱ユビキチン化酵素につい
てはほとんど明らかにされていなかった。最近、Ｕｂ−
Ｍ（ＵＳＰ１６）がヒストンＨ２Ａを脱ユビキチン化す
ることが報告された（非特許文献２５）。Ｕｂ−ＭはＨ
２Ａ以外のヒストン蛋白質も脱ユビキチン化すると考え
られている。
【０００８】生体内には多種類のＵＳＰが存在してお
り、ＵＳＰは酵母で１６種類（非特許文献１７）、ヒト
では現在２７種類（非特許文献２６）が報告されてい
る。これらのＵＳＰはそれぞれ異なる基質選択性やポリ
ユビキチン鎖の結合様式の識別機能をもつと思われる。
ＵＳＰファミリーの構造上の特徴として、活性部位であ
るＣｙｓ ｂｏｘおよびＨｉｓ ｂｏｘ以外のＮ末端も
しくはＣ末端に長い独自の配列を有するものが多く、そ
れが個々のＵＳＰに基質選択性、細胞内局在や機能特異
性を与えていると推測される（非特許文献２７）。従っ
て、ＵＳＰの異常に起因する疾患、例えば発癌や神経変
性疾患等の解明、並びにそれらの防止、治療および診断
を可能とするために、数多くの新たなＵＳＰを発見し利
用することが必要である。
り、ＵＳＰは酵母で１６種類（非特許文献１７）、ヒト
では現在２７種類（非特許文献２６）が報告されてい
る。これらのＵＳＰはそれぞれ異なる基質選択性やポリ
ユビキチン鎖の結合様式の識別機能をもつと思われる。
ＵＳＰファミリーの構造上の特徴として、活性部位であ
るＣｙｓ ｂｏｘおよびＨｉｓ ｂｏｘ以外のＮ末端も
しくはＣ末端に長い独自の配列を有するものが多く、そ
れが個々のＵＳＰに基質選択性、細胞内局在や機能特異
性を与えていると推測される（非特許文献２７）。従っ
て、ＵＳＰの異常に起因する疾患、例えば発癌や神経変
性疾患等の解明、並びにそれらの防止、治療および診断
を可能とするために、数多くの新たなＵＳＰを発見し利
用することが必要である。
【０００９】
【非特許文献１】「フェブス レターズ（ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）」，１９９７年，第４２０巻，ｐ．２５
−
ｅｔｔｅｒｓ）」，１９９７年，第４２０巻，ｐ．２５
−
【非特許文献２】「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎ
ｅ）」，１９９３年，第８巻，ｐ．２３０７−
ｅ）」，１９９３年，第８巻，ｐ．２３０７−
【非特許文献３】「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎ
ｅ）」，１９９５年，第１０巻，ｐ．２１７９−
ｅ）」，１９９５年，第１０巻，ｐ．２１７９−
【非特許文献４】「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，１
９９３年，第３６６巻，ｐ．３１３−
９９３年，第３６６巻，ｐ．３１３−
【非特許文献５】「アニュアル レビュー オブ バイ
オケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９８年，第６７
巻，ｐ．４２５−
オケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９８年，第６７
巻，ｐ．４２５−
【非特許文献６】「プロシーディング オブ ザ ナシ
ョナル アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ
ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃ
ａｄｅｍｙ ＯｆＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕ
ｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａ）」，１９９６年，第９３巻，ｐ．３２７５−
ョナル アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ
ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃ
ａｄｅｍｙ ＯｆＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕ
ｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａ）」，１９９６年，第９３巻，ｐ．３２７５−
【非特許文献７】「ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９７年，第２
７２巻，ｐ．５１−
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９７年，第２
７２巻，ｐ．５１−
【非特許文献８】「エンボ ジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ）」，１９９７年，第１６巻，ｐ．１５１
９−
ｏｕｒｎａｌ）」，１９９７年，第１６巻，ｐ．１５１
９−
【非特許文献９】「トレンズ イン ニューロサイエン
シズ（Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）」，１９９８年，第２１巻，ｐ．５１６−
シズ（Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）」，１９９８年，第２１巻，ｐ．５１６−
【非特許文献１０】「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，
１９９８年，第３９５巻，ｐ．４５１−４５２
１９９８年，第３９５巻，ｐ．４５１−４５２
【非特許文献１１】「ネイチャー ジェネティクス（Ｎ
ａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」，１９９９年，第２
３巻，ｐ．４７−５１
ａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」，１９９９年，第２
３巻，ｐ．４７−５１
【非特許文献１２】「エンボ ジャーナル（ＥＭＢＯ
Ｊｏｕｒｎａｌ）」１９９７年，第１６巻，ｐ．４８２
６−
Ｊｏｕｒｎａｌ）」１９９７年，第１６巻，ｐ．４８２
６−
【非特許文献１３】「バイオケミカル アンド バイオ
フィジカル リサーチコミュニケーションズ（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」，
１９９９年，第２６６巻，ｐ．６３３−
フィジカル リサーチコミュニケーションズ（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」，
１９９９年，第２６６巻，ｐ．６３３−
【非特許文献１４】「ファセブ ジャーナル（ＦＡＳＥ
Ｂ Ｊｏｕｒｎａｌ）」，１９９７年，第１１巻，ｐ．
１２４５−
Ｂ Ｊｏｕｒｎａｌ）」，１９９７年，第１１巻，ｐ．
１２４５−
【非特許文献１５】「クリティカル レビューズ イン
バイオケミストリーアンド モレキュラー バイオロ
ジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｎ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第３３巻，ｐ．３３
７−
バイオケミストリーアンド モレキュラー バイオロ
ジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｎ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第３３巻，ｐ．３３
７−
【非特許文献１６】「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９５年，第３４巻，ｐ．１４
５３５−
ｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９５年，第３４巻，ｐ．１４
５３５−
【非特許文献１７】鈴木俊顕，志村秀樹，服部信孝，
「ユビキチンと神経変性疾患」，「実験医学」，２００
０年，第１８巻，ｐ．１４７８−１４８２
「ユビキチンと神経変性疾患」，「実験医学」，２００
０年，第１８巻，ｐ．１４７８−１４８２
【非特許文献１８】鈴木俊顕，「脱ユビキチン化酵素の
多彩な作用」，「実験医学」，２００１年，第１９巻，
ｐ．１９３−
多彩な作用」，「実験医学」，２００１年，第１９巻，
ｐ．１９３−
【非特許文献１９】阿南正，中尾光善，「ユビキチン病
の分子機構」，「蛋白質・核酸・酵素」，１９９９年，
第４４巻，ｐ．７７６−
の分子機構」，「蛋白質・核酸・酵素」，１９９９年，
第４４巻，ｐ．７７６−
【非特許文献２０】「バイオケミカル ソサエティー
トランスアクションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ）」，１９９２
年，第２０巻，ｐ．６３１−６３７
トランスアクションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ）」，１９９２
年，第２０巻，ｐ．６３１−６３７
【非特許文献２１】「ニューロケミカル リサーチ（Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，１
９９７年，第２２巻，ｐ．３４５−３５０
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，１
９９７年，第２２巻，ｐ．３４５−３５０
【非特許文献２２】「モレキュラー バイオロジー レ
ポーツ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ）」，１９９７年，第２４巻，ｐ．３５−３８
ポーツ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ）」，１９９７年，第２４巻，ｐ．３５−３８
【非特許文献２３】「カレント オピニオン イン ク
リニカル ニュートリション アンド メタボリック
ケア（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ＩｎＣｌｉｎ
ｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｃ ｃａｒｅ）」，２００１年，第４巻，ｐ．１８
３−１９０
リニカル ニュートリション アンド メタボリック
ケア（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ＩｎＣｌｉｎ
ｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｃ ｃａｒｅ）」，２００１年，第４巻，ｐ．１８
３−１９０
【非特許文献２４】「バイオエッセイズ（ＢｉｏＥｓｓ
ａｙｓ）」，１９９２年，第１４巻，ｐ．９−
ａｙｓ）」，１９９２年，第１４巻，ｐ．９−
【非特許文献２５】「プロシーディング オブ ザ ナ
ショナル アカデミーオブ サイエンシズ オブ ザ
ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃ
ａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａ）」，１９９９年，第９６巻，ｐ．２８２８−
ショナル アカデミーオブ サイエンシズ オブ ザ
ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃ
ａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａ）」，１９９９年，第９６巻，ｐ．２８２８−
【非特許文献２６】「ヒューゴ ジーン ノーメンクラ
チャー コミッティー（Ｈｕｇｏ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅ
ｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｉｔｔｅｅ）」，＜ｈｔｔ
ｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｕｃｌ．ａｃ．ｕｋ／ｎｏ
ｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ＞
チャー コミッティー（Ｈｕｇｏ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅ
ｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｉｔｔｅｅ）」，＜ｈｔｔ
ｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｕｃｌ．ａｃ．ｕｋ／ｎｏ
ｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ＞
【非特許文献２７】「ジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，２００１年，第
２７６巻，ｐ．２０３５７−２０３６３
ル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，２００１年，第
２７６巻，ｐ．２０３５７−２０３６３
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題の一つは、新規なＵＳＰを見いだし、生体内に
おける該ＵＳＰの制御を可能にすることである。より具
体的には、新規な特性をもつＵＳＰを提供することであ
り、それに伴い有用性がある新規ＵＳＰ由来のポリペプ
チドまたはペプチド、これらをコードするポリヌクレオ
チド、および該ポリペプチドまたはペプチドに対する抗
体を提供することである。さらに、新規ＵＳＰの発現お
よびその生理活性の阻害剤、拮抗剤、または促進剤等の
同定を行うことであり、同定された化合物を提供するこ
とである。また上記ポリペプチドまたはペプチド、上記
ポリヌクレオチド、上記抗体、および上記化合物を利用
した医薬組成物、並びに上記ポリペプチドまたはペプチ
ドまたは上記ポリヌクレオチドの測定方法を提供するこ
とである。さらにまた、上記ポリヌクレオチドを用いた
遺伝子工学手法による新規ＵＳＰ由来のポリペプチドま
たはペプチドの製造法を提供することである。
する課題の一つは、新規なＵＳＰを見いだし、生体内に
おける該ＵＳＰの制御を可能にすることである。より具
体的には、新規な特性をもつＵＳＰを提供することであ
り、それに伴い有用性がある新規ＵＳＰ由来のポリペプ
チドまたはペプチド、これらをコードするポリヌクレオ
チド、および該ポリペプチドまたはペプチドに対する抗
体を提供することである。さらに、新規ＵＳＰの発現お
よびその生理活性の阻害剤、拮抗剤、または促進剤等の
同定を行うことであり、同定された化合物を提供するこ
とである。また上記ポリペプチドまたはペプチド、上記
ポリヌクレオチド、上記抗体、および上記化合物を利用
した医薬組成物、並びに上記ポリペプチドまたはペプチ
ドまたは上記ポリヌクレオチドの測定方法を提供するこ
とである。さらにまた、上記ポリヌクレオチドを用いた
遺伝子工学手法による新規ＵＳＰ由来のポリペプチドま
たはペプチドの製造法を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）下記の
群より選ばれる脱ユビキチン化活性を有するポリペプチ
ド； 配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペ
プチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約７０％のアミノ
酸配列上の相同性を有しかつ脱ユビキチン化活性を有す
るポリペプチド、および 前記アミノ酸配列において１ないし数個のアミノ酸の
欠失、置換、付加、または挿入といった変異を有し、か
つ脱ユビキチン化活性を有するポリペプチド、（２）下
記の群より選ばれるポリペプチドであって、ユビキチン
（Ｕｂ）が結合したグルタチオン Ｓ−トランスフェラ
ーゼからＵｂを解離する活性を有するポリペプチド； 配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペ
プチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約７０％のアミノ
酸配列上の相同性を有しかつ脱ユビキチン化活性を有す
るポリペプチド、および 前記アミノ酸配列において１ないし数個のアミノ酸の
欠失、置換、付加、または挿入といった変異を有し、か
つ脱ユビキチン化活性を有するポリペプチド、（３）前
記（１）または前記（２）のポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチドまたはその相補鎖、（４）脱ユビキチ
ン化活性、および／またはユビキチン（Ｕｂ）が結合し
たグルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼからＵｂを解
離する活性を有するポリペプチドをコードする、配列表
の配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、
配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、または配
列番号１６に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
またはその相補鎖、（５）前記（３）または前記（４）
のポリヌクレオチドまたはその相補鎖とストリンジェン
トな条件下でハイブリダイゼーションするポリヌクレオ
チド、（６）前記（３）から前記（５）のいずれかのポ
リヌクレオチドを含有する組換えベクター、（７）組換
えベクターが発現組換えベクターである前記（６）の組
換えベクター、（８）前記（６）または前記（７）の組
換えベクターを導入されてなる形質転換体、（９）前記
（１）または前記（２）のポリペプチドの製造方法であ
って、前記（７）の組換えベクターを導入されてなる形
質転換体を培養する工程、または前記（６）または前記
（７）の組換えベクターを利用した無細胞蛋白質合成手
段を含む方法、（１０）前記（１）または前記（２）の
ポリペプチドを免疫学的に認識する抗体、（１１）前記
（１０）の抗体であって、脱ユビキチン化活性を抑制す
る抗体、（１２）前記（１）または前記（２）のポリペ
プチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは活
性化する化合物、および／または前記（３）から前記
（５）のいずれかのポリヌクレオチドと相互作用してそ
の発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方法であ
って、前記（１）または前記（２）のポリペプチド、前
記（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレオチ
ド、前記（６）または前記（７）の組換えベクター、前
記（８）の形質転換体、および前記（１０）または前記
（１１）の抗体のうちの少なくともいずれか１つを用い
ることを特徴とする方法、（１３）前記（１）または前
記（２）のポリペプチドと相互作用してその生理活性を
阻害するまたは促進する化合物、および／または前記
（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレオチドと
相互作用してその発現を阻害するまたは促進する化合物
の同定方法であって、化合物と該ポリペプチドまたは該
ポリヌクレオチドとの相互作用を可能にする条件下で、
該ポリペプチドまたは該ポリヌクレオチドと化合物とを
接触させ、次いで、化合物と該ポリペプチドまたは該ポ
リヌクレオチドとの相互作用により生じるシグナルの存
在または不存在または変化を検出することにより、化合
物が該ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと相互作用
して、該ポリペプチドの生理活性または該ポリヌクレオ
チドの発現を阻害するまたは促進するかどうかを決定す
る方法、（１４）前記（１）または前記（２）のポリペ
プチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは促
進する化合物、および／または前記（３）から前記
（５）のいずれかのポリヌクレオチドと相互作用してそ
の発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方法であ
って、前記（８）の形質転換体と化合物とを接触させ、
前記（１）または前記（２）のポリペプチドの発現また
は生理活性の有無を検出することのできるシグナルおよ
び／またはマーカーを使用する系を用い、このシグナル
および／またはマーカーの存在または不存在または変化
を検出することにより、該化合物が前記（１）または前
記（２）のポリペプチドの発現または生理活性を促進す
るまたは阻害するかどうかを決定する方法、（１５）前
記（１２）から前記（１４）のいずれかの方法で同定さ
れた化合物、（１６）前記（１）または前記（２）のポ
リペプチドと相互作用して脱ユビキチン化活性を阻害す
るまたは活性化する化合物、または前記（３）から前記
（５）のいずれかのポリヌクレオチドと相互作用してそ
の発現を阻害するまたは促進する化合物、（１７）前記
（１）または前記（２）のポリペプチド、前記（３）か
ら前記（５）のいずれかのポリヌクレオチド、前記
（６）または前記（７）の組換えベクター、前記（８）
の形質転換体、前記（１０）または前記（１１）の抗
体、および前記（１５）または前記（１６）の化合物の
うちの少なくともいずれか１つを含有することを特徴と
する医薬組成物、（１８）前記（１）または前記（２）
のポリペプチド、前記（３）から前記（５）のいずれか
のポリヌクレオチド、前記（６）または前記（７）の組
換えベクター、前記（８）の形質転換体、前記（１０）
または前記（１１）の抗体、および前記（１５）または
前記（１６）の化合物のうちの少なくともいずれか１つ
を含有することを特徴とする神経変性疾患の防止剤およ
び／または治療剤、（１９）前記神経変性疾患がアルツ
ハイマー病および／またはパーキンソン病である前記
（１８）の神経変性疾患の防止剤および／または治療
剤、（２０）前記（１）または前記（２）のポリペプチ
ド、前記（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレ
オチド、前記（６）または前記（７）の組換えベクタ
ー、前記（８）の形質転換体、前記（１０）または前記
（１１）の抗体、および前記（１５）または前記（１
６）の化合物のうちの少なくともいずれか１つを含有す
ることを特徴とする筋萎縮症の防止剤および／または治
療剤、（２１）前記（１）または前記（２）のポリペプ
チド、前記（３）から前記（５）のいずれかのポリヌク
レオチドを定量的あるいは定性的に測定する方法、（２
２）前記（１２）から前記（１４）、および前記（２
１）のいずれかの方法に使用する試薬キットであって、
前記（１）または前記（２）のポリペプチド、前記
（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレオチド、
前記（６）または前記（７）の組換えベクター、前記
（８）の形質転換体、および前記（１０）または前記
（１１）の抗体を少なくとも１つ以上含んでなる試薬キ
ット、からなる。
群より選ばれる脱ユビキチン化活性を有するポリペプチ
ド； 配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペ
プチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約７０％のアミノ
酸配列上の相同性を有しかつ脱ユビキチン化活性を有す
るポリペプチド、および 前記アミノ酸配列において１ないし数個のアミノ酸の
欠失、置換、付加、または挿入といった変異を有し、か
つ脱ユビキチン化活性を有するポリペプチド、（２）下
記の群より選ばれるポリペプチドであって、ユビキチン
（Ｕｂ）が結合したグルタチオン Ｓ−トランスフェラ
ーゼからＵｂを解離する活性を有するポリペプチド； 配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペ
プチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約７０％のアミノ
酸配列上の相同性を有しかつ脱ユビキチン化活性を有す
るポリペプチド、および 前記アミノ酸配列において１ないし数個のアミノ酸の
欠失、置換、付加、または挿入といった変異を有し、か
つ脱ユビキチン化活性を有するポリペプチド、（３）前
記（１）または前記（２）のポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチドまたはその相補鎖、（４）脱ユビキチ
ン化活性、および／またはユビキチン（Ｕｂ）が結合し
たグルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼからＵｂを解
離する活性を有するポリペプチドをコードする、配列表
の配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、
配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、または配
列番号１６に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
またはその相補鎖、（５）前記（３）または前記（４）
のポリヌクレオチドまたはその相補鎖とストリンジェン
トな条件下でハイブリダイゼーションするポリヌクレオ
チド、（６）前記（３）から前記（５）のいずれかのポ
リヌクレオチドを含有する組換えベクター、（７）組換
えベクターが発現組換えベクターである前記（６）の組
換えベクター、（８）前記（６）または前記（７）の組
換えベクターを導入されてなる形質転換体、（９）前記
（１）または前記（２）のポリペプチドの製造方法であ
って、前記（７）の組換えベクターを導入されてなる形
質転換体を培養する工程、または前記（６）または前記
（７）の組換えベクターを利用した無細胞蛋白質合成手
段を含む方法、（１０）前記（１）または前記（２）の
ポリペプチドを免疫学的に認識する抗体、（１１）前記
（１０）の抗体であって、脱ユビキチン化活性を抑制す
る抗体、（１２）前記（１）または前記（２）のポリペ
プチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは活
性化する化合物、および／または前記（３）から前記
（５）のいずれかのポリヌクレオチドと相互作用してそ
の発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方法であ
って、前記（１）または前記（２）のポリペプチド、前
記（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレオチ
ド、前記（６）または前記（７）の組換えベクター、前
記（８）の形質転換体、および前記（１０）または前記
（１１）の抗体のうちの少なくともいずれか１つを用い
ることを特徴とする方法、（１３）前記（１）または前
記（２）のポリペプチドと相互作用してその生理活性を
阻害するまたは促進する化合物、および／または前記
（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレオチドと
相互作用してその発現を阻害するまたは促進する化合物
の同定方法であって、化合物と該ポリペプチドまたは該
ポリヌクレオチドとの相互作用を可能にする条件下で、
該ポリペプチドまたは該ポリヌクレオチドと化合物とを
接触させ、次いで、化合物と該ポリペプチドまたは該ポ
リヌクレオチドとの相互作用により生じるシグナルの存
在または不存在または変化を検出することにより、化合
物が該ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと相互作用
して、該ポリペプチドの生理活性または該ポリヌクレオ
チドの発現を阻害するまたは促進するかどうかを決定す
る方法、（１４）前記（１）または前記（２）のポリペ
プチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは促
進する化合物、および／または前記（３）から前記
（５）のいずれかのポリヌクレオチドと相互作用してそ
の発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方法であ
って、前記（８）の形質転換体と化合物とを接触させ、
前記（１）または前記（２）のポリペプチドの発現また
は生理活性の有無を検出することのできるシグナルおよ
び／またはマーカーを使用する系を用い、このシグナル
および／またはマーカーの存在または不存在または変化
を検出することにより、該化合物が前記（１）または前
記（２）のポリペプチドの発現または生理活性を促進す
るまたは阻害するかどうかを決定する方法、（１５）前
記（１２）から前記（１４）のいずれかの方法で同定さ
れた化合物、（１６）前記（１）または前記（２）のポ
リペプチドと相互作用して脱ユビキチン化活性を阻害す
るまたは活性化する化合物、または前記（３）から前記
（５）のいずれかのポリヌクレオチドと相互作用してそ
の発現を阻害するまたは促進する化合物、（１７）前記
（１）または前記（２）のポリペプチド、前記（３）か
ら前記（５）のいずれかのポリヌクレオチド、前記
（６）または前記（７）の組換えベクター、前記（８）
の形質転換体、前記（１０）または前記（１１）の抗
体、および前記（１５）または前記（１６）の化合物の
うちの少なくともいずれか１つを含有することを特徴と
する医薬組成物、（１８）前記（１）または前記（２）
のポリペプチド、前記（３）から前記（５）のいずれか
のポリヌクレオチド、前記（６）または前記（７）の組
換えベクター、前記（８）の形質転換体、前記（１０）
または前記（１１）の抗体、および前記（１５）または
前記（１６）の化合物のうちの少なくともいずれか１つ
を含有することを特徴とする神経変性疾患の防止剤およ
び／または治療剤、（１９）前記神経変性疾患がアルツ
ハイマー病および／またはパーキンソン病である前記
（１８）の神経変性疾患の防止剤および／または治療
剤、（２０）前記（１）または前記（２）のポリペプチ
ド、前記（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレ
オチド、前記（６）または前記（７）の組換えベクタ
ー、前記（８）の形質転換体、前記（１０）または前記
（１１）の抗体、および前記（１５）または前記（１
６）の化合物のうちの少なくともいずれか１つを含有す
ることを特徴とする筋萎縮症の防止剤および／または治
療剤、（２１）前記（１）または前記（２）のポリペプ
チド、前記（３）から前記（５）のいずれかのポリヌク
レオチドを定量的あるいは定性的に測定する方法、（２
２）前記（１２）から前記（１４）、および前記（２
１）のいずれかの方法に使用する試薬キットであって、
前記（１）または前記（２）のポリペプチド、前記
（３）から前記（５）のいずれかのポリヌクレオチド、
前記（６）または前記（７）の組換えベクター、前記
（８）の形質転換体、および前記（１０）または前記
（１１）の抗体を少なくとも１つ以上含んでなる試薬キ
ット、からなる。
【００１２】
【発明の実施の形態】（新規ＵＳＰ）本発明において提
供するヒトＵＳＰは、かずさＤＮＡ研究所のヒト脳由来
長鎖ｃＤＮＡライブラリーまたはＧｅｎＢａｎｋのヒト
ｃＤＮＡライブラリーから、プロテアーゼモチーフを有
する遺伝子として選出した８種類の遺伝子、ＫＩＡＡ１
０９７、ＡＫ０２４３１８、ＫＩＡＡ１００３、ＫＩＡ
Ａ１３７２、ＫＩＡＡ１４５３、ＫＩＡＡ１０６３、Ｋ
ＩＡＡ０１９０、およびＫＩＡＡ０８９１がそれぞれコ
ードする蛋白質である。これら８種類のＵＳＰは、上記
各遺伝子をそれぞれ組み込んだ発現プラスミドを導入し
た大腸菌で発現させて得た。これらＵＳＰは既知ＵＳＰ
と同様に、そのアミノ酸配列中にＣｙｓドメインおよび
Ｈｉｓドメインを保有する。上記８種類のＵＳＰはそれ
ぞれ、該ＵＳＰと人工基質とを反応させるインビトロの
系において、または遺伝子共発現系で人工基質と共に発
現させたとき、該人工基質に作用して脱ユビキチン化活
性を示し、Ｕｂを解離した。上記遺伝子は、既に公知の
データベースにおいて開示されているが、これらの遺伝
子の酵素活性は確認されていない。本発明において初め
て、これらの遺伝子を発現させてその酵素活性を確認
し、生理活性を有する蛋白質を得ることができた。
供するヒトＵＳＰは、かずさＤＮＡ研究所のヒト脳由来
長鎖ｃＤＮＡライブラリーまたはＧｅｎＢａｎｋのヒト
ｃＤＮＡライブラリーから、プロテアーゼモチーフを有
する遺伝子として選出した８種類の遺伝子、ＫＩＡＡ１
０９７、ＡＫ０２４３１８、ＫＩＡＡ１００３、ＫＩＡ
Ａ１３７２、ＫＩＡＡ１４５３、ＫＩＡＡ１０６３、Ｋ
ＩＡＡ０１９０、およびＫＩＡＡ０８９１がそれぞれコ
ードする蛋白質である。これら８種類のＵＳＰは、上記
各遺伝子をそれぞれ組み込んだ発現プラスミドを導入し
た大腸菌で発現させて得た。これらＵＳＰは既知ＵＳＰ
と同様に、そのアミノ酸配列中にＣｙｓドメインおよび
Ｈｉｓドメインを保有する。上記８種類のＵＳＰはそれ
ぞれ、該ＵＳＰと人工基質とを反応させるインビトロの
系において、または遺伝子共発現系で人工基質と共に発
現させたとき、該人工基質に作用して脱ユビキチン化活
性を示し、Ｕｂを解離した。上記遺伝子は、既に公知の
データベースにおいて開示されているが、これらの遺伝
子の酵素活性は確認されていない。本発明において初め
て、これらの遺伝子を発現させてその酵素活性を確認
し、生理活性を有する蛋白質を得ることができた。
【００１３】ＫＩＡＡ１０９７は、４２７１ｂｐの塩基
長を有する遺伝子にコードされる９１１個のアミノ酸残
基からなる、分子量１０３ｋＤａのＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１５５番目のＧｌｙから第１７０番目
のＧｌｕにＣｙｓ ｂｏｘを第６２６番目のＴｙｒから
第６４３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。
ＫＩＡＡ１０９７のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩
基配列をそれぞれ配列表の配列番号１および配列番号２
に示した。ＯＲＦより推定したアミノ酸のＢＬＡＳＴ
ｓｅａｒｃｈによるホモロジー検索では、後述するＫＩ
ＡＡ１００３と６０％一致した。ＫＩＡＡ１０９７は、
Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−
ＧＳＴとの共発現系において、これら基質に作用し脱ユ
ビキチン化酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対
しては酵素活性を示さなかった。Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴは、
ＵｂのＣ末端にグルタチオン−Ｓ トランスフェラーゼ
（ＧＳＴ）を結合させた人工基質である。Ｕｂ−Ｒ−Ｇ
ＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴは、Ｕ
ｂのＣ末端にＧＳＴを、それぞれアルギニン（Ｒ）、イ
ソロイシン（Ｉ）、およびプロリン（Ｐ）を介して結合
した人工基質である。一方、インビトロの系において
は、マルチユビキチン鎖（Ｍｕｌｔｉ Ｕｂｃｈａｉｎ
ｓ）、Ｕｂ−ＣＥＰ５２およびＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。なお、Ｋ
ＩＡＡ１０９７の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中のシステ
イン（ＫＩＡＡ１０９７のアミノ酸配列第１６３番目の
システイン：１６３Ｃｙｓ）であることが判明した。
長を有する遺伝子にコードされる９１１個のアミノ酸残
基からなる、分子量１０３ｋＤａのＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１５５番目のＧｌｙから第１７０番目
のＧｌｕにＣｙｓ ｂｏｘを第６２６番目のＴｙｒから
第６４３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。
ＫＩＡＡ１０９７のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩
基配列をそれぞれ配列表の配列番号１および配列番号２
に示した。ＯＲＦより推定したアミノ酸のＢＬＡＳＴ
ｓｅａｒｃｈによるホモロジー検索では、後述するＫＩ
ＡＡ１００３と６０％一致した。ＫＩＡＡ１０９７は、
Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−
ＧＳＴとの共発現系において、これら基質に作用し脱ユ
ビキチン化酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対
しては酵素活性を示さなかった。Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴは、
ＵｂのＣ末端にグルタチオン−Ｓ トランスフェラーゼ
（ＧＳＴ）を結合させた人工基質である。Ｕｂ−Ｒ−Ｇ
ＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴは、Ｕ
ｂのＣ末端にＧＳＴを、それぞれアルギニン（Ｒ）、イ
ソロイシン（Ｉ）、およびプロリン（Ｐ）を介して結合
した人工基質である。一方、インビトロの系において
は、マルチユビキチン鎖（Ｍｕｌｔｉ Ｕｂｃｈａｉｎ
ｓ）、Ｕｂ−ＣＥＰ５２およびＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。なお、Ｋ
ＩＡＡ１０９７の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中のシステ
イン（ＫＩＡＡ１０９７のアミノ酸配列第１６３番目の
システイン：１６３Ｃｙｓ）であることが判明した。
【００１４】ＫＩＡＡ１０９７は、小脳に多く発現して
おり、続いて肝臓、卵巣に発現が高い。また、ＫＩＡＡ
１０９７遺伝子である ＡＬ１３８７９０のＴＡＴＡ
ｂｏｘの上流約４００ｂｐにアンドロゲンレセプター
（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のＤＮＡ結合
部位コンセンサス配列（「モレキュラー エンドクリノ
ロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ）」，１９９２年，第６巻，ｐ．２２２９−２２３
５）の半分（ＧＧＴＡＣＡ）が存在していた。ＳＡＧＥ
ｍａｐの情報では、前立腺癌由来細胞株ＬＮＣａＰ細胞
においてアンドロゲンのアナログ化合物Ｒ１８８１（Ｄ
ＵＰＯＮＴ）刺激により、ＫＩＡＡ１０９７のｍＲＮＡ
の誘導が認められており＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃ
ｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＳＡＧＥ／ＳＡＧＥｔ
ａｇ．ｃｇｉ？ｔａｇ＝ＡＴＧＧＣＴＴＴＧＴ＞、ＫＩ
ＡＡ１０９７の遺伝子発現にアンドロゲンレセプターの
関与が示唆された。一方、ラット小脳顆粒細胞において
酸化ストレスに対する耐性がアンドロゲン処理により増
強することが確認されている（「ヨーロピアン ジャー
ナル オブ ニューロサイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ＯｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」，
１９９９年，第１１巻，ｐ．１２８５−１２９１）。こ
れらの結果は、アンドロゲンによってＫＩＡＡ１０９７
の発現が誘導され、ユビキチンシステムを活性化し、酸
化ストレスから細胞を防御している可能性を示してい
る。また、ＫＩＡＡ１０９７は細胞内においては核内に
分布することが予測され、さらにその配列内にＵＳＰ１
６と同じＺｎ−フィンガー ドメインを有していた。こ
れらのことからＫＩＡＡ１０９７と染色体凝縮との関連
が示唆された。
おり、続いて肝臓、卵巣に発現が高い。また、ＫＩＡＡ
１０９７遺伝子である ＡＬ１３８７９０のＴＡＴＡ
ｂｏｘの上流約４００ｂｐにアンドロゲンレセプター
（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のＤＮＡ結合
部位コンセンサス配列（「モレキュラー エンドクリノ
ロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ）」，１９９２年，第６巻，ｐ．２２２９−２２３
５）の半分（ＧＧＴＡＣＡ）が存在していた。ＳＡＧＥ
ｍａｐの情報では、前立腺癌由来細胞株ＬＮＣａＰ細胞
においてアンドロゲンのアナログ化合物Ｒ１８８１（Ｄ
ＵＰＯＮＴ）刺激により、ＫＩＡＡ１０９７のｍＲＮＡ
の誘導が認められており＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃ
ｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＳＡＧＥ／ＳＡＧＥｔ
ａｇ．ｃｇｉ？ｔａｇ＝ＡＴＧＧＣＴＴＴＧＴ＞、ＫＩ
ＡＡ１０９７の遺伝子発現にアンドロゲンレセプターの
関与が示唆された。一方、ラット小脳顆粒細胞において
酸化ストレスに対する耐性がアンドロゲン処理により増
強することが確認されている（「ヨーロピアン ジャー
ナル オブ ニューロサイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ＯｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」，
１９９９年，第１１巻，ｐ．１２８５−１２９１）。こ
れらの結果は、アンドロゲンによってＫＩＡＡ１０９７
の発現が誘導され、ユビキチンシステムを活性化し、酸
化ストレスから細胞を防御している可能性を示してい
る。また、ＫＩＡＡ１０９７は細胞内においては核内に
分布することが予測され、さらにその配列内にＵＳＰ１
６と同じＺｎ−フィンガー ドメインを有していた。こ
れらのことからＫＩＡＡ１０９７と染色体凝縮との関連
が示唆された。
【００１５】さらに、本願発明者らはＫＩＡＡ１０９７
が、Ｘ１１Ｌ（Ｘ１１β、Ｍｉｎｔ２）に結合すること
を見い出した。すなわち、ＫＩＡＡ１０９７の２種類の
ベイト（第７０番目〜第１６９番目のアミノ酸および第
７０番目〜第３６９番目のアミノ酸）を用いた酵母ツー
ハイブリッド スクリーニングにより、それぞれＸ１１
Ｌ（全長７４９アミノ酸）の第２８４番目〜第５５４番
目のアミノ酸と第２４３番目〜第４１５番目のオーバー
ラップするプレイが選択された。Ｘ１１Ｌはシナプス小
胞に局在するＭｕｎｃ１８−１に結合する蛋白質として
（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）」，１９９７年，第２７２巻，ｐ．３１
４５９−３１４６４）、また早発型家族性アルツハイマ
ー病の責任遺伝子の一つアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰ
Ｐ）の細胞質ドメインに結合する蛋白質として同定され
た（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９９年，第２７４巻，ｐ．２
２４３−２２５４）、中枢神経系に特異的に発現するア
ダプター蛋白質である。第１８５番目〜第２７９番目の
アミノ酸にＭｕｎｃ１８−１結合領域、第３６８番目〜
第５５５番目のアミノ酸にＡＰＰ結合領域であるＰＩＤ
ドメイン、第５６８番目〜第６５４番目のアミノ酸にＰ
ＤＺドメイン１、第６５９番目〜第７３４番目のアミノ
酸にＰＤＺドメイン２が存在する。Ｘ１１Ｌは、Ｍｕｎ
ｃ１８−１との相互作用によりシナプス小胞のエキソサ
イトーシスに関与すると考えられている（ジャーナル
オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）」，１９９７年，第２７２巻，ｐ．３１４５９−３
１４６４）。また、膜蛋白質輸送を受けるＡＰＰの代謝
を調節することが知られている（「ヨーロピアン ジャ
ーナルオブ ニューロサイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）」，１９９９年，第１１巻，ｐ．１９８８−１９９
７）。Ｘ１１Ｌの結合に関与したＫＩＡＡ１０９７の上
記２種のベイトの共通領域、第７０番目〜第１６９番目
のアミノ酸は、Ｚｎフィンガー ドメインが存在する。
この部分は、脱ユビキチン化酵素活性に重要な役割を担
っていると考えられるので、Ｘ１１Ｌは脳において、こ
の酵素活性を調節する機能を持つ可能性がある。また、
Ｘ１１Ｌのプレイ断片は、ＡＰＰ結合ドメインであるＰ
ＩＤドメインと部分的にオーバーラップするので、ＫＩ
ＡＡ１０９７がＸ１１Ｌと相互作用することにより、Ｘ
１１ＬのＡＰＰ代謝調節を制御する可能性もある。ただ
し、Ｘ１１ＬのＰＩＤドメインは、ＮＰＸＹモチーフを
認識することが知られているが、ＫＩＡＡ１０９７側の
結合ドメインにこのモチーフは存在しない。
が、Ｘ１１Ｌ（Ｘ１１β、Ｍｉｎｔ２）に結合すること
を見い出した。すなわち、ＫＩＡＡ１０９７の２種類の
ベイト（第７０番目〜第１６９番目のアミノ酸および第
７０番目〜第３６９番目のアミノ酸）を用いた酵母ツー
ハイブリッド スクリーニングにより、それぞれＸ１１
Ｌ（全長７４９アミノ酸）の第２８４番目〜第５５４番
目のアミノ酸と第２４３番目〜第４１５番目のオーバー
ラップするプレイが選択された。Ｘ１１Ｌはシナプス小
胞に局在するＭｕｎｃ１８−１に結合する蛋白質として
（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）」，１９９７年，第２７２巻，ｐ．３１
４５９−３１４６４）、また早発型家族性アルツハイマ
ー病の責任遺伝子の一つアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰ
Ｐ）の細胞質ドメインに結合する蛋白質として同定され
た（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９９年，第２７４巻，ｐ．２
２４３−２２５４）、中枢神経系に特異的に発現するア
ダプター蛋白質である。第１８５番目〜第２７９番目の
アミノ酸にＭｕｎｃ１８−１結合領域、第３６８番目〜
第５５５番目のアミノ酸にＡＰＰ結合領域であるＰＩＤ
ドメイン、第５６８番目〜第６５４番目のアミノ酸にＰ
ＤＺドメイン１、第６５９番目〜第７３４番目のアミノ
酸にＰＤＺドメイン２が存在する。Ｘ１１Ｌは、Ｍｕｎ
ｃ１８−１との相互作用によりシナプス小胞のエキソサ
イトーシスに関与すると考えられている（ジャーナル
オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）」，１９９７年，第２７２巻，ｐ．３１４５９−３
１４６４）。また、膜蛋白質輸送を受けるＡＰＰの代謝
を調節することが知られている（「ヨーロピアン ジャ
ーナルオブ ニューロサイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）」，１９９９年，第１１巻，ｐ．１９８８−１９９
７）。Ｘ１１Ｌの結合に関与したＫＩＡＡ１０９７の上
記２種のベイトの共通領域、第７０番目〜第１６９番目
のアミノ酸は、Ｚｎフィンガー ドメインが存在する。
この部分は、脱ユビキチン化酵素活性に重要な役割を担
っていると考えられるので、Ｘ１１Ｌは脳において、こ
の酵素活性を調節する機能を持つ可能性がある。また、
Ｘ１１Ｌのプレイ断片は、ＡＰＰ結合ドメインであるＰ
ＩＤドメインと部分的にオーバーラップするので、ＫＩ
ＡＡ１０９７がＸ１１Ｌと相互作用することにより、Ｘ
１１ＬのＡＰＰ代謝調節を制御する可能性もある。ただ
し、Ｘ１１ＬのＰＩＤドメインは、ＮＰＸＹモチーフを
認識することが知られているが、ＫＩＡＡ１０９７側の
結合ドメインにこのモチーフは存在しない。
【００１６】ＡＫ０２４３１８は、塩基長３１７６ｂｐ
の遺伝子にコードされる３５５個のアミノ酸残基からな
るＵＳＰであり、活性モチーフとして第２５番目のＧｌ
ｙから第４０番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第２８
５番目のＴｙｒから第３０３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂ
ｏｘを有していた。ＡＫ０２４３１８のアミノ酸配列お
よびその遺伝子の塩基配列をそれぞれ配列表の配列番号
３および配列番号４に示した。ＡＫ０２４３１８は、Ｕ
ｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−Ｇ
ＳＴとの共発現系において、これら基質に作用し脱ユビ
キチン化酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対し
ては酵素活性を示さなかった。一方、インビトロの系に
おいては、マルチユビキチン鎖およびＵｂ−ＣＥＰ５２
に対し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。な
お、ＡＫ０２４３１８の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中の
システイン（ＡＫ０２４３１８のアミノ酸配列第３３番
目のシステイン：３３Ｃｙｓ）であることが判明した。
ＡＫ０２４３１８は、ノザンブロッティングにより心
臓、脳、胎盤、骨格筋、腎臓、膵臓、および肺で、特に
脳と胎盤で強く発現が認められた。臓器によって検出さ
れる遺伝子のサイズが若干異なっており、スプライシン
グバリアントの存在が示唆された。
の遺伝子にコードされる３５５個のアミノ酸残基からな
るＵＳＰであり、活性モチーフとして第２５番目のＧｌ
ｙから第４０番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第２８
５番目のＴｙｒから第３０３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂ
ｏｘを有していた。ＡＫ０２４３１８のアミノ酸配列お
よびその遺伝子の塩基配列をそれぞれ配列表の配列番号
３および配列番号４に示した。ＡＫ０２４３１８は、Ｕ
ｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−Ｇ
ＳＴとの共発現系において、これら基質に作用し脱ユビ
キチン化酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対し
ては酵素活性を示さなかった。一方、インビトロの系に
おいては、マルチユビキチン鎖およびＵｂ−ＣＥＰ５２
に対し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。な
お、ＡＫ０２４３１８の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中の
システイン（ＡＫ０２４３１８のアミノ酸配列第３３番
目のシステイン：３３Ｃｙｓ）であることが判明した。
ＡＫ０２４３１８は、ノザンブロッティングにより心
臓、脳、胎盤、骨格筋、腎臓、膵臓、および肺で、特に
脳と胎盤で強く発現が認められた。臓器によって検出さ
れる遺伝子のサイズが若干異なっており、スプライシン
グバリアントの存在が示唆された。
【００１７】ＫＩＡＡ１００３は、塩基長４２５２ｂｐ
の遺伝子にコードされる９１３個のアミノ酸残基からな
る分子量約１０５ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチーフ
として第１４６番目のＧｌｙから第１６１番目のＧｌｎ
にＣｙｓ ｂｏｘを、第６２６番目のＴｙｒから第６４
３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩＡ
Ａ１００３のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩基配列
をそれぞれ配列表の配列番号５および配列番号６に示し
た。ＫＩＡＡ１００３は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ
−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴとの共発現系におい
て、これら基質に作用し脱ユビキチン化酵素活性を示し
たが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては酵素活性を示さなか
った。一方、インビトロの系においては、Ｕｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴに対し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。
なお、ＫＩＡＡ１００３の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中
のシステイン（ＫＩＡＡ１００３のアミノ酸配列第１５
４番目のシステイン：１５４Ｃｙｓ）である。ＫＩＡＡ
１００３は、大腸菌における発現で、可溶性蛋白質とし
て得られた。また、ＫＩＡＡ１００３は、種々の組織で
その発現が認められるが、脳と卵巣での発現が他の組織
と比較して若干高い。
の遺伝子にコードされる９１３個のアミノ酸残基からな
る分子量約１０５ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチーフ
として第１４６番目のＧｌｙから第１６１番目のＧｌｎ
にＣｙｓ ｂｏｘを、第６２６番目のＴｙｒから第６４
３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩＡ
Ａ１００３のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩基配列
をそれぞれ配列表の配列番号５および配列番号６に示し
た。ＫＩＡＡ１００３は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ
−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴとの共発現系におい
て、これら基質に作用し脱ユビキチン化酵素活性を示し
たが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては酵素活性を示さなか
った。一方、インビトロの系においては、Ｕｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴに対し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。
なお、ＫＩＡＡ１００３の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中
のシステイン（ＫＩＡＡ１００３のアミノ酸配列第１５
４番目のシステイン：１５４Ｃｙｓ）である。ＫＩＡＡ
１００３は、大腸菌における発現で、可溶性蛋白質とし
て得られた。また、ＫＩＡＡ１００３は、種々の組織で
その発現が認められるが、脳と卵巣での発現が他の組織
と比較して若干高い。
【００１８】ＫＩＡＡ１３７２は、塩基長３７７１ｂｐ
の遺伝子にコードされる７４９個のアミノ酸残基からな
る分子量約８６．８ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチー
フとして第１７３番目のＧｌｙから第１８８番目のＧｌ
ｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第５７６番目のＴｙｒから第５
９４番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩ
ＡＡ１３７２のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩基配
列をそれぞれ配列表の配列番号７および配列番号８に示
した。ＫＩＡＡ１３７２は、インビトロにおいてＵｂ−
Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ
に作用し脱ユビキチン化酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ
−ＧＳＴに対しては酵素活性を示さなかった。インビト
ロにおいて脱ユビキチン化酵素活性が認められたＵＳＰ
は少なく、リコンビナントＫＩＡＡ１３７２は活性型の
形状をとりやすいと考えられる。なお、ＫＩＡＡ１３７
２の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中のシステイン（ＫＩＡ
Ａ１３７２のアミノ酸配列第１８１番目のシステイン：
１８１Ｃｙｓ）である。また、ＫＩＡＡ１３７２は、種
々の組織でその発現が認められる。
の遺伝子にコードされる７４９個のアミノ酸残基からな
る分子量約８６．８ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチー
フとして第１７３番目のＧｌｙから第１８８番目のＧｌ
ｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第５７６番目のＴｙｒから第５
９４番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩ
ＡＡ１３７２のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩基配
列をそれぞれ配列表の配列番号７および配列番号８に示
した。ＫＩＡＡ１３７２は、インビトロにおいてＵｂ−
Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ
に作用し脱ユビキチン化酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ
−ＧＳＴに対しては酵素活性を示さなかった。インビト
ロにおいて脱ユビキチン化酵素活性が認められたＵＳＰ
は少なく、リコンビナントＫＩＡＡ１３７２は活性型の
形状をとりやすいと考えられる。なお、ＫＩＡＡ１３７
２の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中のシステイン（ＫＩＡ
Ａ１３７２のアミノ酸配列第１８１番目のシステイン：
１８１Ｃｙｓ）である。また、ＫＩＡＡ１３７２は、種
々の組織でその発現が認められる。
【００１９】ＫＩＡＡ１４５３は、塩基長５８７９ｂｐ
の遺伝子にコードされる１１２１個のアミノ酸残基から
なるＵＳＰであり、活性モチーフとして第１２３番目の
Ｇｌｙから第１３８番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、
第３６５番目のＴｙｒから第３８３番目のＴｙｒにＨｉ
ｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩＡＡ１４５３のアミノ酸
配列およびその遺伝子の塩基配列をそれぞれ配列表の配
列番号９および配列番号１０に示した。ＫＩＡＡ１４５
３は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ
−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴとの共発現系におい
て、これら基質のいずれにも作用し脱ユビキチン化酵素
活性を示した。一方、インビトロの系においては、Ｕｂ
−Ｍ−ＧＳＴに対して脱ユビキチン化酵素活性を示さな
かった。なお、ＫＩＡＡ１４５３の活性中心はＣｙｓ
ｂｏｘ中のシステイン（ＫＩＡＡ１４５３のアミノ酸配
列第１３１番目のシステイン：１３１Ｃｙｓ）である。
ＫＩＡＡ１４５３は、種々の組織でその発現が認められ
るが、精巣での発現が他の組織と比較して若干高い。ま
た細胞内における発現は、細胞質よりも核において特に
高い発現が認められた。また、ＫＩＡＡ１４５３は、Ｕ
ＳＰであることが報告されているマウスのＤＵＢ−２と
３３．８％の相同性を有する（非特許文献６）。ＤＵＢ
−２はＴ細胞においてインターロイキン−２刺激により
発現が誘導される蛋白質で、細胞増殖調節因子のユビキ
チン化状態の調節に関与しているのではないかと考えら
れている（非特許文献６）。すなわち、ユビキチンシス
テムにより細胞増殖調節因子が量的に調節されている可
能性が予想された。また、ＤＵＢ−２と高い相同性を示
し、同様にＵＳＰ活性を有するＤＵＢ−１はインターロ
イキン−３により誘導されることから（非特許文献
６）、各サイトカインに特異的に誘導されるＵＳＰが存
在することが考えられ、ＫＩＡＡ１４５３がその一つで
ある可能性が示唆された。
の遺伝子にコードされる１１２１個のアミノ酸残基から
なるＵＳＰであり、活性モチーフとして第１２３番目の
Ｇｌｙから第１３８番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、
第３６５番目のＴｙｒから第３８３番目のＴｙｒにＨｉ
ｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩＡＡ１４５３のアミノ酸
配列およびその遺伝子の塩基配列をそれぞれ配列表の配
列番号９および配列番号１０に示した。ＫＩＡＡ１４５
３は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ
−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴとの共発現系におい
て、これら基質のいずれにも作用し脱ユビキチン化酵素
活性を示した。一方、インビトロの系においては、Ｕｂ
−Ｍ−ＧＳＴに対して脱ユビキチン化酵素活性を示さな
かった。なお、ＫＩＡＡ１４５３の活性中心はＣｙｓ
ｂｏｘ中のシステイン（ＫＩＡＡ１４５３のアミノ酸配
列第１３１番目のシステイン：１３１Ｃｙｓ）である。
ＫＩＡＡ１４５３は、種々の組織でその発現が認められ
るが、精巣での発現が他の組織と比較して若干高い。ま
た細胞内における発現は、細胞質よりも核において特に
高い発現が認められた。また、ＫＩＡＡ１４５３は、Ｕ
ＳＰであることが報告されているマウスのＤＵＢ−２と
３３．８％の相同性を有する（非特許文献６）。ＤＵＢ
−２はＴ細胞においてインターロイキン−２刺激により
発現が誘導される蛋白質で、細胞増殖調節因子のユビキ
チン化状態の調節に関与しているのではないかと考えら
れている（非特許文献６）。すなわち、ユビキチンシス
テムにより細胞増殖調節因子が量的に調節されている可
能性が予想された。また、ＤＵＢ−２と高い相同性を示
し、同様にＵＳＰ活性を有するＤＵＢ−１はインターロ
イキン−３により誘導されることから（非特許文献
６）、各サイトカインに特異的に誘導されるＵＳＰが存
在することが考えられ、ＫＩＡＡ１４５３がその一つで
ある可能性が示唆された。
【００２０】ＫＩＡＡ１０６３は、塩基長５２２３ｂｐ
の遺伝子にコードされる５１４個のアミノ酸残基からな
るＵＳＰであり、活性モチーフとして第１６６番目のＧ
ｌｙから第１８１番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第
４５２番目のＴｙｒから第４６９番目のＴｙｒにＨｉｓ
ｂｏｘを有していた。ＫＩＡＡ１０６３のアミノ酸配
列およびその遺伝子の塩基配列をそれぞれ配列表の配列
番号１１および配列番号１２に示した。ＫＩＡＡ１０６
３は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、およびＵ
ｂ−Ｉ−ＧＳＴとの共発現系において、これら基質のい
ずれにも作用し脱ユビキチン化酵素活性を示したが、Ｕ
ｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては酵素活性を示さなかった。一
方、インビトロの系においては、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。なお、Ｋ
ＩＡＡ１０６３の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中のシステ
イン（ＫＩＡＡ１０６３のアミノ酸配列第１７４番目の
システイン：１７４Ｃｙｓ）である。また、ＫＩＡＡ１
０６３は、種々の組織でその発現が認められる。
の遺伝子にコードされる５１４個のアミノ酸残基からな
るＵＳＰであり、活性モチーフとして第１６６番目のＧ
ｌｙから第１８１番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第
４５２番目のＴｙｒから第４６９番目のＴｙｒにＨｉｓ
ｂｏｘを有していた。ＫＩＡＡ１０６３のアミノ酸配
列およびその遺伝子の塩基配列をそれぞれ配列表の配列
番号１１および配列番号１２に示した。ＫＩＡＡ１０６
３は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、およびＵ
ｂ−Ｉ−ＧＳＴとの共発現系において、これら基質のい
ずれにも作用し脱ユビキチン化酵素活性を示したが、Ｕ
ｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては酵素活性を示さなかった。一
方、インビトロの系においては、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
し、脱ユビキチン化酵素活性を示さなかった。なお、Ｋ
ＩＡＡ１０６３の活性中心はＣｙｓ ｂｏｘ中のシステ
イン（ＫＩＡＡ１０６３のアミノ酸配列第１７４番目の
システイン：１７４Ｃｙｓ）である。また、ＫＩＡＡ１
０６３は、種々の組織でその発現が認められる。
【００２１】ＫＩＡＡ０１９０は、塩基長３２８０ｂｐ
の遺伝子にコードされる８０３個のアミノ酸残基からな
る分子量約８８ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチーフと
して第４２１番目のＧｌｙから第４３６番目のＧｌｎに
Ｃｙｓ ｂｏｘを、第７３７番目のＴｙｒから第７５５
番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩＡＡ
０１９０のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩基配列を
それぞれ配列表の配列番号１３および配列番号１４に示
した。ＫＩＡＡ０１９０は、インビトロおよび共発現系
の両方において、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ
およびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴに作用し脱ユビキチン化酵素活
性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては酵素活性を
示さなかった。インビトロにおいて脱ユビキチン化酵素
活性が認められたＵＳＰは少なく、リコンビナントＫＩ
ＡＡ０１９０は活性型の形状をとりやすいと考えられ
る。なお、ＫＩＡＡ０１９０の活性中心はＣｙｓ ｂｏ
ｘ中のシステイン （ＫＩＡＡ０１９０のアミノ酸配列
第４２９番目のシステイン： ４２９Ｃｙｓ）である。ま
た、ＫＩＡＡ０１９０は、骨格筋、精巣での発現が多い
ことが示されている。ＫＩＡＡ０１９０は、マウスＵＳ
Ｐ１０（Ｐ５２４７９）とアミノ酸で約８０％以上の相
同性を有する（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ Ｄａｔ
ａ ｂａｓｅ＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａｚｕｓａ．
ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ＞）。マウスＵＳ
Ｐ１０は現在、塩基配列情報しか発表されておらず、そ
の機能は不明である。またＫＩＡＡ０１９０は、Ｈｕｍ
ａｎ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｄａｔａ
ｂａｓｅおいてＵＳＰ１０として命名され登録されてい
るが、実際に脱ユビキチン化酵素活性を示す報告は未だ
なされておらず、本発明により初めてその酵素活性が確
認されたものである。
の遺伝子にコードされる８０３個のアミノ酸残基からな
る分子量約８８ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチーフと
して第４２１番目のＧｌｙから第４３６番目のＧｌｎに
Ｃｙｓ ｂｏｘを、第７３７番目のＴｙｒから第７５５
番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。ＫＩＡＡ
０１９０のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩基配列を
それぞれ配列表の配列番号１３および配列番号１４に示
した。ＫＩＡＡ０１９０は、インビトロおよび共発現系
の両方において、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ
およびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴに作用し脱ユビキチン化酵素活
性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては酵素活性を
示さなかった。インビトロにおいて脱ユビキチン化酵素
活性が認められたＵＳＰは少なく、リコンビナントＫＩ
ＡＡ０１９０は活性型の形状をとりやすいと考えられ
る。なお、ＫＩＡＡ０１９０の活性中心はＣｙｓ ｂｏ
ｘ中のシステイン （ＫＩＡＡ０１９０のアミノ酸配列
第４２９番目のシステイン： ４２９Ｃｙｓ）である。ま
た、ＫＩＡＡ０１９０は、骨格筋、精巣での発現が多い
ことが示されている。ＫＩＡＡ０１９０は、マウスＵＳ
Ｐ１０（Ｐ５２４７９）とアミノ酸で約８０％以上の相
同性を有する（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ Ｄａｔ
ａ ｂａｓｅ＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａｚｕｓａ．
ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ＞）。マウスＵＳ
Ｐ１０は現在、塩基配列情報しか発表されておらず、そ
の機能は不明である。またＫＩＡＡ０１９０は、Ｈｕｍ
ａｎ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｄａｔａ
ｂａｓｅおいてＵＳＰ１０として命名され登録されてい
るが、実際に脱ユビキチン化酵素活性を示す報告は未だ
なされておらず、本発明により初めてその酵素活性が確
認されたものである。
【００２２】ＫＩＡＡ０８９１は、塩基長４４０１ｂｐ
の遺伝子にコードされる１３１８個のアミノ酸残基から
なる分子量約１４６ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチー
フとして第４９８番目のＧｌｙから第５１３番目のＧｌ
ｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第１１４９番目のＴｙｒから第
１１６６番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。
ＫＩＡＡ０８９１のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩
基配列をそれぞれ配列表の配列番号１５および配列番号
１６に示した。ＫＩＡＡ０８９１は、インビトロにおい
てＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−Ｇ
ＳＴ、およびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴのいずれの基質にも作用
し脱ユビキチン化酵素活性を示した。インビトロにおい
て脱ユビキチン化酵素活性が認められたＵＳＰは少な
く、リコンビナントＫＩＡＡ０８９１は活性型の形状を
とりやすいと考えられる。また、一般にＵｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔは酵母ＵＳＰでは切断されず、ヒトＵＳＰが切断活性
を示す基質と考えられている。ＫＩＡＡ０８９１が微弱
ながらもＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに作用して酵素活性を示した
ことから、ＫＩＡＡ０８９１はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに活性
を示すＵＳＰとして既知のＵＳＰ４やＵＳＰ１５と同様
にヒトに特徴的な基質選択性を持つものと考えられる。
なお、ＫＩＡＡ０８９１の活性中心はＣｙｓｂｏｘ中の
システイン（ＫＩＡＡ０８９１のアミノ酸配列第５０６
番目のシステイン：５０６Ｃｙｓ）である。ＫＩＡＡ０
８９１はほとんどの組織において発現してはいるが、そ
の発現量は総じて低い（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ
Ｄａｔａ ｂａｓｅ，＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａ
ｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ／ＫＩ
ＡＡ０８９１＞）。また、ＫＩＡＡ０８９１の過剰発現
によると考えられる大腸菌に対する毒性が観察された。
これらのことから、ＫＩＡＡ０８９１は、日常的な蛋白
質分解のコントロール以外にも、炎症時や生体侵襲時に
特異的に働く誘導型ＵＳＰであり、そしてその過剰発現
が細胞内恒常性を乱してアポトーシス等を引き起こす可
能性がある。
の遺伝子にコードされる１３１８個のアミノ酸残基から
なる分子量約１４６ｋＤａのＵＳＰであり、活性モチー
フとして第４９８番目のＧｌｙから第５１３番目のＧｌ
ｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第１１４９番目のＴｙｒから第
１１６６番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有していた。
ＫＩＡＡ０８９１のアミノ酸配列およびその遺伝子の塩
基配列をそれぞれ配列表の配列番号１５および配列番号
１６に示した。ＫＩＡＡ０８９１は、インビトロにおい
てＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−Ｇ
ＳＴ、およびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴのいずれの基質にも作用
し脱ユビキチン化酵素活性を示した。インビトロにおい
て脱ユビキチン化酵素活性が認められたＵＳＰは少な
く、リコンビナントＫＩＡＡ０８９１は活性型の形状を
とりやすいと考えられる。また、一般にＵｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔは酵母ＵＳＰでは切断されず、ヒトＵＳＰが切断活性
を示す基質と考えられている。ＫＩＡＡ０８９１が微弱
ながらもＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに作用して酵素活性を示した
ことから、ＫＩＡＡ０８９１はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに活性
を示すＵＳＰとして既知のＵＳＰ４やＵＳＰ１５と同様
にヒトに特徴的な基質選択性を持つものと考えられる。
なお、ＫＩＡＡ０８９１の活性中心はＣｙｓｂｏｘ中の
システイン（ＫＩＡＡ０８９１のアミノ酸配列第５０６
番目のシステイン：５０６Ｃｙｓ）である。ＫＩＡＡ０
８９１はほとんどの組織において発現してはいるが、そ
の発現量は総じて低い（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ
Ｄａｔａ ｂａｓｅ，＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａ
ｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ／ＫＩ
ＡＡ０８９１＞）。また、ＫＩＡＡ０８９１の過剰発現
によると考えられる大腸菌に対する毒性が観察された。
これらのことから、ＫＩＡＡ０８９１は、日常的な蛋白
質分解のコントロール以外にも、炎症時や生体侵襲時に
特異的に働く誘導型ＵＳＰであり、そしてその過剰発現
が細胞内恒常性を乱してアポトーシス等を引き起こす可
能性がある。
【００２３】（ポリペプチドまたはペプチド）本発明に
係るポリペプチドは、上記８種類のいずれかのＵＳＰ遺
伝子の遺伝子産物であり、該遺伝子を大腸菌等の細胞で
発現させて得られたポリペプチドである。ここで、ポリ
ペプチドとは、ペプチド結合または修飾されたペプチド
結合により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含む任意のペプチドのうち、蛋白質等の長鎖ペ
プチドを意味し、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも
称する短鎖ペプチドを単にペプチドという。本明細書に
おいてはアミノ酸を３文字表記または１文字表記するこ
ともある。
係るポリペプチドは、上記８種類のいずれかのＵＳＰ遺
伝子の遺伝子産物であり、該遺伝子を大腸菌等の細胞で
発現させて得られたポリペプチドである。ここで、ポリ
ペプチドとは、ペプチド結合または修飾されたペプチド
結合により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含む任意のペプチドのうち、蛋白質等の長鎖ペ
プチドを意味し、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも
称する短鎖ペプチドを単にペプチドという。本明細書に
おいてはアミノ酸を３文字表記または１文字表記するこ
ともある。
【００２４】本発明に係るポリペプチドは、配列表の配
列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列
番号９、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号
１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドであり
得る。また、本発明に係るポリペプチドは、配列表の配
列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列
番号９、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号
１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有
するポリペプチドであってもよい。
列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列
番号９、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号
１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドであり
得る。また、本発明に係るポリペプチドは、配列表の配
列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列
番号９、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号
１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有
するポリペプチドであってもよい。
【００２５】また、本発明に係るポリペプチドは、配列
表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号
７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、または
配列番号１５に記載のポリペプチドと、アミノ酸配列上
で約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好まし
くは約９０％以上、さらに好ましくは約９５％以上の相
同性を有し、かつ脱ユビキチン化活性を有するものであ
ってもよい。脱ユビキチン化活性は、例えば後述する実
施例に示したように、人工基質、例えばヒトユビキチン
のＣ末端にＧＳＴを結合させたもの、またはユビキチン
にＧＳＴをアルギニン、イソロイシン、またはプロリン
を介して結合させたものを基質として、該基質からユビ
キチンを解離させ得るか否かを、ユビキチン解離後のＧ
ＳＴを抗ＧＳＴ抗体によるイムノブロッティング法等の
公知の方法で検出することにより測定できる。アミノ酸
配列の相同性を決定する技術は、自体公知であり、例え
ばアミノ酸配列を直接決定する方法、ｃＤＮＡの塩基配
列を決定後これにコードされるアミノ酸配列を推定する
方法等が可能である。なお、ヒト以外の動物種の相同遺
伝子産物も当然本発明の範囲に包含される。
表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号
７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、または
配列番号１５に記載のポリペプチドと、アミノ酸配列上
で約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好まし
くは約９０％以上、さらに好ましくは約９５％以上の相
同性を有し、かつ脱ユビキチン化活性を有するものであ
ってもよい。脱ユビキチン化活性は、例えば後述する実
施例に示したように、人工基質、例えばヒトユビキチン
のＣ末端にＧＳＴを結合させたもの、またはユビキチン
にＧＳＴをアルギニン、イソロイシン、またはプロリン
を介して結合させたものを基質として、該基質からユビ
キチンを解離させ得るか否かを、ユビキチン解離後のＧ
ＳＴを抗ＧＳＴ抗体によるイムノブロッティング法等の
公知の方法で検出することにより測定できる。アミノ酸
配列の相同性を決定する技術は、自体公知であり、例え
ばアミノ酸配列を直接決定する方法、ｃＤＮＡの塩基配
列を決定後これにコードされるアミノ酸配列を推定する
方法等が可能である。なお、ヒト以外の動物種の相同遺
伝子産物も当然本発明の範囲に包含される。
【００２６】さらに、このように特定されたポリペプチ
ドを基にして、脱ユビキチン化活性を指標とすることに
より、１個以上、例えば１個ないし１００個、好ましく
は１個ないし３０個、より好ましくは１個ないし２０
個、さらに好ましくは１個ないし１０個、特に好ましく
は１個ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加、ある
いは挿入といった変異を有するアミノ酸配列からなるポ
リペプチドも提供される。欠失、置換、付加、あるいは
挿入の手段は自体公知であり、例えば、部位特異的変異
導入法、遺伝子相同組換え法、プライマー伸長法または
ポリメラーゼ連鎖増幅法（ＰＣＲ）を単独または適宜組
み合わせて、例えばサムブルック等編，「モレキュラー
クローニング ア ラボラトリーマニュアル」，第２
版，コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボラトリー＿
プレス，１９８９年、村松正實編，「ラボマニュアル遺
伝子工学」，丸善株式会社，１９８８年、 エールリッ
ヒ編，「ピーシーアール（ＰＣＲ）テクノロジー」，
「ＤＮＡ増幅の原理と応用」，ストックトンプレス，１
９８９年等の成書に記載の方法に準じて、あるいはそれ
らの方法を改変して実施することができ、例えばウルマ
ー（Ｕｌｍｅｒ）の技術（「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）」，１９８３年，第２１９巻，ｐ．６６６−）を利
用することができる。
ドを基にして、脱ユビキチン化活性を指標とすることに
より、１個以上、例えば１個ないし１００個、好ましく
は１個ないし３０個、より好ましくは１個ないし２０
個、さらに好ましくは１個ないし１０個、特に好ましく
は１個ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加、ある
いは挿入といった変異を有するアミノ酸配列からなるポ
リペプチドも提供される。欠失、置換、付加、あるいは
挿入の手段は自体公知であり、例えば、部位特異的変異
導入法、遺伝子相同組換え法、プライマー伸長法または
ポリメラーゼ連鎖増幅法（ＰＣＲ）を単独または適宜組
み合わせて、例えばサムブルック等編，「モレキュラー
クローニング ア ラボラトリーマニュアル」，第２
版，コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボラトリー＿
プレス，１９８９年、村松正實編，「ラボマニュアル遺
伝子工学」，丸善株式会社，１９８８年、 エールリッ
ヒ編，「ピーシーアール（ＰＣＲ）テクノロジー」，
「ＤＮＡ増幅の原理と応用」，ストックトンプレス，１
９８９年等の成書に記載の方法に準じて、あるいはそれ
らの方法を改変して実施することができ、例えばウルマ
ー（Ｕｌｍｅｒ）の技術（「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）」，１９８３年，第２１９巻，ｐ．６６６−）を利
用することができる。
【００２７】上記のような変異の導入において、当該ポ
リペプチドの基本的な性質（物性、生理活性、または免
疫学的活性等）を変化させないという観点からは、例え
ば、同族アミノ酸（極性アミノ酸、非極性アミノ酸、疎
水性アミノ酸、親水性アミノ酸、陽性荷電アミノ酸、陰
性荷電アミノ酸、芳香族アミノ酸等）の間での相互置換
は容易に想定される。さらに、これらのペプチドは、そ
の構成アミノ基若しくはカルボキシル基等を修飾する
等、機能の著しい変更を伴わない程度に改変が可能であ
る。本発明により、上記８種類のＵＳＰが有する生理活
性と同等の活性、例えば脱ユビキチン化活性を有するポ
リペプチドも提供できるが、それら以外にも、活性の強
度または基質特異性を変更したポリペプチドも提供でき
る。
リペプチドの基本的な性質（物性、生理活性、または免
疫学的活性等）を変化させないという観点からは、例え
ば、同族アミノ酸（極性アミノ酸、非極性アミノ酸、疎
水性アミノ酸、親水性アミノ酸、陽性荷電アミノ酸、陰
性荷電アミノ酸、芳香族アミノ酸等）の間での相互置換
は容易に想定される。さらに、これらのペプチドは、そ
の構成アミノ基若しくはカルボキシル基等を修飾する
等、機能の著しい変更を伴わない程度に改変が可能であ
る。本発明により、上記８種類のＵＳＰが有する生理活
性と同等の活性、例えば脱ユビキチン化活性を有するポ
リペプチドも提供できるが、それら以外にも、活性の強
度または基質特異性を変更したポリペプチドも提供でき
る。
【００２８】また、本発明は、配列表の配列番号１、配
列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列
番号１１、配列番号１３、または配列番号１５に記載の
アミノ酸配列からなるポリペプチドに記載のアミノ酸配
列からなるポリペプチドの部分配列を有するポリペプチ
ド若しくはペプチドを包含する。当該部分配列を有する
ポリペプチド若しくはペプチドは、その最小単位として
５個以上のアミノ酸、好ましくは８個以上のアミノ酸、
より好ましくは１２個以上、さらに好ましくは１５個以
上の連続するアミノ酸からなるものである。例えば、上
記８種類のいずれかのＵＳＰが有する生理活性の最小活
性単位（領域若しくはドメイン）からなるポリペプチド
若しくはペプチドも本発明において提供される。上記部
分配列を有するポリペプチド若しくはペプチドは、上記
８種類のいずれかのＵＳＰ若しくは該ＵＳＰと同等の生
理活性、例えば脱ユビキチン活性を有する上記ポリペプ
チドの活性を調節する物質の同定等に使用する試薬とし
て有用である。また、免疫学的に認識され得るペプチ
ド、例えばエピトープペプチドであれば、後述するよう
に、上記８種類のいずれかのＵＳＰに特異的な抗体を作
成するための抗原として単独でまたはキャリア（例え
ば、キーホールリンペイトヘモシアニンまたは卵白アル
ブミン）と結合して使用できる。
列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列
番号１１、配列番号１３、または配列番号１５に記載の
アミノ酸配列からなるポリペプチドに記載のアミノ酸配
列からなるポリペプチドの部分配列を有するポリペプチ
ド若しくはペプチドを包含する。当該部分配列を有する
ポリペプチド若しくはペプチドは、その最小単位として
５個以上のアミノ酸、好ましくは８個以上のアミノ酸、
より好ましくは１２個以上、さらに好ましくは１５個以
上の連続するアミノ酸からなるものである。例えば、上
記８種類のいずれかのＵＳＰが有する生理活性の最小活
性単位（領域若しくはドメイン）からなるポリペプチド
若しくはペプチドも本発明において提供される。上記部
分配列を有するポリペプチド若しくはペプチドは、上記
８種類のいずれかのＵＳＰ若しくは該ＵＳＰと同等の生
理活性、例えば脱ユビキチン活性を有する上記ポリペプ
チドの活性を調節する物質の同定等に使用する試薬とし
て有用である。また、免疫学的に認識され得るペプチ
ド、例えばエピトープペプチドであれば、後述するよう
に、上記８種類のいずれかのＵＳＰに特異的な抗体を作
成するための抗原として単独でまたはキャリア（例え
ば、キーホールリンペイトヘモシアニンまたは卵白アル
ブミン）と結合して使用できる。
【００２９】本発明の範囲には、上記のように別種の蛋
白質または物質、例えばキャリア等を結合したものも包
含される。例えば、本発明に係るポリペプチド等の検出
若しくは精製を容易にするために、または別の機能を付
加するために、そのＮ末端側やＣ末端側に別種の蛋白質
やペプチド、例えばアルカリホスファターゼ、β−ガラ
クトシダーゼ、ＩｇＧ等の免疫グロブリンＦｃ断片、ま
たはＦＬＡＧ−ｔａｇ等を、直接的に若しくはリンカー
ペプチド等を介して間接的に遺伝子工学的手法等の公知
方法を用いて付加することもできる。
白質または物質、例えばキャリア等を結合したものも包
含される。例えば、本発明に係るポリペプチド等の検出
若しくは精製を容易にするために、または別の機能を付
加するために、そのＮ末端側やＣ末端側に別種の蛋白質
やペプチド、例えばアルカリホスファターゼ、β−ガラ
クトシダーゼ、ＩｇＧ等の免疫グロブリンＦｃ断片、ま
たはＦＬＡＧ−ｔａｇ等を、直接的に若しくはリンカー
ペプチド等を介して間接的に遺伝子工学的手法等の公知
方法を用いて付加することもできる。
【００３０】（ポリヌクレオチド）本発明は、上記ポリ
ペプチドまたは上記ペプチドをコードするポリヌクレオ
チドおよびその相補鎖を提供する。例えば、本発明に係
るポリヌクレオチドは、配列表の配列番号１、配列番号
３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１
１、配列番号１３、または配列番号１５に記載のアミノ
酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドまたはその相補鎖であり得る。好ましくは、配列表
の配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、
配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、または配
列番号１６に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
またはその相補鎖である。
ペプチドまたは上記ペプチドをコードするポリヌクレオ
チドおよびその相補鎖を提供する。例えば、本発明に係
るポリヌクレオチドは、配列表の配列番号１、配列番号
３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１
１、配列番号１３、または配列番号１５に記載のアミノ
酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドまたはその相補鎖であり得る。好ましくは、配列表
の配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、
配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、または配
列番号１６に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
またはその相補鎖である。
【００３１】さらに本発明は、上記ポリヌクレオチドま
たはその相補鎖、好ましくは配配列表の配列番号２、配
列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配
列番号１２、配列番号１４、または配列番号１６に記載
の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補鎖
の対応する領域にストリンジェントな条件下でハイブリ
ダイズするポリヌクレオチドを提供する。ハイブリダイ
ゼーションの条件は、例えばサムブルック等編，「モレ
キュラークローニング ア ラボラトリーマニュア
ル」，第２版，コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボ
ラトリー＿プレス，１９８９年等に従うことができる。
これらのポリヌクレオチドは目的のポリヌクレオチド、
好ましくは配列表の配列表の配列番号２、配列番号４、
配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１
２、配列番号１４、または配列番号１６またはその相補
鎖にハイブリダイゼーションするものであれば必ずしも
相補的配列でなくとも良い。例えば、配列表の配列番号
２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１
０、配列番号１２、配列番号１４、または配列番号１６
に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその
相補鎖に対する相同性において、少なくとも約７０％以
上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％
以上、さらに好ましくは約９５％以上であればよい。ま
た本発明に係るポリヌクレオチドは、上記ポリヌクレオ
チドの指定された塩基配列領域に対応する連続する１０
個以上のヌクレオチド、好ましくは１５個以上、より好
ましくは２０個以上の配列からなるポリヌクレオチド若
しくはオリゴヌクレオチドまたはそれらの相補鎖を包含
する。
たはその相補鎖、好ましくは配配列表の配列番号２、配
列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配
列番号１２、配列番号１４、または配列番号１６に記載
の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補鎖
の対応する領域にストリンジェントな条件下でハイブリ
ダイズするポリヌクレオチドを提供する。ハイブリダイ
ゼーションの条件は、例えばサムブルック等編，「モレ
キュラークローニング ア ラボラトリーマニュア
ル」，第２版，コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボ
ラトリー＿プレス，１９８９年等に従うことができる。
これらのポリヌクレオチドは目的のポリヌクレオチド、
好ましくは配列表の配列表の配列番号２、配列番号４、
配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１
２、配列番号１４、または配列番号１６またはその相補
鎖にハイブリダイゼーションするものであれば必ずしも
相補的配列でなくとも良い。例えば、配列表の配列番号
２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１
０、配列番号１２、配列番号１４、または配列番号１６
に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその
相補鎖に対する相同性において、少なくとも約７０％以
上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％
以上、さらに好ましくは約９５％以上であればよい。ま
た本発明に係るポリヌクレオチドは、上記ポリヌクレオ
チドの指定された塩基配列領域に対応する連続する１０
個以上のヌクレオチド、好ましくは１５個以上、より好
ましくは２０個以上の配列からなるポリヌクレオチド若
しくはオリゴヌクレオチドまたはそれらの相補鎖を包含
する。
【００３２】これらのポリヌクレオチドは、本発明に係
るポリペプチド等の製造に有用な遺伝子情報を提供する
ものであり、あるいは核酸に関する試薬または標準品と
しても利用できる。例えば、上記８種類のＵＳＰのいず
れかをコードする核酸、例えばその遺伝子若しくはｍＲ
ＮＡの検出のためのプローブ若しくはプライマーとし
て、または遺伝子発現を調節するためのアンチセンスオ
リゴヌクレオチド等として利用できる。その意味で、本
発明に係るポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド
は翻訳領域のみでなく、非翻訳領域に対応するものも包
含する。ここで、上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは
該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチドのいず
れかをコードするポリヌクレオチドの選別は、例えば公
知の蛋白質発現系を利用して発現蛋白質の確認を行い、
その生理活性、例えば脱ユビキチン化活性を指標にして
行うことができる。公知の蛋白質発現系としては、例え
ば、胚芽または家兎網状赤血球等由来のリボソーム系の
技術を利用した無細胞蛋白質発現系（「ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ），１９５７年，第１７９巻，ｐ．１６０−
１６１）を例示できる。
るポリペプチド等の製造に有用な遺伝子情報を提供する
ものであり、あるいは核酸に関する試薬または標準品と
しても利用できる。例えば、上記８種類のＵＳＰのいず
れかをコードする核酸、例えばその遺伝子若しくはｍＲ
ＮＡの検出のためのプローブ若しくはプライマーとし
て、または遺伝子発現を調節するためのアンチセンスオ
リゴヌクレオチド等として利用できる。その意味で、本
発明に係るポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド
は翻訳領域のみでなく、非翻訳領域に対応するものも包
含する。ここで、上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは
該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチドのいず
れかをコードするポリヌクレオチドの選別は、例えば公
知の蛋白質発現系を利用して発現蛋白質の確認を行い、
その生理活性、例えば脱ユビキチン化活性を指標にして
行うことができる。公知の蛋白質発現系としては、例え
ば、胚芽または家兎網状赤血球等由来のリボソーム系の
技術を利用した無細胞蛋白質発現系（「ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ），１９５７年，第１７９巻，ｐ．１６０−
１６１）を例示できる。
【００３３】（組換えベクター）上記ポリヌクレオチド
を適当なベクターＤＮＡに組み込むことにより、組換え
ベクターが得られる。用いるベクターＤＮＡは、宿主の
種類および使用目的により適宜選択される。ベクターＤ
ＮＡは、天然に存在するものを抽出したもののほか、増
殖に必要な部分以外のＤＮＡの部分が一部欠落している
ものでもよい。例えば、染色体、エピソームおよびウイ
ルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、バク
テリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソ
ーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント
由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、ＳＶ
４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイ
ルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウ
イルス由来のベクター、並びにそれらを組み合わせたベ
クター、例えばプラスミドおよびバクテリオファージの
遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミドお
よびファージミド等が挙げられる。また、目的により発
現ベクターやクローニングベクター等を用いることがで
きる。
を適当なベクターＤＮＡに組み込むことにより、組換え
ベクターが得られる。用いるベクターＤＮＡは、宿主の
種類および使用目的により適宜選択される。ベクターＤ
ＮＡは、天然に存在するものを抽出したもののほか、増
殖に必要な部分以外のＤＮＡの部分が一部欠落している
ものでもよい。例えば、染色体、エピソームおよびウイ
ルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、バク
テリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソ
ーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント
由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、ＳＶ
４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイ
ルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウ
イルス由来のベクター、並びにそれらを組み合わせたベ
クター、例えばプラスミドおよびバクテリオファージの
遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミドお
よびファージミド等が挙げられる。また、目的により発
現ベクターやクローニングベクター等を用いることがで
きる。
【００３４】組換えベクターは、目的の遺伝子配列と複
製そして制御に関する情報を担持した遺伝子配列、例え
ばプロモーター、リボソーム結合部位、ターミネータ
ー、シグナル配列、エンハンサー等、とを構成要素と
し、これらを自体公知の方法により組み合わせて作成さ
れる。前記ベクターＤＮＡに本発明に係るポリヌクレオ
チドを組み込む方法は、自体公知の方法を適用できる。
例えば、適当な制限酵素を選択、処理してＤＮＡを特定
部位で切断し、次いで同様に処理したベクターとして用
いるＤＮＡと混合し、リガーゼによって再結合する方法
が用いられる。あるいは、目的のポリヌクレオチドに適
当なリンカーをライゲーションし、これを目的に適した
ベクターのマルチクローニングサイトへ挿入することに
よっても、所望の組換えベクターが得られる。
製そして制御に関する情報を担持した遺伝子配列、例え
ばプロモーター、リボソーム結合部位、ターミネータ
ー、シグナル配列、エンハンサー等、とを構成要素と
し、これらを自体公知の方法により組み合わせて作成さ
れる。前記ベクターＤＮＡに本発明に係るポリヌクレオ
チドを組み込む方法は、自体公知の方法を適用できる。
例えば、適当な制限酵素を選択、処理してＤＮＡを特定
部位で切断し、次いで同様に処理したベクターとして用
いるＤＮＡと混合し、リガーゼによって再結合する方法
が用いられる。あるいは、目的のポリヌクレオチドに適
当なリンカーをライゲーションし、これを目的に適した
ベクターのマルチクローニングサイトへ挿入することに
よっても、所望の組換えベクターが得られる。
【００３５】（形質転換体）上記ポリヌクレオチドが組
み込まれたベクターＤＮＡを、自体公知の宿主、例えば
大腸菌、酵母、枯草菌、昆虫細胞、または動物細胞等に
自体公知の方法で導入することにより形質転換体が得ら
れる。遺伝子の導入を行う場合、より好ましい系として
は遺伝子の安定性を考慮するならば染色体内へのインテ
グレート法が挙げられるが、簡便には核外遺伝子を利用
した自律複製系を使用できる。ベクターＤＮＡの宿主細
胞への導入は、例えば、サムブルック等編，「モレキュ
ラークローニング ア ラボラトリーマニュアル」，第
２版，コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボラトリー
＿プレス，１９８９年等に記載されている標準的な方法
により行うことができる。具体的には、リン酸カルシウ
ムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介
トランスフェクション、マイクロインジェクション、陽
イオン脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレ
ーション、形質導入、スクレープ負荷（ｓｃｒａｐｅ
ｌｏａｄｉｎｇ）、バリスティック導入（ｂａｌｌｉｓ
ｔｉｃ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）および感染等が挙
げられる。
み込まれたベクターＤＮＡを、自体公知の宿主、例えば
大腸菌、酵母、枯草菌、昆虫細胞、または動物細胞等に
自体公知の方法で導入することにより形質転換体が得ら
れる。遺伝子の導入を行う場合、より好ましい系として
は遺伝子の安定性を考慮するならば染色体内へのインテ
グレート法が挙げられるが、簡便には核外遺伝子を利用
した自律複製系を使用できる。ベクターＤＮＡの宿主細
胞への導入は、例えば、サムブルック等編，「モレキュ
ラークローニング ア ラボラトリーマニュアル」，第
２版，コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボラトリー
＿プレス，１９８９年等に記載されている標準的な方法
により行うことができる。具体的には、リン酸カルシウ
ムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介
トランスフェクション、マイクロインジェクション、陽
イオン脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレ
ーション、形質導入、スクレープ負荷（ｓｃｒａｐｅ
ｌｏａｄｉｎｇ）、バリスティック導入（ｂａｌｌｉｓ
ｔｉｃ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）および感染等が挙
げられる。
【００３６】また、宿主に導入するベクターＤＮＡとし
て発現ベクターを使用すれば、本発明に係るポリペプチ
ドまたはペプチドを提供可能である。上記ポリヌクレオ
チドが組み込まれた発現ベクターＤＮＡを導入した形質
転換体は、自体公知の各々の宿主の培養条件に最適な条
件を選択して培養される。培養は、形質転換体により発
現される本発明に係るポリペプチドまたはペプチドの作
用、例えば少なくとも脱ユビキチン化活性あるいは宿主
中または宿主外に産生された該ポリペプチドまたはペプ
チド量を指標にして行ってもよいが、培地中の形質転換
体量を指標にして継代培養またはバッチ培養を行っても
よい。
て発現ベクターを使用すれば、本発明に係るポリペプチ
ドまたはペプチドを提供可能である。上記ポリヌクレオ
チドが組み込まれた発現ベクターＤＮＡを導入した形質
転換体は、自体公知の各々の宿主の培養条件に最適な条
件を選択して培養される。培養は、形質転換体により発
現される本発明に係るポリペプチドまたはペプチドの作
用、例えば少なくとも脱ユビキチン化活性あるいは宿主
中または宿主外に産生された該ポリペプチドまたはペプ
チド量を指標にして行ってもよいが、培地中の形質転換
体量を指標にして継代培養またはバッチ培養を行っても
よい。
【００３７】（ＵＳＰおよびその由来物の回収）上記形
質転換体を培養した培地からの本発明に係るポリペプチ
ドまたはペプチドの回収は、例えば少なくとも脱ユビキ
チン化活性を指標にして、分子篩、イオンカラムクロマ
トグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー等を組
み合わせるか、溶解度差に基づく硫安、アルコール等の
分画手段によって精製回収できる。好ましくは、回収し
ようとするペプチドのアミノ酸配列の情報に基づき、こ
れらに特異的なポリクローナル抗体またはモノクロ−ナ
ル抗体を作成し、該抗体を用いて特異的に吸着回収する
方法を使用する。
質転換体を培養した培地からの本発明に係るポリペプチ
ドまたはペプチドの回収は、例えば少なくとも脱ユビキ
チン化活性を指標にして、分子篩、イオンカラムクロマ
トグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー等を組
み合わせるか、溶解度差に基づく硫安、アルコール等の
分画手段によって精製回収できる。好ましくは、回収し
ようとするペプチドのアミノ酸配列の情報に基づき、こ
れらに特異的なポリクローナル抗体またはモノクロ−ナ
ル抗体を作成し、該抗体を用いて特異的に吸着回収する
方法を使用する。
【００３８】（抗体）抗体は、上記ポリペプチドまたは
上記ペプチドを抗原として用いて作成する。抗原は上記
ポリペプチド若しくは上記ペプチドまたはそれらの断片
でもよく、少なくとも８個、好ましくは少なくとも１０
個、より好ましくは少なくとも１２個、さらに好ましく
は１５個以上のアミノ酸で構成される。上記８種類のい
ずれかのＵＳＰに特異的な抗体を作成するためには、Ｕ
ＳＰファミリー間の保存領域以外の、上記８種類のいず
れかのＵＳＰに固有なアミノ酸配列からなる領域を用い
ることが好ましい。この領域のアミノ酸配列は、必ずし
も配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のものと相同である必要はな
く、蛋白質の立体構造上の外部への露出部位が好まし
く、露出部位のアミノ酸配列が一次構造上で不連続であ
っても、該露出部位について連続的なアミノ酸配列であ
ればよい。抗体は免疫学的に、上記８種類のいずれかの
ＵＳＰおよびその由来物からなるペプチドまたはポリペ
プチドを結合または認識する限り特に限定されない。こ
の結合または認識の有無は、公知の抗原抗体結合反応に
よって決定される。
上記ペプチドを抗原として用いて作成する。抗原は上記
ポリペプチド若しくは上記ペプチドまたはそれらの断片
でもよく、少なくとも８個、好ましくは少なくとも１０
個、より好ましくは少なくとも１２個、さらに好ましく
は１５個以上のアミノ酸で構成される。上記８種類のい
ずれかのＵＳＰに特異的な抗体を作成するためには、Ｕ
ＳＰファミリー間の保存領域以外の、上記８種類のいず
れかのＵＳＰに固有なアミノ酸配列からなる領域を用い
ることが好ましい。この領域のアミノ酸配列は、必ずし
も配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のものと相同である必要はな
く、蛋白質の立体構造上の外部への露出部位が好まし
く、露出部位のアミノ酸配列が一次構造上で不連続であ
っても、該露出部位について連続的なアミノ酸配列であ
ればよい。抗体は免疫学的に、上記８種類のいずれかの
ＵＳＰおよびその由来物からなるペプチドまたはポリペ
プチドを結合または認識する限り特に限定されない。こ
の結合または認識の有無は、公知の抗原抗体結合反応に
よって決定される。
【００３９】抗体を産生するためには、自体公知の抗体
作成法を利用できる。例えば、上記抗原をアジュバント
の存在下または非存在下で、単独または担体に結合して
動物に投与し、体液性応答および／または細胞性応答等
の免疫誘導を行うことにより抗体が得られる。担体はそ
れ自体が宿主に対して有害作用をおこさなければ特に限
定されず、例えばセルロース、重合アミノ酸、アルブミ
ン等が例示される。免疫される動物は、マウス、ラッ
ト、ウサギ、ヤギ、ウマ等が好適に用いられる。
作成法を利用できる。例えば、上記抗原をアジュバント
の存在下または非存在下で、単独または担体に結合して
動物に投与し、体液性応答および／または細胞性応答等
の免疫誘導を行うことにより抗体が得られる。担体はそ
れ自体が宿主に対して有害作用をおこさなければ特に限
定されず、例えばセルロース、重合アミノ酸、アルブミ
ン等が例示される。免疫される動物は、マウス、ラッ
ト、ウサギ、ヤギ、ウマ等が好適に用いられる。
【００４０】ポリクローナル抗体は、上記免疫手段を施
された動物の血清から自体公知の抗体回収法によって取
得される。好ましい手段として免疫アフィニティクロマ
トグラフィー法により得られる。
された動物の血清から自体公知の抗体回収法によって取
得される。好ましい手段として免疫アフィニティクロマ
トグラフィー法により得られる。
【００４１】モノクロ−ナル抗体を生産するためには、
上記の免疫手段が施された動物から抗体産生細胞（例え
ば、脾臓またはリンパ節由来のリンパ球）を回収し、自
体公知の永久増殖性細胞（例えば、Ｐ３−Ｘ６３−Ａｇ
８株等のミエローマ株）への形質転換手段を導入するこ
とによって行われる。例えば、抗体産生細胞と永久増殖
性細胞とを自体公知の方法で融合させてハイブリドーマ
を作成してこれをクローン化し、上記ポリペプチドまた
は上記ペプチドを特異的に認識する抗体を産生するハイ
ブリドーマを選別し、該ハイブリドーマの培養液から抗
体を回収する。
上記の免疫手段が施された動物から抗体産生細胞（例え
ば、脾臓またはリンパ節由来のリンパ球）を回収し、自
体公知の永久増殖性細胞（例えば、Ｐ３−Ｘ６３−Ａｇ
８株等のミエローマ株）への形質転換手段を導入するこ
とによって行われる。例えば、抗体産生細胞と永久増殖
性細胞とを自体公知の方法で融合させてハイブリドーマ
を作成してこれをクローン化し、上記ポリペプチドまた
は上記ペプチドを特異的に認識する抗体を産生するハイ
ブリドーマを選別し、該ハイブリドーマの培養液から抗
体を回収する。
【００４２】かくして得られた上記ポリペプチドまたは
ペプチドを認識して結合するポリクローナル抗体または
モノクローナル抗体は、上記ポリペプチド若しくはペプ
チドの精製用抗体、試薬、または標識マーカー等として
利用できる。例えば、上記ポリペプチドまたはペプチド
を認識して結合するポリクローナル抗体またはモノクロ
ーナル抗体のうち、直接本発明に係るいずれかのＵＳＰ
に結合してその脱ユビキチン化活性を抑制する抗体は、
ＵＳＰの異常に起因する各種疾患、例えば神経変性疾患
や筋萎縮症の防止および／または治療のために有用であ
る。
ペプチドを認識して結合するポリクローナル抗体または
モノクローナル抗体は、上記ポリペプチド若しくはペプ
チドの精製用抗体、試薬、または標識マーカー等として
利用できる。例えば、上記ポリペプチドまたはペプチド
を認識して結合するポリクローナル抗体またはモノクロ
ーナル抗体のうち、直接本発明に係るいずれかのＵＳＰ
に結合してその脱ユビキチン化活性を抑制する抗体は、
ＵＳＰの異常に起因する各種疾患、例えば神経変性疾患
や筋萎縮症の防止および／または治療のために有用であ
る。
【００４３】（スクリーニング）本発明に係るポリペプ
チド若しくはペプチド、本発明に係るポリヌクレオチド
およびその相補鎖、該ポリヌクレオチドおよびその相補
鎖を組み込んだベクター、該ベクターを導入してなる形
質転換体、またはこれらを用いる蛋白質合成系、並びに
該ポリペプチド若しくは該ペプチドを免疫学的に認識す
る抗体は、単独または複数を組合せることによって、上
記ポリペプチ若しくはペプチドに対する活性阻害剤若し
くは活性促進剤、および／または上記ポリヌクレオチド
の発現阻害剤若しくは発現促進剤の同定に有効な方法を
提供する。該方法は、自体公知の医薬品スクリーニング
システムを利用して実施可能である。本発明の同定方法
によれば、上記ペプチドまたはポリペプチドの立体構造
に基づくドラッグデザインによる拮抗剤の選別、蛋白質
合成系を利用した遺伝子レベルでの発現調整剤の選別、
抗体を利用した抗体認識物質の選別等が可能である。
チド若しくはペプチド、本発明に係るポリヌクレオチド
およびその相補鎖、該ポリヌクレオチドおよびその相補
鎖を組み込んだベクター、該ベクターを導入してなる形
質転換体、またはこれらを用いる蛋白質合成系、並びに
該ポリペプチド若しくは該ペプチドを免疫学的に認識す
る抗体は、単独または複数を組合せることによって、上
記ポリペプチ若しくはペプチドに対する活性阻害剤若し
くは活性促進剤、および／または上記ポリヌクレオチド
の発現阻害剤若しくは発現促進剤の同定に有効な方法を
提供する。該方法は、自体公知の医薬品スクリーニング
システムを利用して実施可能である。本発明の同定方法
によれば、上記ペプチドまたはポリペプチドの立体構造
に基づくドラッグデザインによる拮抗剤の選別、蛋白質
合成系を利用した遺伝子レベルでの発現調整剤の選別、
抗体を利用した抗体認識物質の選別等が可能である。
【００４４】例えば、本発明に係るポリペプチド若しく
はペプチドを用いて、被検化合物とこれらポリペプチド
若しくはペプチドとの間の相互作用を可能にする条件を
選択し、該条件下でこれらポリペプチド若しくはペプチ
ドと該化合物とを接触させて、その相互作用により生じ
るシグナルの存在若しくは不存在または変化を検出する
ことにより、上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは該Ｕ
ＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチドの活性、例
えば脱ユビキチン化活性を促進するまたは阻害する化合
物を同定可能である。
はペプチドを用いて、被検化合物とこれらポリペプチド
若しくはペプチドとの間の相互作用を可能にする条件を
選択し、該条件下でこれらポリペプチド若しくはペプチ
ドと該化合物とを接触させて、その相互作用により生じ
るシグナルの存在若しくは不存在または変化を検出する
ことにより、上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは該Ｕ
ＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチドの活性、例
えば脱ユビキチン化活性を促進するまたは阻害する化合
物を同定可能である。
【００４５】また、本発明に係るポリヌクレオチドと被
検化合物との間の相互作用を可能にする条件を選択し、
該条件下でこれらポリヌクレオチドと該化合物とを接触
させて、その相互作用により生じるシグナルの存在若し
くは不存在または変化を検出することにより、これらポ
リヌクレオチドに結合する化合物を同定可能である。得
られた化合物から、さらに形質転換体を用いた下記の方
法により、これらポリヌクレオチド、例えば上記８種類
のＵＳＰのいずれかの発現を阻害する化合物を同定可能
である。
検化合物との間の相互作用を可能にする条件を選択し、
該条件下でこれらポリヌクレオチドと該化合物とを接触
させて、その相互作用により生じるシグナルの存在若し
くは不存在または変化を検出することにより、これらポ
リヌクレオチドに結合する化合物を同定可能である。得
られた化合物から、さらに形質転換体を用いた下記の方
法により、これらポリヌクレオチド、例えば上記８種類
のＵＳＰのいずれかの発現を阻害する化合物を同定可能
である。
【００４６】さらにまた、本発明に係る形質転換体を用
いて、被検化合物または上記同定された化合物とを適当
な条件下で接触させ、本発明に係るＵＳＰのいずれかの
発現の有無または変化を検出することにより、該ＵＳＰ
の発現を阻害するまたは促進する化合物を同定可能であ
る。当該ＵＳＰの発現の有無または変化の検出は、簡便
には、発現される該ＵＳＰの酵素活性、例えば脱ユビキ
チン化作用を指標として、例えば人工基質Ｕｂ−Ｒ−Ｇ
ＳＴの分解により生じるＧＳＴを測定することにより実
施できる。また、上記８種類のＵＳＰのいずれかの発現
の有無または変化を検出するために、検出のためのシグ
ナル若しくはマーカーを使用する自体公知の系を導入
し、このシグナル若しくはマーカーの存在若しくは不存
在または変化を検出してもよい。ここでシグナルとは、
そのもの自体がその物理的または化学的性質により直接
検出され得るものを指し、マーカーとはそのものの物理
的または生物学的性質を指標として間接的に検出され得
るものを指す。シグナルとしてはルシフェラーゼやグリ
ーン蛍光蛋白質（ＧＦＰ）等、マーカーとしては、レポ
ーター遺伝子、例えばクロラムフェニコールアセチルト
ランスフェラーゼ（ＣＡＴ）遺伝子等、または検出用の
タグ、例えば６×Ｈｉｓタグ等、公知のものが利用でき
る。これらのシグナルまたはマーカーを組み込んだベク
ターを作成し、該ベクターを宿主細胞に導入して形質転
換体を作成すればよい。また、これらのシグナルまたは
マーカーの検出方法は、当業者には周知のものである。
いて、被検化合物または上記同定された化合物とを適当
な条件下で接触させ、本発明に係るＵＳＰのいずれかの
発現の有無または変化を検出することにより、該ＵＳＰ
の発現を阻害するまたは促進する化合物を同定可能であ
る。当該ＵＳＰの発現の有無または変化の検出は、簡便
には、発現される該ＵＳＰの酵素活性、例えば脱ユビキ
チン化作用を指標として、例えば人工基質Ｕｂ−Ｒ−Ｇ
ＳＴの分解により生じるＧＳＴを測定することにより実
施できる。また、上記８種類のＵＳＰのいずれかの発現
の有無または変化を検出するために、検出のためのシグ
ナル若しくはマーカーを使用する自体公知の系を導入
し、このシグナル若しくはマーカーの存在若しくは不存
在または変化を検出してもよい。ここでシグナルとは、
そのもの自体がその物理的または化学的性質により直接
検出され得るものを指し、マーカーとはそのものの物理
的または生物学的性質を指標として間接的に検出され得
るものを指す。シグナルとしてはルシフェラーゼやグリ
ーン蛍光蛋白質（ＧＦＰ）等、マーカーとしては、レポ
ーター遺伝子、例えばクロラムフェニコールアセチルト
ランスフェラーゼ（ＣＡＴ）遺伝子等、または検出用の
タグ、例えば６×Ｈｉｓタグ等、公知のものが利用でき
る。これらのシグナルまたはマーカーを組み込んだベク
ターを作成し、該ベクターを宿主細胞に導入して形質転
換体を作成すればよい。また、これらのシグナルまたは
マーカーの検出方法は、当業者には周知のものである。
【００４７】具体的には、例えば、後述する実施例に準
じて、上記８種類のいずれかのＵＳＰと基質とを例えば
大腸菌で共遺伝子発現させて該ＵＳＰの脱ユビキチン化
活性を測定する実験系において、ここに被検化合物を加
えることにより、該ＵＳＰの発現または生理活性を阻害
するまたは促進する化合物を同定できる。この実験系
は、同定方法の１つを説明するものであり、本発明に係
る化合物の同定方法はこれに限定されない。
じて、上記８種類のいずれかのＵＳＰと基質とを例えば
大腸菌で共遺伝子発現させて該ＵＳＰの脱ユビキチン化
活性を測定する実験系において、ここに被検化合物を加
えることにより、該ＵＳＰの発現または生理活性を阻害
するまたは促進する化合物を同定できる。この実験系
は、同定方法の１つを説明するものであり、本発明に係
る化合物の同定方法はこれに限定されない。
【００４８】（化合物）上記方法により同定された化合
物は、上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは該ＵＳＰと
同様の生理活性を有するポリペプチドの活性、例えば脱
ユビキチン化活性の阻害剤、拮抗剤、または促進剤の候
補化合物として利用可能である。また、遺伝子レベルで
の上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは該ＵＳＰと同様
の生理活性を有するポリペプチドの発現に関する阻害
剤、拮抗剤、または促進剤の候補化合物としても利用可
能である。これらの候補化合物は、上記８種類のいずれ
かのＵＳＰおよび該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポ
リペプチドの発現や生理活性、例えば脱ユビキチン化活
性の増加、減少若しくは欠失等に起因する各種病的症状
の防止効果および／または治療効果を期待できる。後述
するように、ＵＳＰと神経変性疾患や筋萎縮症との関連
が考えられることから、これらの疾患の防止剤および／
または治療剤として使用できる。
物は、上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは該ＵＳＰと
同様の生理活性を有するポリペプチドの活性、例えば脱
ユビキチン化活性の阻害剤、拮抗剤、または促進剤の候
補化合物として利用可能である。また、遺伝子レベルで
の上記８種類のいずれかのＵＳＰまたは該ＵＳＰと同様
の生理活性を有するポリペプチドの発現に関する阻害
剤、拮抗剤、または促進剤の候補化合物としても利用可
能である。これらの候補化合物は、上記８種類のいずれ
かのＵＳＰおよび該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポ
リペプチドの発現や生理活性、例えば脱ユビキチン化活
性の増加、減少若しくは欠失等に起因する各種病的症状
の防止効果および／または治療効果を期待できる。後述
するように、ＵＳＰと神経変性疾患や筋萎縮症との関連
が考えられることから、これらの疾患の防止剤および／
または治療剤として使用できる。
【００４９】（医薬組成物）かくして選別された候補化
合物は、生物学的有用性と毒性のバランスを考慮してさ
らに選別することにより、医薬組成物として調製可能で
ある。また本発明に係る新上記８種類のいずれかのＵＳ
Ｐおよびその由来物からなるポリペプチドまたはペプチ
ド、本発明に係るポリヌクレオチドまたはその相補鎖、
該ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含むベクター、
並びに上記８種類のいずれかのＵＳＰおよびその由来物
からなるポリペプチドまたはペプチドを免疫学的に認識
する抗体は、それ自体を上記８種類のいずれかのＵＳＰ
および該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチド
の発現や生理活性、例えば脱ユビキチン化活性の増加、
減少若しくは欠失等に起因する各種病的症状の防止およ
び／または治療に使用できる。すなわち本発明は、これ
らを単独または複数組み合わせて使用することにより、
これらのうち少なくとも１つを含有する医薬組成物を提
供する。なお、製剤化に当たっては、自体公知のポリペ
プチド、ペプチド、蛋白質、ポリヌクレオチド、抗体等
各対象に応じた製剤化手段を導入すればよい。
合物は、生物学的有用性と毒性のバランスを考慮してさ
らに選別することにより、医薬組成物として調製可能で
ある。また本発明に係る新上記８種類のいずれかのＵＳ
Ｐおよびその由来物からなるポリペプチドまたはペプチ
ド、本発明に係るポリヌクレオチドまたはその相補鎖、
該ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含むベクター、
並びに上記８種類のいずれかのＵＳＰおよびその由来物
からなるポリペプチドまたはペプチドを免疫学的に認識
する抗体は、それ自体を上記８種類のいずれかのＵＳＰ
および該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチド
の発現や生理活性、例えば脱ユビキチン化活性の増加、
減少若しくは欠失等に起因する各種病的症状の防止およ
び／または治療に使用できる。すなわち本発明は、これ
らを単独または複数組み合わせて使用することにより、
これらのうち少なくとも１つを含有する医薬組成物を提
供する。なお、製剤化に当たっては、自体公知のポリペ
プチド、ペプチド、蛋白質、ポリヌクレオチド、抗体等
各対象に応じた製剤化手段を導入すればよい。
【００５０】本発明に係るＵＳＰのいずれかの発現およ
びその生理活性の減少や欠失等に起因する異常な症状の
治療には、１つの方法として当該ＵＳＰ自体若しくは当
該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチドまたは
当該ＵＳＰをコードする遺伝子を活性化する治療上有効
量の化合物（促進剤）を医薬上許容される担体とともに
投与し、そのことにより異常な症状を改善することを特
徴とする方法が挙げられる。あるいは、遺伝子治療を用
いて、対象中の細胞内で当該ＵＳＰを生成なさしめても
よい。上記ポリヌクレオチドを利用した遺伝子治療は、
公知の方法が利用できるが、例えば、上記のごとく本発
明に係るポリヌクレオチドを組み入れた複製欠損レトロ
ウイルスベクターを作成して遺伝子治療に利用すればよ
い。また、例えば、蛋白質をコードしているＤＮＡまた
はＲＮＡを用いて、例えばレトロウイルスプラスミドベ
クターを用いることによりエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖ
ｏ）において対象由来の細胞を処理し、次いで、細胞を
対象に導入することもできる。
びその生理活性の減少や欠失等に起因する異常な症状の
治療には、１つの方法として当該ＵＳＰ自体若しくは当
該ＵＳＰと同様の生理活性を有するポリペプチドまたは
当該ＵＳＰをコードする遺伝子を活性化する治療上有効
量の化合物（促進剤）を医薬上許容される担体とともに
投与し、そのことにより異常な症状を改善することを特
徴とする方法が挙げられる。あるいは、遺伝子治療を用
いて、対象中の細胞内で当該ＵＳＰを生成なさしめても
よい。上記ポリヌクレオチドを利用した遺伝子治療は、
公知の方法が利用できるが、例えば、上記のごとく本発
明に係るポリヌクレオチドを組み入れた複製欠損レトロ
ウイルスベクターを作成して遺伝子治療に利用すればよ
い。また、例えば、蛋白質をコードしているＤＮＡまた
はＲＮＡを用いて、例えばレトロウイルスプラスミドベ
クターを用いることによりエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖ
ｏ）において対象由来の細胞を処理し、次いで、細胞を
対象に導入することもできる。
【００５１】本発明に係るＵＳＰのいずれかの発現およ
びその生理活性が過剰な場合、有効量の上記阻害剤化合
物を医薬上許容される担体とともに対象に投与して当該
ＵＳＰの活性を阻害し、そのことにより異常な症状を改
善することもできる。または、発現ブロック法を用いて
内在性の上記ＵＳＰをコードしている遺伝子の発現を阻
害してもよい。細胞内で生成させた、あるいは別個に投
与された当該遺伝子のアンチセンス配列を使用して当該
遺伝子の発現を阻害できる。これらのオリゴヌクレオチ
ドは、上記本発明に係るポリヌクレオチドを基にして設
計し合成して得ることができる。当該オリゴヌクレオチ
ドはそれ自体投与することができ、あるいは関連オリゴ
マーをインビボで発現させることもできる。
びその生理活性が過剰な場合、有効量の上記阻害剤化合
物を医薬上許容される担体とともに対象に投与して当該
ＵＳＰの活性を阻害し、そのことにより異常な症状を改
善することもできる。または、発現ブロック法を用いて
内在性の上記ＵＳＰをコードしている遺伝子の発現を阻
害してもよい。細胞内で生成させた、あるいは別個に投
与された当該遺伝子のアンチセンス配列を使用して当該
遺伝子の発現を阻害できる。これらのオリゴヌクレオチ
ドは、上記本発明に係るポリヌクレオチドを基にして設
計し合成して得ることができる。当該オリゴヌクレオチ
ドはそれ自体投与することができ、あるいは関連オリゴ
マーをインビボで発現させることもできる。
【００５２】ＵＳＰの発現や活性の増加、減少若しくは
欠失等の機能障害は、ＵＳＰが係るユビキチンシステム
の異常をきたし、ひいては病的症状を引き起こす。例え
ば、ＵＳＰの異常と発癌や神経変性疾患との関連が示唆
されている（非特許文献１７）。ＵＳＰは染色体構造の
維持にも関与しており、ユビキチン化されたヒストンの
脱ユビキチン化が染色体凝集に重要であることが知られ
ている （非特許文献２４）し、ＵＳＰファミリーの１
つであるＵＳＰ１６がＨ２Ａを脱ユビキチン化すること
が報告されている（非特許文献２５）。また、アルツハ
イマー病やパーキンソン病で観察される蛋白質凝集体の
多くが抗ユビキチン抗体に反応することからも（非特許
文献１７）、神経変性疾患とＵＳＰの機能異常の関係が
示唆される。本発明に係るＵＳＰは、種々の組織におけ
る発現が認められており、特にＫＩＡＡ１０９７および
ＡＫ０２４３１８は脳における発現が強い。また、細胞
内においては、ＫＩＡＡ１０９７、ＫＩＡＡ１００３、
ＫＩＡＡ１３７２、ＫＩＡＡ１０６３、およびＫＩＡＡ
０１９０はいずれも発現量の約５０％〜約６５％が、Ｋ
ＩＡＡ０８９およびＡＫ０２４３１８はそれぞれ約２６
％および約３９％が、核内に認められた。さらにＫＩＡ
Ａ１４５３は、発現量の約８７％が核内に認められた。
従って、本発明は、ＵＳＰの関与する生体機能の解明、
例えば発癌プロセスの解明、神経変性疾患、例えばアル
ツハイマー病やパーキンソン病等の解明、および筋萎縮
症の解明、並びにそれらの防止剤および／または治療剤
の開発、およびそれらの診断手段として用いる測定法の
開発を可能とする上で非常に有用なものである。
欠失等の機能障害は、ＵＳＰが係るユビキチンシステム
の異常をきたし、ひいては病的症状を引き起こす。例え
ば、ＵＳＰの異常と発癌や神経変性疾患との関連が示唆
されている（非特許文献１７）。ＵＳＰは染色体構造の
維持にも関与しており、ユビキチン化されたヒストンの
脱ユビキチン化が染色体凝集に重要であることが知られ
ている （非特許文献２４）し、ＵＳＰファミリーの１
つであるＵＳＰ１６がＨ２Ａを脱ユビキチン化すること
が報告されている（非特許文献２５）。また、アルツハ
イマー病やパーキンソン病で観察される蛋白質凝集体の
多くが抗ユビキチン抗体に反応することからも（非特許
文献１７）、神経変性疾患とＵＳＰの機能異常の関係が
示唆される。本発明に係るＵＳＰは、種々の組織におけ
る発現が認められており、特にＫＩＡＡ１０９７および
ＡＫ０２４３１８は脳における発現が強い。また、細胞
内においては、ＫＩＡＡ１０９７、ＫＩＡＡ１００３、
ＫＩＡＡ１３７２、ＫＩＡＡ１０６３、およびＫＩＡＡ
０１９０はいずれも発現量の約５０％〜約６５％が、Ｋ
ＩＡＡ０８９およびＡＫ０２４３１８はそれぞれ約２６
％および約３９％が、核内に認められた。さらにＫＩＡ
Ａ１４５３は、発現量の約８７％が核内に認められた。
従って、本発明は、ＵＳＰの関与する生体機能の解明、
例えば発癌プロセスの解明、神経変性疾患、例えばアル
ツハイマー病やパーキンソン病等の解明、および筋萎縮
症の解明、並びにそれらの防止剤および／または治療剤
の開発、およびそれらの診断手段として用いる測定法の
開発を可能とする上で非常に有用なものである。
【００５３】前述したように、本願発明者はＫＩＡＡ１
０９７がＸ１１Ｌに結合することを、実施例１で示すよ
うに酵母ツーハイブリッド系にて見い出した。よって、
本結合は特異性が高く、生体内で充分に再現され得るも
のと考える。本結合は、シナプス小胞とシナプス前膜と
の融合において中心的な役割を果たすシンタキシン・Ｍ
ｕｎｃ１８−１複合体形成において重要な因子である。
本結合を阻害することにより、シナプス伝達の異常が正
常へと改善されることが考えられ、よって本結合の阻害
剤は神経変性疾患の、特に機能的シナプス形成により、
治療剤となりうる。さらに、Ｘ１１Ｌがアミロイド前駆
体蛋白質の細胞質ドメインに結合する蛋白質であり、か
つ中枢神経系に特異的に発現するアダプター蛋白質であ
ること等により、Ｘ１１Ｌの生成を阻害したり、結合に
あずかる部分の変異の導入によりアルツハイマー病に向
かうアミロイド前駆体蛋白質複合体の形成を阻止するこ
とができる。
０９７がＸ１１Ｌに結合することを、実施例１で示すよ
うに酵母ツーハイブリッド系にて見い出した。よって、
本結合は特異性が高く、生体内で充分に再現され得るも
のと考える。本結合は、シナプス小胞とシナプス前膜と
の融合において中心的な役割を果たすシンタキシン・Ｍ
ｕｎｃ１８−１複合体形成において重要な因子である。
本結合を阻害することにより、シナプス伝達の異常が正
常へと改善されることが考えられ、よって本結合の阻害
剤は神経変性疾患の、特に機能的シナプス形成により、
治療剤となりうる。さらに、Ｘ１１Ｌがアミロイド前駆
体蛋白質の細胞質ドメインに結合する蛋白質であり、か
つ中枢神経系に特異的に発現するアダプター蛋白質であ
ること等により、Ｘ１１Ｌの生成を阻害したり、結合に
あずかる部分の変異の導入によりアルツハイマー病に向
かうアミロイド前駆体蛋白質複合体の形成を阻止するこ
とができる。
【００５４】投与形態は、全身投与であっても局所投与
であってもよい。全身投与の好ましい一態様は、注射、
例えば静脈注射が挙げられる。皮下、筋肉内または腹腔
内のような他の注射経路を用いることもできる。投与の
別の態様は、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。さらに、胆汁酸
塩、フシジン酸、または他の界面活性剤のような浸透剤
を用いる経粘膜または経皮投与を用いることもできる。
局所的な投与のときは、膏薬、パスタ、ゲル等の形態を
利用できる。
であってもよい。全身投与の好ましい一態様は、注射、
例えば静脈注射が挙げられる。皮下、筋肉内または腹腔
内のような他の注射経路を用いることもできる。投与の
別の態様は、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。さらに、胆汁酸
塩、フシジン酸、または他の界面活性剤のような浸透剤
を用いる経粘膜または経皮投与を用いることもできる。
局所的な投与のときは、膏薬、パスタ、ゲル等の形態を
利用できる。
【００５５】必要な用量範囲は、本発明に係るＵＳＰお
よびその由来物からなるポリペプチドまたはペプチド、
これらをコードするポリヌクレオチドまたはその相補
鎖、該ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含むベクタ
ー、新規ＵＳＰおよびその由来物からなるポリペプチド
またはペプチドを免疫学的に認識する抗体、上記化合
物、および上記医薬組成物の有効性、投与経路、処方の
性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断によ
る。具体的には、適当な用量は、例えば対象の体重１ｋ
ｇあたり０．１乃至１００μｇの範囲である。しかしな
がら、当該分野においてよく知られた最適化のための一
般的な常套的実験を用いてこれらの用量の変更を行うこ
とができる。
よびその由来物からなるポリペプチドまたはペプチド、
これらをコードするポリヌクレオチドまたはその相補
鎖、該ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含むベクタ
ー、新規ＵＳＰおよびその由来物からなるポリペプチド
またはペプチドを免疫学的に認識する抗体、上記化合
物、および上記医薬組成物の有効性、投与経路、処方の
性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断によ
る。具体的には、適当な用量は、例えば対象の体重１ｋ
ｇあたり０．１乃至１００μｇの範囲である。しかしな
がら、当該分野においてよく知られた最適化のための一
般的な常套的実験を用いてこれらの用量の変更を行うこ
とができる。
【００５６】製剤化にあたっては、例えばペプチド、蛋
白質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、抗体、
化合物等各対象の物性に応じた公知の製剤化手段を導入
すればよい。具体的には、例えば散剤、丸剤、錠剤、カ
プセル製剤、水溶液製剤、エタノール溶液製剤、リポソ
ーム製剤、脂肪乳剤、シクロデキストリン等の包接体等
の製剤化方法が利用できる。
白質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、抗体、
化合物等各対象の物性に応じた公知の製剤化手段を導入
すればよい。具体的には、例えば散剤、丸剤、錠剤、カ
プセル製剤、水溶液製剤、エタノール溶液製剤、リポソ
ーム製剤、脂肪乳剤、シクロデキストリン等の包接体等
の製剤化方法が利用できる。
【００５７】散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラ
クトース、グルコース、シュークロース、マンニトール
等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、マグ
ネシウムステアレート、タルク等の滑沢剤、ポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン
等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリ
ン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤やカプセルを
製造するには、固体の製薬担体が用いられる。
クトース、グルコース、シュークロース、マンニトール
等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、マグ
ネシウムステアレート、タルク等の滑沢剤、ポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン
等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリ
ン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤やカプセルを
製造するには、固体の製薬担体が用いられる。
【００５８】懸濁剤は、水、シュークロース、ソルビト
ール、フラクトース等の糖類、ＰＥＧ等のグリコール
類、油類を使用して製造できる。
ール、フラクトース等の糖類、ＰＥＧ等のグリコール
類、油類を使用して製造できる。
【００５９】注射用の溶液は、塩溶液、グルコース溶
液、または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体
を用いて調製可能である。
液、または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体
を用いて調製可能である。
【００６０】リポソーム化は、例えばリン脂質を有機溶
媒（クロロホルム等）に溶解した溶液に、当該物質を溶
媒（エタノール等）に溶解した溶液を加えた後、溶媒を
留去し、これにリン酸緩衝液を加え、振とう、超音波処
理および遠心処理した後、上清をろ過処理して回収する
ことにより行い得る。
媒（クロロホルム等）に溶解した溶液に、当該物質を溶
媒（エタノール等）に溶解した溶液を加えた後、溶媒を
留去し、これにリン酸緩衝液を加え、振とう、超音波処
理および遠心処理した後、上清をろ過処理して回収する
ことにより行い得る。
【００６１】脂肪乳剤化は、例えば当該物質、油成分
（大豆油、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、ＭＣＴ
等）、乳化剤（リン脂質等）等を混合、加熱して溶液と
した後に、必要量の水を加え、乳化機（ホモジナイザ
ー、例えば高圧噴射型や超音波型等）を用いて、乳化・
均質化処理して行い得る。また、これを凍結乾燥化する
ことも可能である。なお、脂肪乳剤化するとき、乳化助
剤を添加してもよく、乳化助剤としては、例えばグリセ
リンや糖類（例えばブドウ糖、ソルビトール、果糖等）
が例示される。
（大豆油、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、ＭＣＴ
等）、乳化剤（リン脂質等）等を混合、加熱して溶液と
した後に、必要量の水を加え、乳化機（ホモジナイザ
ー、例えば高圧噴射型や超音波型等）を用いて、乳化・
均質化処理して行い得る。また、これを凍結乾燥化する
ことも可能である。なお、脂肪乳剤化するとき、乳化助
剤を添加してもよく、乳化助剤としては、例えばグリセ
リンや糖類（例えばブドウ糖、ソルビトール、果糖等）
が例示される。
【００６２】シクロデキストリン包接化は、例えば当該
物質を溶媒（エタノール等）に溶解した溶液に、シクロ
デキストリンを水等に加温溶解した溶液を加えた後、冷
却して析出した沈殿をろ過し、滅菌乾燥することにより
行い得る。この際、使用されるシクロデキストリンは、
当該物質の大きさに応じて、空隙直径の異なるシクロデ
キストリン（α、β、γ型）を適宜選択すればよい。
物質を溶媒（エタノール等）に溶解した溶液に、シクロ
デキストリンを水等に加温溶解した溶液を加えた後、冷
却して析出した沈殿をろ過し、滅菌乾燥することにより
行い得る。この際、使用されるシクロデキストリンは、
当該物質の大きさに応じて、空隙直径の異なるシクロデ
キストリン（α、β、γ型）を適宜選択すればよい。
【００６３】（診断のための測定方法および試薬）本発
明に係るいずれかのＵＳＰおよびその由来物からなるポ
リペプチドまたはペプチド、本発明に係るポリヌクレオ
チドおよびその相補鎖、並びに当該ＵＳＰおよびその由
来物からなるポリペプチドまたはペプチドを免疫学的に
認識する抗体は、診断マーカーや試薬等として、本発明
に係るいずれかのＵＳＰおよびその由来物であるポリペ
プチド、またはこれらをコードするポリヌクレオチドを
定量的に若しくは定性的に測定する方法に使用できる。
また本発明は、これらのうちの１種またはそれ以上を充
填した、１個またはそれ以上の容器を含んでなる試薬キ
ットも提供する。なお、製剤化にあたっては、自体公知
のポリペプチドまたはペプチド、蛋白質、ポリヌクレオ
チド、または抗体等それぞれに応じた製剤化手段を導入
すればよい。上記測定方法によれば、上記８種類のいず
れかのＵＳＰの発現や活性の増加、減少または欠失等に
起因する各種病的症状診断が可能になる。
明に係るいずれかのＵＳＰおよびその由来物からなるポ
リペプチドまたはペプチド、本発明に係るポリヌクレオ
チドおよびその相補鎖、並びに当該ＵＳＰおよびその由
来物からなるポリペプチドまたはペプチドを免疫学的に
認識する抗体は、診断マーカーや試薬等として、本発明
に係るいずれかのＵＳＰおよびその由来物であるポリペ
プチド、またはこれらをコードするポリヌクレオチドを
定量的に若しくは定性的に測定する方法に使用できる。
また本発明は、これらのうちの１種またはそれ以上を充
填した、１個またはそれ以上の容器を含んでなる試薬キ
ットも提供する。なお、製剤化にあたっては、自体公知
のポリペプチドまたはペプチド、蛋白質、ポリヌクレオ
チド、または抗体等それぞれに応じた製剤化手段を導入
すればよい。上記測定方法によれば、上記８種類のいず
れかのＵＳＰの発現や活性の増加、減少または欠失等に
起因する各種病的症状診断が可能になる。
【００６４】本発明に係るいずれかのＵＳＰおよびその
由来物からなるペプチドまたはポリペプチドの発現また
は生理活性の異常に起因する疾患の診断手段は、例えば
当該ＵＳＰをコードしている核酸との相互作用や反応性
を利用して、相応する核酸の存在量を決定すること、お
よび／または当該ＵＳＰについて個体中の生体内分布を
決定すること、および／または当該ＵＳＰの存在、個体
由来の試料中の存在量を決定することによって行われ
る。詳しくは、上記８種類のいずれかのＵＳＰを診断マ
ーカーとして検定するのである。試料中の当該ＵＳＰの
検出またはその存在量の決定に用いることができる測定
法は当業者に周知である。このような測定法には、ラジ
オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。また、本
発明に係るＵＳＰをコードするポリヌクレオチドの検出
法および定量法としては、例えば増幅、ＰＣＲ、逆転写
ポリメラーゼ増幅反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いてＲＮＡレベルで測定することが
できる。
由来物からなるペプチドまたはポリペプチドの発現また
は生理活性の異常に起因する疾患の診断手段は、例えば
当該ＵＳＰをコードしている核酸との相互作用や反応性
を利用して、相応する核酸の存在量を決定すること、お
よび／または当該ＵＳＰについて個体中の生体内分布を
決定すること、および／または当該ＵＳＰの存在、個体
由来の試料中の存在量を決定することによって行われ
る。詳しくは、上記８種類のいずれかのＵＳＰを診断マ
ーカーとして検定するのである。試料中の当該ＵＳＰの
検出またはその存在量の決定に用いることができる測定
法は当業者に周知である。このような測定法には、ラジ
オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。また、本
発明に係るＵＳＰをコードするポリヌクレオチドの検出
法および定量法としては、例えば増幅、ＰＣＲ、逆転写
ポリメラーゼ増幅反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いてＲＮＡレベルで測定することが
できる。
【００６５】測定される試料として、個体由来の細胞、
例えば血液、尿、唾液、髄液、組織生検または剖検材料
等を挙げることができる。また、測定される核酸は、上
記各試料から自体公知の核酸調製法により得られる。核
酸は、ゲノムＤＮＡを検出に直接使用してもよく、ある
いは分析前にＰＣＲ若しくはその他の増幅法を用いるこ
とにより酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡまたはｃＤＮ
Ａを同様に用いてもよい。正常遺伝子型との比較におい
て、増幅生成物のサイズ変化により欠失および挿入を検
出することができる。増幅ＤＮＡを標識した上記ＵＳＰ
をコードするＤＮＡにハイブリダイゼーションさせるこ
とにより点突然変異を同定することができる。
例えば血液、尿、唾液、髄液、組織生検または剖検材料
等を挙げることができる。また、測定される核酸は、上
記各試料から自体公知の核酸調製法により得られる。核
酸は、ゲノムＤＮＡを検出に直接使用してもよく、ある
いは分析前にＰＣＲ若しくはその他の増幅法を用いるこ
とにより酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡまたはｃＤＮ
Ａを同様に用いてもよい。正常遺伝子型との比較におい
て、増幅生成物のサイズ変化により欠失および挿入を検
出することができる。増幅ＤＮＡを標識した上記ＵＳＰ
をコードするＤＮＡにハイブリダイゼーションさせるこ
とにより点突然変異を同定することができる。
【００６６】上記測定により本発明に係るＵＳＰおよび
該ＵＳＰをコードするＤＮＡの変異、減少、または増加
を検出することにより、当該ＵＳＰの異常に起因する疾
患、例えば、癌あるいは神経変性疾患等、例えばアルツ
ハイマー病やパーキンソン病等の診断が可能になる。
該ＵＳＰをコードするＤＮＡの変異、減少、または増加
を検出することにより、当該ＵＳＰの異常に起因する疾
患、例えば、癌あるいは神経変性疾患等、例えばアルツ
ハイマー病やパーキンソン病等の診断が可能になる。
【００６７】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。
説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。
【実施例１】（ＫＩＡＡ１０９７の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ１０９７ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１０９７はＯＲＦ予測解析ソフトＧｅｎｅ Ｍａｒｋ
Ａｎａｌｙｓｉｓによる解析でＮ末端が欠損している可
能性が示唆されていた（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ
Ｄａｔａ ｂａｓｅ，＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａｚ
ｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ／ＫＩＡ
Ａ１０９７＞）。そこでＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによ
るＥＳＴ検索でＮ末端のさらなる伸長を試みたが、上流
塩基配列に翻訳開始部位（Ｍｅｔ）は確認できなかっ
た。また、ＫＩＡＡ１０９７のｃＤＮＡはゲノムＡＬ１
３８７９０と一致することが判明し、ＫＩＡＡ１０９７
ｃＤＮＡの上流約３００ｂｐに相当するＡＬ１３８７９
０の位置に、ＴＡＴＡ ｂｏｘ（ＴＡＴＡＡＴ）が存在
することを確認した。ＫＩＡＡ１０９７のｃＤＮＡから
ＴＡＴＡ ｂｏｘまでのＡＬ１３８７９０の塩基配列間
にＭｅｔコドンが存在しないことから、かずさＤＮＡ研
究所から、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
にＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位で挿入されたプラスミドとし
て得たＫＩＡＡ１０９７ｃＤＮＡは完全長であることが
明らかになった。従って、ＧｅｎＢａｎｋに公開された
塩基配列中の第２１０番目から第２１２番目のＡＴＧ（
２１０ＡＴＧ２１ ２）を翻訳開始部位とし、以下
２９４３ＴＡＡ２９４５までの領域をＯＲＦ（２．７Ｋ
ｂ）とした。
Ａ１０９７ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１０９７はＯＲＦ予測解析ソフトＧｅｎｅ Ｍａｒｋ
Ａｎａｌｙｓｉｓによる解析でＮ末端が欠損している可
能性が示唆されていた（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ
Ｄａｔａ ｂａｓｅ，＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａｚ
ｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ／ＫＩＡ
Ａ１０９７＞）。そこでＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによ
るＥＳＴ検索でＮ末端のさらなる伸長を試みたが、上流
塩基配列に翻訳開始部位（Ｍｅｔ）は確認できなかっ
た。また、ＫＩＡＡ１０９７のｃＤＮＡはゲノムＡＬ１
３８７９０と一致することが判明し、ＫＩＡＡ１０９７
ｃＤＮＡの上流約３００ｂｐに相当するＡＬ１３８７９
０の位置に、ＴＡＴＡ ｂｏｘ（ＴＡＴＡＡＴ）が存在
することを確認した。ＫＩＡＡ１０９７のｃＤＮＡから
ＴＡＴＡ ｂｏｘまでのＡＬ１３８７９０の塩基配列間
にＭｅｔコドンが存在しないことから、かずさＤＮＡ研
究所から、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
にＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位で挿入されたプラスミドとし
て得たＫＩＡＡ１０９７ｃＤＮＡは完全長であることが
明らかになった。従って、ＧｅｎＢａｎｋに公開された
塩基配列中の第２１０番目から第２１２番目のＡＴＧ（
２１０ＡＴＧ２１ ２）を翻訳開始部位とし、以下
２９４３ＴＡＡ２９４５までの領域をＯＲＦ（２．７Ｋ
ｂ）とした。
【００６８】ＫＩＡＡ１０９７は推定アミノ酸数９１
１、分子量１０３ｋＤａのＵＳＰと考えられ、活性モチ
ーフとしてＣｙｓ ｂｏｘ １５５ＧＬＫＮＩＧＮＴＣ
ＹＭＮＡＡＬＱ１７０（配列番号１７）（Ｇ−［ＬＩＶ
ＭＦ［−ｘ（１，３）−［ＡＧＣ［−［ＮＡＳＭ［−ｘ
−Ｃ−［ＦＹＷ［−［ＬＩＶＭＦＣ［−［ＮＳＴ［−
［ＳＡＣＶ［−ｘ［ＬＩＶＭＳ［−Ｑ）とＨｉｓ ｂｏ
ｘ ６２６ＹＤＬＬＳＶＩＣＨＨＧＴＡＳＳＧＨＹ
６４３（配列番号１８）（Ｙ−ｘ−Ｌ−［ＳＡＧ［−
［ＬＩＶＭＦＴ［−ｘ（２）−Ｈ−ｘ−Ｇ−ｘ（４，
５）−Ｇ−Ｈ−Ｙ）を有していた。ＯＲＦより推定した
アミノ酸のＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによるホモロジー
検索では、ヒトＵＳＰの１つとして考えられているＫＩ
ＡＡ１００３と６０％一致した。また、ＫＩＡＡ１０９
７遺伝子であるＡＬ１３８７９０のＴＡＴＡｂｏｘの上
流約４００ｂｐにアンドロゲンレセプターのＤＮＡ結合
部位コンセンサス配列（「モレキュラー エンドクリノ
ロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ）」，１９９２年，第６巻，ｐ．２２２９−２２３
５６）の半分（ＧＧＴＡＣＡ）が存在していた。ＳＡＧ
Ｅｍａｐの情報では、前立腺癌由来細胞株ＬＮＣａ細胞
においてンドロゲンのアナログ化合物Ｒ１８８１（ＤＵ
ＰＯＮＴ社）刺激により、ＫＩＡＡ１０９７のｍＲＮＡ
の誘導が認められており（「シリアル アナリシス オ
ブ ジーン エクスプレッション タグ トゥージーン
マッピング（Ｓｅｒｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔａｇ ｔｏ Ｇ
ｅｎｅ Ｍａｐｐｉｎｇ（ＳＡＧＥｍａｐ）」，＜ｈｔ
ｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ
／ＳＡＧＥ／ＳＡＧＥｔａｇ．ｃｇｉ？ｔａｇ＝ＡＴＧ
ＧＣＴＴＴＧＴ＞）、ＫＩＡＡ１０９７の遺伝子発現に
アンドロゲンレセプターの関与が示唆された。
１、分子量１０３ｋＤａのＵＳＰと考えられ、活性モチ
ーフとしてＣｙｓ ｂｏｘ １５５ＧＬＫＮＩＧＮＴＣ
ＹＭＮＡＡＬＱ１７０（配列番号１７）（Ｇ−［ＬＩＶ
ＭＦ［−ｘ（１，３）−［ＡＧＣ［−［ＮＡＳＭ［−ｘ
−Ｃ−［ＦＹＷ［−［ＬＩＶＭＦＣ［−［ＮＳＴ［−
［ＳＡＣＶ［−ｘ［ＬＩＶＭＳ［−Ｑ）とＨｉｓ ｂｏ
ｘ ６２６ＹＤＬＬＳＶＩＣＨＨＧＴＡＳＳＧＨＹ
６４３（配列番号１８）（Ｙ−ｘ−Ｌ−［ＳＡＧ［−
［ＬＩＶＭＦＴ［−ｘ（２）−Ｈ−ｘ−Ｇ−ｘ（４，
５）−Ｇ−Ｈ−Ｙ）を有していた。ＯＲＦより推定した
アミノ酸のＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによるホモロジー
検索では、ヒトＵＳＰの１つとして考えられているＫＩ
ＡＡ１００３と６０％一致した。また、ＫＩＡＡ１０９
７遺伝子であるＡＬ１３８７９０のＴＡＴＡｂｏｘの上
流約４００ｂｐにアンドロゲンレセプターのＤＮＡ結合
部位コンセンサス配列（「モレキュラー エンドクリノ
ロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ）」，１９９２年，第６巻，ｐ．２２２９−２２３
５６）の半分（ＧＧＴＡＣＡ）が存在していた。ＳＡＧ
Ｅｍａｐの情報では、前立腺癌由来細胞株ＬＮＣａ細胞
においてンドロゲンのアナログ化合物Ｒ１８８１（ＤＵ
ＰＯＮＴ社）刺激により、ＫＩＡＡ１０９７のｍＲＮＡ
の誘導が認められており（「シリアル アナリシス オ
ブ ジーン エクスプレッション タグ トゥージーン
マッピング（Ｓｅｒｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔａｇ ｔｏ Ｇ
ｅｎｅ Ｍａｐｐｉｎｇ（ＳＡＧＥｍａｐ）」，＜ｈｔ
ｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ
／ＳＡＧＥ／ＳＡＧＥｔａｇ．ｃｇｉ？ｔａｇ＝ＡＴＧ
ＧＣＴＴＴＧＴ＞）、ＫＩＡＡ１０９７の遺伝子発現に
アンドロゲンレセプターの関与が示唆された。
【００６９】かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ
１０９７クローンが、実際のヒト脳ｍＲＮＡに存在する
ことを確認するため、ＫＩＡＡ１０９７のＯＲＦ領域を
ＲＴ−ＰＣＲにより増幅し一部シーケンスを行ない、公
開データとの塩基配列の比較を行なった。ヒト脳ｐｏｌ
ｙ（Ａ）＋ＲＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）からＴａＫａ
Ｒａ ＲＮＡ ＰＣＲ−キット（ＡＭＶ．２．１）を用
いてｃＤＮＡを調整し、遺伝子確認のための鋳型（ｔｅ
ｍｐｌａｔｅ）とした。ＫＩＡＡ１０９７ｃＤＮＡのＯ
ＲＦを含むｂｐ２０１〜ｂｐ２９７４を約５００〜８０
０ｂｐの４領域（Ｎｏ．１〜Ｎｏ．４）に分割、各領域
のプライマーを設計し（表１）、ＰＣＲ（Ｋｌｅｎ Ｔ
ａｑ−１，アドバンテージ ｃＤＮＡ ポリメラーゼ
ミックス、ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）を行なった。得られた
ＰＣＲ産物をクローニングベクターであるｐＣＲ２．１
ベクター（Ｏｒｉｇｉｎａｌ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ
Ｋｉｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組み込み、塩基配列
をシーケンスにより確認した。シーケンスはクローニン
グサイト両端に結合するユニバーサルプライマー（Ｍ−
１３リバースプライマー、Ｔ７プロモータープライマ
ー、Ｍ１３フォワードプライマー）を用いて行なった。
シーケンス反応はサーモシーケンス Ｃｙ５．５ ター
ミネーター シーケンシング キット（Ｔｈｅｒｍｏｓ
ｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｙ５．５ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ
ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）およびビッグダ
イ ターミネーター サイクル シーケンシング ＦＳ
レディ リアクション キット（ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅ
ｒｍｉｎａｔｏｒ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ
ＦＳ Ｒｅａｄｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ）（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）
を用いて実施した。
１０９７クローンが、実際のヒト脳ｍＲＮＡに存在する
ことを確認するため、ＫＩＡＡ１０９７のＯＲＦ領域を
ＲＴ−ＰＣＲにより増幅し一部シーケンスを行ない、公
開データとの塩基配列の比較を行なった。ヒト脳ｐｏｌ
ｙ（Ａ）＋ＲＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）からＴａＫａ
Ｒａ ＲＮＡ ＰＣＲ−キット（ＡＭＶ．２．１）を用
いてｃＤＮＡを調整し、遺伝子確認のための鋳型（ｔｅ
ｍｐｌａｔｅ）とした。ＫＩＡＡ１０９７ｃＤＮＡのＯ
ＲＦを含むｂｐ２０１〜ｂｐ２９７４を約５００〜８０
０ｂｐの４領域（Ｎｏ．１〜Ｎｏ．４）に分割、各領域
のプライマーを設計し（表１）、ＰＣＲ（Ｋｌｅｎ Ｔ
ａｑ−１，アドバンテージ ｃＤＮＡ ポリメラーゼ
ミックス、ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）を行なった。得られた
ＰＣＲ産物をクローニングベクターであるｐＣＲ２．１
ベクター（Ｏｒｉｇｉｎａｌ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ
Ｋｉｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組み込み、塩基配列
をシーケンスにより確認した。シーケンスはクローニン
グサイト両端に結合するユニバーサルプライマー（Ｍ−
１３リバースプライマー、Ｔ７プロモータープライマ
ー、Ｍ１３フォワードプライマー）を用いて行なった。
シーケンス反応はサーモシーケンス Ｃｙ５．５ ター
ミネーター シーケンシング キット（Ｔｈｅｒｍｏｓ
ｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｙ５．５ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ
ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）およびビッグダ
イ ターミネーター サイクル シーケンシング ＦＳ
レディ リアクション キット（ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅ
ｒｍｉｎａｔｏｒ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ
ＦＳ Ｒｅａｄｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ）（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）
を用いて実施した。
【００７０】
【表１】
【００７１】シーケンスにより得られた塩基配列のＧｅ
ｎＢａｎｋ情報とのホモロジー処理を、遺伝情報処理ソ
フトウェアＧｅｎｅｔｙｘ−ＷＩＮ Ｖｅｒｓｉｏｎ
３（ソフトウェア開発株式会社）を使用して実施した。
ｎＢａｎｋ情報とのホモロジー処理を、遺伝情報処理ソ
フトウェアＧｅｎｅｔｙｘ−ＷＩＮ Ｖｅｒｓｉｏｎ
３（ソフトウェア開発株式会社）を使用して実施した。
【００７２】ＰＣＲ断片Ｎｏ．２〜Ｎｏ．４について、
シーケンスした範囲の塩基配列はＧｅｎＢａｎｋで公開
されているものと一致した。しかし、ＰＣＲ断片Ｎｏ．
１では、第８３７番目のＴが今回調整したヒトｃＤＮＡ
ではＣに変換されており、公開情報と異なっていた。こ
のようなＴ８３７Ｃの塩基置換はＣｙｓ ｂｏｘおよび
Ｈｉｓ ｂｏｘには影響しないが、アミノ酸配列におい
て第２１０番目のＹのＨへの置換（Ｙ２１０Ｈ）を生じ
させる。ＫＩＡＡ１０９７の塩基配列はＮＥＤＯ ｈｕ
ｍａｎ ｃＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｐｒｏｊｅ
ｃｔからもＡＫ０２２８６４としてＧｅｎＢａｎｋに登
録されており、ＡＫ０２２８６４ではシーケンスの結果
と同様に第８３７番目の塩基配列はＣ、アミノ酸ではＨ
をコードしている。従って、本発明においてヒトｃＤＮ
Ａのシーケンスにより確認された塩基置換は、一塩基多
型（ＳＮＰｓ）である可能性も示唆された。
シーケンスした範囲の塩基配列はＧｅｎＢａｎｋで公開
されているものと一致した。しかし、ＰＣＲ断片Ｎｏ．
１では、第８３７番目のＴが今回調整したヒトｃＤＮＡ
ではＣに変換されており、公開情報と異なっていた。こ
のようなＴ８３７Ｃの塩基置換はＣｙｓ ｂｏｘおよび
Ｈｉｓ ｂｏｘには影響しないが、アミノ酸配列におい
て第２１０番目のＹのＨへの置換（Ｙ２１０Ｈ）を生じ
させる。ＫＩＡＡ１０９７の塩基配列はＮＥＤＯ ｈｕ
ｍａｎ ｃＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｐｒｏｊｅ
ｃｔからもＡＫ０２２８６４としてＧｅｎＢａｎｋに登
録されており、ＡＫ０２２８６４ではシーケンスの結果
と同様に第８３７番目の塩基配列はＣ、アミノ酸ではＨ
をコードしている。従って、本発明においてヒトｃＤＮ
Ａのシーケンスにより確認された塩基置換は、一塩基多
型（ＳＮＰｓ）である可能性も示唆された。
【００７３】また、ＫＩＡＡ１０９７はかずさＤＮＡ研
究所のＨＵＧＥ Ｄａｔａｂａｓｅ＜ｈｔｔｐ：／／ｗ
ｗｗ．ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａ
ｇｅ／ＫＩＡＡ１０９７＞によると、ＲＴ−ＰＣＲの結
果では小脳に多く発現しており、続いて肝臓、卵巣に発
現が高い。また、ｃＤＮＡの３末端断片のデータベース
であるＢＯＤＹ ＭＡＰ＜ｈｔｔｐ：／／ｂｏｄｙｍａ
ｐ．ｉｍｓ．ｕ−ｔｏｋｙｏ．ａｃ．ｊｐ＞においても
ＫＩＡＡ１０９７の小脳での発現が示されている。ま
た、ＫＩＡＡ１０９７遺伝子であるＡＬ１３８７９０の
ＴＡＴＡ ｂｏｘの上流約４００ｂｐにアンドロゲンレ
セプターのＤＮＡ結合部位コンセンサス配列の半分（Ｇ
ＧＴＡＣＡ）が存在していた。ＳＡＧＥｍａｐの情報で
は、前立腺癌由来細胞株ＬＮＣａＰ細胞においてアンド
ロゲンのアナログ化合物Ｒ１８８１（ＤＵＰＯＮＴ）刺
激により、ＫＩＡＡ１０９７のｍＲＮＡの誘導が認めら
れており、ＫＩＡＡ１０９７の遺伝子発現にアンドロゲ
ンレセプターの関与が示唆された。一方、ラット小脳顆
粒細胞において酸化ストレスに対する耐性がアンドロゲ
ン処理により増強することが確認されている（「ヨーロ
ピアン ジャーナルオブ ニューロサイエンス（Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ）」，１９９９年，第１１巻，ｐ．１２８５−
１２９１）。これらの結果は、アンドロゲンによってＫ
ＩＡＡ１０９７の発現が誘導され、ユビキチンシステム
を活性化し、酸化ストレスから細胞を防御している可能
性を示している。さらにＫＩＡＡ１０９７を細胞内蛋白
質局在予測プログラムＰＳＯＲＴ＜ｈｔｔｐ：／／ｐｓ
ｏｒｔ．ｎｉｂｂ．ａｃ．ｊｐ＞により解析したとこ
ろ、ＫＩＡＡ１０９７蛋白質は核内に分布することが予
測された。また、ＫＩＡＡ１０９７はその配列内にＵＳ
Ｐ１６と同じＺｎ−フィンガー ドメイン（３０ＣＱＤ
ＣＫＶＱＧＰＮＬＷＡＣＬＥＮＲＣＳＹＶＧＣＧＥＳＱ
ＶＤＨＳＴＩＨＳＱＥＴＫＨＹＬＴＶＮＬＴＴＬＲＶＷ
ＣＹＡＣ８６）（配列番号２７）を有していた。これら
のことからＫＩＡＡ１０９７と染色体凝縮との関連が示
唆された。
究所のＨＵＧＥ Ｄａｔａｂａｓｅ＜ｈｔｔｐ：／／ｗ
ｗｗ．ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａ
ｇｅ／ＫＩＡＡ１０９７＞によると、ＲＴ−ＰＣＲの結
果では小脳に多く発現しており、続いて肝臓、卵巣に発
現が高い。また、ｃＤＮＡの３末端断片のデータベース
であるＢＯＤＹ ＭＡＰ＜ｈｔｔｐ：／／ｂｏｄｙｍａ
ｐ．ｉｍｓ．ｕ−ｔｏｋｙｏ．ａｃ．ｊｐ＞においても
ＫＩＡＡ１０９７の小脳での発現が示されている。ま
た、ＫＩＡＡ１０９７遺伝子であるＡＬ１３８７９０の
ＴＡＴＡ ｂｏｘの上流約４００ｂｐにアンドロゲンレ
セプターのＤＮＡ結合部位コンセンサス配列の半分（Ｇ
ＧＴＡＣＡ）が存在していた。ＳＡＧＥｍａｐの情報で
は、前立腺癌由来細胞株ＬＮＣａＰ細胞においてアンド
ロゲンのアナログ化合物Ｒ１８８１（ＤＵＰＯＮＴ）刺
激により、ＫＩＡＡ１０９７のｍＲＮＡの誘導が認めら
れており、ＫＩＡＡ１０９７の遺伝子発現にアンドロゲ
ンレセプターの関与が示唆された。一方、ラット小脳顆
粒細胞において酸化ストレスに対する耐性がアンドロゲ
ン処理により増強することが確認されている（「ヨーロ
ピアン ジャーナルオブ ニューロサイエンス（Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ）」，１９９９年，第１１巻，ｐ．１２８５−
１２９１）。これらの結果は、アンドロゲンによってＫ
ＩＡＡ１０９７の発現が誘導され、ユビキチンシステム
を活性化し、酸化ストレスから細胞を防御している可能
性を示している。さらにＫＩＡＡ１０９７を細胞内蛋白
質局在予測プログラムＰＳＯＲＴ＜ｈｔｔｐ：／／ｐｓ
ｏｒｔ．ｎｉｂｂ．ａｃ．ｊｐ＞により解析したとこ
ろ、ＫＩＡＡ１０９７蛋白質は核内に分布することが予
測された。また、ＫＩＡＡ１０９７はその配列内にＵＳ
Ｐ１６と同じＺｎ−フィンガー ドメイン（３０ＣＱＤ
ＣＫＶＱＧＰＮＬＷＡＣＬＥＮＲＣＳＹＶＧＣＧＥＳＱ
ＶＤＨＳＴＩＨＳＱＥＴＫＨＹＬＴＶＮＬＴＴＬＲＶＷ
ＣＹＡＣ８６）（配列番号２７）を有していた。これら
のことからＫＩＡＡ１０９７と染色体凝縮との関連が示
唆された。
【００７４】（ＫＩＡＡ１０９７の発現）ＫＩＡＡ１０
９７ｃＤＮＡを大腸菌で発現させるための発現ベクター
をゲートウェイ クローニング テクノロジー（ＧＡＴ
ＥＷＡＹ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
（ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ）を用いて構築し
た。すなわち、かずさＤＮＡ研究所より得たＫＩＡＡ１
０９７ｃＤＮＡを鋳型として、プライマー Ｐｒ−ＤＯ
ＮＲ１０９７（＋）５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴ
ＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＡＡＡＡＴＧＴＣ
ＡＧＣＴＴＴＴＣＧＡ−３’（配列番号２８）およびＰ
ｒ−ＤＯＮＲ１０９７（−）５’−ＧＧＧＧＡＣＣＡＣ
ＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＣＴＣＡＴ
ＴＡＧＡＡＣＴＣＴＣＴＡＣＡＴＣＣ−３’（配列番号
２９）を用いてＯＲＦ領域をＰＣＲ（ＨＦ−２ ＰＣＲ
キット、ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）により増幅し、得られた
ＰＣＲ産物をＢＰクロナーゼ エンザイム（ＢＰ ＣＬ
ＯＮＡＳＥ Ｅｎｚｙｍｅ）による組換え反応によりエ
ントリーベクター（Ｅｎｔｒｙ Ｂｅｃｔｏｒ）に導入
した（ｐＥＮＴＲＹ１０９７）。ｐＥＮＴＲＹ１０９７
を大腸菌ＤＨ５αコンピテントセル（ＬＩＦＥ ＴＥＣ
ＨＮＯＬＯＧＹ社）に形質転換させた後、プラスミドを
抽出し（ＧＦＸＴＭＭｉｃｒｏ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｐｒ
ｅｐ Ｋｉｔ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ）、上記同様にシーケンスを行ないＯ
ＲＦの塩基配列が正しく挿入されていることを確認し
た。ＯＲＦ領域は、ｐＥＮＴＲＹ１０９７からＮ末端６
×ヒスチジン（Ｈｉｓ）融合蛋白質として発現するｐＤ
ＥＳＴ１７ ベクターＴ７プロモーター）に、ＬＲクロ
ナーゼエンザイム（ＬＲ ＣＬＯＮＡＳＥ Ｅｎｚｙｍ
ｅ）による組換え反応により導入し、発現ベクターｐＤ
ＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ１０９７を構築した。これを大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセル（ＬＩＦＥ ＴＥＣ
ＨＮＯＬＯＧＹ社）に形質導入し、組換え大腸菌を得
た。
９７ｃＤＮＡを大腸菌で発現させるための発現ベクター
をゲートウェイ クローニング テクノロジー（ＧＡＴ
ＥＷＡＹ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
（ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ）を用いて構築し
た。すなわち、かずさＤＮＡ研究所より得たＫＩＡＡ１
０９７ｃＤＮＡを鋳型として、プライマー Ｐｒ−ＤＯ
ＮＲ１０９７（＋）５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴ
ＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＡＡＡＡＴＧＴＣ
ＡＧＣＴＴＴＴＣＧＡ−３’（配列番号２８）およびＰ
ｒ−ＤＯＮＲ１０９７（−）５’−ＧＧＧＧＡＣＣＡＣ
ＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＣＴＣＡＴ
ＴＡＧＡＡＣＴＣＴＣＴＡＣＡＴＣＣ−３’（配列番号
２９）を用いてＯＲＦ領域をＰＣＲ（ＨＦ−２ ＰＣＲ
キット、ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）により増幅し、得られた
ＰＣＲ産物をＢＰクロナーゼ エンザイム（ＢＰ ＣＬ
ＯＮＡＳＥ Ｅｎｚｙｍｅ）による組換え反応によりエ
ントリーベクター（Ｅｎｔｒｙ Ｂｅｃｔｏｒ）に導入
した（ｐＥＮＴＲＹ１０９７）。ｐＥＮＴＲＹ１０９７
を大腸菌ＤＨ５αコンピテントセル（ＬＩＦＥ ＴＥＣ
ＨＮＯＬＯＧＹ社）に形質転換させた後、プラスミドを
抽出し（ＧＦＸＴＭＭｉｃｒｏ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｐｒ
ｅｐ Ｋｉｔ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ）、上記同様にシーケンスを行ないＯ
ＲＦの塩基配列が正しく挿入されていることを確認し
た。ＯＲＦ領域は、ｐＥＮＴＲＹ１０９７からＮ末端６
×ヒスチジン（Ｈｉｓ）融合蛋白質として発現するｐＤ
ＥＳＴ１７ ベクターＴ７プロモーター）に、ＬＲクロ
ナーゼエンザイム（ＬＲ ＣＬＯＮＡＳＥ Ｅｎｚｙｍ
ｅ）による組換え反応により導入し、発現ベクターｐＤ
ＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ１０９７を構築した。これを大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセル（ＬＩＦＥ ＴＥＣ
ＨＮＯＬＯＧＹ社）に形質導入し、組換え大腸菌を得
た。
【００７５】ＫＩＡＡ１０９７を導入した大腸菌をアン
ピシリン含有ＬＢＯＮ培地（ＮａＣｌを含まないＬＢ培
地）中で３７℃にて、対数増殖期後期（ＯＤ６００＝
１．０前後）になるまで培養した。その後、大腸菌ＢＬ
２１−ＳＩにＴ７ ＲＮＡ ポリメラーゼを誘導させる
ためＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加し、さ
らに４時間培養した。菌体を遠心分離により回収し、培
養液の１／１０容量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／５０ｍＭ
ＮａＣｌ／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ水溶液で
懸濁、超音波処理（１０秒間×５）にて菌体を破砕後、
１％ＴｒｉｒｏｎＸ−１００存在下で遠心分離（１５０
００ｒｐｍ×３０分間）した。得られた上清を可溶性画
分とし、沈殿を不溶性画分とした。得られたそれぞれの
画分に当量の２×ＳＤＳサンプルバッファーを添加し、
１００℃で５分間加熱後、８％ＳＤＳ−ポリアクリルア
ミドゲルにて電気泳動を行なった。蛋白質の検出はクマ
シーブリリアントブルー（ＣＢＢ）染色（Ｒａｐｉｄ
Ｓｔａｉｎ ＣＢＢ Ｋｉｔ、ナカライテスク）および
ウエスタンブロットにより行なった。ウエスタンブロッ
トは電気泳動後、蛋白質をＰＶＤＦ膜（Ｐｏｌｙｓｃｒ
ｅｅｎ ＮＥＦ−１０００、第一化学）に転写後、抗Ｈ
ｉｓ抗体（Ｐｅｎｔａ−Ｈｉｓ抗体、ＱＩＡＧＥＮ）に
てＨｉｓ融合蛋白質を検出した。上記電気泳動および解
析はＧｅｎｅ Ｒａｐｉｄ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａ
ｒｍａｃｉａｂｉｏｔｅｃｈ）およびＡＢＩ ＰＲＩＳ
Ｍ ３１０（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて実施した。
ピシリン含有ＬＢＯＮ培地（ＮａＣｌを含まないＬＢ培
地）中で３７℃にて、対数増殖期後期（ＯＤ６００＝
１．０前後）になるまで培養した。その後、大腸菌ＢＬ
２１−ＳＩにＴ７ ＲＮＡ ポリメラーゼを誘導させる
ためＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加し、さ
らに４時間培養した。菌体を遠心分離により回収し、培
養液の１／１０容量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／５０ｍＭ
ＮａＣｌ／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ水溶液で
懸濁、超音波処理（１０秒間×５）にて菌体を破砕後、
１％ＴｒｉｒｏｎＸ−１００存在下で遠心分離（１５０
００ｒｐｍ×３０分間）した。得られた上清を可溶性画
分とし、沈殿を不溶性画分とした。得られたそれぞれの
画分に当量の２×ＳＤＳサンプルバッファーを添加し、
１００℃で５分間加熱後、８％ＳＤＳ−ポリアクリルア
ミドゲルにて電気泳動を行なった。蛋白質の検出はクマ
シーブリリアントブルー（ＣＢＢ）染色（Ｒａｐｉｄ
Ｓｔａｉｎ ＣＢＢ Ｋｉｔ、ナカライテスク）および
ウエスタンブロットにより行なった。ウエスタンブロッ
トは電気泳動後、蛋白質をＰＶＤＦ膜（Ｐｏｌｙｓｃｒ
ｅｅｎ ＮＥＦ−１０００、第一化学）に転写後、抗Ｈ
ｉｓ抗体（Ｐｅｎｔａ−Ｈｉｓ抗体、ＱＩＡＧＥＮ）に
てＨｉｓ融合蛋白質を検出した。上記電気泳動および解
析はＧｅｎｅ Ｒａｐｉｄ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａ
ｒｍａｃｉａｂｉｏｔｅｃｈ）およびＡＢＩ ＰＲＩＳ
Ｍ ３１０（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて実施した。
【００７６】その結果、ＮａＣｌ依存的に、推定分子量
１０３ｋＤａに相当する蛋白質が発現した。発現蛋白質
はその多くが不溶性画分に認められ、可溶性画分への分
布は少量であった（図１）。ＵＳＰを大腸菌に発現させ
た場合、多くが不溶性であることが知られており、今回
のＵＳＰも同様の傾向がみられた。また、約１／２の分
子量（６６ｋＤａ）を持つ蛋白質が認められ、合成され
た蛋白質が菌体内で分解している可能性が示唆された。
１０３ｋＤａに相当する蛋白質が発現した。発現蛋白質
はその多くが不溶性画分に認められ、可溶性画分への分
布は少量であった（図１）。ＵＳＰを大腸菌に発現させ
た場合、多くが不溶性であることが知られており、今回
のＵＳＰも同様の傾向がみられた。また、約１／２の分
子量（６６ｋＤａ）を持つ蛋白質が認められ、合成され
た蛋白質が菌体内で分解している可能性が示唆された。
【００７７】（大腸菌粗抽出物の作製）上記作製したＮ
ａＣｌ誘導および非誘導ＫＩＡＡ１０９７組換え大腸菌
から粗抽出物を作製した。まず、ＴＥＤバッファー抽出
物を調製した。菌体を培養液の１／１５容量のＴＥＤバ
ッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），１ｍＭ
ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ）にて懸濁後、氷上で超音波
（５秒間×３）にて菌体を破砕し、遠心分離（１５００
０ｒｐｍ×１０分間，４℃）で得られた上清をＴＥＤバ
ッファー抽出物とした。次にＴＮバッファー抽出物を調
製した。菌体を培養液の２／１５容量のＴＮバッファー
（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，０．２５ｍｇ／ｍＬ リゾチ
ーム）にて懸濁後、氷上に１０分間静置させ、超音波
（５秒間×３）にて菌体を破砕し、遠心分離（１５００
ｒｐｍ×５分間，４℃）で得られた上清をＴＮバッファ
ー抽出物とした。各抽出物は使用時まで−８０℃で保存
した。
ａＣｌ誘導および非誘導ＫＩＡＡ１０９７組換え大腸菌
から粗抽出物を作製した。まず、ＴＥＤバッファー抽出
物を調製した。菌体を培養液の１／１５容量のＴＥＤバ
ッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），１ｍＭ
ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ）にて懸濁後、氷上で超音波
（５秒間×３）にて菌体を破砕し、遠心分離（１５００
０ｒｐｍ×１０分間，４℃）で得られた上清をＴＥＤバ
ッファー抽出物とした。次にＴＮバッファー抽出物を調
製した。菌体を培養液の２／１５容量のＴＮバッファー
（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，０．２５ｍｇ／ｍＬ リゾチ
ーム）にて懸濁後、氷上に１０分間静置させ、超音波
（５秒間×３）にて菌体を破砕し、遠心分離（１５００
ｒｐｍ×５分間，４℃）で得られた上清をＴＮバッファ
ー抽出物とした。各抽出物は使用時まで−８０℃で保存
した。
【００７８】陽性対照として使用するために、ＵＳＰフ
ァミリーの１つであり、脱ユビキチン化活性が確認され
ているＵＳＰ１５を大腸菌で発現させ、上記同様に粗抽
出物を作成した。そこで、ＵＳＰ１５をコードするＫＩ
ＡＡ０５２９ｃＤＮＡクローンをかずさＤＮＡ研究所よ
り入手し、ＫＩＡＡ１０９７と同様にゲートウェイクロ
ーニング テクノロジーを用いてＮ末端６×Ｈｉｓ融合
蛋白質として大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに発現させた。な
お、かずさＤＮＡ研究所のＫＩＡＡ０５２９ｃＤＮＡク
ローンはＮ末端が欠けていたため、ベイカー（Ｂａｋｅ
ｒ）らの報告に従い（「ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃ
ｓ）」，１９９９年，第５９巻，ｐ．２６４−）、Ｍｅ
ｔ−Ａｌａ−ＧｌｕをＰＣＲプライマー内に設計し、こ
れら３残基を既存のＮ末端に融合させ完全なＯＲＦを作
製し、蛋白質を発現させた。組換え大腸菌はＫＩＡＡ１
０９７と同様にＮａＣｌにより誘導された後、ＴＮバッ
ファー粗抽出物を作製した。
ァミリーの１つであり、脱ユビキチン化活性が確認され
ているＵＳＰ１５を大腸菌で発現させ、上記同様に粗抽
出物を作成した。そこで、ＵＳＰ１５をコードするＫＩ
ＡＡ０５２９ｃＤＮＡクローンをかずさＤＮＡ研究所よ
り入手し、ＫＩＡＡ１０９７と同様にゲートウェイクロ
ーニング テクノロジーを用いてＮ末端６×Ｈｉｓ融合
蛋白質として大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに発現させた。な
お、かずさＤＮＡ研究所のＫＩＡＡ０５２９ｃＤＮＡク
ローンはＮ末端が欠けていたため、ベイカー（Ｂａｋｅ
ｒ）らの報告に従い（「ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃ
ｓ）」，１９９９年，第５９巻，ｐ．２６４−）、Ｍｅ
ｔ−Ａｌａ−ＧｌｕをＰＣＲプライマー内に設計し、こ
れら３残基を既存のＮ末端に融合させ完全なＯＲＦを作
製し、蛋白質を発現させた。組換え大腸菌はＫＩＡＡ１
０９７と同様にＮａＣｌにより誘導された後、ＴＮバッ
ファー粗抽出物を作製した。
【００７９】（インビトロにおける脱ユビキチン化酵素
活性）脱ユビキチン化酵素活性の検討のために用いる基
質として、マルチユビキチン鎖（Ｍｕｌｔｉ ｕｂｉｑ
ｕｉｃｈｉｎ ｃｈａｉｎ）およびＵｂ−ＣＥＰ５２を
用いた。マルチユビキチン鎖はＵｂのイソペプチド結合
２〜４量体の混合物であり、Ｕｂ−ＣＥＰ５２はＵｂの
Ｃ末端にリボゾーマル蛋白質の５２残基のペプチドが結
合したものである。これらはＡｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社より購入した。マルチ
ユビキチン鎖２μＬ（４μｇ）またはＵｂ−ＣＥＰ５２
２μＬ（２μｇ）に上記作製した大腸菌ＴＥＤバッフ
ァー抽出物を８〜１０μＬ（蛋白質量８６μｇ）添加
し、ＴＥＤバッファーにて２０μＬになした後、３７℃
で一晩インキュベートした。陽性対照としてマルチユビ
キチン鎖にはイソペプチダーゼＴ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ
ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を終濃度０．１
μＭ、Ｕｂ−ＣＥＰ５２にはユビキチンＣ末端ハイドロ
ラーゼ ラビット（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｃ−ｔｅｒｍ
ｉｎａｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｒａｂｂｉｔ）（ＣＡ
ＬＢＩＯＣＨＥＭ）を終濃度で０．１μＭになるように
それぞれ添加した。一晩消化した反応液と２−ＭＥを含
む２× サンプルバッファー（２％ＳＤＳ／５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．８）／３０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ／
０．０１％ ＢＰＢ）を等量ずつ混合し、２分間煮沸後
１５％ポリアクリルアミドゲルにて泳動した。転写後Ｐ
ＶＤＦ膜（ＰｏｌｙｓｃｒｅｅｎＮＥＦ−１０００、第
一化学）を３％ＢＳＡを含むＴＢＳ−Ｔ（１０ｍＭＴｈ
ｉｓ（ｐＨ７．５）／１５０ｍＭＮａＣｌ／０．０５％
Ｔｗｅｅｎ２０）で室温にて１時間ブロッキングし、抗
Ｕｂ抗体（ウサギ抗血清）（Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を
３％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１５００倍希釈したものを室
温で１時間反応させた。その後、ＰＶＤＦ膜を１００％
メタノールで１５秒間、Ｈ２Ｏで２分間振とうしながら
前処理し、泳動したゲルからセミドライ法で１００ｍＡ
にて１時間転写した。反応後ＰＶＤＦ膜をＴＢＳ−Ｔで
１０分間３回洗浄し、二次抗体（ＨＲＰ標識抗ウサギＩ
ｇＧ）を１０％スキムミルク／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍
希釈したものを室温で１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔで１
０分間の洗浄を３回行った。その後ＥＣＬキットおよび
ハイパーフィルムを用い、それぞれの基質から遊離され
たＵｂを検出した。
活性）脱ユビキチン化酵素活性の検討のために用いる基
質として、マルチユビキチン鎖（Ｍｕｌｔｉ ｕｂｉｑ
ｕｉｃｈｉｎ ｃｈａｉｎ）およびＵｂ−ＣＥＰ５２を
用いた。マルチユビキチン鎖はＵｂのイソペプチド結合
２〜４量体の混合物であり、Ｕｂ−ＣＥＰ５２はＵｂの
Ｃ末端にリボゾーマル蛋白質の５２残基のペプチドが結
合したものである。これらはＡｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社より購入した。マルチ
ユビキチン鎖２μＬ（４μｇ）またはＵｂ−ＣＥＰ５２
２μＬ（２μｇ）に上記作製した大腸菌ＴＥＤバッフ
ァー抽出物を８〜１０μＬ（蛋白質量８６μｇ）添加
し、ＴＥＤバッファーにて２０μＬになした後、３７℃
で一晩インキュベートした。陽性対照としてマルチユビ
キチン鎖にはイソペプチダーゼＴ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ
ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を終濃度０．１
μＭ、Ｕｂ−ＣＥＰ５２にはユビキチンＣ末端ハイドロ
ラーゼ ラビット（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｃ−ｔｅｒｍ
ｉｎａｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｒａｂｂｉｔ）（ＣＡ
ＬＢＩＯＣＨＥＭ）を終濃度で０．１μＭになるように
それぞれ添加した。一晩消化した反応液と２−ＭＥを含
む２× サンプルバッファー（２％ＳＤＳ／５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．８）／３０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ／
０．０１％ ＢＰＢ）を等量ずつ混合し、２分間煮沸後
１５％ポリアクリルアミドゲルにて泳動した。転写後Ｐ
ＶＤＦ膜（ＰｏｌｙｓｃｒｅｅｎＮＥＦ−１０００、第
一化学）を３％ＢＳＡを含むＴＢＳ−Ｔ（１０ｍＭＴｈ
ｉｓ（ｐＨ７．５）／１５０ｍＭＮａＣｌ／０．０５％
Ｔｗｅｅｎ２０）で室温にて１時間ブロッキングし、抗
Ｕｂ抗体（ウサギ抗血清）（Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を
３％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１５００倍希釈したものを室
温で１時間反応させた。その後、ＰＶＤＦ膜を１００％
メタノールで１５秒間、Ｈ２Ｏで２分間振とうしながら
前処理し、泳動したゲルからセミドライ法で１００ｍＡ
にて１時間転写した。反応後ＰＶＤＦ膜をＴＢＳ−Ｔで
１０分間３回洗浄し、二次抗体（ＨＲＰ標識抗ウサギＩ
ｇＧ）を１０％スキムミルク／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍
希釈したものを室温で１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔで１
０分間の洗浄を３回行った。その後ＥＣＬキットおよび
ハイパーフィルムを用い、それぞれの基質から遊離され
たＵｂを検出した。
【００８０】さらに、基質として哺乳動物由来ＵｂのＣ
末端にシストーマ ジャポニカム（Ｓｃｈｉｓｔｏｍａ
ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）由来ＧＳＴを結合させたＵｂ−
Ｍ−ＧＳＴを用いて検討した。まず、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ
発現プラスミドｐＴＶ１１８Ｎ／Ｕｂ−ＧＳＴをｐＴＶ
１１８Ｎ（ＴａＫａＲａ）を用いて構築し、大腸菌ＪＭ
１０９のコンピテントセルに形質転換させた。Ｕｂ−Ｍ
−ＧＳＴが導入された大腸菌を１０ｍＭ イソプロピル
１−チオ−β−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）存在下３
７℃で４時間培養後、菌体からＴＮバッファー抽出物を
作製し、インビトロ反応に用いる基質とした。Ｕｂ−Ｍ
−ＧＳＴ抽出物の１０μＬにＫＩＡＡ１０９７ ＴＮバ
ッファー抽出物の１５μＬ（蛋白質量９０μｇ）を添加
し、３７℃で一晩インキュベートした。陽性対照として
Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ抽出物の１μＬにＫＩＡＡ０５２９
ＴＮバッファー抽出物の１４μＬ（蛋白質量１５μｇ）
を添加したサンプルを用意した。反応後、１５％ＳＤＳ
−ポリアクリルアミドゲルにて泳動を行ないＰＶＤＦ膜
に蛋白質を転写後、抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ
ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）でＵｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴより遊離されたＧＳＴを検出した。
末端にシストーマ ジャポニカム（Ｓｃｈｉｓｔｏｍａ
ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）由来ＧＳＴを結合させたＵｂ−
Ｍ−ＧＳＴを用いて検討した。まず、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ
発現プラスミドｐＴＶ１１８Ｎ／Ｕｂ−ＧＳＴをｐＴＶ
１１８Ｎ（ＴａＫａＲａ）を用いて構築し、大腸菌ＪＭ
１０９のコンピテントセルに形質転換させた。Ｕｂ−Ｍ
−ＧＳＴが導入された大腸菌を１０ｍＭ イソプロピル
１−チオ−β−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）存在下３
７℃で４時間培養後、菌体からＴＮバッファー抽出物を
作製し、インビトロ反応に用いる基質とした。Ｕｂ−Ｍ
−ＧＳＴ抽出物の１０μＬにＫＩＡＡ１０９７ ＴＮバ
ッファー抽出物の１５μＬ（蛋白質量９０μｇ）を添加
し、３７℃で一晩インキュベートした。陽性対照として
Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ抽出物の１μＬにＫＩＡＡ０５２９
ＴＮバッファー抽出物の１４μＬ（蛋白質量１５μｇ）
を添加したサンプルを用意した。反応後、１５％ＳＤＳ
−ポリアクリルアミドゲルにて泳動を行ないＰＶＤＦ膜
に蛋白質を転写後、抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ
ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）でＵｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴより遊離されたＧＳＴを検出した。
【００８１】インビトロ系においては、マルチユビキチ
ン鎖、Ｕｂ−ＣＥＰ５２およびＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
し、ＫＩＡＡ１０９７発現蛋白質は脱ユビキチン化酵素
活性を示さなかった。なお、陽性対照として用いたＵＣ
Ｈ ｒａｂｂｉｔ、イソペプチダーゼ ＴおよびＫＩＡ
Ａ０５２９はそれぞれの基質で酵素活性を示したことか
ら、試験系には問題がないことが判明した。
ン鎖、Ｕｂ−ＣＥＰ５２およびＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
し、ＫＩＡＡ１０９７発現蛋白質は脱ユビキチン化酵素
活性を示さなかった。なお、陽性対照として用いたＵＣ
Ｈ ｒａｂｂｉｔ、イソペプチダーゼ ＴおよびＫＩＡ
Ａ０５２９はそれぞれの基質で酵素活性を示したことか
ら、試験系には問題がないことが判明した。
【００８２】（基質との共発現系における脱ユビキチン
化酵素活性）インビトロにおいてＫＩＡＡ１０９７の脱
ユビキチン化活性が検出されない原因の一つとして、発
現蛋白質が極めて不安定であることが考えられるため、
ＵＳＰ活性の検出法として多くの論文で使用されている
共発現系での活性の検出を試みた（「アチーブス オブ
バイオケミストリー アンド バイオフィジックス
（Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）」，２０００年，第
３７９巻，ｐ．１９８）。この共発現系は、酵素発現用
プラスミドが有するｐＢＲ３２２系のｏｒｉとコンパテ
ィビリティー（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）を示すｐ
１５Ａのｏｒｉを有する基質（Ｕｂ−ＧＳＴ）発現用プ
ラスミドを使用することにより、酵素と基質を同一菌体
内で共発現させるもので、蛋白質発現後速やかに酵素反
応が起こることから、酵素が失活しやすい場合に有用で
あると考えられる。基質としては、ＧＳＴにメチオニン
（Ｍ）、アルギニン（Ｒ）、プロリン（Ｐ）、またはイ
ソロイシン（Ｉ）を介してＵｂを結合させたもの、Ｕｂ
−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、
またはＵｂ−Ｉ−ＧＳＴを使用した。これらを総称する
ときは、Ｕｂ−Ｘ−ＧＳＴと呼ぶ。また、この共発現系
をインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）と呼ぶこともある。
化酵素活性）インビトロにおいてＫＩＡＡ１０９７の脱
ユビキチン化活性が検出されない原因の一つとして、発
現蛋白質が極めて不安定であることが考えられるため、
ＵＳＰ活性の検出法として多くの論文で使用されている
共発現系での活性の検出を試みた（「アチーブス オブ
バイオケミストリー アンド バイオフィジックス
（Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）」，２０００年，第
３７９巻，ｐ．１９８）。この共発現系は、酵素発現用
プラスミドが有するｐＢＲ３２２系のｏｒｉとコンパテ
ィビリティー（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）を示すｐ
１５Ａのｏｒｉを有する基質（Ｕｂ−ＧＳＴ）発現用プ
ラスミドを使用することにより、酵素と基質を同一菌体
内で共発現させるもので、蛋白質発現後速やかに酵素反
応が起こることから、酵素が失活しやすい場合に有用で
あると考えられる。基質としては、ＧＳＴにメチオニン
（Ｍ）、アルギニン（Ｒ）、プロリン（Ｐ）、またはイ
ソロイシン（Ｉ）を介してＵｂを結合させたもの、Ｕｂ
−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、
またはＵｂ−Ｉ−ＧＳＴを使用した。これらを総称する
ときは、Ｕｂ−Ｘ−ＧＳＴと呼ぶ。また、この共発現系
をインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）と呼ぶこともある。
【００８３】Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ作製のため、Ｕｂ−Ｍ−
ＧＳＴ発現プラスミドｐＴＶ１１８Ｎ／Ｕｂ−ＧＳＴを
鋳型としてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴコード領域をＰＣＲで増幅
させた後、ゲートウェイ クローニング テクノロジー
を用いてｐＤＥＳＴ１４ Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴを作製し
た。ｐＤＥＳＴ１４ Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴからＴ７プロモ
ーターおよびＵｂ−Ｍ−ＧＳＴコード領域を含む領域を
ＳｐｈＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ処理により切り出し、ｐ
１５Ａ由来のｏｒｉを持つｐＡＣＹＣ１８４（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｂｉｏｌａｂｓ）のＳｐｈＩ−Ｈｉｎ
ｄＩＩＩ部位で挿入し、共発現用Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ発現
プラスミドｐＡＣＵｂ−ＧＳＴを作製した。次に、この
ｐＡＣＵｂ−ＧＳＴを鋳型としてサイト−ディレクティ
ド ミュータジェネシス キット（Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅ
ｃｔｅｄ ＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓＫｉｔ）（ＳＴＲＡ
ＴＡＧＥＮＥ社）により、ＵｂとＧＳＴの結合をＡｒｇ
（Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ）、Ｐｒｏ（Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ）お
よびＩｌｅ（Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ）に変換させたプラスミ
ドを作製し、それぞれ共発現用プラスミドｐＡＣＵｂ−
Ｒ−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｐ−ＧＳＴおよびｐＡＣＵｂ
−Ｉ−ＧＳＴとした。これらのプラスミドを保持する大
腸菌ＢＬ２１−ＳＩを塩化カルシウム法によりコンピテ
ントセル化し、発現ベクターｐＤＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ
１０９７、ｐＤＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ０５２９およびｐ
ＤＥＳＴ１７／Ｌｕｃｉｆｅｒａｓを加えて形質転換さ
せた。なお、ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）
は陰性対照として用いた。ｐＤＥＳＴ１７／Ｌｕｃｉｆ
ｅｒａｓはｐＧＬ３−Ｌｕｃベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ
社）を鋳型とし、ゲートウェイ クローニング テクノ
ロジーを用いて６×ヒスチジン融合蛋白質として作製し
た。コロニーはアンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）および
クロラムフェニコール（３４μｇ／ｍＬ）により選択
し、両プラスミドを保持する共発現株を得た。
ＧＳＴ発現プラスミドｐＴＶ１１８Ｎ／Ｕｂ−ＧＳＴを
鋳型としてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴコード領域をＰＣＲで増幅
させた後、ゲートウェイ クローニング テクノロジー
を用いてｐＤＥＳＴ１４ Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴを作製し
た。ｐＤＥＳＴ１４ Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴからＴ７プロモ
ーターおよびＵｂ−Ｍ−ＧＳＴコード領域を含む領域を
ＳｐｈＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ処理により切り出し、ｐ
１５Ａ由来のｏｒｉを持つｐＡＣＹＣ１８４（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｂｉｏｌａｂｓ）のＳｐｈＩ−Ｈｉｎ
ｄＩＩＩ部位で挿入し、共発現用Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ発現
プラスミドｐＡＣＵｂ−ＧＳＴを作製した。次に、この
ｐＡＣＵｂ−ＧＳＴを鋳型としてサイト−ディレクティ
ド ミュータジェネシス キット（Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅ
ｃｔｅｄ ＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓＫｉｔ）（ＳＴＲＡ
ＴＡＧＥＮＥ社）により、ＵｂとＧＳＴの結合をＡｒｇ
（Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ）、Ｐｒｏ（Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ）お
よびＩｌｅ（Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ）に変換させたプラスミ
ドを作製し、それぞれ共発現用プラスミドｐＡＣＵｂ−
Ｒ−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｐ−ＧＳＴおよびｐＡＣＵｂ
−Ｉ−ＧＳＴとした。これらのプラスミドを保持する大
腸菌ＢＬ２１−ＳＩを塩化カルシウム法によりコンピテ
ントセル化し、発現ベクターｐＤＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ
１０９７、ｐＤＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ０５２９およびｐ
ＤＥＳＴ１７／Ｌｕｃｉｆｅｒａｓを加えて形質転換さ
せた。なお、ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）
は陰性対照として用いた。ｐＤＥＳＴ１７／Ｌｕｃｉｆ
ｅｒａｓはｐＧＬ３−Ｌｕｃベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ
社）を鋳型とし、ゲートウェイ クローニング テクノ
ロジーを用いて６×ヒスチジン融合蛋白質として作製し
た。コロニーはアンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）および
クロラムフェニコール（３４μｇ／ｍＬ）により選択
し、両プラスミドを保持する共発現株を得た。
【００８４】共発現系においてＫＩＡＡ１０９７蛋白質
が発現されているかウエスタンブロットにより確認し
た。すなわち、菌体を培養液の１／１０容量のＰＢＳ
（−）に懸濁後、超音波処理（１０秒間×３）にて菌体
を破砕した。菌破砕液を１０％ＳＤＳ−ポリアクリルア
ミドゲルにて泳動を行ない、蛋白質をＰＶＤＦ膜に転写
し、抗Ｈｉｓ抗体にてＨｉｓ融合蛋白質を検出した。そ
の結果、単独発現に比べ、ＮａＣｌの誘導を行なわない
共発現系では検出されたＫＩＡＡ１０９７蛋白質はごく
少量であった。しかし、ＫＩＡＡ０５２９およびルシフ
ェラーゼでは非誘導下でも蛋白質が多く発現しており、
ＫＩＡＡ１０９７と発現蛋白質量に差が認められた。
が発現されているかウエスタンブロットにより確認し
た。すなわち、菌体を培養液の１／１０容量のＰＢＳ
（−）に懸濁後、超音波処理（１０秒間×３）にて菌体
を破砕した。菌破砕液を１０％ＳＤＳ−ポリアクリルア
ミドゲルにて泳動を行ない、蛋白質をＰＶＤＦ膜に転写
し、抗Ｈｉｓ抗体にてＨｉｓ融合蛋白質を検出した。そ
の結果、単独発現に比べ、ＮａＣｌの誘導を行なわない
共発現系では検出されたＫＩＡＡ１０９７蛋白質はごく
少量であった。しかし、ＫＩＡＡ０５２９およびルシフ
ェラーゼでは非誘導下でも蛋白質が多く発現しており、
ＫＩＡＡ１０９７と発現蛋白質量に差が認められた。
【００８５】各共発現株をアンピシリンおよびクロラム
フェニコール含有ＬＢＯＮ培地中で３７℃で一晩培養
後、遠心分離により菌体を回収した。菌体を培養液の１
／１０容量のＰＢＳ（−）に懸濁後、超音波処理（１０
秒間×３）にて菌体を破砕した。菌破砕液を１５％ Ｓ
ＤＳ−ポリアクリルアミドゲルにて泳動を行ないウエス
タンブロットにて各Ｕｂ融合ＧＳＴから遊離したＧＳＴ
を検出した。その結果を図２に示す。Ｕｂ−Ｍ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴとの共発
現系において、ウエスタンブロットにより融合ＧＳＴか
らＧＳＴの遊離が認められ、ＫＩＡＡ１０９７発現蛋白
質が脱ユビキチン化酵素活性をもつことが示された。一
方、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴではＧＳＴの遊離はみられず、Ｋ
ＩＡＡ１０９７はＵｂ−Ｐ結合を切断しにくいことが判
明した。ＫＩＡＡ０５２９ではインビトロと同様インビ
ボでも脱ユビキチン化酵素活性が認められた。ＫＩＡＡ
０５２９はＵｂ−Ｐ結合を切断したことから、ＫＩＡＡ
１０９７はＫＩＡＡ０５２９と異なる基質選択性を持つ
ことが示された。また、ルシフェラーゼとの共発現では
遊離ＧＳＴがみられず、大腸菌内在性蛋白質による脱ユ
ビキチン化酵素活性はないことが判明した。
フェニコール含有ＬＢＯＮ培地中で３７℃で一晩培養
後、遠心分離により菌体を回収した。菌体を培養液の１
／１０容量のＰＢＳ（−）に懸濁後、超音波処理（１０
秒間×３）にて菌体を破砕した。菌破砕液を１５％ Ｓ
ＤＳ−ポリアクリルアミドゲルにて泳動を行ないウエス
タンブロットにて各Ｕｂ融合ＧＳＴから遊離したＧＳＴ
を検出した。その結果を図２に示す。Ｕｂ−Ｍ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴとの共発
現系において、ウエスタンブロットにより融合ＧＳＴか
らＧＳＴの遊離が認められ、ＫＩＡＡ１０９７発現蛋白
質が脱ユビキチン化酵素活性をもつことが示された。一
方、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴではＧＳＴの遊離はみられず、Ｋ
ＩＡＡ１０９７はＵｂ−Ｐ結合を切断しにくいことが判
明した。ＫＩＡＡ０５２９ではインビトロと同様インビ
ボでも脱ユビキチン化酵素活性が認められた。ＫＩＡＡ
０５２９はＵｂ−Ｐ結合を切断したことから、ＫＩＡＡ
１０９７はＫＩＡＡ０５２９と異なる基質選択性を持つ
ことが示された。また、ルシフェラーゼとの共発現では
遊離ＧＳＴがみられず、大腸菌内在性蛋白質による脱ユ
ビキチン化酵素活性はないことが判明した。
【００８６】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ１０９７
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１０９７変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１０９７の
Ｃｙｓ ｂｏｘの１５５ＧＬＫＮＩＧＮＴＣＹＭＮＡＡ
ＬＱ１７０（配列番号１７）中の１６３ＣをＳに変換し
た変異体Ｍｕｔ１０９７Ｃ１６３Ｓはサイト−ディレク
ティド ミュータジェネシス キットにより作製した。
すなわち、ｐＥＮＴＲＹ１０９７を鋳型として、プライ
マー５’−ＧＧＡＡＡＴＡＣＴＡＧＴＴＡＣＡＴＧＡＡ
ＴＧＣＡＧＣＴＴＴＧＣＡＧＧＣＴＣ−３’（配列番号
３０）および５’−ＧＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＴＧＣ
ＡＴＴＣＡＴＧＴＡＡＣＴＡＧＴＡＴＴＴＣＣ−３’
（配列番号３１）を用いて、Ｐｆｕ ターボ ＤＮＡポ
リメラーゼ（Ｐｆｕ ｔｕｒｂｏＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅ
ｒａｓｅ）によりサイクル反応を行なった。その後、Ｄ
ｐｎＩで鋳型プラスミドを分解し、反応液を大腸菌ＤＨ
５αコンピテントセルに添加して形質転換させた。大腸
菌よりプラスミドを抽出し、シーケンスを行ない変異を
含む塩基配列が正しく挿入されているかを確認した。変
異を含むＯＲＦ領域はＬＲクロナーゼエンザイムによる
組換え反応によりｐＤＥＳＴ１７ベクターに導入され、
発現ベクターｐＤＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ１０９７
Ｃ１６３Ｓを構築した。これを上記作製したコンピテン
トセルに形質転換させ、アンピシリンおよびクロラムフ
ェニコールにより選択し、組換え大腸菌を得た。Ｃ１６
３Ｓ変異体では活性が消失し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ
中の１６３Ｃｙｓによるものであることが明らかとなっ
た（図２）。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１０９７変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１０９７の
Ｃｙｓ ｂｏｘの１５５ＧＬＫＮＩＧＮＴＣＹＭＮＡＡ
ＬＱ１７０（配列番号１７）中の１６３ＣをＳに変換し
た変異体Ｍｕｔ１０９７Ｃ１６３Ｓはサイト−ディレク
ティド ミュータジェネシス キットにより作製した。
すなわち、ｐＥＮＴＲＹ１０９７を鋳型として、プライ
マー５’−ＧＧＡＡＡＴＡＣＴＡＧＴＴＡＣＡＴＧＡＡ
ＴＧＣＡＧＣＴＴＴＧＣＡＧＧＣＴＣ−３’（配列番号
３０）および５’−ＧＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＴＧＣ
ＡＴＴＣＡＴＧＴＡＡＣＴＡＧＴＡＴＴＴＣＣ−３’
（配列番号３１）を用いて、Ｐｆｕ ターボ ＤＮＡポ
リメラーゼ（Ｐｆｕ ｔｕｒｂｏＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅ
ｒａｓｅ）によりサイクル反応を行なった。その後、Ｄ
ｐｎＩで鋳型プラスミドを分解し、反応液を大腸菌ＤＨ
５αコンピテントセルに添加して形質転換させた。大腸
菌よりプラスミドを抽出し、シーケンスを行ない変異を
含む塩基配列が正しく挿入されているかを確認した。変
異を含むＯＲＦ領域はＬＲクロナーゼエンザイムによる
組換え反応によりｐＤＥＳＴ１７ベクターに導入され、
発現ベクターｐＤＥＳＴ１７／ＫＩＡＡ１０９７
Ｃ１６３Ｓを構築した。これを上記作製したコンピテン
トセルに形質転換させ、アンピシリンおよびクロラムフ
ェニコールにより選択し、組換え大腸菌を得た。Ｃ１６
３Ｓ変異体では活性が消失し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ
中の１６３Ｃｙｓによるものであることが明らかとなっ
た（図２）。
【００８７】（ＫＩＡＡ１０９７が結合する蛋白質の同
定）ＫＩＡＡ１０９７のアミノ酸配列に基づいて、酵母
ツーハイブリッド（Ｙ２Ｈ）スクリーニングに使用する
ベイトを構築するためのプライマーを設計し、合成し
た。９種類のヒト臓器・組織由来の市販ｃＤＮＡライブ
ラリーをクローニング用の鋳型として、上記合成したプ
ライマーを用いてベイト断片を増幅した。Ｍａｔα型酵
母ＰＮＹ２００の相同性組換えを用いて、ＧＡＬ４のＤ
ＮＡ結合ドメインＣ末端にベイト蛋白質が融合する形で
発現する酵母発現ベクター（ｐＧＢＴ．Ｑ、選択マーカ
ー：ｔｒｐ１）にベイト断片を挿入した。コロニーＰＣ
Ｒを用いてプラスミド中のベイト挿入領域を増幅し、ア
ガロースゲル電気泳動により鎖長を確認し、ダイレクト
シーケンシングにより塩基配列の確認を行った。
定）ＫＩＡＡ１０９７のアミノ酸配列に基づいて、酵母
ツーハイブリッド（Ｙ２Ｈ）スクリーニングに使用する
ベイトを構築するためのプライマーを設計し、合成し
た。９種類のヒト臓器・組織由来の市販ｃＤＮＡライブ
ラリーをクローニング用の鋳型として、上記合成したプ
ライマーを用いてベイト断片を増幅した。Ｍａｔα型酵
母ＰＮＹ２００の相同性組換えを用いて、ＧＡＬ４のＤ
ＮＡ結合ドメインＣ末端にベイト蛋白質が融合する形で
発現する酵母発現ベクター（ｐＧＢＴ．Ｑ、選択マーカ
ー：ｔｒｐ１）にベイト断片を挿入した。コロニーＰＣ
Ｒを用いてプラスミド中のベイト挿入領域を増幅し、ア
ガロースゲル電気泳動により鎖長を確認し、ダイレクト
シーケンシングにより塩基配列の確認を行った。
【００８８】ベイト蛋白質にＧＡＬ４の転写活性が存在
するか否かを検定することにより、自己活性化作用を有
するベイトを排除した。すなわち、上記ベイト組換え体
酵母と空ベクターの入ったＭａｔα型酵母ＢＫ１００を
接合させ、選択培地プレート上で２倍体酵母が生育する
か否かを調べた。有意な生育が検出された場合は、この
ベイトがセルフアクティベーターであると判断し、スク
リーニングには使用しなかった。
するか否かを検定することにより、自己活性化作用を有
するベイトを排除した。すなわち、上記ベイト組換え体
酵母と空ベクターの入ったＭａｔα型酵母ＢＫ１００を
接合させ、選択培地プレート上で２倍体酵母が生育する
か否かを調べた。有意な生育が検出された場合は、この
ベイトがセルフアクティベーターであると判断し、スク
リーニングには使用しなかった。
【００８９】次いで、ＧＡＬ４転写活性ドメインのＣ末
端側にプレイ蛋白質を誘導する発現ベクター（ｐＧＡ
Ｄ．ＰＮ２、選択マーカー：ｌｅｕ２）に、各種臓器由
来の独立クローン数５，０００，０００以上のｃＤＮＡ
断片を融合して得られたＭａｔα型酵母ＢＫ１００のｃ
ＤＮＡライブラリーと上記ベイト酵母とを、ライブラリ
ーの独立クローンをカバーすることのできる細胞数ずつ
ほぼ等モルで混合し、フィルターメイティング法により
接合させた。本接合体酵母はヒスチジンおよびアデニン
要求性であり、一方Ｇａｌ１ｐ−ＨＩＳ３およびＧａｌ
２ｐ−ＡＤＥ２のツーハイブリッドプロモーター・レポ
ーター遺伝子系が組み込まれているため、ベイト蛋白質
とライブラリー中のプレイ蛋白質が相互作用することに
よってのみ、ヒスチジンとアデニンの要求性を相補する
蛋白質が出現し、ヒスチジンおよびアデニン（およびト
リプトファン、ロイシン）欠損寒天培地で酵母がコロニ
ーを形成する。出現したコロニー（陽性コロニー）につ
いて、ベイトおよびプレイの挿入部分のＤＮＡ配列をＰ
ＣＲダイレクトシーケンシングにより調べた。
端側にプレイ蛋白質を誘導する発現ベクター（ｐＧＡ
Ｄ．ＰＮ２、選択マーカー：ｌｅｕ２）に、各種臓器由
来の独立クローン数５，０００，０００以上のｃＤＮＡ
断片を融合して得られたＭａｔα型酵母ＢＫ１００のｃ
ＤＮＡライブラリーと上記ベイト酵母とを、ライブラリ
ーの独立クローンをカバーすることのできる細胞数ずつ
ほぼ等モルで混合し、フィルターメイティング法により
接合させた。本接合体酵母はヒスチジンおよびアデニン
要求性であり、一方Ｇａｌ１ｐ−ＨＩＳ３およびＧａｌ
２ｐ−ＡＤＥ２のツーハイブリッドプロモーター・レポ
ーター遺伝子系が組み込まれているため、ベイト蛋白質
とライブラリー中のプレイ蛋白質が相互作用することに
よってのみ、ヒスチジンとアデニンの要求性を相補する
蛋白質が出現し、ヒスチジンおよびアデニン（およびト
リプトファン、ロイシン）欠損寒天培地で酵母がコロニ
ーを形成する。出現したコロニー（陽性コロニー）につ
いて、ベイトおよびプレイの挿入部分のＤＮＡ配列をＰ
ＣＲダイレクトシーケンシングにより調べた。
【００９０】上記陽性コロニーを小規模液体培養してＤ
ＮＡを抽出した。このＤＮＡを用いてエレクトロポレー
ション法により大腸菌ＫＣ８を形質転換し、トリプトフ
ァン欠損およびロイシン欠損プレート上で選択すること
により、それぞれベイトプラスミド、プレイプラスミド
を含む組換え体を得て、小規模液体培養によりそれぞれ
のプラスミドを調製した。次いで、ダイターミネーター
法によりベイトおよびプレイ配列の塩基配列解析を行っ
た。また、第３のプロモーター・レポーター遺伝子系で
あるＧａｌ７ｐ−ｌａｃＺを有する酵母株Ｊ６９２に両
プラスミドを導入し、βガラクトシダーゼ アッセイに
より、ベイト・プレイ間の相互作用の最終確認を行っ
た。また、擬陽性を検出するために、Ｍｙｒｉａｄ社の
バクテリア由来蛋白質からなる６種類のベイトプラスミ
ドのプールと上記プレイプラスミドを上記Ｊ６９２に導
入し、βガラクトシダーゼ アッセイを行い、１／１０
以上のコロニーが青く発色した場合は、上記相互作用は
擬陽性であると判定した。
ＮＡを抽出した。このＤＮＡを用いてエレクトロポレー
ション法により大腸菌ＫＣ８を形質転換し、トリプトフ
ァン欠損およびロイシン欠損プレート上で選択すること
により、それぞれベイトプラスミド、プレイプラスミド
を含む組換え体を得て、小規模液体培養によりそれぞれ
のプラスミドを調製した。次いで、ダイターミネーター
法によりベイトおよびプレイ配列の塩基配列解析を行っ
た。また、第３のプロモーター・レポーター遺伝子系で
あるＧａｌ７ｐ−ｌａｃＺを有する酵母株Ｊ６９２に両
プラスミドを導入し、βガラクトシダーゼ アッセイに
より、ベイト・プレイ間の相互作用の最終確認を行っ
た。また、擬陽性を検出するために、Ｍｙｒｉａｄ社の
バクテリア由来蛋白質からなる６種類のベイトプラスミ
ドのプールと上記プレイプラスミドを上記Ｊ６９２に導
入し、βガラクトシダーゼ アッセイを行い、１／１０
以上のコロニーが青く発色した場合は、上記相互作用は
擬陽性であると判定した。
【００９１】その結果、ＫＩＡＡ１０９７の２種類のベ
イト（第７０番目〜第１６９番目のアミノ酸および第７
０番目〜第３６９番目のアミノ酸）を用いた酵母ツーハ
イブリッド スクリーニングにより、それぞれＸ１１Ｌ
（Ｘ１１β、Ｍｉｎｔ２）（全長７４９アミノ酸）の第
２８４番目〜第５５４番目のアミノ酸と第２４３番目〜
第４１５番目のオーバーラップするプレイが選択され
た。すなわち、ＫＩＡＡ１０９７は、Ｘ１１Ｌ（Ｘ１１
β、Ｍｉｎｔ２）に結合すると考えられる。
イト（第７０番目〜第１６９番目のアミノ酸および第７
０番目〜第３６９番目のアミノ酸）を用いた酵母ツーハ
イブリッド スクリーニングにより、それぞれＸ１１Ｌ
（Ｘ１１β、Ｍｉｎｔ２）（全長７４９アミノ酸）の第
２８４番目〜第５５４番目のアミノ酸と第２４３番目〜
第４１５番目のオーバーラップするプレイが選択され
た。すなわち、ＫＩＡＡ１０９７は、Ｘ１１Ｌ（Ｘ１１
β、Ｍｉｎｔ２）に結合すると考えられる。
【００９２】
【実施例２】（ＡＫ０２４３１８の単離・同定）ＡＫ０
２４３１８ｃＤＮＡは、ＧｅｎＢａｎｋのヒトｃＤＮＡ
ライブラリーから、バイオインフォーマティクス（ｂｉ
ｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、新規プロテアーゼ
候補遺伝子として抽出した。この遺伝子を単離・同定す
るため、ヒト脳由来ｍＲＮＡを鋳型にし、ＧＩＢＣＯ
ＢＲＬ社スーパー スクリプトＩＩ キット（Ｓｕｐｅ
ｒ Ｓｃｒｉｐｔ ＩＩ Ｋｉｔ）を使用してＲＴ−Ｐ
ＣＲを行った。まず、オリゴ（ｄＴ）プライマー〔Ｏｌ
ｉｇｏ（ｄＴ）ｐｒｉｍｅｒ〕（０．５μｇ／μｌ）１
μｌ、ヒト脳由来ｍＲＮＡ（１μｇ／μｌ）０．２μ
ｌ、Ｈ２Ｏ １０．８μｌを混合、７０℃で１０分間加
熱し氷冷後５× ファースト ストランド バッファー
（Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｂｕｆｆｅｒ）４μｌ、
０．１Ｍ ＤＴＴ ２μｌ、１０ｍＭ ｄＮＴＰ Ｍｉ
ｘ １μｌを添加した。続いてスーパー スクリプト
ＩＩ（２００ｕ／μｌ）を１μｌ添加し室温１０分間で
４２℃で５０分間、７０℃で１５分間反応させた。ＲＴ
−ＰＣＲ用の下記プライマーをＧｅｎＢａｎｋから情報
として得たＡＫ０２４３１８の塩基配列を基に設計して
作製した。
２４３１８ｃＤＮＡは、ＧｅｎＢａｎｋのヒトｃＤＮＡ
ライブラリーから、バイオインフォーマティクス（ｂｉ
ｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、新規プロテアーゼ
候補遺伝子として抽出した。この遺伝子を単離・同定す
るため、ヒト脳由来ｍＲＮＡを鋳型にし、ＧＩＢＣＯ
ＢＲＬ社スーパー スクリプトＩＩ キット（Ｓｕｐｅ
ｒ Ｓｃｒｉｐｔ ＩＩ Ｋｉｔ）を使用してＲＴ−Ｐ
ＣＲを行った。まず、オリゴ（ｄＴ）プライマー〔Ｏｌ
ｉｇｏ（ｄＴ）ｐｒｉｍｅｒ〕（０．５μｇ／μｌ）１
μｌ、ヒト脳由来ｍＲＮＡ（１μｇ／μｌ）０．２μ
ｌ、Ｈ２Ｏ １０．８μｌを混合、７０℃で１０分間加
熱し氷冷後５× ファースト ストランド バッファー
（Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｂｕｆｆｅｒ）４μｌ、
０．１Ｍ ＤＴＴ ２μｌ、１０ｍＭ ｄＮＴＰ Ｍｉ
ｘ １μｌを添加した。続いてスーパー スクリプト
ＩＩ（２００ｕ／μｌ）を１μｌ添加し室温１０分間で
４２℃で５０分間、７０℃で１５分間反応させた。ＲＴ
−ＰＣＲ用の下記プライマーをＧｅｎＢａｎｋから情報
として得たＡＫ０２４３１８の塩基配列を基に設計して
作製した。
【００９３】
〈プライマー〉
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−Ｓ０１（配列番号３２）：
５’−ＡＡＴＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＴＧＣＣＴＣ−３’
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−ＡＳ０２（配列番号３３）：
５’−ＴＴＡＣＴＣＴＣＴＴＧＡＣＴＧＡＴＡＧＡ−３’
【００９４】ＰＣＲ反応はベーリンガー社エクスパンド
ハイ フィデリティ ＰＣＲ システム（Ｅｘｐａｎ
ｄ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅ
ｍ）を使用して実施した。以下に示すミックス１の２５
μｌとミックス２の２５μｌを混合しＰＣＲ反応を行っ
た。
ハイ フィデリティ ＰＣＲ システム（Ｅｘｐａｎ
ｄ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅ
ｍ）を使用して実施した。以下に示すミックス１の２５
μｌとミックス２の２５μｌを混合しＰＣＲ反応を行っ
た。
【００９５】
（ミックス１）
ｄＮＴＰ Ｍｉｘ（１．２５ｍＭ） ５μｌ
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−Ｓ０１ （３８．１１ｐｍｏｌ／μｌ） ０．６μｌ
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−ＡＳ０４（３２．２４ｐｍｏｌ／μｌ） ０．６μｌ
ｃＤＮＡ ２μｌＨ２Ｏ １６．８μｌ
２５μｌ
【００９６】
（ミックス２）
１０× Ｅｘｐａｎｄ ＨＦ バッファー ５μｌ
Ｅｘｐａｎｄ ＨＦ（３．５ｕ／μｌ） ０．８μｌＨ２Ｏ １９．２μｌ
２５μｌ
【００９７】
（ＰＣＲ運転条件）
予備保温（ｐｒｅ ｈｅａｔ） ９４℃ ３分間
ステップ１ ９４℃ ３０秒間
ステップ２ ５６℃ ３０秒間
ステップ３ ７２℃ ２分間
（ステップ１〜３を３０サイクル）
後保温（ｐｏｓｔ ｈｅａｔ） ７２℃ ３分間
【００９８】得られたＰＣＲ産物をＴａＫａＲａのＢＫ
Ｌキットを用い平滑末端化およびリン酸化処理を行っ
た。 ＰＣＲ反応液２μｌ、１０× ブランティング
カイネーション（Ｂｌｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｎａｔｉｏ
ｎ）バッファー２μｌ、ブランティング カイネーショ
ン エンザイム ミックス １μｌ、Ｈ２Ｏ １５μｌ
を混合し３７℃で１０分間反応、マイクロピュア−ＥＺ
（ｍｉｃｒｏｐｕｒｅ−ＥＺ）フィルターカップにアプ
ライ後１５ｋｒｐｍ ３０秒間遠心した。通過したＰＣ
Ｒ産物の一部をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（ＳＫ−）ベク
ター（ＳｍａＩ消化後ＢＡＰ処理）とライゲーション
し、コンピテントセル（ＪＭ１０９）にトランスフォー
メーションした。トランスフォーメーション後大腸菌コ
ロニーをＰＣＲ（ＰＥ社Ａｍｐｌｉ−Ｔａｑ使用）によ
りインサート（ＰＣＲ産物）の有無および方向を確認
し、その内の２クローン（＃１２、＃１６）について塩
基配列の確認を行った。その結果、ＡＫ０２４３１８ｃ
ＤＮＡはＯＲＦとして３５５残基のアミノ酸をコードす
る３１７６ｂｐ長の遺伝子であることが判明した。ま
た、ＡＫ０２４３１８は、第２５番目のＧｌｙから第４
０番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第２８５番目のＴ
ｙｒから第３０３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有し
ていた。また発現に用いたヒトＵＳＰは第９６０番目の
ＡがＴになっておりライブラリーの塩基配列とは異なっ
ていたがアミノ酸置換は生じておらず、第９６０番目の
Ａ以外はライブラリーの塩基配列と一致した。
Ｌキットを用い平滑末端化およびリン酸化処理を行っ
た。 ＰＣＲ反応液２μｌ、１０× ブランティング
カイネーション（Ｂｌｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｎａｔｉｏ
ｎ）バッファー２μｌ、ブランティング カイネーショ
ン エンザイム ミックス １μｌ、Ｈ２Ｏ １５μｌ
を混合し３７℃で１０分間反応、マイクロピュア−ＥＺ
（ｍｉｃｒｏｐｕｒｅ−ＥＺ）フィルターカップにアプ
ライ後１５ｋｒｐｍ ３０秒間遠心した。通過したＰＣ
Ｒ産物の一部をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（ＳＫ−）ベク
ター（ＳｍａＩ消化後ＢＡＰ処理）とライゲーション
し、コンピテントセル（ＪＭ１０９）にトランスフォー
メーションした。トランスフォーメーション後大腸菌コ
ロニーをＰＣＲ（ＰＥ社Ａｍｐｌｉ−Ｔａｑ使用）によ
りインサート（ＰＣＲ産物）の有無および方向を確認
し、その内の２クローン（＃１２、＃１６）について塩
基配列の確認を行った。その結果、ＡＫ０２４３１８ｃ
ＤＮＡはＯＲＦとして３５５残基のアミノ酸をコードす
る３１７６ｂｐ長の遺伝子であることが判明した。ま
た、ＡＫ０２４３１８は、第２５番目のＧｌｙから第４
０番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第２８５番目のＴ
ｙｒから第３０３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有し
ていた。また発現に用いたヒトＵＳＰは第９６０番目の
ＡがＴになっておりライブラリーの塩基配列とは異なっ
ていたがアミノ酸置換は生じておらず、第９６０番目の
Ａ以外はライブラリーの塩基配列と一致した。
【００９９】（ＡＫ０２４３１８の大腸菌での発現）ヒ
ト脳由来ｍＲＮＡをオリゴ（ｄＴ）プライマーで逆転写
した上記ｃＤＮＡをテンプレートとし、下記に示すプラ
イマーを用い目的遺伝子の蛋白質翻訳領域の増幅を、実
施例１と同様に行った。
ト脳由来ｍＲＮＡをオリゴ（ｄＴ）プライマーで逆転写
した上記ｃＤＮＡをテンプレートとし、下記に示すプラ
イマーを用い目的遺伝子の蛋白質翻訳領域の増幅を、実
施例１と同様に行った。
【０１００】
＜プライマー＞
Ｐｒ−ＤＯＮＲｐｌａｃｅ−Ｓ０１（配列番号３４）：
５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧ
ＣＴＡＴＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＴＧＣＣＴＣＴＧＣ−３’
Ｐｒ−ＤＯＮＲｐｌａｃｅ−ＡＳ０２（配列番号３５）：
５’−ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧ
ＧＧＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＴＧＡＣＴＧＡＴＡＧＡ−３’
【０１０１】次にＰＣＲ産物４５μｌをＴＥバッファー
で２００μｌとし、３０％ＰＥＧ８０００／３０ｍＭ
ＭｇＣｌ２を１００μｌ添加、室温で遠心（１５ｋｒｐ
ｍ１０分間）、ペレットを７０％エタノールで洗浄後乾
燥しＴＥバッファー１０μｌに溶解した。その後ＰＣＲ
産物１μ、エントリーベクター（ｐＤＯＮＲ２０１：１
５０ｎｇ／μｌ）０．５μｌ、ＢＰクロナーゼ反応バッ
ファー １μｌ、ＴＥバッファー１．５μｌを氷上で混
合（合計４μｌ）しＢＰクロナーゼ エンザイム ミッ
クス １μｌを添加後２５℃で１時間反応させた。反応
後プロテイナーゼ Ｋ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋ）
０．５μｌを添加し３７℃ １０分間でエンザイム ミ
ックスを失活させた。この反応液１μｌをコンピテント
セル（ＤＨ５α）に形質転換してサブクローニング後、
ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃２およびｐＤＯＮＲ２０１
／ＵＢＰ＃３を得た。ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃２を
ＤｒａＩ、ＥｃｏＲＩ消化しＰＣＲによる変異が生じて
いる個所を除去後、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃３をＤ
ｒａＩ、ＥｃｏＲＩ消化した約０．６５ｋｂｐフラグメ
ントを導入し、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６を新たに
取得した。ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６を用い、６×
Ｈｉｓタグとの融合蛋白質として発現するベクターを構
築した。ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６（５０ｎｇ／μ
ｌ）１μｌ、６×Ｈｉｓタグ発現ベクター（ｐＤＥＳＴ
１７：１５０ｎｇ／μｌ）０．５μｌ、ＬＲクロナーゼ
反応バッファー１μｌ、ＴＥバッファー１．５μｌを氷
上で混合（合計４μｌ）し、ＬＲクロナーゼエンザイム
ミックス １μｌ添加後２５℃で１時間反応させた。
反応後プロテイナーゼ Ｋ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
Ｋ）０．５μｌを添加し３７℃１０分間でエンザイム
ミックスを失活させた。この反応液１μｌをコンピテン
トセル（ＢＬ２１−ＳＩ）にトランスフォーメーション
し、大腸菌コロニーをＰＣＲ（ＰＥ社Ａｍｐｌｉ−Ｔａ
ｑ使用）により確認し、２クローン（ｐＤＥＳＴ１７−
ｈＵＢＰ＃３、ｐＤＥＳＴ１７−ｈＵＢＰ＃５）を得
た。
で２００μｌとし、３０％ＰＥＧ８０００／３０ｍＭ
ＭｇＣｌ２を１００μｌ添加、室温で遠心（１５ｋｒｐ
ｍ１０分間）、ペレットを７０％エタノールで洗浄後乾
燥しＴＥバッファー１０μｌに溶解した。その後ＰＣＲ
産物１μ、エントリーベクター（ｐＤＯＮＲ２０１：１
５０ｎｇ／μｌ）０．５μｌ、ＢＰクロナーゼ反応バッ
ファー １μｌ、ＴＥバッファー１．５μｌを氷上で混
合（合計４μｌ）しＢＰクロナーゼ エンザイム ミッ
クス １μｌを添加後２５℃で１時間反応させた。反応
後プロテイナーゼ Ｋ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋ）
０．５μｌを添加し３７℃ １０分間でエンザイム ミ
ックスを失活させた。この反応液１μｌをコンピテント
セル（ＤＨ５α）に形質転換してサブクローニング後、
ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃２およびｐＤＯＮＲ２０１
／ＵＢＰ＃３を得た。ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃２を
ＤｒａＩ、ＥｃｏＲＩ消化しＰＣＲによる変異が生じて
いる個所を除去後、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃３をＤ
ｒａＩ、ＥｃｏＲＩ消化した約０．６５ｋｂｐフラグメ
ントを導入し、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６を新たに
取得した。ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６を用い、６×
Ｈｉｓタグとの融合蛋白質として発現するベクターを構
築した。ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６（５０ｎｇ／μ
ｌ）１μｌ、６×Ｈｉｓタグ発現ベクター（ｐＤＥＳＴ
１７：１５０ｎｇ／μｌ）０．５μｌ、ＬＲクロナーゼ
反応バッファー１μｌ、ＴＥバッファー１．５μｌを氷
上で混合（合計４μｌ）し、ＬＲクロナーゼエンザイム
ミックス １μｌ添加後２５℃で１時間反応させた。
反応後プロテイナーゼ Ｋ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
Ｋ）０．５μｌを添加し３７℃１０分間でエンザイム
ミックスを失活させた。この反応液１μｌをコンピテン
トセル（ＢＬ２１−ＳＩ）にトランスフォーメーション
し、大腸菌コロニーをＰＣＲ（ＰＥ社Ａｍｐｌｉ−Ｔａ
ｑ使用）により確認し、２クローン（ｐＤＥＳＴ１７−
ｈＵＢＰ＃３、ｐＤＥＳＴ１７−ｈＵＢＰ＃５）を得
た。
【０１０２】各大腸菌をＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）２
ｍｌで３７℃で一晩振とう培養した。この前培養液６０
０μｌをＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）１．４ｍｌに移し
３７℃で３時間振とう培養後、５Ｍ ＮａＣｌを１２０
μｌ添加（終濃度０．３Ｍ）し、さらに３７℃で４時間
振とう培養した。陰性対照としてＨ２Ｏを１２０μｌ添
加し同様に培養した。その後培養液を誘導後２時間また
は、４時間後に１ｍｌずつサンプリングし遠心（３ｋｒ
ｐｍ １０分間４℃）、ペレットを２％ ＳＤＳ／５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）およびＰＢＳ １００μ
ｌにけん濁、凍結融解、超音波処理し遠心（１５ｋｒｐ
ｍ １０分間１０℃または４℃）した。遠心上清を２−
ＭＥを含む２× サンプルバッファー（２％ ＳＤＳ／
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．８）／３０％ ｇｌｙｃ
ｅｒｏｌ／０．０１％ ＢＰＢ）と等量ずつ混合し、２
分間煮沸後１２％ポリアクリルアミドゲルにてＳＤＳ−
ＰＡＧＥを実施例１と同様に行い、発現蛋白質の確認を
行った。その結果、ヒトＵＳＰと６×Ｈｉｓタグとの融
合蛋白質と考えられる約４１ｋＤのバンドが検出された
（図３）。
ｍｌで３７℃で一晩振とう培養した。この前培養液６０
０μｌをＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）１．４ｍｌに移し
３７℃で３時間振とう培養後、５Ｍ ＮａＣｌを１２０
μｌ添加（終濃度０．３Ｍ）し、さらに３７℃で４時間
振とう培養した。陰性対照としてＨ２Ｏを１２０μｌ添
加し同様に培養した。その後培養液を誘導後２時間また
は、４時間後に１ｍｌずつサンプリングし遠心（３ｋｒ
ｐｍ １０分間４℃）、ペレットを２％ ＳＤＳ／５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）およびＰＢＳ １００μ
ｌにけん濁、凍結融解、超音波処理し遠心（１５ｋｒｐ
ｍ １０分間１０℃または４℃）した。遠心上清を２−
ＭＥを含む２× サンプルバッファー（２％ ＳＤＳ／
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．８）／３０％ ｇｌｙｃ
ｅｒｏｌ／０．０１％ ＢＰＢ）と等量ずつ混合し、２
分間煮沸後１２％ポリアクリルアミドゲルにてＳＤＳ−
ＰＡＧＥを実施例１と同様に行い、発現蛋白質の確認を
行った。その結果、ヒトＵＳＰと６×Ｈｉｓタグとの融
合蛋白質と考えられる約４１ｋＤのバンドが検出された
（図３）。
【０１０３】（インビトロにおける脱ユビキチン化酵素
活性）各大腸菌を３７℃でＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）
１１ｍｌ中で一晩前培養し、この前培養液５ｍｌを添加
しＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）合計５０ｍｌでＯＤ６
００＝１．０前後になるまで本培養した。その後５Ｍ
ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍとなるよう添加し、さらに１
時間培養した。培養後の菌体（培養液５ｍｌ分）をＴＤ
Ｅバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）／１
ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ）５００μｌにけん
濁、超音波処理後、遠心（１５ｋｒｐｍ、４℃にて１０
分間）し、総蛋白質量２０００、２００、２０μｇ／ｍ
ｌとなるようにＴＤＥバッファーで希釈したものを試料
とした。この試料について、実施例１と同様に、基質と
してポリユビキチン鎖（２μｇ／μｌ）１μｌまたはＵ
ｂ−ＣＥＰ５２（１μｇ／μｌ）２μｌを用いてインビ
トロでの脱ユビキチン化活性を測定した。しかし、イン
ビトロにおいては酵素活性は認められなかった
活性）各大腸菌を３７℃でＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）
１１ｍｌ中で一晩前培養し、この前培養液５ｍｌを添加
しＬＢ−Ａｍｐ（ＮａＣｌ−）合計５０ｍｌでＯＤ６
００＝１．０前後になるまで本培養した。その後５Ｍ
ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍとなるよう添加し、さらに１
時間培養した。培養後の菌体（培養液５ｍｌ分）をＴＤ
Ｅバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）／１
ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ）５００μｌにけん
濁、超音波処理後、遠心（１５ｋｒｐｍ、４℃にて１０
分間）し、総蛋白質量２０００、２００、２０μｇ／ｍ
ｌとなるようにＴＤＥバッファーで希釈したものを試料
とした。この試料について、実施例１と同様に、基質と
してポリユビキチン鎖（２μｇ／μｌ）１μｌまたはＵ
ｂ−ＣＥＰ５２（１μｇ／μｌ）２μｌを用いてインビ
トロでの脱ユビキチン化活性を測定した。しかし、イン
ビトロにおいては酵素活性は認められなかった
【０１０４】（基質との共発現系における脱ユビキチン
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
と上記発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１７−ｈＵＢＰ＃５）
とを、コンピテントセル化したＢＬ２１−ＳＩに同時に
形質転換させ、基質とＡＫ０２４３１８との共発現系を
実施例１と同様に構築した。その後コロニーＰＣＲによ
りベクターの確認を行った。該共発現系を用いて、実施
例１と同様にＡＫ０２４３１８の脱ユビキチン化酵素活
性を検討した。その結果、ＡＫ０２４３１８は、Ｕｂ−
Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴには
酵素活性を示し、Ｕｂを解離したがＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに
は全く酵素活性を示さず、消化する部位のアミノ酸の違
いにより活性の差があることが示唆された（図４〜
７）。
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
と上記発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１７−ｈＵＢＰ＃５）
とを、コンピテントセル化したＢＬ２１−ＳＩに同時に
形質転換させ、基質とＡＫ０２４３１８との共発現系を
実施例１と同様に構築した。その後コロニーＰＣＲによ
りベクターの確認を行った。該共発現系を用いて、実施
例１と同様にＡＫ０２４３１８の脱ユビキチン化酵素活
性を検討した。その結果、ＡＫ０２４３１８は、Ｕｂ−
Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴには
酵素活性を示し、Ｕｂを解離したがＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに
は全く酵素活性を示さず、消化する部位のアミノ酸の違
いにより活性の差があることが示唆された（図４〜
７）。
【０１０５】（酵素活性中心の確認）ＡＫ０２４３１８
の酵素活性中心を、ＡＫ０２４３１８変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＡＫ０２４３１８の
Ｃｙｓ ｂｏｘの第３３番目のＣｙｓをＳｅｒに変換し
た変異体（Ｃ３３Ｓ）を作製するため、目的遺伝子に変
異導入した。変異の導入には下記に示すミューテイター
（ｍｕｔａｔｏｒ）を設計し、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社
反応バッファーを用い変異導入を行った。
の酵素活性中心を、ＡＫ０２４３１８変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＡＫ０２４３１８の
Ｃｙｓ ｂｏｘの第３３番目のＣｙｓをＳｅｒに変換し
た変異体（Ｃ３３Ｓ）を作製するため、目的遺伝子に変
異導入した。変異の導入には下記に示すミューテイター
（ｍｕｔａｔｏｒ）を設計し、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社
反応バッファーを用い変異導入を行った。
【０１０６】
＜Ｍｕｔａｔｏｒ＞
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−Ｓ０９（配列番号３６）：
５’−ＴＣＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＡＴＣＣ
ＴＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＣＧＴＧＣ−３’
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−ＡＳ１０（配列番号３７）：
５’−ＧＣＡＣＧＧＡＧＴＴＡＣＡＧＴＡＧＧＡＴ
ＧＴＧＴＴＴＣＣＡＡＡＡＴＴＧＡ−３’
【０１０７】１０× 反応バッファー．５μｌ、Ｐｒ−
ＰＬＡＣＥ−Ｓ０９（２００ｎｇ／μｌ）０．６μｌ、
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−ＡＳ１０（１８０ｎｇ／μｌ）０．
７μｌ、ｄＮＴＰｍｉｘ １μｌ、エントリーベクター
ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６（５０ｎｇ／μｌ）１μ
ｌを混合、Ｈ２Ｏで最終容量５０μｌにＰｆｕ ターボ
ＤＮＡポリメラーゼ（２．５ｕ／μｌ）を１μｌ添加
後以下に示す条件でＰＣＲ反応を行った。 〈ＰＣＲ運転条件〉 予備保温 ９５℃ ３０秒間 ステップ１ ９５℃ ３０秒間 ステップ２ ５５℃ １分間 ステップ３ ６８℃ ７分間 （ステップ１〜３を１２サイクル）
ＰＬＡＣＥ−Ｓ０９（２００ｎｇ／μｌ）０．６μｌ、
Ｐｒ−ＰＬＡＣＥ−ＡＳ１０（１８０ｎｇ／μｌ）０．
７μｌ、ｄＮＴＰｍｉｘ １μｌ、エントリーベクター
ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰ＃６（５０ｎｇ／μｌ）１μ
ｌを混合、Ｈ２Ｏで最終容量５０μｌにＰｆｕ ターボ
ＤＮＡポリメラーゼ（２．５ｕ／μｌ）を１μｌ添加
後以下に示す条件でＰＣＲ反応を行った。 〈ＰＣＲ運転条件〉 予備保温 ９５℃ ３０秒間 ステップ１ ９５℃ ３０秒間 ステップ２ ５５℃ １分間 ステップ３ ６８℃ ７分間 （ステップ１〜３を１２サイクル）
【０１０８】ＰＣＲ反応後１０μｌを泳動し約３．２ｋ
ｂｐのｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰのバンドを確認後Ｄｎ
ｐＩを１μｌ添加し３７℃で１時間消化した。その後反
応液１μｌをＪＭ１０９にトランスフォーメーションし
た。トランスフォーメーション後生育してきた大腸菌コ
ロニーをＬＢ−Ｋｍ ２ｍｌで３７℃で一晩培養し、Ａ
Ｐ社ＧＦＸ ｍｉｃｒｏ ｐｌａｓｍｉｄ ｐｒｅｐ
ｋｉｔを用い精製後シーケンスを行い変異部位の確認を
行った。その結果３クローン中３クローンとも変異（Ｇ
→Ｃ）が確認され、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃
１、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃２、ｐＤＯＮＲ
２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃３を得た。なお３クローンとも
変異部位以外での変異は認められなかった。ついでｐＤ
ＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃３を用い、６×Ｈｉｓタ
グとの融合蛋白質として発現するベクターを構築した。
ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃３（５０ｎｇ／μ
ｌ）１μｌ、６×Ｈｉｓタグ発現ベクター（ｐＤＥＳＴ
１７：１５０ｎｇ／μｌ）０．５μｌ、ＬＲクロナーゼ
反応バッファー１μｌ、ＴＥバッファー１．５μｌを氷
上で混合（合計４μｌ）し、ＬＲクロナーゼエンザイム
ミックス １μｌを添加後２５℃で１時間反応させた。
反応後プロテイナーゼＫ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋ）
０．５μｌを添加し３７℃で１０分間でエンザイム ミ
ックスを失活させた。この反応液１μｌをコンピテント
セル（ＢＬ２１−ＳＩ）にトランスフォーメーション
し、発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１７／ｈ−ＵＢＰｍｕｔ
＃７、ｐＤＥＳＴ１７／ｈ−ＵＢＰｍｕｔ＃８）を得
た。これを上記作製したコンピテントセルに形質転換さ
せ、アンピシリンおよびクロラムフェニコールにより選
択し、組換え大腸菌を得た。Ｃ３３Ｓ変異体では活性が
消失し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の３３Ｃｙｓによる
ものであることが明らかとなった（図４〜７）。
ｂｐのｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰのバンドを確認後Ｄｎ
ｐＩを１μｌ添加し３７℃で１時間消化した。その後反
応液１μｌをＪＭ１０９にトランスフォーメーションし
た。トランスフォーメーション後生育してきた大腸菌コ
ロニーをＬＢ−Ｋｍ ２ｍｌで３７℃で一晩培養し、Ａ
Ｐ社ＧＦＸ ｍｉｃｒｏ ｐｌａｓｍｉｄ ｐｒｅｐ
ｋｉｔを用い精製後シーケンスを行い変異部位の確認を
行った。その結果３クローン中３クローンとも変異（Ｇ
→Ｃ）が確認され、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃
１、ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃２、ｐＤＯＮＲ
２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃３を得た。なお３クローンとも
変異部位以外での変異は認められなかった。ついでｐＤ
ＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃３を用い、６×Ｈｉｓタ
グとの融合蛋白質として発現するベクターを構築した。
ｐＤＯＮＲ２０１／ＵＢＰｍｕｔ＃３（５０ｎｇ／μ
ｌ）１μｌ、６×Ｈｉｓタグ発現ベクター（ｐＤＥＳＴ
１７：１５０ｎｇ／μｌ）０．５μｌ、ＬＲクロナーゼ
反応バッファー１μｌ、ＴＥバッファー１．５μｌを氷
上で混合（合計４μｌ）し、ＬＲクロナーゼエンザイム
ミックス １μｌを添加後２５℃で１時間反応させた。
反応後プロテイナーゼＫ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋ）
０．５μｌを添加し３７℃で１０分間でエンザイム ミ
ックスを失活させた。この反応液１μｌをコンピテント
セル（ＢＬ２１−ＳＩ）にトランスフォーメーション
し、発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１７／ｈ−ＵＢＰｍｕｔ
＃７、ｐＤＥＳＴ１７／ｈ−ＵＢＰｍｕｔ＃８）を得
た。これを上記作製したコンピテントセルに形質転換さ
せ、アンピシリンおよびクロラムフェニコールにより選
択し、組換え大腸菌を得た。Ｃ３３Ｓ変異体では活性が
消失し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の３３Ｃｙｓによる
ものであることが明らかとなった（図４〜７）。
【０１０９】（組織発現）本遺伝子について各臓器での
発現パターンについてノーザンブロッティングを行い検
討した。プローブのラベリングにはＡＰ社Ａｌｋ Ｐｈ
ｏｓ Ｄｉｒｅｃｔ、シグナルの検出は同社ＣＤＰ−Ｓ
ｔａｒを使用した。ＤＮＡフラグメント（ｐＢＳ／ＵＢ
Ｐ＃１２→ＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ消化：目的遺伝子全
長約１ｋｂｐ）をＨ２Ｏで１０ｎｇ／ｍｌに希釈し、そ
の、１０μｌを熱変性（９５℃で５分間）させた後、氷
中で急冷した。その後反応バッファー１０μｌ、標識バ
ッファー（ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）２μ
ｌ、クロスリンカー溶液（クロスリンカー溶液：Ｈ２Ｏ
＝１：４）１０μｌを添加、混合し３７℃で３０分間反
応させた。メンブレン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社Ｈｕｍａｎ
ｍｕｌｔｉ ｔｉｓｓｕｅ ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌ
ｏｔ）をキット付属のハイブリダイゼーションバッファ
ーで５５℃にて４５分間プレハイブリダイゼーションし
た。続いてラベリングしたプローブを全量、ハイブリダ
イゼーション バッファー１３ｍｌに混合し５５℃で一
晩ハイブリダイゼーションした。その後一次洗浄バッフ
ァーで５５℃にて１０分間の洗浄を２回行い、次に二次
洗浄バッファーで室温５分間の洗浄を２回行った。洗浄
後検出試薬５００μｌを添加し室温で５分間反応後にラ
ップで覆いハイパーフィルムに一晩露光した。露光後、
フィルムを現像した。
発現パターンについてノーザンブロッティングを行い検
討した。プローブのラベリングにはＡＰ社Ａｌｋ Ｐｈ
ｏｓ Ｄｉｒｅｃｔ、シグナルの検出は同社ＣＤＰ−Ｓ
ｔａｒを使用した。ＤＮＡフラグメント（ｐＢＳ／ＵＢ
Ｐ＃１２→ＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ消化：目的遺伝子全
長約１ｋｂｐ）をＨ２Ｏで１０ｎｇ／ｍｌに希釈し、そ
の、１０μｌを熱変性（９５℃で５分間）させた後、氷
中で急冷した。その後反応バッファー１０μｌ、標識バ
ッファー（ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）２μ
ｌ、クロスリンカー溶液（クロスリンカー溶液：Ｈ２Ｏ
＝１：４）１０μｌを添加、混合し３７℃で３０分間反
応させた。メンブレン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社Ｈｕｍａｎ
ｍｕｌｔｉ ｔｉｓｓｕｅ ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌ
ｏｔ）をキット付属のハイブリダイゼーションバッファ
ーで５５℃にて４５分間プレハイブリダイゼーションし
た。続いてラベリングしたプローブを全量、ハイブリダ
イゼーション バッファー１３ｍｌに混合し５５℃で一
晩ハイブリダイゼーションした。その後一次洗浄バッフ
ァーで５５℃にて１０分間の洗浄を２回行い、次に二次
洗浄バッファーで室温５分間の洗浄を２回行った。洗浄
後検出試薬５００μｌを添加し室温で５分間反応後にラ
ップで覆いハイパーフィルムに一晩露光した。露光後、
フィルムを現像した。
【０１１０】その結果、心臓、脳、胎盤、骨格筋、腎
臓、膵臓で約５．５ｋｂと４ｋｂのバンドが検出され、
肺では約７．５ｋｂと６ｋｂのバンドが検出された。臓
器によってシグナルの強さが異なり特に脳と胎盤で強く
認められた（図８）。また若干サイズも異なっていた。
なお肝臓では全くシグナルが検出されなかった。このこ
とから、ＡＫ０２４３１８にはスプライシングバリアン
トが存在することが示唆された。
臓、膵臓で約５．５ｋｂと４ｋｂのバンドが検出され、
肺では約７．５ｋｂと６ｋｂのバンドが検出された。臓
器によってシグナルの強さが異なり特に脳と胎盤で強く
認められた（図８）。また若干サイズも異なっていた。
なお肝臓では全くシグナルが検出されなかった。このこ
とから、ＡＫ０２４３１８にはスプライシングバリアン
トが存在することが示唆された。
【０１１１】
【実施例３】（ＫＩＡＡ１００３の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ１００３ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１００３は、塩基長４２５２ｂｐの遺伝子にコードされ
る９１３個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１４６番目のＧｌｙから第１６１番目
のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第６２６番目のＴｙｒか
ら第６４３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
Ａ１００３ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１００３は、塩基長４２５２ｂｐの遺伝子にコードされ
る９１３個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１４６番目のＧｌｙから第１６１番目
のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第６２６番目のＴｙｒか
ら第６４３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
【０１１２】このＫＩＡＡ１００３のヒト脳における存
在の確認を行った。まず、ヒト脳ｐｏｌｙＡ（＋）ＲＮ
Ａ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を含む２０μｌの反応液（５
ｍＭＭｇＣｌ２，１× ＰＣＲバッファー，１ｍＭ ｄ
ＮＴＰｓ，２０ｕｎｉｔｓＲＮａｓｅ阻害剤，５ｕｎｉ
ｔｓ ＡＭＶ逆転写酵素，２．５μＭ ランダム９ｍｅ
ｒ）について、３０℃，１０分、４２℃，３０分、９９
℃，５分、５℃，５分の処理を行い、ｃＤＮＡを調製し
た。このｃＤＮＡを鋳型として用い、該ｃＤＮＡ ２μ
ｌを含む２０μｌの反応液（０．４ｍＭ 特異的プライ
マー，１×ＰＣＲバッファー，０．２ｍＭ ｄＮＴＰ
ｓ，１× アドバンテージ ２ ポリメラーゼミックス
（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社））を９５℃，１．５分間処理し
た後、９５℃，３０秒，６３℃，３０秒、７２℃，１．
５分の反応を３０サイクル行った。なおプライマーは、
ＫＩＡＡ１００３−０１（＋）とＫＩＡＡ１００３−０
１（−）およびＫＩＡＡ１００３−０２（＋）とＫＩＡ
Ａ１００３−０２（−）を用いた（表２）。また、プラ
イマーとしてＫＩＡＡ１００３−０２（＋）とＫＩＡＡ
１００３−０２（−）を用いた場合は、アニール温度を
６８℃とした。反応後、１％ アガロースゲル電気泳動
により目的の領域が増幅されていることを確認した後、
増幅されたＰＣＲ産物をＴＡクローニングキット（ＣＬ
ＯＮＴＥＣＨ社）を用いてｐＣＲ２．１ベクターに組み
込み、塩基配列を実施例１と同様にシーケンスにより確
認した。その結果、予想されるサイズの増幅産物が認め
られたことから、確かにヒト脳においてＫＩＡＡ１００
３遺伝子がｍＲＮＡレベルで発現していることが判明し
た。
在の確認を行った。まず、ヒト脳ｐｏｌｙＡ（＋）ＲＮ
Ａ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を含む２０μｌの反応液（５
ｍＭＭｇＣｌ２，１× ＰＣＲバッファー，１ｍＭ ｄ
ＮＴＰｓ，２０ｕｎｉｔｓＲＮａｓｅ阻害剤，５ｕｎｉ
ｔｓ ＡＭＶ逆転写酵素，２．５μＭ ランダム９ｍｅ
ｒ）について、３０℃，１０分、４２℃，３０分、９９
℃，５分、５℃，５分の処理を行い、ｃＤＮＡを調製し
た。このｃＤＮＡを鋳型として用い、該ｃＤＮＡ ２μ
ｌを含む２０μｌの反応液（０．４ｍＭ 特異的プライ
マー，１×ＰＣＲバッファー，０．２ｍＭ ｄＮＴＰ
ｓ，１× アドバンテージ ２ ポリメラーゼミックス
（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社））を９５℃，１．５分間処理し
た後、９５℃，３０秒，６３℃，３０秒、７２℃，１．
５分の反応を３０サイクル行った。なおプライマーは、
ＫＩＡＡ１００３−０１（＋）とＫＩＡＡ１００３−０
１（−）およびＫＩＡＡ１００３−０２（＋）とＫＩＡ
Ａ１００３−０２（−）を用いた（表２）。また、プラ
イマーとしてＫＩＡＡ１００３−０２（＋）とＫＩＡＡ
１００３−０２（−）を用いた場合は、アニール温度を
６８℃とした。反応後、１％ アガロースゲル電気泳動
により目的の領域が増幅されていることを確認した後、
増幅されたＰＣＲ産物をＴＡクローニングキット（ＣＬ
ＯＮＴＥＣＨ社）を用いてｐＣＲ２．１ベクターに組み
込み、塩基配列を実施例１と同様にシーケンスにより確
認した。その結果、予想されるサイズの増幅産物が認め
られたことから、確かにヒト脳においてＫＩＡＡ１００
３遺伝子がｍＲＮＡレベルで発現していることが判明し
た。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】（ＫＩＡＡ１００３の大腸菌における発
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ１００３
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
のＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型とし、プライ
マーとして、ａｔｔＢ−ＫＩＡＡ１００３（＋）とａｔ
ｔＢ−ＫＩＡＡ１００３（−）とを用いて（表２）実施
例１と同様に、ＯＲＦ領域を増幅した後に組替え反応に
よりエントリーベクター（ｐＤＯＮＲ２０１）に挿入し
て、ｐＤＯＮＲ−Ｋ１００３を作成した。次に、にｐＤ
ＯＮＲ−Ｋ１００３とｐＤＥＳＴ１７を用いて、実施例
１と同様Ｈｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１００３発
現プラスミド（ｐＨｉｓ−Ｋ１００３）を作製した。発
現プラスミドは大腸菌ＢＬ２１−ＳＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）に導入した。なお、ＯＲＦ領
域にＰＣＲエラー等の変異が起きていないことはシーケ
ンシングにより確認した。
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ１００３
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
のＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型とし、プライ
マーとして、ａｔｔＢ−ＫＩＡＡ１００３（＋）とａｔ
ｔＢ−ＫＩＡＡ１００３（−）とを用いて（表２）実施
例１と同様に、ＯＲＦ領域を増幅した後に組替え反応に
よりエントリーベクター（ｐＤＯＮＲ２０１）に挿入し
て、ｐＤＯＮＲ−Ｋ１００３を作成した。次に、にｐＤ
ＯＮＲ−Ｋ１００３とｐＤＥＳＴ１７を用いて、実施例
１と同様Ｈｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１００３発
現プラスミド（ｐＨｉｓ−Ｋ１００３）を作製した。発
現プラスミドは大腸菌ＢＬ２１−ＳＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）に導入した。なお、ＯＲＦ領
域にＰＣＲエラー等の変異が起きていないことはシーケ
ンシングにより確認した。
【０１１５】ＬＢＯＮ／Ａｍｐ培地（ＮａＣｌを含ま
ず、１００ｍｇ／ｍｌ アンピシリンを含むＬＢ培地）
に１／２５量の前培養液を接種し、２５℃にてＯＤ
６００が約１．０になるまで培養後、ＮａＣｌを終濃度
０．３Ｍになるように添加し、さらに約４時間培養後、
菌体を回収した。菌体をＰＢＳに懸濁後、超音波処理、
遠心により上清を回収し、抽出液とした。抽出液を１０
％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離後、実施例１と同様に
蛋白質を検出した。
ず、１００ｍｇ／ｍｌ アンピシリンを含むＬＢ培地）
に１／２５量の前培養液を接種し、２５℃にてＯＤ
６００が約１．０になるまで培養後、ＮａＣｌを終濃度
０．３Ｍになるように添加し、さらに約４時間培養後、
菌体を回収した。菌体をＰＢＳに懸濁後、超音波処理、
遠心により上清を回収し、抽出液とした。抽出液を１０
％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離後、実施例１と同様に
蛋白質を検出した。
【０１１６】その結果、予想される分子量（１０５ｋＤ
ａ）の蛋白質の発現が可溶性画分に認められたことから
（図９）、ＫＩＡＡ１００３が可溶性の蛋白質として誘
導発現されていることが判明した。
ａ）の蛋白質の発現が可溶性画分に認められたことから
（図９）、ＫＩＡＡ１００３が可溶性の蛋白質として誘
導発現されていることが判明した。
【０１１７】（インビトロでの脱ユビキチン化酵素活
性）上記作製したｐＨｉｓ−Ｋ１００３または実施例１
で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸菌ＢＬ
２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養した後、菌
体を回収した。菌体を培養液の１／１０量の５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１
ｍＭ ＤＴＴに懸濁後、超音波処理により菌体を破壊
し、遠心分離により上清を回収した。これを活性測定用
の大腸菌抽出液とした。また、基質としてＵｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴを用いた。実施例１で作製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴの
発現プラスミドｐＴＶ１１８Ｎ／Ｕｂ−ＧＳＴを保持す
る大腸菌ＤＨ５αを実施例１と同様に培養してその菌体
を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／
５ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴに懸濁後、リゾチー
ム、超音波処理により破壊し、遠心分離により上清を回
収した。この上清からさらにグルタチオンセファロース
４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏ
ｔｅｃｈ社）を用いて、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴを精製した。
生成物は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５
ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ／１０％ｇｌｙｃｅｒ
ｏｌに対して透析を行ってから使用した。
性）上記作製したｐＨｉｓ−Ｋ１００３または実施例１
で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸菌ＢＬ
２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養した後、菌
体を回収した。菌体を培養液の１／１０量の５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１
ｍＭ ＤＴＴに懸濁後、超音波処理により菌体を破壊
し、遠心分離により上清を回収した。これを活性測定用
の大腸菌抽出液とした。また、基質としてＵｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴを用いた。実施例１で作製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴの
発現プラスミドｐＴＶ１１８Ｎ／Ｕｂ−ＧＳＴを保持す
る大腸菌ＤＨ５αを実施例１と同様に培養してその菌体
を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／
５ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴに懸濁後、リゾチー
ム、超音波処理により破壊し、遠心分離により上清を回
収した。この上清からさらにグルタチオンセファロース
４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏ
ｔｅｃｈ社）を用いて、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴを精製した。
生成物は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５
ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ／１０％ｇｌｙｃｅｒ
ｏｌに対して透析を行ってから使用した。
【０１１８】上記各大腸菌抽出液１０μｌとＵｂ−Ｍ−
ＧＳＴ ５μｌ（２．５μｇ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴ
Ｔ中にて混合後（合計２０μｌ）、３７℃にて１６時間
インキュベートした。反応液を１５％または５−２０％
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、１次抗体として
抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ社）、２次抗体としてＨＲＰ標識抗ヤ
ギ抗体（Ａｌｐｈａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ社）を用いたイムノブロッティングに
よりＵｂ−Ｍ−ＧＳＴおよび遊離したＧＳＴを検出し
た。なお、検出はＥＣＬ ウエスタンブロッティング検
出キット（ＥＣＬ ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ
ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ社）を使用した。
ＧＳＴ ５μｌ（２．５μｇ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴ
Ｔ中にて混合後（合計２０μｌ）、３７℃にて１６時間
インキュベートした。反応液を１５％または５−２０％
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、１次抗体として
抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ社）、２次抗体としてＨＲＰ標識抗ヤ
ギ抗体（Ａｌｐｈａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ社）を用いたイムノブロッティングに
よりＵｂ−Ｍ−ＧＳＴおよび遊離したＧＳＴを検出し
た。なお、検出はＥＣＬ ウエスタンブロッティング検
出キット（ＥＣＬ ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ
ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ社）を使用した。
【０１１９】その結果、活性は検出されなかった。ただ
し、脱ユビキチン化活性を有することが報告されている
ＵＳＰ１５では活性が検出されたことから、試験系には
問題無いことを確認した。
し、脱ユビキチン化活性を有することが報告されている
ＵＳＰ１５では活性が検出されたことから、試験系には
問題無いことを確認した。
【０１２０】（基質との共発現系に於ける脱ユビキチン
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
を導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、
上記発現ベクターｐＨｉｓ−Ｋ１００３、ｐＨｉｓ−Ｕ
ＳＰ１５またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例１と同
様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５
またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃは実施例１で作製したものを用
いた。各種共発現株を１００ｍｇ／ｍｌアンピシリンお
よび３４ｍｇ／ｍｌクロラムフェニコールを含むＬＢＯ
Ｎ培地中でＯＤ６００が約０．７から１．０になるまで
２５℃にて培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるよ
うに添加し、さらに約９時間培養後、菌体を回収した。
上記同様に菌体抽出液を調製した後、該抽出液をＳＤＳ
−ＰＡＧＥにより分離し、上記同様に抗ＧＳＴ抗体を用
いたイムノブロッティングによりＵｂ−Ｘ−ＧＳＴおよ
び遊離のＧＳＴを検出した。また、共発現させた各酵素
の発現は、抗Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体（Ｐｅｎｔａ×Ｈｉｓ
ＴＭ抗体、ＱＩＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッティ
ングにより検出した。
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
を導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、
上記発現ベクターｐＨｉｓ−Ｋ１００３、ｐＨｉｓ−Ｕ
ＳＰ１５またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例１と同
様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５
またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃは実施例１で作製したものを用
いた。各種共発現株を１００ｍｇ／ｍｌアンピシリンお
よび３４ｍｇ／ｍｌクロラムフェニコールを含むＬＢＯ
Ｎ培地中でＯＤ６００が約０．７から１．０になるまで
２５℃にて培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるよ
うに添加し、さらに約９時間培養後、菌体を回収した。
上記同様に菌体抽出液を調製した後、該抽出液をＳＤＳ
−ＰＡＧＥにより分離し、上記同様に抗ＧＳＴ抗体を用
いたイムノブロッティングによりＵｂ−Ｘ−ＧＳＴおよ
び遊離のＧＳＴを検出した。また、共発現させた各酵素
の発現は、抗Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体（Ｐｅｎｔａ×Ｈｉｓ
ＴＭ抗体、ＱＩＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッティ
ングにより検出した。
【０１２１】その結果、ＫＩＡＡ１００３はＵｂ−Ｍ−
ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴに対
しては脱ユビキチン化活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔに対する酵素活性は認められなかった（図１０および
１１）。Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対して活性を示すことが報
告されているＵＳＰ１５については、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ
を含め全ての基質に対して活性が認められた（図１０お
よび１１）。また、各酵素の発現を確認したところ全て
の酵素が発現していた。
ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴに対
しては脱ユビキチン化活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔに対する酵素活性は認められなかった（図１０および
１１）。Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対して活性を示すことが報
告されているＵＳＰ１５については、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ
を含め全ての基質に対して活性が認められた（図１０お
よび１１）。また、各酵素の発現を確認したところ全て
の酵素が発現していた。
【０１２２】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ１００３
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１００３変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１００３の
推定活性残基である１５４−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。使用したプラ
イマーは、１５４−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅ
ｒのコドンであるＡＧＣに置換するように設計した（上
記表２）。変異の導入をシーケンシングにて確認し、Ｈ
ｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１００３Ｃ１５４Ｓ発
現プラスミド、ｐＨｉｓ−Ｋ１００３Ｃ１ ５４Ｓを得
た。これを上記同様に各種基質発現用プラスミドを導入
した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに形質転換
させて組換え大腸菌を得た。その結果、Ｃ１５４Ｓ変異
体では活性が消失し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の
１５４Ｃｙｓによるものであることが明らかとなった
（図１２）。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１００３変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１００３の
推定活性残基である１５４−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。使用したプラ
イマーは、１５４−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅ
ｒのコドンであるＡＧＣに置換するように設計した（上
記表２）。変異の導入をシーケンシングにて確認し、Ｈ
ｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１００３Ｃ１５４Ｓ発
現プラスミド、ｐＨｉｓ−Ｋ１００３Ｃ１ ５４Ｓを得
た。これを上記同様に各種基質発現用プラスミドを導入
した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに形質転換
させて組換え大腸菌を得た。その結果、Ｃ１５４Ｓ変異
体では活性が消失し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の
１５４Ｃｙｓによるものであることが明らかとなった
（図１２）。
【０１２３】
【実施例４】（ＫＩＡＡ１３７２の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ１３７２ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１３７２は、塩基長３７７１ｂｐの遺伝子にコードされ
る７４９個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１７３番目のＧｌｙから第１８８番目
のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第５７６番目のＴｙｒか
ら第５９４番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
Ａ１３７２ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１３７２は、塩基長３７７１ｂｐの遺伝子にコードされ
る７４９個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１７３番目のＧｌｙから第１８８番目
のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第５７６番目のＴｙｒか
ら第５９４番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
【０１２４】このＫＩＡＡ１３７２のヒト脳における存
在の確認を、プライマーとして表３に記載のものを用い
ることを除いては実施例３と同様に実施した。その結
果、予想されるサイズの増幅産物が認められたことか
ら、確かにヒト脳においてＫＩＡＡ１３７２遺伝子がｍ
ＲＮＡレベルで発現していることが判明した。
在の確認を、プライマーとして表３に記載のものを用い
ることを除いては実施例３と同様に実施した。その結
果、予想されるサイズの増幅産物が認められたことか
ら、確かにヒト脳においてＫＩＡＡ１３７２遺伝子がｍ
ＲＮＡレベルで発現していることが判明した。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】（ＫＩＡＡ１３７２の大腸菌における発
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ１３７２
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
のＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型とし、プライ
マーとして、ａｔｔＢ−ＫＩＡＡ１３７２（＋）とａｔ
ｔＢ−ＫＩＡＡ１３７２（−）とを用いて（上記表３）
実施例３と同様にＨｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１
３７２発現プラスミド（ｐＨｉａ−Ｋ１３７２）を作製
し、大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに導入した。なお、ＯＲＦ領
域にＰＣＲエラー等の変異が起きていないことはシーケ
ンシングにより確認した。
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ１３７２
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
のＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型とし、プライ
マーとして、ａｔｔＢ−ＫＩＡＡ１３７２（＋）とａｔ
ｔＢ−ＫＩＡＡ１３７２（−）とを用いて（上記表３）
実施例３と同様にＨｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１
３７２発現プラスミド（ｐＨｉａ−Ｋ１３７２）を作製
し、大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに導入した。なお、ＯＲＦ領
域にＰＣＲエラー等の変異が起きていないことはシーケ
ンシングにより確認した。
【０１２７】次いで、１００ｍｌのＬＢＯＮ／Ａｍｐ培
地（ＮａＣｌを含まず、１００μｇ／ｍｌ アンピシリ
ンを含むＬＢ培地）に１０ｍｌの前培養液を接種し、２
５℃にてＯＤ６００が約１．３になるまで培養後、Ｎａ
Ｃｌを終濃度０．３Ｍになるように添加し、さらに約６
時間培養後、菌体を回収した。菌体を５ｍｌのバッファ
ーＡ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，
ｐＨ７．０，０．３ＭＮａＣｌ，１ｍＭ ＰＭＳＦ）に
懸濁し、超音波処理により菌体を破壊した後、Ｔｒｉｔ
ｏｎ Ｘ−１００を終濃度が１％となるように加え、１
５分間転倒混和した後、遠心分離により上清を回収し
た。次に、上清に１００μｌのＴＡＬＯＮ レジン（ｒ
ｅｓｉｎ）（５０％懸濁液，ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）を加
え、４℃にて１時間転倒混和した。レジンをバッファー
Ｂ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｐ
Ｈ７．０／０．３Ｍ ＮａＣｌ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００）で洗浄した後、５０μｌの溶出バッファー
（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｐＨ
７．０／０．３Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−
１００／１５０ｍＭ イミダゾール）を加え、３分間放
置後、遠心により上清を回収し、これを溶出液とした。
溶出液を１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、
抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｐｅｎｔａ−ＨｉｓＴＭ抗体，ＱＩ
ＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッティングによりＨｉ
ｓタグが付加されたＫＩＡＡ１３７２を検出した。な
お、検出はＥＣＬ ウエスタンブロッティング検出キッ
ト（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔ
ｅｃｈ社）を使用した。
地（ＮａＣｌを含まず、１００μｇ／ｍｌ アンピシリ
ンを含むＬＢ培地）に１０ｍｌの前培養液を接種し、２
５℃にてＯＤ６００が約１．３になるまで培養後、Ｎａ
Ｃｌを終濃度０．３Ｍになるように添加し、さらに約６
時間培養後、菌体を回収した。菌体を５ｍｌのバッファ
ーＡ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，
ｐＨ７．０，０．３ＭＮａＣｌ，１ｍＭ ＰＭＳＦ）に
懸濁し、超音波処理により菌体を破壊した後、Ｔｒｉｔ
ｏｎ Ｘ−１００を終濃度が１％となるように加え、１
５分間転倒混和した後、遠心分離により上清を回収し
た。次に、上清に１００μｌのＴＡＬＯＮ レジン（ｒ
ｅｓｉｎ）（５０％懸濁液，ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）を加
え、４℃にて１時間転倒混和した。レジンをバッファー
Ｂ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｐ
Ｈ７．０／０．３Ｍ ＮａＣｌ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００）で洗浄した後、５０μｌの溶出バッファー
（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｐＨ
７．０／０．３Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−
１００／１５０ｍＭ イミダゾール）を加え、３分間放
置後、遠心により上清を回収し、これを溶出液とした。
溶出液を１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、
抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｐｅｎｔａ−ＨｉｓＴＭ抗体，ＱＩ
ＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッティングによりＨｉ
ｓタグが付加されたＫＩＡＡ１３７２を検出した。な
お、検出はＥＣＬ ウエスタンブロッティング検出キッ
ト（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔ
ｅｃｈ社）を使用した。
【０１２８】ＫＩＡＡ１３７２でのＣＤＳの最初のＡＴ
Ｇ（ヌクレオチド番号６２７）から上流には同じフレー
ム内にストップコドン（ＴＡＧ、ヌクレオチド番号５５
２）が存在することから、６２７−ＡＴＧを開始コドン
として発現させることとした。しかし、ＫＩＡＡ１３７
２をＮ末端にＨｉｓ−タグが付加された蛋白質として大
腸菌ＢＬ２１−ＳＩ株を用いて誘導発現させたところ、
予想される分子量（８６．８ｋＤａ）の蛋白質の発現が
ＣＢＢ染色および抗Ｈｉｓ−タグ抗体によるイムノブロ
ッティングにおいても検出されず、また、分解物と思わ
れるものも検出されなかったことから、発現量が極めて
少ない可能性が考えられた。そこで、培養量を増やし、
さらにＨｉｓ−タグ親和性レジンによりＨｉｓタグが付
加された蛋白質の濃縮操作を行った後、抗Ｈｉｓ−タグ
抗体によるイムノブロッティングによる検出を試みたと
ころ、予想される分子量の蛋白質の発現誘導が僅かに検
出され（図１３）、ＫＩＡＡ１３７２の発現を確認でき
た。
Ｇ（ヌクレオチド番号６２７）から上流には同じフレー
ム内にストップコドン（ＴＡＧ、ヌクレオチド番号５５
２）が存在することから、６２７−ＡＴＧを開始コドン
として発現させることとした。しかし、ＫＩＡＡ１３７
２をＮ末端にＨｉｓ−タグが付加された蛋白質として大
腸菌ＢＬ２１−ＳＩ株を用いて誘導発現させたところ、
予想される分子量（８６．８ｋＤａ）の蛋白質の発現が
ＣＢＢ染色および抗Ｈｉｓ−タグ抗体によるイムノブロ
ッティングにおいても検出されず、また、分解物と思わ
れるものも検出されなかったことから、発現量が極めて
少ない可能性が考えられた。そこで、培養量を増やし、
さらにＨｉｓ−タグ親和性レジンによりＨｉｓタグが付
加された蛋白質の濃縮操作を行った後、抗Ｈｉｓ−タグ
抗体によるイムノブロッティングによる検出を試みたと
ころ、予想される分子量の蛋白質の発現誘導が僅かに検
出され（図１３）、ＫＩＡＡ１３７２の発現を確認でき
た。
【０１２９】（インビトロでの脱ユビキチン化酵素活
性）上記作製したｐＨｉｓ−ＫＩＡＡ１３７２または実
施例１で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養した
後、菌体を回収した。この菌体を用いて、実施例３と同
様の方法で大腸菌抽出液を得た。また、基質として、実
施例３と同様に作製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴを用いた。さ
らに、実施例１で作製した基質発現プラスミド（ｐＡＣ
Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびｐＡ
ＣＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）を保持する大腸菌ＢＬ２１−ＳＩ
を３７℃にてＯＤ６００が約１．０になるまで培養後、
ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加し、さらに
約３時間培養後、菌体を回収した。菌体を培養液の１／
１０量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５
ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴに懸濁後、超音波処理
により菌体を破壊し、遠心分離により上清を回収した。
この抽出液を活性測定用の各基質（Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、
Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）溶液とし
た。
性）上記作製したｐＨｉｓ−ＫＩＡＡ１３７２または実
施例１で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養した
後、菌体を回収した。この菌体を用いて、実施例３と同
様の方法で大腸菌抽出液を得た。また、基質として、実
施例３と同様に作製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴを用いた。さ
らに、実施例１で作製した基質発現プラスミド（ｐＡＣ
Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびｐＡ
ＣＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）を保持する大腸菌ＢＬ２１−ＳＩ
を３７℃にてＯＤ６００が約１．０になるまで培養後、
ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加し、さらに
約３時間培養後、菌体を回収した。菌体を培養液の１／
１０量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５
ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴに懸濁後、超音波処理
により菌体を破壊し、遠心分離により上清を回収した。
この抽出液を活性測定用の各基質（Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、
Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）溶液とし
た。
【０１３０】上記各大腸菌抽出液１０μｌと上記各基質
とを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ
ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ中にて混合後（計２０μ
ｌ）、３７℃にて１６時間インキュベートした。なお基
質は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴの場合は精製物を５μｌ（２．
５μｇ）、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよび
Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴの場合は大腸菌抽出液１０μｌを用い
た。またこのとき、システインプロテアーゼ阻害剤によ
る阻害効果を検討するために、反応液にＮ−エチルマレ
イミド（ＮＥＭ、Ｓｉｇｍａ社）を終濃度が２０ｍＭと
なるように加えた。次に、反応液を１５％または５−２
０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、実施例３と
同様にＵｂ解離後のＧＳＴを検出した。
とを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ
ＥＤＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ中にて混合後（計２０μ
ｌ）、３７℃にて１６時間インキュベートした。なお基
質は、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴの場合は精製物を５μｌ（２．
５μｇ）、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよび
Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴの場合は大腸菌抽出液１０μｌを用い
た。またこのとき、システインプロテアーゼ阻害剤によ
る阻害効果を検討するために、反応液にＮ−エチルマレ
イミド（ＮＥＭ、Ｓｉｇｍａ社）を終濃度が２０ｍＭと
なるように加えた。次に、反応液を１５％または５−２
０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、実施例３と
同様にＵｂ解離後のＧＳＴを検出した。
【０１３１】その結果、ＫＩＡＡ１３７２は非誘導の場
合と比較して発現を誘導させた大腸菌抽出液を用いた場
合に、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴからより多くの遊離のＧＳＴを
解離した（図１４）。非誘導の場合に若干のＧＳＴの遊
離が認められるのは、発現のリークによるものであると
考えられた。さらに、ＫＩＡＡ１３７２は、Ｕｂ−Ｉ−
ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴに対して脱ユビキチン化
酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対する酵素活
性は認められなかった（図１５）。また、陽性対照であ
るＵＳＰ１５を発現させた大腸菌抽出液を用いた場合
は、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴを含め全ての基質に対する活性が
認められた（図１４および１５）。
合と比較して発現を誘導させた大腸菌抽出液を用いた場
合に、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴからより多くの遊離のＧＳＴを
解離した（図１４）。非誘導の場合に若干のＧＳＴの遊
離が認められるのは、発現のリークによるものであると
考えられた。さらに、ＫＩＡＡ１３７２は、Ｕｂ−Ｉ−
ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴに対して脱ユビキチン化
酵素活性を示したが、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴに対する酵素活
性は認められなかった（図１５）。また、陽性対照であ
るＵＳＰ１５を発現させた大腸菌抽出液を用いた場合
は、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴを含め全ての基質に対する活性が
認められた（図１４および１５）。
【０１３２】ＵＳＰはシステインプロテアーゼの一つで
あることから、システインプロテアーゼ阻害剤であるＮ
ＥＭの影響を検討した結果、ＮＥＭ存在下でＫＩＡＡ１
３７２のＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対する酵素活性が完全に消
失した（図１６）。ここで、ＮＥＭ添加によりＵｂ−Ｍ
−ＧＳＴの移動度が遅くなっている点に関しては、恐ら
くシステインを介したＮＥＭとの結合による複合体の形
成のためであると思われる。
あることから、システインプロテアーゼ阻害剤であるＮ
ＥＭの影響を検討した結果、ＮＥＭ存在下でＫＩＡＡ１
３７２のＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対する酵素活性が完全に消
失した（図１６）。ここで、ＮＥＭ添加によりＵｂ−Ｍ
−ＧＳＴの移動度が遅くなっている点に関しては、恐ら
くシステインを介したＮＥＭとの結合による複合体の形
成のためであると思われる。
【０１３３】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ１３７２
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１３７２変異体を用いて上
記インビトロの系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１３７２
の推定活性残基である１８１−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キット（ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉ
ｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋ
ｉｔ）を用いて行った。使用したプライマーは、１８１
−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅｒのコドンである
ＡＧＣに置換するように設計した（上記表３）。変異の
導入をシーケンシングにて確認し、Ｈｉｓ−タグが付加
されたＫＩＡＡ１３７２Ｃ１８１Ｓ発現プラスミド、ｐ
Ｈｉｓ−Ｋ１３７２Ｃ１８１Ｓを得た。これを上記同様
に各種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１
−ＳＩコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌
を得た。その結果、Ｃ１８１Ｓ変異体では活性が消失
し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の１８１Ｃｙｓによるも
のであることが明らかとなった（図１７）。また、上記
同様にＫＩＡＡ１３７２Ｃ１８１Ｓの発現を確認したと
ころ、野生型と同レベルの発現誘導が認められたことか
ら、活性の消失が蛋白質の未発現によるものではないこ
とが確認できた（図１７）。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１３７２変異体を用いて上
記インビトロの系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１３７２
の推定活性残基である１８１−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キット（ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉ
ｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋ
ｉｔ）を用いて行った。使用したプライマーは、１８１
−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅｒのコドンである
ＡＧＣに置換するように設計した（上記表３）。変異の
導入をシーケンシングにて確認し、Ｈｉｓ−タグが付加
されたＫＩＡＡ１３７２Ｃ１８１Ｓ発現プラスミド、ｐ
Ｈｉｓ−Ｋ１３７２Ｃ１８１Ｓを得た。これを上記同様
に各種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１
−ＳＩコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌
を得た。その結果、Ｃ１８１Ｓ変異体では活性が消失
し、本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の１８１Ｃｙｓによるも
のであることが明らかとなった（図１７）。また、上記
同様にＫＩＡＡ１３７２Ｃ１８１Ｓの発現を確認したと
ころ、野生型と同レベルの発現誘導が認められたことか
ら、活性の消失が蛋白質の未発現によるものではないこ
とが確認できた（図１７）。
【０１３４】
【実施例５】（ＫＩＡＡ１４５３の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ１４５３ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１４５３は、塩基長５８７９ｂｐの遺伝子にコードされ
る１１２１個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活
性モチーフとして第１２３番目のＧｌｙから第１３８番
目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第３６５番目のＴｙｒ
から第３８３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
Ａ１４５３ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１４５３は、塩基長５８７９ｂｐの遺伝子にコードされ
る１１２１個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活
性モチーフとして第１２３番目のＧｌｙから第１３８番
目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第３６５番目のＴｙｒ
から第３８３番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
【０１３５】このＫＩＡＡ１４５３のヒト脳における存
在の確認を、プライマーとして表４に記載のものを用い
ることを除いては実施例３と同様に実施した。その結
果、予想されるサイズの増幅産物が認められたことか
ら、確かにヒト脳においてＫＩＡＡ１４５３遺伝子がｍ
ＲＮＡレベルで発現していることが判明した。ここで、
各増幅産物の塩基配列を一部調べて公開データベーズの
ものと比較したところ、第１０２９番目のＧがＡとなっ
ていた。この塩基置換はＶａｌからＬｅｕへのアミノ酸
置換を伴うものであるが、ＰＣＲエラー等によるもので
はないと思われ、ＳＮＰｓの可能性が考えられた。
在の確認を、プライマーとして表４に記載のものを用い
ることを除いては実施例３と同様に実施した。その結
果、予想されるサイズの増幅産物が認められたことか
ら、確かにヒト脳においてＫＩＡＡ１４５３遺伝子がｍ
ＲＮＡレベルで発現していることが判明した。ここで、
各増幅産物の塩基配列を一部調べて公開データベーズの
ものと比較したところ、第１０２９番目のＧがＡとなっ
ていた。この塩基置換はＶａｌからＬｅｕへのアミノ酸
置換を伴うものであるが、ＰＣＲエラー等によるもので
はないと思われ、ＳＮＰｓの可能性が考えられた。
【０１３６】（ＫＩＡＡ１４５３の大腸菌における発
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ１４５３
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
のＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型として、エク
スパンド ハイ フィデリティー ＰＣＲ システム
（ベーリンガー・マンハイム社）を用いてＯＲＦ領域を
増幅した後、ＢＰクロナーゼ エンザイムを用いた組替
え反応によりエントリーベクター（ｐＤＯＮＲ２０１）
に挿入し、ｐＤＯＮＲ−Ｋ１４５３を作成した。プライ
マーは、５’−ｇｇｇ ＡＣＡ ＡｇＴＴＴｇ ＴＡＣ
ＡＡＡ ＡＡＡ ｇＣＡ ｇｇＣ ＴＴＡ ＡＴｇ
ＣＣＡＡＴＡ ｇＴｇ ｇＡＴ ＡＡｇ ＴＴｇ−３’
（配列番号５４）および５’−ｇｇｇ ｇＡＣ ＣＡＣ
ＴＴＴ ｇＴＡ ＣＡＡ ｇＡＡ ＡｇＣ Ｔｇｇｇ
ＴＣ ＣＡｇ ＴＣＡ ｇＣｇ ｇＣｇ ＡＴＡ ｇＣ
Ｔ ｇＡｇ−３’（配列番号５５）を使用した。次に、
増幅させたＯＲＦ領域の塩基配列をシーケンシングによ
り確認したところ、アミノ酸置換を伴う変異が一ヵ所存
在していたため、クイックチェンジ サイト−ディレク
ティド ミュータジェネシス キット（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ社）を用いてこの変異を修復した。その後、変異
を修復したｐＤＯＮＲ−Ｋ１４５３とｐＤＥＳＴ１７を
用いて、ＬＲクロナーゼ エンザイムによる組替え反応
によりＨｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１４５３発現
プラスミド（ｐＨｉｓ−Ｋ１４５３）を作成し、大腸菌
ＢＬ２１−ＳＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
社）に導入した。作成したｐＨｉｓ−Ｋ１４５３を保持
するＢＬ２１−ＳＩ株をＬＢＯＮ／Ａｍｐ培地（ＮａＣ
ｌを含まず、１００μｇ／ｍｌ アンピシリンを含むＬ
Ｂ培地）中でＯＤ６００が約１．０になるまで２５℃で
培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加
し、さらに約４時間培養後、菌体を回収した。菌体をＰ
ＢＳに懸濁後、超音波処理、遠心により上清を回収し、
抽出液とした。抽出液を１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥによ
り分離後、Ｒａｐｉｄ Ｓｔａｉｎ ＣＢＢ Ｋｉｔ
（ナカライテスク社）を用いて染色し、蛋白質を検出し
た。その結果予想される分子量（１３０ｋＤａ）の蛋白
質の発現が認められた（図１８）。その一部は可溶性画
分にも認められたことから（図１８）、誘導発現された
ＫＩＡＡ１４５３の一部は可溶性の蛋白質として存在し
ていることが判明した。
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ１４５３
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ（＋）
のＳａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型として、エク
スパンド ハイ フィデリティー ＰＣＲ システム
（ベーリンガー・マンハイム社）を用いてＯＲＦ領域を
増幅した後、ＢＰクロナーゼ エンザイムを用いた組替
え反応によりエントリーベクター（ｐＤＯＮＲ２０１）
に挿入し、ｐＤＯＮＲ−Ｋ１４５３を作成した。プライ
マーは、５’−ｇｇｇ ＡＣＡ ＡｇＴＴＴｇ ＴＡＣ
ＡＡＡ ＡＡＡ ｇＣＡ ｇｇＣ ＴＴＡ ＡＴｇ
ＣＣＡＡＴＡ ｇＴｇ ｇＡＴ ＡＡｇ ＴＴｇ−３’
（配列番号５４）および５’−ｇｇｇ ｇＡＣ ＣＡＣ
ＴＴＴ ｇＴＡ ＣＡＡ ｇＡＡ ＡｇＣ Ｔｇｇｇ
ＴＣ ＣＡｇ ＴＣＡ ｇＣｇ ｇＣｇ ＡＴＡ ｇＣ
Ｔ ｇＡｇ−３’（配列番号５５）を使用した。次に、
増幅させたＯＲＦ領域の塩基配列をシーケンシングによ
り確認したところ、アミノ酸置換を伴う変異が一ヵ所存
在していたため、クイックチェンジ サイト−ディレク
ティド ミュータジェネシス キット（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ社）を用いてこの変異を修復した。その後、変異
を修復したｐＤＯＮＲ−Ｋ１４５３とｐＤＥＳＴ１７を
用いて、ＬＲクロナーゼ エンザイムによる組替え反応
によりＨｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１４５３発現
プラスミド（ｐＨｉｓ−Ｋ１４５３）を作成し、大腸菌
ＢＬ２１−ＳＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
社）に導入した。作成したｐＨｉｓ−Ｋ１４５３を保持
するＢＬ２１−ＳＩ株をＬＢＯＮ／Ａｍｐ培地（ＮａＣ
ｌを含まず、１００μｇ／ｍｌ アンピシリンを含むＬ
Ｂ培地）中でＯＤ６００が約１．０になるまで２５℃で
培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加
し、さらに約４時間培養後、菌体を回収した。菌体をＰ
ＢＳに懸濁後、超音波処理、遠心により上清を回収し、
抽出液とした。抽出液を１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥによ
り分離後、Ｒａｐｉｄ Ｓｔａｉｎ ＣＢＢ Ｋｉｔ
（ナカライテスク社）を用いて染色し、蛋白質を検出し
た。その結果予想される分子量（１３０ｋＤａ）の蛋白
質の発現が認められた（図１８）。その一部は可溶性画
分にも認められたことから（図１８）、誘導発現された
ＫＩＡＡ１４５３の一部は可溶性の蛋白質として存在し
ていることが判明した。
【０１３７】（インビトロでの脱ユビキチン化酵素活
性）ｐＨｉｓ−Ｋ１４５３または実施例１で作製したｐ
Ｈｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸菌ＢＬ２１−ＳＩを
上記同様にＮａｃｌにより誘導培養した後、菌体を回収
した。菌体を培養液の１／１５量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ Ｄ
ＴＴに懸濁後、超音波処理により菌体を破壊し、遠心分
離により上清を回収した。これを活性測定用の大腸菌抽
出液とした。上記大腸菌抽出液１０μｌと実施例３で作
製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴの５μｌ（２．５μｇ）とを５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤ
ＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ中にて混合後（計２０μｌ）、３
７℃にて１６時間インキュベートした。この反応液につ
いて実施例３と同様に電気泳動を行ってＧＳＴを検出し
た。しかし、インビトロにおいてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
するＫＩＡＡ１４５３の脱ユビキチン化酵素活性は検出
されなかった。ただし、陽性対照であるＵＳＰ１５では
活性が検出されたことから、試験系に問題無いことを確
認した。
性）ｐＨｉｓ−Ｋ１４５３または実施例１で作製したｐ
Ｈｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸菌ＢＬ２１−ＳＩを
上記同様にＮａｃｌにより誘導培養した後、菌体を回収
した。菌体を培養液の１／１５量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭ Ｄ
ＴＴに懸濁後、超音波処理により菌体を破壊し、遠心分
離により上清を回収した。これを活性測定用の大腸菌抽
出液とした。上記大腸菌抽出液１０μｌと実施例３で作
製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴの５μｌ（２．５μｇ）とを５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．６／５ｍＭ ＥＤ
ＴＡ／１ｍＭ ＤＴＴ中にて混合後（計２０μｌ）、３
７℃にて１６時間インキュベートした。この反応液につ
いて実施例３と同様に電気泳動を行ってＧＳＴを検出し
た。しかし、インビトロにおいてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴに対
するＫＩＡＡ１４５３の脱ユビキチン化酵素活性は検出
されなかった。ただし、陽性対照であるＵＳＰ１５では
活性が検出されたことから、試験系に問題無いことを確
認した。
【０１３８】（基質との共発現系に於ける脱ユビキチン
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
を導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、
上記発現ベクターｐＨｉｓ−Ｋ１００３、ｐＨｉｓ−Ｕ
ＳＰ１５またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例１と同
様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５
またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃは実施例１で作製したものを用
いた。各種共発現株を１００ｍｇ／ｍｌアンピシリンお
よび３４ｍｇ／ｍｌクロラムフェニコールを含むＬＢＯ
Ｎ培地中でＯＤ６００が約１．０になるまで２５℃にて
培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加
し、さらに約３から６時間培養後、菌体を回収した。上
記同様に菌体抽出液を調製した後、該抽出液をＳＤＳ−
ＰＡＧＥにより分離し、上記同様に抗ＧＳＴ抗体を用い
たイムノブロッティングによりＵｂ−Ｘ−ＧＳＴおよび
遊離のＧＳＴを検出した。また、共発現させた各酵素の
発現は、抗Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体 Ｐｅｎｔａ×ＨｉｓＴ
Ｍ抗体、ＱＩＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッティン
グにより検出した。
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
を導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、
上記発現ベクターｐＨｉｓ−Ｋ１００３、ｐＨｉｓ−Ｕ
ＳＰ１５またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例１と同
様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５
またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃは実施例１で作製したものを用
いた。各種共発現株を１００ｍｇ／ｍｌアンピシリンお
よび３４ｍｇ／ｍｌクロラムフェニコールを含むＬＢＯ
Ｎ培地中でＯＤ６００が約１．０になるまで２５℃にて
培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるように添加
し、さらに約３から６時間培養後、菌体を回収した。上
記同様に菌体抽出液を調製した後、該抽出液をＳＤＳ−
ＰＡＧＥにより分離し、上記同様に抗ＧＳＴ抗体を用い
たイムノブロッティングによりＵｂ−Ｘ−ＧＳＴおよび
遊離のＧＳＴを検出した。また、共発現させた各酵素の
発現は、抗Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体 Ｐｅｎｔａ×ＨｉｓＴ
Ｍ抗体、ＱＩＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッティン
グにより検出した。
【０１３９】その結果、ＫＩＡＡ１４５３は検討に使用
した全ての基質、すなわちＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ
−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、およびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ
に対して脱ユビキチン化活性を示した（図１９および２
０）。陽性対照であるＵＳＰ１５についても、Ｕｂ−Ｐ
−ＧＳＴを含め全ての基質に対して活性が認められた
（図１９および２０）。また、各酵素の発現を確認した
ところ全ての酵素が発現していた。
した全ての基質、すなわちＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ
−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、およびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ
に対して脱ユビキチン化活性を示した（図１９および２
０）。陽性対照であるＵＳＰ１５についても、Ｕｂ−Ｐ
−ＧＳＴを含め全ての基質に対して活性が認められた
（図１９および２０）。また、各酵素の発現を確認した
ところ全ての酵素が発現していた。
【０１４０】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ１４５３
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１４５３変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１４５３の
推定活性残基である１３１−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。使用したプラ
イマーは、１３１−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅ
ｒのコドンであるＡＧＣに置換するように設計した
（５’−Ｃ ＡＡＣ ＣＴＴ ｇｇＣ ＡＡＣ ＡＣＣ
ＡｇＣ ＴＴＴ ＣＴＣ ＡＡＴ ｇＣＣ ＡＣ−
３’（配列番号５６）および５’−ｇＴ ｇｇＣＡＴＴ
ｇＡｇ ＡＡＡ ｇＣＴ ｇｇＴ ｇＴＴ ｇＣＣ
ＡＡｇ ｇＴＴｇ−３’（配列番号５７））。変異の導
入をシーケンシングにて確認し、Ｈｉｓ−タグが付加さ
れたＫＩＡＡ１４５３Ｃ１３１Ｓ発現プラスミド、ｐＨ
ｉｓ−Ｋ１４５３Ｃ１３１Ｓを得た。これを上記同様に
各種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１−
ＳＩコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌を
得た。その結果、Ｃ１３１Ｓ変異体では活性が消失し、
本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の１３１Ｃｙｓによるもので
あることが明らかとなった。ここで、ＫＩＡＡ１４５３
Ｃ１３１Ｓの発現を確認したところ、野生型（ＫＩＡＡ
１４５３）と同レベルの発現が認められたことから、活
性の消失は発現量の差ではないことが判明した（図１９
および２０）。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１４５３変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１４５３の
推定活性残基である１３１−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。使用したプラ
イマーは、１３１−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅ
ｒのコドンであるＡＧＣに置換するように設計した
（５’−Ｃ ＡＡＣ ＣＴＴ ｇｇＣ ＡＡＣ ＡＣＣ
ＡｇＣ ＴＴＴ ＣＴＣ ＡＡＴ ｇＣＣ ＡＣ−
３’（配列番号５６）および５’−ｇＴ ｇｇＣＡＴＴ
ｇＡｇ ＡＡＡ ｇＣＴ ｇｇＴ ｇＴＴ ｇＣＣ
ＡＡｇ ｇＴＴｇ−３’（配列番号５７））。変異の導
入をシーケンシングにて確認し、Ｈｉｓ−タグが付加さ
れたＫＩＡＡ１４５３Ｃ１３１Ｓ発現プラスミド、ｐＨ
ｉｓ−Ｋ１４５３Ｃ１３１Ｓを得た。これを上記同様に
各種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１−
ＳＩコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌を
得た。その結果、Ｃ１３１Ｓ変異体では活性が消失し、
本活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の１３１Ｃｙｓによるもので
あることが明らかとなった。ここで、ＫＩＡＡ１４５３
Ｃ１３１Ｓの発現を確認したところ、野生型（ＫＩＡＡ
１４５３）と同レベルの発現が認められたことから、活
性の消失は発現量の差ではないことが判明した（図１９
および２０）。
【０１４１】
【実施例６】（ＫＩＡＡ１０６３の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ１０６３ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１０６３は、塩基長５２２３ｂｐの遺伝子にコードされ
る５１４個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１６６番目のＧｌｙから第１８１番目
のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第４５２番目のＴｙｒか
ら第４６９番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
Ａ１０６３ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
１０６３は、塩基長５２２３ｂｐの遺伝子にコードされ
る５１４個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活性
モチーフとして第１６６番目のＧｌｙから第１８１番目
のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第４５２番目のＴｙｒか
ら第４６９番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有してい
た。
【０１４２】このＫＩＡＡ１４５３のヒト脳における存
在の確認を行った。かずさＤＮＡ研究所で取得した新規
遺伝子ＫＩＡＡ１０６３は、５．２ｋｂであったが、バ
イオインフォマティックスを用いた解析により、ＯＲＦ
の５’末端側の一部が欠損していると推定された。現在
公開されている配列で必要なＯＲＦは約１．７ｋｂであ
った。まず、本クローンの塩基配列の整合性について検
討した。まずＲＴ−ＰＣＲを試みたが、ＯＲＦ１．７ｋ
ｂは増幅されなかったことから、断片化して検討した。
ヒト脳ｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡ（ｗｈｏｌｅ ｃｅｒｅ
ｂｒａｌ ｂｒａｉｎ，ＣＬＯＮＴＥＣＨ）５００ｎｇ
を鋳型とし、ランダムヘキサマーを使用して逆転写反応
を行なってｃＤＮＡを合成した。このｃＤＮＡを鋳型と
して各種プライマーを組み合わせてＰＣＲを行なった。
予想されるサイズのＰＣＲ産物を精製し（ＤＮＡ ｐｕ
ｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ、ＢｉｏＲａｄ社）、平
滑末端化、リン酸化処理した（ＢＫＬ ｋｉｔ，Ｔａｋ
ａｒａ）。このＰＣＲ産物をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ
ＫＳ（＋）ベクター（制限酵素ＳｍａＩ消化により平滑
末端化、脱リン酸化処理）とライゲーションし、コンピ
テントセル（ＪＭ１０９）にトランスフォーメーション
した。目的とするインサートを有するプラスミドを含む
大腸菌コロニーを選択し、プラスミドを抽出した。
在の確認を行った。かずさＤＮＡ研究所で取得した新規
遺伝子ＫＩＡＡ１０６３は、５．２ｋｂであったが、バ
イオインフォマティックスを用いた解析により、ＯＲＦ
の５’末端側の一部が欠損していると推定された。現在
公開されている配列で必要なＯＲＦは約１．７ｋｂであ
った。まず、本クローンの塩基配列の整合性について検
討した。まずＲＴ−ＰＣＲを試みたが、ＯＲＦ１．７ｋ
ｂは増幅されなかったことから、断片化して検討した。
ヒト脳ｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡ（ｗｈｏｌｅ ｃｅｒｅ
ｂｒａｌ ｂｒａｉｎ，ＣＬＯＮＴＥＣＨ）５００ｎｇ
を鋳型とし、ランダムヘキサマーを使用して逆転写反応
を行なってｃＤＮＡを合成した。このｃＤＮＡを鋳型と
して各種プライマーを組み合わせてＰＣＲを行なった。
予想されるサイズのＰＣＲ産物を精製し（ＤＮＡ ｐｕ
ｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ、ＢｉｏＲａｄ社）、平
滑末端化、リン酸化処理した（ＢＫＬ ｋｉｔ，Ｔａｋ
ａｒａ）。このＰＣＲ産物をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ
ＫＳ（＋）ベクター（制限酵素ＳｍａＩ消化により平滑
末端化、脱リン酸化処理）とライゲーションし、コンピ
テントセル（ＪＭ１０９）にトランスフォーメーション
した。目的とするインサートを有するプラスミドを含む
大腸菌コロニーを選択し、プラスミドを抽出した。
【０１４３】得られたプラスミドのインサートについて
塩基配列を調べた。塩基配列の決定には、サーモ シー
ケナーゼ Ｃｙ５．５ ダイ ターミネーター シーケ
ンシング キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｑｕｅｎａｓｅ
Ｃｙ５．５ Ｄｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ Ｓｅｑ
ｕｅｎｃｉｎｇ ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａ
ｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、各種ベク
ター ２μｇをテンプレートとしてシーケンス反応を実
施した。反応は任意のプライマーを使用して、下記条件
で行なった。 塩基配列の解析は、蛍光シーケンサー
（ＧｅｎｅＲａｐｉｄ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用した。各サンプル２
μｌを下記条件にて泳動した。
塩基配列を調べた。塩基配列の決定には、サーモ シー
ケナーゼ Ｃｙ５．５ ダイ ターミネーター シーケ
ンシング キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｑｕｅｎａｓｅ
Ｃｙ５．５ Ｄｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ Ｓｅｑ
ｕｅｎｃｉｎｇ ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａ
ｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、各種ベク
ター ２μｇをテンプレートとしてシーケンス反応を実
施した。反応は任意のプライマーを使用して、下記条件
で行なった。 塩基配列の解析は、蛍光シーケンサー
（ＧｅｎｅＲａｐｉｄ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用した。各サンプル２
μｌを下記条件にて泳動した。
【０１４４】
＜ＰＣＲ運転条件＞
予備加熱（ｐｒｅ−ｈｅａｔ） ９４℃ ２分間
ステップ１ ９４℃ ３０秒間
ステップ２ ６０℃ ３０秒間
ステップ３ ７２℃ １分間
（ステップ１〜３を３０サイクル）
後加熱（ｐｏｓｔ−ｈｅａｔ） ７２℃ ２分間
【０１４５】
＜シーケンス反応条件＞
予備加熱（ｐｒｅ−ｈｅａｔ） ９４℃ ２分間
ステップ１ ９４℃ ３０秒間
ステップ２ ６０℃ ３０秒間
ステップ３ ７２℃ １分間
（ステップ１〜３を３０サイクル）
【０１４６】＜泳動条件＞
電圧 １２５０Ｖ
電流 ３０ｍＡ
温度 ５０℃
レーザー ５０％
【０１４７】
≪プライマーの配列≫
ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ１ （１８−４０）（配列番号５８）：
５’−ＧＣＧ ＧＴＧ ＣＣＴ ＧＣＣ
ＴＴＧ ＣＡＧ ＣＣＴ ＣＣ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ２ （１０２−１２３）（配列番号５９）：
５’−ＣＧＧ ＣＴＧ ＧＣＣ ＡＧＧ
ＣＴＧ ＧＣＣ ＡＡＧ Ｇ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ３ （１１２９−１１４９）（配列番号６０）：
５’−ＧＴＣ ＡＧＧ ＴＧＣ ＣＡＡ ＧＴＣ ＴＧＣ ＣＡＴ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ４ （５１７−５４０）（配列番号６１）：
５’−ＡＣＡ ＧＴＡ ＧＡＴ ＧＣＣ
ＴＣＣ ＡＴＡ ＣＡＴ ＣＡＧ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ５ （４８３−５０３）（配列番号６２）：
５’−ＴＧＣ ＧＡＡ ＧＧＣ ＧＡＡ ＧＣＧ ＧＣＡ ＣＡＡ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ６ （１７６７−１７８７）（配列番号６３）：
５’−ＴＡＡ ＧＧＣ ＴＡＣ ＴＣＧ ＴＡＴ ＴＣＣ ＡＧＧ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ７ （１０２−１２３）（配列番号６４）：
５’−ＣＣＴ ＴＧＧ ＣＣＡ ＧＣＣ
ＴＧＧ ＣＣＡ ＧＣＣ Ｇ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ８ （１１７７−１１９７）（配列番号６５）：
５’−ＧＡＧ ＡＴＣ ＣＡＡ ＧＣＴ ＧＡＴ ＧＴＣ ＣＣＡ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ９ （２８０−３０１）（配列番号６６）：
５’−ＣＴＧ ＧＧＣ ＡＧＣ ＴＴＣ
ＡＡＧ ＧＴＧ ＧＡＣ Ａ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ１０（２８０−３０１）（配列番号６７）：
５’−ＴＧＴ ＣＣＡ ＣＣＴ ＴＧＡ
ＡＧＣ ＴＧＣ ＣＣＡ Ｇ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ１１（３２８−３４９）（配列番号６８）：
５’−ＴＡＣ ＣＡＧ ＴＧＣ ＴＴＣ
ＧＴＧ ＴＧＧ ＡＧＣ Ｇ−３’
ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ１２（３２８−３４９）（配列番号６９）：
５’−ＣＧＣ ＴＣＣ ＡＣＡ ＡＧＣ
ＣＧＡ ＡＣＴ ＧＧＴ Ａ−３’
【０１４８】５’末端側欠失部分のクローニングには、
ヒト脳用の５’−ｒａｃｅ ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（Ｍ
ａｘｉｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を使用した。プ
ライマーには、キット添付のプライマーと、５’末端側
で作成したプライマーを組み合わせて、酵素にはエクス
パンド ハイ フィデリティ タック ＤＮＡポリメラ
ーゼ（Ｅｘｐａｎｄ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ Ｔ
ａｑ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｒｏｃｈｅ）を
使用した。まず、５ＡＰ１００１プライマーとＫＩＡＡ
１０６３−Ｒ２プライマーの組み合わせで、ＰＣＲ反応
を行なった（ＰＣＲ１）。その後、このＰＣＲ産物をテ
ンプレートとし、５ＡＰ１００２プライマーとＫＩＡＡ
１０６３−Ｒ２プライマーの組み合わせで再ＰＣＲ反応
を行なった（ＰＣＲ２）。次いで５ＡＰ１００１プライ
マーとＫＩＡＡ１０６３−Ｒ１０プライマーの組み合わ
せで、ＰＣＲ反応を行なった。それぞれ得られたＰＣＲ
産物を精製後、平滑末端化、リン酸化処理した。ＰＣＲ
産物をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＫＳ（＋）ベクター
（制限酵素ＳｍａＩ消化により平滑末端化、脱リン酸化
処理）とライゲーションし、コンピテントセル（ＪＭ１
０９）にトランスフォーメーションした。目的とするイ
ンサートを有するプラスミドを含む大腸菌コロニーを選
択し、プラスミドを抽出した。
ヒト脳用の５’−ｒａｃｅ ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（Ｍ
ａｘｉｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を使用した。プ
ライマーには、キット添付のプライマーと、５’末端側
で作成したプライマーを組み合わせて、酵素にはエクス
パンド ハイ フィデリティ タック ＤＮＡポリメラ
ーゼ（Ｅｘｐａｎｄ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ Ｔ
ａｑ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｒｏｃｈｅ）を
使用した。まず、５ＡＰ１００１プライマーとＫＩＡＡ
１０６３−Ｒ２プライマーの組み合わせで、ＰＣＲ反応
を行なった（ＰＣＲ１）。その後、このＰＣＲ産物をテ
ンプレートとし、５ＡＰ１００２プライマーとＫＩＡＡ
１０６３−Ｒ２プライマーの組み合わせで再ＰＣＲ反応
を行なった（ＰＣＲ２）。次いで５ＡＰ１００１プライ
マーとＫＩＡＡ１０６３−Ｒ１０プライマーの組み合わ
せで、ＰＣＲ反応を行なった。それぞれ得られたＰＣＲ
産物を精製後、平滑末端化、リン酸化処理した。ＰＣＲ
産物をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＫＳ（＋）ベクター
（制限酵素ＳｍａＩ消化により平滑末端化、脱リン酸化
処理）とライゲーションし、コンピテントセル（ＪＭ１
０９）にトランスフォーメーションした。目的とするイ
ンサートを有するプラスミドを含む大腸菌コロニーを選
択し、プラスミドを抽出した。
【０１４９】そのプラスミドのインサートについて塩基
配列を調べた。塩基配列の決定には、サーモ シーケナ
ーゼ Ｃｙ５．５ ダイ ターミネーター シーケンシ
ングキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、各種ベクター２μｇをテ
ンプレートとしてシーケンス反応を実施した。反応は任
意のプライマーを使用して、下記条件で行なった。塩基
配列の解析は、蛍光シーケンサー（ＧｅｎｅＲａｐｉ
ｄ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔ
ｅｃｈ）を使用した。各サンプル２μｌを下記条件にて
泳動した。
配列を調べた。塩基配列の決定には、サーモ シーケナ
ーゼ Ｃｙ５．５ ダイ ターミネーター シーケンシ
ングキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ
ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、各種ベクター２μｇをテ
ンプレートとしてシーケンス反応を実施した。反応は任
意のプライマーを使用して、下記条件で行なった。塩基
配列の解析は、蛍光シーケンサー（ＧｅｎｅＲａｐｉ
ｄ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔ
ｅｃｈ）を使用した。各サンプル２μｌを下記条件にて
泳動した。
【０１５０】
＜ＰＣＲ１の運転条件＞
予備加熱（ｐｒｅ−ｈｅａｔ） ９４℃ ２分間
ステップ１ ９４℃ １分間
ステップ２ ５５℃ １分間
ステップ３ ７２℃ １分３０秒
（ステップ１〜３を１０サイクル）
ステップ４ ９４℃ １分間
ステップ５ ６２℃ １分間
ステップ６ ７２℃ ２分間
（ステップ４〜６を２０サイクル）
後加熱（ｐｏｓｔ−ｈｅａｔ） ７２℃ ２分間
【０１５１】
＜ＰＣＲ２の運転条件＞
予備加熱（ｐｒｅ−ｈｅａｔ） ９４℃ ２分間
ステップ１ ９４℃ ３０秒間
ステップ２ ５８℃ ３０秒
ステップ３ ７２℃ ２分間
（ステップ１〜３を３０サイクル）
後加熱（ｐｏｓｔ−ｈｅａｔ） ７２℃ ２分間
【０１５２】＜シーケンス反応条件＞上記同様
【０１５３】＜泳動条件＞上記同様
【０１５４】上記のように、かずさＤＮＡ研究所により
決定された塩基配列をもとに各種プライマーを設計し、
Ｓ１−Ｒ４、Ｓ５−Ｒ８、Ｓ３−Ｒ６、Ｓ１１−Ｒ４、
Ｓ９−Ｒ４の組み合わせで、それぞれのＲＴ−ＰＣＲを
検討したところ、ＰＣＲ産物は予想されるサイズですべ
て検出された。これらＰＣＲ産物の塩基配列を検討し、
Ｓ５−Ｒ８、Ｓ３−Ｒ６、Ｓ１１−Ｒ４の組み合わせで
ＫＩＡＡ１０６３の配列と完全に一致することを確認し
た。Ｓ１−Ｒ４、Ｓ９−Ｒ４の組み合わせにおいては、
ＰＣＲ産物は予想されるサイズで検出されたものの、Ｋ
ＩＡＡ１０６３の塩基配列と一致する配列は得られなか
った。続いて、５’末端側欠失部分のクローニングのた
め、５’ＲＡＣＥ法を行ない、Ｒ２プライマーおよびＲ
１０プライマーを使用したＰＣＲにより、それぞれ３種
のＰＣＲ産物が検出された。これらＰＣＲ産物につい
て、塩基配列を検討したところ、ＫＩＡＡ１０６３の
５’末端側の遺伝子配列を含むＰＣＲ産物は得られなか
った。
決定された塩基配列をもとに各種プライマーを設計し、
Ｓ１−Ｒ４、Ｓ５−Ｒ８、Ｓ３−Ｒ６、Ｓ１１−Ｒ４、
Ｓ９−Ｒ４の組み合わせで、それぞれのＲＴ−ＰＣＲを
検討したところ、ＰＣＲ産物は予想されるサイズですべ
て検出された。これらＰＣＲ産物の塩基配列を検討し、
Ｓ５−Ｒ８、Ｓ３−Ｒ６、Ｓ１１−Ｒ４の組み合わせで
ＫＩＡＡ１０６３の配列と完全に一致することを確認し
た。Ｓ１−Ｒ４、Ｓ９−Ｒ４の組み合わせにおいては、
ＰＣＲ産物は予想されるサイズで検出されたものの、Ｋ
ＩＡＡ１０６３の塩基配列と一致する配列は得られなか
った。続いて、５’末端側欠失部分のクローニングのた
め、５’ＲＡＣＥ法を行ない、Ｒ２プライマーおよびＲ
１０プライマーを使用したＰＣＲにより、それぞれ３種
のＰＣＲ産物が検出された。これらＰＣＲ産物につい
て、塩基配列を検討したところ、ＫＩＡＡ１０６３の
５’末端側の遺伝子配列を含むＰＣＲ産物は得られなか
った。
【０１５５】（ＫＩＡＡ１０６３の大腸菌における発
現）かずさＤＮＡ研究所より入手したｐＢＳ−ＫＩＡＡ
１０６３ １０ｎｇをテンプレートとし、下記プライマ
ーを組み合わせてＰＣＲを行なった。Ｔａｑ ＤＮＡポ
リメラーゼにはエクスパンド ハイ フィデリティ Ｐ
ＣＲ システム（Ｒｏｃｈｅ）を使用した。増幅したＰ
ＣＲ産物を３０％ ＰＥＧ８０００／３０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２で精製し、ｐＤＯＮＲ ２０１ベクターを用い、Ｂ
Ｐクロナーゼエンザイム ミックスを使用して室温で１
時間反応させた。この反応液をコンピテントセル（ＤＨ
５α）にトランスフォーメーションし、カナマイシン
（５０μｇ／ｍｌ）含有ＬＢ−プレートに播種し、ｐＤ
ＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３を獲得した。
現）かずさＤＮＡ研究所より入手したｐＢＳ−ＫＩＡＡ
１０６３ １０ｎｇをテンプレートとし、下記プライマ
ーを組み合わせてＰＣＲを行なった。Ｔａｑ ＤＮＡポ
リメラーゼにはエクスパンド ハイ フィデリティ Ｐ
ＣＲ システム（Ｒｏｃｈｅ）を使用した。増幅したＰ
ＣＲ産物を３０％ ＰＥＧ８０００／３０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２で精製し、ｐＤＯＮＲ ２０１ベクターを用い、Ｂ
Ｐクロナーゼエンザイム ミックスを使用して室温で１
時間反応させた。この反応液をコンピテントセル（ＤＨ
５α）にトランスフォーメーションし、カナマイシン
（５０μｇ／ｍｌ）含有ＬＢ−プレートに播種し、ｐＤ
ＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３を獲得した。
【０１５６】
＜ＰＣＲ運転条件＞
予備加熱（ｐｒｅ−ｈｅａｔ） ９５℃ ２分間
ステップ１ ９５℃ ３０秒間
ステップ２ ６０℃ ３０秒
ステップ３ ７２℃ ２分間
（ステップ１〜３を２０サイクル）
後加熱（ｐｏｓｔ−ｈｅａｔ） ７２℃ ２分間
【０１５７】
＜プライマーの配列＞
ａｔｔＢ−ＫＩＡＡ１０６３−Ｓ１（配列番号７０）：
５’−ＧＧＧ ＡＣＡ ＡＧＴ ＴＴＧ ＴＡＣ ＡＡＡ ＡＡＡ ＧＣＡ
ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＣＣ ＧＡＧ ＣＴＧ ＧＡＧ
ＧＴＡ−３’
ａｔｔＢ−ＫＩＡＡ１０６３−Ｒ２（配列番号７１）：
５’−ＧＧＧ ＧＡＣ ＣＡＣ ＴＴＴ ＧＴＡ ＣＡＡ ＧＡＡ ＡＧＣ
ＴＧＧ ＧＴＣ ＣＴＡ ＣＴＧ ＧＴＡ ＴＴＣ ＣＡＧ ＧＡＡ
ＣＴＧ−３’
【０１５８】ｐＤＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３ベクターの
塩基配列の決定には、ビッグダイターミネーター サイ
クル シーケンシング（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ）を使用して、ｐＤＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３
の５００ｎｇを鋳型としてシーケンス反応を実施した。
反応は任意のプライマー４ｐｍｏｌを使用して、下記条
件で行なった。反応産物をエタノール沈殿で精製し、解
析に用いた。塩基配列の解析は、キャピラリー シーケ
ンサー（ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ３１０，Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用した。
塩基配列の決定には、ビッグダイターミネーター サイ
クル シーケンシング（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ）を使用して、ｐＤＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３
の５００ｎｇを鋳型としてシーケンス反応を実施した。
反応は任意のプライマー４ｐｍｏｌを使用して、下記条
件で行なった。反応産物をエタノール沈殿で精製し、解
析に用いた。塩基配列の解析は、キャピラリー シーケ
ンサー（ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ３１０，Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用した。
【０１５９】＜反応液調整＞
テンプレートＤＮＡ ５００ｎｇ
プライマー ４ｐｍｏｌ
プレミックス ８μｌ
【０１６０】＜シーケンス反応条件＞
ステップ１ ９６℃ １０秒
ステップ２ ６０℃ ４分間
（ステップ１および２を３０サイクル）
【０１６１】＜泳動条件＞
電圧 １２．２ｋＶ
電流 ４μＡ
温度 ５０℃
泳動時間 １２０分間
【０１６２】ｐＤＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３ベクターと
ｐＤＥＳＴ１７ベクターを用い、ＬＲクロナーゼ エン
ザイム ミックスを使用して室温で１時間反応させた。
この反応液をコンピテントセル（ＢＬ２１−ＳＩ）にト
ランスフォーメーションし、アンピシリン（５０μｇ／
ｍｌ）含有ＬＢ−プレートに播種し、Ｈｉｓ−タグが付
加されたＫＩＡＡ１０６３発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１
７−ＫＩＡＡ１０６３）を獲得した。
ｐＤＥＳＴ１７ベクターを用い、ＬＲクロナーゼ エン
ザイム ミックスを使用して室温で１時間反応させた。
この反応液をコンピテントセル（ＢＬ２１−ＳＩ）にト
ランスフォーメーションし、アンピシリン（５０μｇ／
ｍｌ）含有ＬＢ−プレートに播種し、Ｈｉｓ−タグが付
加されたＫＩＡＡ１０６３発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１
７−ＫＩＡＡ１０６３）を獲得した。
【０１６３】ｐＤＥＳＴ１７−ＫＩＡＡ１０６３の任意
のコロニー４種類をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地１．５ｍｌで
３７℃にて４時間培養後、４本（３００μｌ／ｔｕｂ
ｅ）に分注した。それぞれ２本ずつ、ＮａＣｌ添加群
（５Ｍ ＮａＣｌ ２０μｌ添加，終濃度０．３Ｍ）、
非添加群（滅菌蒸留水２０μｌ）とし、ＮａＣｌ添加
群、非添加群を３７℃および２５℃でそれぞれ２時間培
養した。菌体をバッファーＴ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐ
Ｈ８．０）／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／１％ Ｔｒｉｔｏ
ｎ Ｘ−１００）５０μｌに懸濁し、氷上で超音波破
砕、遠心し、上清を採取した。この上清に２× サンプ
ルバッファー（２％ ＳＤＳ／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐ
Ｈ８．０）／３０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ／０．０１％
ＢＰＢ）５０μｌとβ−メルカプトエタノール １０μ
ｌを添加した（可溶性画分）。さらに、沈殿をバッファ
ーＴ ５０μｌに懸濁し、２× サンプルバッファー
５０μｌを添加して氷上で超音波破砕後、β−メルカプ
トエタノール １０μｌを添加した（不溶性画分）。各
サンプルを３分間煮沸後、１２％ アクリルアミドゲル
で電気泳動し、ＣＢＢ染色により検出した。
のコロニー４種類をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地１．５ｍｌで
３７℃にて４時間培養後、４本（３００μｌ／ｔｕｂ
ｅ）に分注した。それぞれ２本ずつ、ＮａＣｌ添加群
（５Ｍ ＮａＣｌ ２０μｌ添加，終濃度０．３Ｍ）、
非添加群（滅菌蒸留水２０μｌ）とし、ＮａＣｌ添加
群、非添加群を３７℃および２５℃でそれぞれ２時間培
養した。菌体をバッファーＴ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐ
Ｈ８．０）／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／１％ Ｔｒｉｔｏ
ｎ Ｘ−１００）５０μｌに懸濁し、氷上で超音波破
砕、遠心し、上清を採取した。この上清に２× サンプ
ルバッファー（２％ ＳＤＳ／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐ
Ｈ８．０）／３０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ／０．０１％
ＢＰＢ）５０μｌとβ−メルカプトエタノール １０μ
ｌを添加した（可溶性画分）。さらに、沈殿をバッファ
ーＴ ５０μｌに懸濁し、２× サンプルバッファー
５０μｌを添加して氷上で超音波破砕後、β−メルカプ
トエタノール １０μｌを添加した（不溶性画分）。各
サンプルを３分間煮沸後、１２％ アクリルアミドゲル
で電気泳動し、ＣＢＢ染色により検出した。
【０１６４】ＮａＣｌ添加により目的蛋白質を発現する
ＢＬ２１−ＳＩにおいてＨ６−ＫＩＡＡ１０６３蛋白質
を発現させたところ、ＮａＣｌ添加群でのみ産生が誘導
され、アミノ酸配列から推定される６０ｋＤａ付近にバ
ンドが検出された（図２１のＡ）。しかし、通常（３７
℃）の培養条件で誘導された蛋白質は、ＴｒｉｔｏｎＸ
−１００のような界面活性剤存在下でも可溶化せず、不
溶性成分として産生された。そこで、Ｈ６−ＫＩＡＡ１
０６３蛋白質を可溶性画分へ移行させる培養条件につい
て検討した。培養する温度を低温（２５℃）に変更し検
討したが、可溶性画分への移行は認めらなかった（図２
１のＢ）。
ＢＬ２１−ＳＩにおいてＨ６−ＫＩＡＡ１０６３蛋白質
を発現させたところ、ＮａＣｌ添加群でのみ産生が誘導
され、アミノ酸配列から推定される６０ｋＤａ付近にバ
ンドが検出された（図２１のＡ）。しかし、通常（３７
℃）の培養条件で誘導された蛋白質は、ＴｒｉｔｏｎＸ
−１００のような界面活性剤存在下でも可溶化せず、不
溶性成分として産生された。そこで、Ｈ６−ＫＩＡＡ１
０６３蛋白質を可溶性画分へ移行させる培養条件につい
て検討した。培養する温度を低温（２５℃）に変更し検
討したが、可溶性画分への移行は認めらなかった（図２
１のＢ）。
【０１６５】（インビトロにおける脱ユビキチン化酵素
活性）任意の菌液をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地２ｍｌで３７
℃にて４時間培養後、２本（８００μｌ／ｔｕｂｅ）に
分注した。ＮａＣｌ添加群（５Ｍ ＮａＣｌ ５２μｌ
添加，終濃度０．３Ｍ）、非添加群（滅菌蒸留水５２μ
ｌ）とし、さらに３７℃にて３時間培養した。菌体をバ
ッファーＴに懸濁し、氷上で超音波破砕、遠心し、上清
を採取した（可溶性画分）。この可溶性画分（２０μｌ
および２μｌ）と実施例３で調製した基質Ｕｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴ（５μｌ）を３７℃で一晩反応させた。Ｈｉｓ抗体
により目的蛋白質発現の有無を、ＧＳＴ抗体により酵素
活性の有無を、ウエスタンブロッティング法を用いて実
施例３と同様に検出した。しかしＫＩＡＡ１０６３には
脱ユビキチン化酵素活性はまったく認められなかった。
そこで、Ｈ６−ＫＩＡＡ１０６３蛋白質を精製、濃縮し
たサンプルについて活性を検討することとしたニッケル
アフィニティー カラムを使用して精製したところ、
大部分の不純物は除去され、高い収率でＨ６−ＫＩＡＡ
１０６３蛋白質が回収された。このうち、最も高濃度で
溶出された画分についてリフォールディングした標品を
ＵＳＰ活性の検討に使用した。しかし、この精製標品に
ついても、Ｈ６−ＫＩＡＡ１０６３蛋白質の存在が認め
られたにもかかわら、ＵＳＰ活性は認められなかった。
活性）任意の菌液をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地２ｍｌで３７
℃にて４時間培養後、２本（８００μｌ／ｔｕｂｅ）に
分注した。ＮａＣｌ添加群（５Ｍ ＮａＣｌ ５２μｌ
添加，終濃度０．３Ｍ）、非添加群（滅菌蒸留水５２μ
ｌ）とし、さらに３７℃にて３時間培養した。菌体をバ
ッファーＴに懸濁し、氷上で超音波破砕、遠心し、上清
を採取した（可溶性画分）。この可溶性画分（２０μｌ
および２μｌ）と実施例３で調製した基質Ｕｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴ（５μｌ）を３７℃で一晩反応させた。Ｈｉｓ抗体
により目的蛋白質発現の有無を、ＧＳＴ抗体により酵素
活性の有無を、ウエスタンブロッティング法を用いて実
施例３と同様に検出した。しかしＫＩＡＡ１０６３には
脱ユビキチン化酵素活性はまったく認められなかった。
そこで、Ｈ６−ＫＩＡＡ１０６３蛋白質を精製、濃縮し
たサンプルについて活性を検討することとしたニッケル
アフィニティー カラムを使用して精製したところ、
大部分の不純物は除去され、高い収率でＨ６−ＫＩＡＡ
１０６３蛋白質が回収された。このうち、最も高濃度で
溶出された画分についてリフォールディングした標品を
ＵＳＰ活性の検討に使用した。しかし、この精製標品に
ついても、Ｈ６−ＫＩＡＡ１０６３蛋白質の存在が認め
られたにもかかわら、ＵＳＰ活性は認められなかった。
【０１６６】（基質共発現系における脱ユビキチン化酵
素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミドを導
入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、上記
発現ベクターｐＤＥＳＴ１７−ＫＩＡＡ１０６３または
ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５ｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例
１と同様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳ
Ｐ１５は実施例１で作製したものを用いた。各種共発現
株をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地２ｍｌで３０℃にて一晩培養
した。この菌液をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地２ｍｌに２００
μｌ添加し、３０℃にて３時間培養後、５本（３００μ
ｌ／ｔｕｂｅ）に分注した。それぞれ、ＮａＣｌ ０．
０５Ｍ，０．１Ｍ，０．２Ｍ，０．３Ｍ（それぞれ５Ｍ
ＮａＣｌ ３μｌ，６μｌ，１２μｌ，１８μｌ添
加）、非添加群（滅菌蒸留水１８μｌ添加）とし、３０
℃ ３時間あるいは３０℃にて１６時間培養した。この
菌体をバッファーＴ ５０μｌに懸濁し、２× サンプ
ルバッファー ５０μを添加して氷上で超音波破砕後、
β−メルカプトエタノール １０μｌを添加した。３分
間煮沸後、１２％ アクリルアミドゲルで電気泳動し
た。蛋白質産生誘導の確認のためＣＢＢ染色あるいはＨ
ｉｓ抗体によるウエスタンブロッティング法により解析
した。また、酵素活性の有無をＧＳＴ抗体によるウエス
タンブロッティング法を用いて検出した。
素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミドを導
入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、上記
発現ベクターｐＤＥＳＴ１７−ＫＩＡＡ１０６３または
ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５ｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例
１と同様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳ
Ｐ１５は実施例１で作製したものを用いた。各種共発現
株をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地２ｍｌで３０℃にて一晩培養
した。この菌液をＬＢＯＮ−Ａｍｐ培地２ｍｌに２００
μｌ添加し、３０℃にて３時間培養後、５本（３００μ
ｌ／ｔｕｂｅ）に分注した。それぞれ、ＮａＣｌ ０．
０５Ｍ，０．１Ｍ，０．２Ｍ，０．３Ｍ（それぞれ５Ｍ
ＮａＣｌ ３μｌ，６μｌ，１２μｌ，１８μｌ添
加）、非添加群（滅菌蒸留水１８μｌ添加）とし、３０
℃ ３時間あるいは３０℃にて１６時間培養した。この
菌体をバッファーＴ ５０μｌに懸濁し、２× サンプ
ルバッファー ５０μを添加して氷上で超音波破砕後、
β−メルカプトエタノール １０μｌを添加した。３分
間煮沸後、１２％ アクリルアミドゲルで電気泳動し
た。蛋白質産生誘導の確認のためＣＢＢ染色あるいはＨ
ｉｓ抗体によるウエスタンブロッティング法により解析
した。また、酵素活性の有無をＧＳＴ抗体によるウエス
タンブロッティング法を用いて検出した。
【０１６７】ＫＩＡＡ１０６３蛋白質は、ＮａＣｌの用
量に依存して産生が増加した（図２２のＡ）。このとき
の脱ユビキチン化酵素活性をウエスタンブロッティング
法を用いて検討したところ、ＫＩＡＡ１０６３蛋白質は
基質であるＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ
−Ｉ−ＧＳＴに作用して脱ユビキチン化酵素活性を示し
た（図２２のＢおよび図２３）。しかし、Ｕｂ−Ｐ−Ｇ
ＳＴに対する酵素活性は弱かった。ＫＩＡＡ１０６３の
酵素活性はＮａＣｌ低用量の方が基質の産生量とＫＩＡ
Ａ１０６３の活性のバランスがよく、良好な成績が得ら
れた（図２２のＢ）。
量に依存して産生が増加した（図２２のＡ）。このとき
の脱ユビキチン化酵素活性をウエスタンブロッティング
法を用いて検討したところ、ＫＩＡＡ１０６３蛋白質は
基質であるＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ
−Ｉ−ＧＳＴに作用して脱ユビキチン化酵素活性を示し
た（図２２のＢおよび図２３）。しかし、Ｕｂ−Ｐ−Ｇ
ＳＴに対する酵素活性は弱かった。ＫＩＡＡ１０６３の
酵素活性はＮａＣｌ低用量の方が基質の産生量とＫＩＡ
Ａ１０６３の活性のバランスがよく、良好な成績が得ら
れた（図２２のＢ）。
【０１６８】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ１４５３
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１０６３変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１０６３の
推定活性残基である１７４−ＣｙｓのＡｌａへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。使用したプラ
イマーは、１７４−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＡｌ
ａのコドンであるＧＣＣに置換するように設計した
（５’−ＧＡＴ ＣＡＡ ＣＣＴ ＴＧＧ ＧＡＡ Ｃ
ＡＣ ＡＧＣ ＣＴＴＣＡＴ ＧＡＡ ＣＴＧ ＣＡＴ
ＣＧＴ ＧＣ−３’（配列番号７２）および５’−Ｇ
ＣＡ ＣＧＡ ＴＧＣ ＡＧＴ ＴＣＡ ＴＧＡ ＡＧ
Ｇ ＣＴＧＴＧＴ ＴＣＣ ＣＡＡ ＧＧＴ ＴＧＡ
ＴＣ−３’（配列番号７３））。これらのプライマーを
用い、ｐＤＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３を鋳型として使用
し、酵素にはＰｆｕ ターボ ＤＮＡポリメラーゼを使
用して、ＰＣＲ反応を行った。このＰＣＲ産物を制限酵
素（Ｄｐｎ Ｉ）で消化した後、コンピテントセル（Ｊ
Ｍ１０９）にトランスフォーメーションし、カナマイシ
ン含有ＬＢ−プレートに播種し、ｐＤＯＮＲ−ｍｕｔ−
ＫＩＡＡ１０６３を獲得した。変異の導入をシーケンシ
ングにて確認し、ｐＤＯＮＲ−ｍｕｔ−ＫＩＡＡ１０６
とｐＤＥＳＴ１７ベクターを用い、ＬＲクロナーゼエン
ザイム ミックスを使用して室温で１時間反応させた。
この反応液をコンピテントセル（ＢＬ２１−ＳＩ）にト
ランスフォーメーションし、アンピシリン含有ＬＢ−プ
レートに播種し、Ｈｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１
０６３変異体蛋白質発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１７−ｍ
ｕｔ−ＫＩＡＡ１０６３）を獲得した。これを上記同様
に各種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１
−ＳＩコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌
を得た。その結果、Ｃ１７４Ａ変異体では活性が消失
し、本活性がＣｙｓｂｏｘ中の１７４Ｃｙｓによるもの
であることが明らかとなった（図２４）。ここで、ＫＩ
ＡＡ１０６３Ｃ１７４Ａの発現を確認したところ、野生
型（ＫＩＡＡ１０６３）と同レベルの発現が認められた
ことから、活性の消失は発現量の差ではないことが判明
した。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ１０６３変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ１０６３の
推定活性残基である１７４−ＣｙｓのＡｌａへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。使用したプラ
イマーは、１７４−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＡｌ
ａのコドンであるＧＣＣに置換するように設計した
（５’−ＧＡＴ ＣＡＡ ＣＣＴ ＴＧＧ ＧＡＡ Ｃ
ＡＣ ＡＧＣ ＣＴＴＣＡＴ ＧＡＡ ＣＴＧ ＣＡＴ
ＣＧＴ ＧＣ−３’（配列番号７２）および５’−Ｇ
ＣＡ ＣＧＡ ＴＧＣ ＡＧＴ ＴＣＡ ＴＧＡ ＡＧ
Ｇ ＣＴＧＴＧＴ ＴＣＣ ＣＡＡ ＧＧＴ ＴＧＡ
ＴＣ−３’（配列番号７３））。これらのプライマーを
用い、ｐＤＯＮＲ−ＫＩＡＡ１０６３を鋳型として使用
し、酵素にはＰｆｕ ターボ ＤＮＡポリメラーゼを使
用して、ＰＣＲ反応を行った。このＰＣＲ産物を制限酵
素（Ｄｐｎ Ｉ）で消化した後、コンピテントセル（Ｊ
Ｍ１０９）にトランスフォーメーションし、カナマイシ
ン含有ＬＢ−プレートに播種し、ｐＤＯＮＲ−ｍｕｔ−
ＫＩＡＡ１０６３を獲得した。変異の導入をシーケンシ
ングにて確認し、ｐＤＯＮＲ−ｍｕｔ−ＫＩＡＡ１０６
とｐＤＥＳＴ１７ベクターを用い、ＬＲクロナーゼエン
ザイム ミックスを使用して室温で１時間反応させた。
この反応液をコンピテントセル（ＢＬ２１−ＳＩ）にト
ランスフォーメーションし、アンピシリン含有ＬＢ−プ
レートに播種し、Ｈｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ１
０６３変異体蛋白質発現ベクター（ｐＤＥＳＴ１７−ｍ
ｕｔ−ＫＩＡＡ１０６３）を獲得した。これを上記同様
に各種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１
−ＳＩコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌
を得た。その結果、Ｃ１７４Ａ変異体では活性が消失
し、本活性がＣｙｓｂｏｘ中の１７４Ｃｙｓによるもの
であることが明らかとなった（図２４）。ここで、ＫＩ
ＡＡ１０６３Ｃ１７４Ａの発現を確認したところ、野生
型（ＫＩＡＡ１０６３）と同レベルの発現が認められた
ことから、活性の消失は発現量の差ではないことが判明
した。
【０１６９】
【実施例７】（ＫＩＡＡ０１９０の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ０１９０ ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長
鎖ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォ
ーマティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）によ
り、新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩ
ＡＡ０１９０はＯＲＦ予測解析ソフトジーン マーク
アナリシス（Ｇｅｎｅ ＭａｒｋＡｎａｌｙｓｉｓ）に
よる解析でＮ末端が欠損している可能性が示唆されてい
た（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ Ｄａｔａ ｂａｓ
ｅ，＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊ
ｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ／ＫＩＡＡ０１９０＞）。
そこでＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによるＥＳＴ検索によ
りＮ末端のさらなる伸長を試みたが、上流塩基配列に翻
訳開始部位（Ｍｅｔ）を確認することはできなかった。
また、ゲノム検索においても上流塩基配列は確認されな
かった。以上のことより、かずさＤＮＡ研究所より提供
されたｃＤＮＡを完全長と判断し、ＧｅｎＢａｎｋ公開
塩基配列中の３２ＡＴＧ３４を翻訳開始部位、２４４１
ＴＡＡ２４４３を翻訳停止部位とした（ＯＲＦ ２．４
Ｋｂ）。ＫＩＡＡ０１９０は、塩基長３２８０ｂｐの遺
伝子にコードされる８０３個のアミノ酸残基からなるＵ
ＳＰであり、活性モチーフとして第４２１番目のＧｌｙ
から第４３６番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第７３
７番目のＴｙｒから第７５５番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂ
ｏｘを有していた。また、ＯＲＦより推定したアミノ酸
のＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによるホモロジー検索で
は、マウスＵＳＰ１０であるＰ５２４７９とはＣｙｓ
ｂｏｘおよびＨｉｓ ｂｏｘでは１００％、全体では約
８０％相同性が認められた。
Ａ０１９０ ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長
鎖ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォ
ーマティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）によ
り、新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩ
ＡＡ０１９０はＯＲＦ予測解析ソフトジーン マーク
アナリシス（Ｇｅｎｅ ＭａｒｋＡｎａｌｙｓｉｓ）に
よる解析でＮ末端が欠損している可能性が示唆されてい
た（かずさＤＮＡ研究所，ＨＵＧＥ Ｄａｔａ ｂａｓ
ｅ，＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊ
ｐ／ｈｕｇｅ／ｇｆｐａｇｅ／ＫＩＡＡ０１９０＞）。
そこでＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによるＥＳＴ検索によ
りＮ末端のさらなる伸長を試みたが、上流塩基配列に翻
訳開始部位（Ｍｅｔ）を確認することはできなかった。
また、ゲノム検索においても上流塩基配列は確認されな
かった。以上のことより、かずさＤＮＡ研究所より提供
されたｃＤＮＡを完全長と判断し、ＧｅｎＢａｎｋ公開
塩基配列中の３２ＡＴＧ３４を翻訳開始部位、２４４１
ＴＡＡ２４４３を翻訳停止部位とした（ＯＲＦ ２．４
Ｋｂ）。ＫＩＡＡ０１９０は、塩基長３２８０ｂｐの遺
伝子にコードされる８０３個のアミノ酸残基からなるＵ
ＳＰであり、活性モチーフとして第４２１番目のＧｌｙ
から第４３６番目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第７３
７番目のＴｙｒから第７５５番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂ
ｏｘを有していた。また、ＯＲＦより推定したアミノ酸
のＢＬＡＳＴ ｓｅａｒｃｈによるホモロジー検索で
は、マウスＵＳＰ１０であるＰ５２４７９とはＣｙｓ
ｂｏｘおよびＨｉｓ ｂｏｘでは１００％、全体では約
８０％相同性が認められた。
【０１７０】（ＫＩＡＡ０１９０の大腸菌における発
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ０１９０
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ＋のＳ
ａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型とし、プライマー
としてＰｒ−ＤＯＮＲ０１９０（＋）５’−ＧＧＧＡＣ
ＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＣＡ
ＡＴＧＡＡＡＣＧＧＧＣＡＧＣＣＡＴＧ−３’（配列番
号７４）およびＰｒ−ＤＯＮＲ０１９０（−）５’−Ｇ
ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧ
ＧＧＴＴＴＴＡＣＡＧＣＡＧＧＴＣＣＡＣＴＣＧ−３’
（配列番号７５）を用いて実施例３と同様にＨｉｓ−タ
グが付加されたＫＩＡＡ０１９０発現プラスミド（ｐＨ
ｉａ−Ｋ０１９０）を作製し、大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに
導入した。なお、ＯＲＦ領域にＰＣＲエラー等の変異が
起きていないことはシーケンシングにより確認した。
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ０１９０
クローン（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＳＫ＋のＳ
ａｌＩ−ＮｏｔＩ部位に挿入）を鋳型とし、プライマー
としてＰｒ−ＤＯＮＲ０１９０（＋）５’−ＧＧＧＡＣ
ＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＣＡ
ＡＴＧＡＡＡＣＧＧＧＣＡＧＣＣＡＴＧ−３’（配列番
号７４）およびＰｒ−ＤＯＮＲ０１９０（−）５’−Ｇ
ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧ
ＧＧＴＴＴＴＡＣＡＧＣＡＧＧＴＣＣＡＣＴＣＧ−３’
（配列番号７５）を用いて実施例３と同様にＨｉｓ−タ
グが付加されたＫＩＡＡ０１９０発現プラスミド（ｐＨ
ｉａ−Ｋ０１９０）を作製し、大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに
導入した。なお、ＯＲＦ領域にＰＣＲエラー等の変異が
起きていないことはシーケンシングにより確認した。
【０１７１】次いで上記のようにＫＩＡＡ０１９０を導
入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩをアンピシリン含有ＬＢＯ
Ｎ培地（ＮａＣｌを含まないＬＢ培地）下３７℃で、対
数増殖期後期（ＯＤ６００＝１．０前後）になるまで培
養した。その後、大腸菌にＴ７ ＲＮＡ ポリメラーゼ
を誘導させるためＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるよう
に添加し、さらに３時間培養した。菌体を遠心分離によ
り回収後、培溶液の１／１０容量のＴＮバッファー（５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭＮａＣ
ｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，０．２５ｍｇ／ｍｌ リゾチー
ム）で懸濁し、超音波処理（５秒間×２、氷冷下）で菌
体を破砕した（全細胞抽出物）。破砕液の一部を遠心分
離（１５０００ｒｐｍ×５分間）し、得られた上清を可
溶性画分粗抽出物とし、使用時まで−８０℃で保存し
た。
入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩをアンピシリン含有ＬＢＯ
Ｎ培地（ＮａＣｌを含まないＬＢ培地）下３７℃で、対
数増殖期後期（ＯＤ６００＝１．０前後）になるまで培
養した。その後、大腸菌にＴ７ ＲＮＡ ポリメラーゼ
を誘導させるためＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるよう
に添加し、さらに３時間培養した。菌体を遠心分離によ
り回収後、培溶液の１／１０容量のＴＮバッファー（５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭＮａＣ
ｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，０．２５ｍｇ／ｍｌ リゾチー
ム）で懸濁し、超音波処理（５秒間×２、氷冷下）で菌
体を破砕した（全細胞抽出物）。破砕液の一部を遠心分
離（１５０００ｒｐｍ×５分間）し、得られた上清を可
溶性画分粗抽出物とし、使用時まで−８０℃で保存し
た。
【０１７２】上記粗抽出物を実施例３と同様に電気泳動
し、ＣＢＢ染色により実施例３と同様に蛋白質を検出し
た。また、同様に泳動した蛋白質をＰＶＤＦ膜（Ｐｏｌ
ｙｓｃｒｅｅｎ ＮＥＦ−１００、第一化学）に転写さ
せ、抗Ｈｉｓ抗体（Ｐｅｎｔａ−Ｈｉｓ抗体、 ＱＩＡ
ＧＥＮ）にてＨｉｓ融合蛋白質を検出した。その結果、
ＮａＣｌ依存的に蛋白質が発現し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上
で約１００ｋＤａの位置バンドが検出された（図２
５）。野生型および変異型の発現蛋白質はその多くが不
溶性画分に存在しており、可溶性画分への分布は少量で
あった。また低分子量の蛋白質がＨｉｓ抗体でのウエス
タンブロットで観察されており、合成された蛋白質が菌
体内で分解されていることが示唆された。
し、ＣＢＢ染色により実施例３と同様に蛋白質を検出し
た。また、同様に泳動した蛋白質をＰＶＤＦ膜（Ｐｏｌ
ｙｓｃｒｅｅｎ ＮＥＦ−１００、第一化学）に転写さ
せ、抗Ｈｉｓ抗体（Ｐｅｎｔａ−Ｈｉｓ抗体、 ＱＩＡ
ＧＥＮ）にてＨｉｓ融合蛋白質を検出した。その結果、
ＮａＣｌ依存的に蛋白質が発現し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上
で約１００ｋＤａの位置バンドが検出された（図２
５）。野生型および変異型の発現蛋白質はその多くが不
溶性画分に存在しており、可溶性画分への分布は少量で
あった。また低分子量の蛋白質がＨｉｓ抗体でのウエス
タンブロットで観察されており、合成された蛋白質が菌
体内で分解されていることが示唆された。
【０１７３】（インビトロにおける脱ユビキチン化酵素
活性）上記作製したｐＨｉｓ−ＫＩＡＡ０１９０または
実施例１で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大
腸菌ＢＬ２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養し
た後、菌体を回収した。この菌体を用いて、実施例３と
同様の方法で大腸菌抽出液を得た。また、基質として実
施例１で作製した基質発現プラスミド（ｐＡＣＵｂ−Ｍ
−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｉ−
ＧＳＴおよびｐＡＣＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）を保持する大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩを３７℃にてＯＤ６００が約１．０に
なるまで培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるよう
に添加し、さらに約３時間培養後、菌体を回収した。菌
体を培養液の１／１０量のＰＢＳ（−）に懸濁後、超音
波処理により菌体を破壊し、遠心分離（１５０００ｒｐ
ｍ、１０分間）により上清を回収した。この上清を活性
測定用の各基質（Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）溶液と
した。
活性）上記作製したｐＨｉｓ−ＫＩＡＡ０１９０または
実施例１で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大
腸菌ＢＬ２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養し
た後、菌体を回収した。この菌体を用いて、実施例３と
同様の方法で大腸菌抽出液を得た。また、基質として実
施例１で作製した基質発現プラスミド（ｐＡＣＵｂ−Ｍ
−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ、ｐＡＣＵｂ−Ｉ−
ＧＳＴおよびｐＡＣＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）を保持する大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩを３７℃にてＯＤ６００が約１．０に
なるまで培養後、ＮａＣｌを終濃度０．３Ｍになるよう
に添加し、さらに約３時間培養後、菌体を回収した。菌
体を培養液の１／１０量のＰＢＳ（−）に懸濁後、超音
波処理により菌体を破壊し、遠心分離（１５０００ｒｐ
ｍ、１０分間）により上清を回収した。この上清を活性
測定用の各基質（Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ）溶液と
した。
【０１７４】上記各大腸菌抽出液１４μｌと上記各基質
１４μｌ（蛋白質量３９μｌ）とを混合し、３７℃にて
一晩インキュベートした。またこのとき、システインプ
ロテアーゼ阻害剤による阻害効果を検討するために、反
応液にＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ、Ｓｉｇｍａ社）
を終濃度が２０ｍＭとなるように加えた。次に、反応液
を１５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、実施例３
と同様にＵｂ解離後のＧＳＴを検出した。
１４μｌ（蛋白質量３９μｌ）とを混合し、３７℃にて
一晩インキュベートした。またこのとき、システインプ
ロテアーゼ阻害剤による阻害効果を検討するために、反
応液にＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ、Ｓｉｇｍａ社）
を終濃度が２０ｍＭとなるように加えた。次に、反応液
を１５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した後、実施例３
と同様にＵｂ解離後のＧＳＴを検出した。
【０１７５】インビトロにおいて、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ、
Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、および Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴの各基質
について、ウエスタンブロットによりＵｂ融合ＧＳＴか
らのＧＳＴ遊離が認められ、ＫＩＡＡ０１９０がこれら
の基質に対して脱ユビキチン化酵素活性を有することが
示された（図２６および２７）。また、この脱ユビキチ
ン化酵素活性はシステインプロテアーゼ阻害剤であるＮ
ＥＭを添加することにより阻害され、システイン残基が
活性に重要であることが示された。一方、Ｕｂ−Ｐ−Ｇ
ＳＴを用いた場合はＧＳＴの遊離が認められず、ＫＩＡ
Ａ０１９０はＵｂ−Ｐ結合を切断しにくいことが判明し
た（図２７）。
Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、および Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴの各基質
について、ウエスタンブロットによりＵｂ融合ＧＳＴか
らのＧＳＴ遊離が認められ、ＫＩＡＡ０１９０がこれら
の基質に対して脱ユビキチン化酵素活性を有することが
示された（図２６および２７）。また、この脱ユビキチ
ン化酵素活性はシステインプロテアーゼ阻害剤であるＮ
ＥＭを添加することにより阻害され、システイン残基が
活性に重要であることが示された。一方、Ｕｂ−Ｐ−Ｇ
ＳＴを用いた場合はＧＳＴの遊離が認められず、ＫＩＡ
Ａ０１９０はＵｂ−Ｐ結合を切断しにくいことが判明し
た（図２７）。
【０１７６】さらに、ポリユビキチン化蛋白質合成系と
してウサギ網状赤血球細胞液（Ｒａｂｂｉｔ Ｒｅｔｉ
ｃｕｌｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ／Ｕ
ｎｔｒｅａｔｅｄ（ＲＲＬ）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使
用し、３００ｍＬのＵｂ化ｍｉｘ（３３％（ｖ／ｖ）Ｒ
ＲＬ、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．３）、５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍｇ Ｕｂ、１
ｍＭ ＡＴＰγＳ、９７ｍＭ ラクトシスチン（プロテ
アソーム阻害剤、協和メデックス株式会社））を３７℃
で２０分間インキュベートした。反応終了後、ＮＥＭを
最終濃度２０ｍＭとなるように加えＵｂ化反応を停止さ
せた後、セントリコン−３ コンセントレイター（Ｃｅ
ｎｔｒｉｃｏｎ−３ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ、Ａｍ
ｉｃｏｎ）で４回遠心洗浄（７５００ｒｐｍ×３０分
間）してＮＥＭを除去したものをＵｂ化蛋白質とした。
脱Ｕｂ化反応は、Ｕｂ化蛋白質（３２０ｍｇの蛋白質）
にＫＩＡＡ０１９０、ＫＩＡＡ０５２９発現大腸菌の粗
抽出物をアッセイ バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ ｐＨ８．３、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭＤＴ
Ｔ）中で添加、３７℃で１時間インキュベートした後、
ウエスタンブロットを行ない、抗Ｕｂ抗体（Ｓｉｇｍ
ａ）によりＵｂ化蛋白質の分解の有無を検出した。その
結果、陽性対照であるＫＩＡＡ０５２９ではポリユビキ
チン鎖の消失がみられ、脱ユビキチン化酵素活性が確認
できたが、ＫＩＡＡ０１９０では活性を確認できなかっ
た。
してウサギ網状赤血球細胞液（Ｒａｂｂｉｔ Ｒｅｔｉ
ｃｕｌｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ／Ｕ
ｎｔｒｅａｔｅｄ（ＲＲＬ）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使
用し、３００ｍＬのＵｂ化ｍｉｘ（３３％（ｖ／ｖ）Ｒ
ＲＬ、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．３）、５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍｇ Ｕｂ、１
ｍＭ ＡＴＰγＳ、９７ｍＭ ラクトシスチン（プロテ
アソーム阻害剤、協和メデックス株式会社））を３７℃
で２０分間インキュベートした。反応終了後、ＮＥＭを
最終濃度２０ｍＭとなるように加えＵｂ化反応を停止さ
せた後、セントリコン−３ コンセントレイター（Ｃｅ
ｎｔｒｉｃｏｎ−３ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ、Ａｍ
ｉｃｏｎ）で４回遠心洗浄（７５００ｒｐｍ×３０分
間）してＮＥＭを除去したものをＵｂ化蛋白質とした。
脱Ｕｂ化反応は、Ｕｂ化蛋白質（３２０ｍｇの蛋白質）
にＫＩＡＡ０１９０、ＫＩＡＡ０５２９発現大腸菌の粗
抽出物をアッセイ バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ ｐＨ８．３、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭＤＴ
Ｔ）中で添加、３７℃で１時間インキュベートした後、
ウエスタンブロットを行ない、抗Ｕｂ抗体（Ｓｉｇｍ
ａ）によりＵｂ化蛋白質の分解の有無を検出した。その
結果、陽性対照であるＫＩＡＡ０５２９ではポリユビキ
チン鎖の消失がみられ、脱ユビキチン化酵素活性が確認
できたが、ＫＩＡＡ０１９０では活性を確認できなかっ
た。
【０１７７】（基質との共発現系に於ける脱ユビキチン
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
を導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、
上記発現ベクターｐＨｉｓ−Ｋ１００３、ｐＨｉｓ−Ｕ
ＳＰ１５またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例１と同
様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５
またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃは実施例１で作製したものを用
いた。各種共発現株を用いて実施例５と同様に菌体抽出
液を調製した後、該抽出液をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分
離し、実施例５と同様に抗ＧＳＴ抗体を用いたイムノブ
ロッティングによりＵｂ−Ｘ−ＧＳＴおよび遊離のＧＳ
Ｔを検出した。また、共発現させた各酵素の発現は、抗
Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体（Ｐｅｎｔａ×ＨｉｓＴＭ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｙ，ＱＩＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッテ
ィングにより検出した。
化酵素活性）実施例１で作製した基質発現用プラスミド
を導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテントセルに、
上記発現ベクターｐＨｉｓ−Ｋ１００３、ｐＨｉｓ−Ｕ
ＳＰ１５またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃを加え、実施例１と同
様の方法で各種共発現株を得た。ｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５
またはｐＨｉｓ−Ｌｕｃは実施例１で作製したものを用
いた。各種共発現株を用いて実施例５と同様に菌体抽出
液を調製した後、該抽出液をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分
離し、実施例５と同様に抗ＧＳＴ抗体を用いたイムノブ
ロッティングによりＵｂ−Ｘ−ＧＳＴおよび遊離のＧＳ
Ｔを検出した。また、共発現させた各酵素の発現は、抗
Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体（Ｐｅｎｔａ×ＨｉｓＴＭ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｙ，ＱＩＡＧＥＮ社）を用いたイムノブロッテ
ィングにより検出した。
【０１７８】その結果、ＫＩＡＡ０１９０は共発現系に
おいてもインビトロと同様にＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−
Ｒ−ＧＳＴ、および Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴにおいてＵｂ融
合ＧＳＴからのＧＳＴ遊離がみられ、これらの基質に対
する脱ユビキチン化酵素活性が認められた。一方、Ｕｂ
−Ｐ−ＧＳＴに対しては、脱ユビキチン化酵素活性活性
は認められなかった（図２８）。また、各酵素の発現を
確認したところ全ての酵素が発現していた。
おいてもインビトロと同様にＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−
Ｒ−ＧＳＴ、および Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴにおいてＵｂ融
合ＧＳＴからのＧＳＴ遊離がみられ、これらの基質に対
する脱ユビキチン化酵素活性が認められた。一方、Ｕｂ
−Ｐ−ＧＳＴに対しては、脱ユビキチン化酵素活性活性
は認められなかった（図２８）。また、各酵素の発現を
確認したところ全ての酵素が発現していた。
【０１７９】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ０１９０
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ０１９０変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ０１９０の
推定活性残基である４２９−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。すなわち、ｐ
ＥＮＴＲＹ０１９０を鋳型として、プライマー５’−Ｇ
ＧＧＡＡＣＴＧＧＡＧＣＴＡＣＡＴＴＡＡＴＧＣＴＡＣ
ＡＣＴＧＣＡＧ−３’（配列番号７６）および５’−Ｃ
ＴＧＣＡＧＴＧＴＡＧＣＡＴＴＡＡＴＧＴＡＧＣＴＣＣ
ＡＧＴＴＣＣＣ−３’（配列番号７７）を用いて、Ｐｆ
ｕ Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡ ポリメラーゼによりサイクル
反応を行なった。その後、ＤｐｎＩで鋳型プラスミドを
分解し、反応液を大腸菌ＤＨ５αコンピテントセルに添
加して形質転換させた。変異の導入をシーケンシングに
て確認し、Ｈｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ０１９０
Ｃ４２９−Ｓ発現プラスミド、ｐＨｉｓ−Ｋ０１９０
Ｃ４２９Ｓを得た。これを上記同様に各種基質発現用プ
ラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテント
セルに形質転換させて組換え大腸菌を得た。その結果、
Ｃ４２９−Ｓ変異体では活性が消失し、本活性がＣｙｓ
ｂｏｘ中の４２９−Ｃｙｓによるものであることが明
らかとなった。ここで、ＫＩＡＡ０１９０Ｃ４２９Ｓの
発現を確認したところ、野生型（ＫＩＡＡ０１９０）と
同レベルの発現が認められたことから、活性の消失は発
現量の差ではないことが判明した（図２９）。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ０１９０変異体を用いて基
質との共発現系で確認した。まず、ＫＩＡＡ０１９０の
推定活性残基である４２９−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
を、クイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュ
ータジェネシス キットを用いて行った。すなわち、ｐ
ＥＮＴＲＹ０１９０を鋳型として、プライマー５’−Ｇ
ＧＧＡＡＣＴＧＧＡＧＣＴＡＣＡＴＴＡＡＴＧＣＴＡＣ
ＡＣＴＧＣＡＧ−３’（配列番号７６）および５’−Ｃ
ＴＧＣＡＧＴＧＴＡＧＣＡＴＴＡＡＴＧＴＡＧＣＴＣＣ
ＡＧＴＴＣＣＣ−３’（配列番号７７）を用いて、Ｐｆ
ｕ Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡ ポリメラーゼによりサイクル
反応を行なった。その後、ＤｐｎＩで鋳型プラスミドを
分解し、反応液を大腸菌ＤＨ５αコンピテントセルに添
加して形質転換させた。変異の導入をシーケンシングに
て確認し、Ｈｉｓ−タグが付加されたＫＩＡＡ０１９０
Ｃ４２９−Ｓ発現プラスミド、ｐＨｉｓ−Ｋ０１９０
Ｃ４２９Ｓを得た。これを上記同様に各種基質発現用プ
ラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１−ＳＩコンピテント
セルに形質転換させて組換え大腸菌を得た。その結果、
Ｃ４２９−Ｓ変異体では活性が消失し、本活性がＣｙｓ
ｂｏｘ中の４２９−Ｃｙｓによるものであることが明
らかとなった。ここで、ＫＩＡＡ０１９０Ｃ４２９Ｓの
発現を確認したところ、野生型（ＫＩＡＡ０１９０）と
同レベルの発現が認められたことから、活性の消失は発
現量の差ではないことが判明した（図２９）。
【０１８０】
【実施例８】（ＫＩＡＡ０８９１の単離・同定）ＫＩＡ
Ａ０８９１ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
０８９１は、塩基長４４０１ｂｐの遺伝子にコードされ
る１３１８個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活
性モチーフとして第４９８番目のＧｌｙから第５１３番
目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第１１４９番目のＴｙ
ｒから第１１６６番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有し
ていた。
Ａ０８９１ｃＤＮＡは、かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖
ｃＤＮＡ解析情報データベースから、バイオインフォー
マティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により、
新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出した。ＫＩＡＡ
０８９１は、塩基長４４０１ｂｐの遺伝子にコードされ
る１３１８個のアミノ酸残基からなるＵＳＰであり、活
性モチーフとして第４９８番目のＧｌｙから第５１３番
目のＧｌｎにＣｙｓ ｂｏｘを、第１１４９番目のＴｙ
ｒから第１１６６番目のＴｙｒにＨｉｓ ｂｏｘを有し
ていた。
【０１８１】（ＫＩＡＡ０８９１の大腸菌における発
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ０８９１
遺伝子を含むプラスミドを鋳型として、プライマー：０
８９１Ｅｘ−ｓ ５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡ
ＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＴ
ＡＧＡＡＣＣＡＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＧＧＣＣＡＧＴＧ
ＣＣＡＣ−３’（配列番号７８）、０８９１Ｅｘ−ａ：
５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧ
ＣＴＧＧＧＴＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧ
ＡＴＧＴＣＴＣＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＧＧＡ−３’
（配列番号７９）を用いてＣ末端にＨｉｓ×６を付加し
たＯＲＦ領域をＰＣＲ（ＡｄｖａｎｔａｇｅＲ−ＨＦ
２、ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）にて増幅した。そのＰＣＲ産
物をＢＰクロナーゼ エンザイムを用いてベクターｐＤ
ＯＮＥＲ２０１との組み換え反応を行い、大腸菌ＤＨ５
αに形質転換させて、エントリークローンを作製した。
このクローンから、プラスミドを抽出（ＷｉｚａｒｄＲ
Ｐｌｕｓ ＳＶ Ｍｉｎｉｐｒｅｐｓ ＤＮＡ Ｐｕ
ｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ
社）し、ＯＲＦ領域が正しく挿入されているかシーケン
スを行って確認した。また、同プラスミドを用いて、Ｌ
ＲクロナーゼによりベクターｐＤＥＳＴ１４との組み換
え反応を行い、大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに形質転換させ
て、発現クローンを作製した。
現）かずさＤＮＡ研究所から入手したＫＩＡＡ０８９１
遺伝子を含むプラスミドを鋳型として、プライマー：０
８９１Ｅｘ−ｓ ５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡ
ＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＴ
ＡＧＡＡＣＣＡＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＧＧＣＣＡＧＴＧ
ＣＣＡＣ−３’（配列番号７８）、０８９１Ｅｘ−ａ：
５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧ
ＣＴＧＧＧＴＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧ
ＡＴＧＴＣＴＣＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＧＧＡ−３’
（配列番号７９）を用いてＣ末端にＨｉｓ×６を付加し
たＯＲＦ領域をＰＣＲ（ＡｄｖａｎｔａｇｅＲ−ＨＦ
２、ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）にて増幅した。そのＰＣＲ産
物をＢＰクロナーゼ エンザイムを用いてベクターｐＤ
ＯＮＥＲ２０１との組み換え反応を行い、大腸菌ＤＨ５
αに形質転換させて、エントリークローンを作製した。
このクローンから、プラスミドを抽出（ＷｉｚａｒｄＲ
Ｐｌｕｓ ＳＶ Ｍｉｎｉｐｒｅｐｓ ＤＮＡ Ｐｕ
ｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ
社）し、ＯＲＦ領域が正しく挿入されているかシーケン
スを行って確認した。また、同プラスミドを用いて、Ｌ
ＲクロナーゼによりベクターｐＤＥＳＴ１４との組み換
え反応を行い、大腸菌ＢＬ２１−ＳＩに形質転換させ
て、発現クローンを作製した。
【０１８２】ＫＩＡＡ０８９１蛋白質の発現を確認する
ため、組み換え大腸菌を以下の条件で１００ｍＬ培養し
て、精製を行った。ＫＩＡＡ０８９１発現ベクターを形
質転換したＢＬ２１−ＳＩを、アンピシリン含有ＬＢＯ
Ｎ培地（ＮａＣｌを含まないＬＢ培地）にて、３７℃で
対数増殖期後期（ＯＤ６００＝１．０前後）になるまで
培養した後、ＮａＣｌを終濃度０．１５Ｍになるように
添加し、２５℃、３ｈｒ培養した。培養後、遠心分離し
て集菌した。得られた菌体を、培養液の１／２０容量の
バッファーＡ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ，ｐＨ７．０，３３ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ Ｐ
ＭＳＦ）で懸濁し、１０ｍｇ／ｍｌリゾチームを添加し
た後（終濃度０．９ｍｇ／ｍＬ）、氷上で菌体を超音波
破砕した。これにＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を終濃度１
％になるよう添加し、遠心分離して得られた上清を粗抽
出物とし、ＴＡＬＯＮＲ メタル アフィニティ レジ
ン（Ｍｅｔａｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｓｉｎ、ＣＬ
ＯＮＴＥＣＨ社）を使用したバッチ法にて目的蛋白質を
精製した。すなわち、バッファーＡで置換した１／５０
容量のレジンを添加し、４℃で１時間転倒混和し、バッ
ファーＢ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ，ｐＨ７．０，３３ｍＭ ＮａＣｌ，１％ Ｔｒｉｔ
ｏｎ Ｘ−１００，１ｍＭ ＰＭＳＦ）にてｒｅｓｉｎ
の洗浄を行い、１／２容量の溶出バッファー（５０ｍＭ
Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｐＨ７．０，３
３ｍＭ ＮａＣｌ，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，
１５０ｍＭ イミダゾール）にてレジンにキレートされ
た蛋白質を溶出した。この蛋白質をウエスタンブロッテ
ィングを行って検出した。
ため、組み換え大腸菌を以下の条件で１００ｍＬ培養し
て、精製を行った。ＫＩＡＡ０８９１発現ベクターを形
質転換したＢＬ２１−ＳＩを、アンピシリン含有ＬＢＯ
Ｎ培地（ＮａＣｌを含まないＬＢ培地）にて、３７℃で
対数増殖期後期（ＯＤ６００＝１．０前後）になるまで
培養した後、ＮａＣｌを終濃度０．１５Ｍになるように
添加し、２５℃、３ｈｒ培養した。培養後、遠心分離し
て集菌した。得られた菌体を、培養液の１／２０容量の
バッファーＡ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ，ｐＨ７．０，３３ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ Ｐ
ＭＳＦ）で懸濁し、１０ｍｇ／ｍｌリゾチームを添加し
た後（終濃度０．９ｍｇ／ｍＬ）、氷上で菌体を超音波
破砕した。これにＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を終濃度１
％になるよう添加し、遠心分離して得られた上清を粗抽
出物とし、ＴＡＬＯＮＲ メタル アフィニティ レジ
ン（Ｍｅｔａｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｓｉｎ、ＣＬ
ＯＮＴＥＣＨ社）を使用したバッチ法にて目的蛋白質を
精製した。すなわち、バッファーＡで置換した１／５０
容量のレジンを添加し、４℃で１時間転倒混和し、バッ
ファーＢ（５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ，ｐＨ７．０，３３ｍＭ ＮａＣｌ，１％ Ｔｒｉｔ
ｏｎ Ｘ−１００，１ｍＭ ＰＭＳＦ）にてｒｅｓｉｎ
の洗浄を行い、１／２容量の溶出バッファー（５０ｍＭ
Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｐＨ７．０，３
３ｍＭ ＮａＣｌ，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，
１５０ｍＭ イミダゾール）にてレジンにキレートされ
た蛋白質を溶出した。この蛋白質をウエスタンブロッテ
ィングを行って検出した。
【０１８３】その結果、図３０に示したように、当クロ
ーンの推定分子量である１４６ｋＤａ付近に発現量は微
弱であるがバンドが検出された。また、推定分子量より
低分子量のいくつかのバンドが精製・濃縮により強く検
出された。
ーンの推定分子量である１４６ｋＤａ付近に発現量は微
弱であるがバンドが検出された。また、推定分子量より
低分子量のいくつかのバンドが精製・濃縮により強く検
出された。
【０１８４】（インビトロでの脱ユビキチン化酵素活
性）上記作製したｐＨｉｓ−ＫＩＡＡ０８９１または実
施例１で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養した
後、菌体を回収した。この菌体を用いて、実施例３と同
様の方法で大腸菌抽出液を得た。また、基質として、実
施例７と同様に作製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−
ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、およびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴを
用いた。
性）上記作製したｐＨｉｓ−ＫＩＡＡ０８９１または実
施例１で作製したｐＨｉｓ−ＵＳＰ１５を保持する大腸
菌ＢＬ２１−ＳＩを上記同様にＮａＣｌで誘導培養した
後、菌体を回収した。この菌体を用いて、実施例３と同
様の方法で大腸菌抽出液を得た。また、基質として、実
施例７と同様に作製したＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−
ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、およびＵｂ−Ｐ−ＧＳＴを
用いた。
【０１８５】それぞれの基質と酵素を粗抽出物容量１：
１で混合し、３７℃にて、１６ｈｒ反応させ、メルカプ
トエタノール含有２×ＳＤＳサンプルバッファーを等量
添加し、１００℃にて５分間加熱後、４〜１２％ ＳＤ
Ｓ−ポリアクリルアミド グラジエント ゲル（Ｎｕ−
ＰＡＧＥＲ ４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ Ｇｅｌ、
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にて電気泳動を行った。蛋白質
の検出はＣＢＢ染色（Ｒａｐｉｄ Ｓｔａｉｎ ＣＢＢ
Ｋｉｔ、ナカライテスク）とウエスタンブロッティン
グで行った。ウエスタンブロッティングは電気泳動後、
ＰＶＤＦ膜（ＰｏｌｙＳｃｒｅｅｎ登録商標 ＰＶＤＦ
Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ、第一化学薬
品）に転写し、抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ）にてＵｂ融
合ＧＳＴおよび脱Ｕｂ化された遊離ＧＳＴの検出を行っ
た。
１で混合し、３７℃にて、１６ｈｒ反応させ、メルカプ
トエタノール含有２×ＳＤＳサンプルバッファーを等量
添加し、１００℃にて５分間加熱後、４〜１２％ ＳＤ
Ｓ−ポリアクリルアミド グラジエント ゲル（Ｎｕ−
ＰＡＧＥＲ ４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ Ｇｅｌ、
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にて電気泳動を行った。蛋白質
の検出はＣＢＢ染色（Ｒａｐｉｄ Ｓｔａｉｎ ＣＢＢ
Ｋｉｔ、ナカライテスク）とウエスタンブロッティン
グで行った。ウエスタンブロッティングは電気泳動後、
ＰＶＤＦ膜（ＰｏｌｙＳｃｒｅｅｎ登録商標 ＰＶＤＦ
Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ、第一化学薬
品）に転写し、抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ）にてＵｂ融
合ＧＳＴおよび脱Ｕｂ化された遊離ＧＳＴの検出を行っ
た。
【０１８６】その結果、酵素活性確認を検討する上で使
用した基質（Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕ
ｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ）すべてにおいて、
陽性対象としてのＵＳＰ１５と比較すると全体的に弱い
ながらも、ＫＩＡＡ０８９１蛋白質が脱Ｕｂ化酵素活性
を持つことが確認され、切断活性はＴ７プロモーター至
適ＮａＣｌ濃度である０．３Ｍよりも０．１５Ｍにおい
て強い活性を示した（図３１）。酵素活性の基質選択性
も見られ、特にＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては他の基質に
比べ切断しにくい傾向を示した。
用した基質（Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕ
ｂ−Ｍ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ）すべてにおいて、
陽性対象としてのＵＳＰ１５と比較すると全体的に弱い
ながらも、ＫＩＡＡ０８９１蛋白質が脱Ｕｂ化酵素活性
を持つことが確認され、切断活性はＴ７プロモーター至
適ＮａＣｌ濃度である０．３Ｍよりも０．１５Ｍにおい
て強い活性を示した（図３１）。酵素活性の基質選択性
も見られ、特にＵｂ−Ｐ−ＧＳＴに対しては他の基質に
比べ切断しにくい傾向を示した。
【０１８７】（酵素活性中心の確認）ＫＩＡＡ０８９１
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ０８９１変異体を用いて上
記インビトロの系で確認した。まず、ＫＩＡＡ０８９１
の推定活性残基である５０６−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
をクイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュー
タジェネシス キットを用いて行った。使用したプライ
マーは、５０６−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅｒ
のコドンであるＡＧＣに置換するように設計した（プラ
イマー：５’−ＴＴＴＡＧＧＣＡＡＣＡＣＣＴＣＣＴＴ
ＣＡＴＧＡＡＣＡＧＣＧ−３’（配列番号８０）および
５’−ＣＧＣＴＧＴＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＧＴＧＴＴ
ＧＣＣＴＡＡＡ−３’（配列番号８１））。変異の導入
をシーケンシングにて確認し、Ｈｉｓ−タグが付加され
たＫＩＡＡ０８９１Ｃ５０６Ｓ発現プラスミド、ｐＨｉ
ｓ−Ｋ０８９１Ｃ５０６Ｓを得た。これを上記同様に各
種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１−Ｓ
Ｉコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌を得
た。その結果、Ｃ５０６Ｓ変異体では活性が消失し、本
活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の５０６Ｃｙｓによるものであ
ることが明らかとなった。また、上記同様にＫＩＡＡ０
８９１Ｃ５０６Ｓの発現を確認したところ、野生型と同
レベルの発現誘導が認められたことから、活性の消失が
蛋白質の未発現によるものではないことが確認できた
（図３１）。
の酵素活性中心を、ＫＩＡＡ０８９１変異体を用いて上
記インビトロの系で確認した。まず、ＫＩＡＡ０８９１
の推定活性残基である５０６−ＣｙｓのＳｅｒへの置換
をクイックチェンジ サイト−ディレクティド ミュー
タジェネシス キットを用いて行った。使用したプライ
マーは、５０６−ＣｙｓのコドンであるＴＧＣがＳｅｒ
のコドンであるＡＧＣに置換するように設計した（プラ
イマー：５’−ＴＴＴＡＧＧＣＡＡＣＡＣＣＴＣＣＴＴ
ＣＡＴＧＡＡＣＡＧＣＧ−３’（配列番号８０）および
５’−ＣＧＣＴＧＴＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＧＴＧＴＴ
ＧＣＣＴＡＡＡ−３’（配列番号８１））。変異の導入
をシーケンシングにて確認し、Ｈｉｓ−タグが付加され
たＫＩＡＡ０８９１Ｃ５０６Ｓ発現プラスミド、ｐＨｉ
ｓ−Ｋ０８９１Ｃ５０６Ｓを得た。これを上記同様に各
種基質発現用プラスミドを導入した大腸菌ＢＬ２１−Ｓ
Ｉコンピテントセルに形質転換させて組換え大腸菌を得
た。その結果、Ｃ５０６Ｓ変異体では活性が消失し、本
活性がＣｙｓ ｂｏｘ中の５０６Ｃｙｓによるものであ
ることが明らかとなった。また、上記同様にＫＩＡＡ０
８９１Ｃ５０６Ｓの発現を確認したところ、野生型と同
レベルの発現誘導が認められたことから、活性の消失が
蛋白質の未発現によるものではないことが確認できた
（図３１）。
【０１８８】
【発明の効果】かずさＤＮＡ研究所のヒト長鎖ｃＤＮＡ
解析情報データベースおよびＧｅｎＢａｎｋから、バイ
オインフォーマティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃ
ｓ）により、新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出し
た８種類のｃＤＮＡクローン、ＫＩＡＡ１０９７、ＡＫ
０２４３１８、ＫＩＡＡ１００３、ＫＩＡＡ１３７２、
ＫＩＡＡ１４５３、ＫＩＡＡ１０６３、ＫＩＡＡ０１９
０、およびＫＩＡＡ０８９１の大腸菌における発現を確
認し、さらにこれらの遺伝子産物がユビキチン化蛋白質
を脱ユビキチン化するユビキチン特異プロテアーゼ（Ｕ
ＳＰ）であることを確認した。本発明は、ＵＳＰの関与
する生体機能の解明、例えば、発癌プロセスの解明、筋
萎縮症、および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病
やパーキンソン病等の解明、並びにそれらの防止、治療
および診断を可能とする上で非常に有用なものである。
解析情報データベースおよびＧｅｎＢａｎｋから、バイ
オインフォーマティクス（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃ
ｓ）により、新規プロテアーゼ候補遺伝子として抽出し
た８種類のｃＤＮＡクローン、ＫＩＡＡ１０９７、ＡＫ
０２４３１８、ＫＩＡＡ１００３、ＫＩＡＡ１３７２、
ＫＩＡＡ１４５３、ＫＩＡＡ１０６３、ＫＩＡＡ０１９
０、およびＫＩＡＡ０８９１の大腸菌における発現を確
認し、さらにこれらの遺伝子産物がユビキチン化蛋白質
を脱ユビキチン化するユビキチン特異プロテアーゼ（Ｕ
ＳＰ）であることを確認した。本発明は、ＵＳＰの関与
する生体機能の解明、例えば、発癌プロセスの解明、筋
萎縮症、および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病
やパーキンソン病等の解明、並びにそれらの防止、治療
および診断を可能とする上で非常に有用なものである。
【０１８９】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> Novel ubiquitin specific proteases
<130> NP02-1103
<140>
<141>
<150> JP P2001-304709
<151> 2001-09-28
<160> 81
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 911
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ser Ala Phe Arg Asn His Cys Pro His Leu Asp Ser Val Gly Glu
1 5 10 15
Ile Thr Lys Glu Asp Leu Ile Gln Lys Ser Leu Gly Thr Cys Gln Asp
20 25 30
Cys Lys Val Gln Gly Pro Asn Leu Trp Ala Cys Leu Glu Asn Arg Cys
35 40 45
Ser Tyr Val Gly Cys Gly Glu Ser Gln Val Asp His Ser Thr Ile His
50 55 60
Ser Gln Glu Thr Lys His Tyr Leu Thr Val Asn Leu Thr Thr Leu Arg
65 70 75 80
Val Trp Cys Tyr Ala Cys Ser Lys Glu Val Phe Leu Asp Arg Lys Leu
85 90 95
Gly Thr Gln Pro Ser Leu Pro His Val Arg Gln Pro His Gln Ile Gln
100 105 110
Glu Asn Ser Val Gln Asp Phe Lys Ile Pro Ser Asn Thr Thr Leu Lys
115 120 125
Thr Pro Leu Val Ala Val Phe Asp Asp Leu Asp Ile Glu Ala Asp Glu
130 135 140
Glu Asp Glu Leu Arg Ala Arg Gly Leu Thr Gly Leu Lys Asn Ile Gly
145 150 155 160
Asn Thr Cys Tyr Met Asn Ala Ala Leu Gln Ala Leu Ser Asn Cys Pro
165 170 175
Pro Leu Thr Gln Phe Phe Leu Asp Cys Gly Gly Leu Ala Arg Thr Asp
180 185 190
Lys Lys Pro Ala Ile Cys Lys Ser Tyr Leu Lys Leu Met Thr Glu Leu
195 200 205
Trp Tyr Lys Ser Arg Pro Gly Ser Val Val Pro Thr Thr Leu Phe Gln
210 215 220
Gly Ile Lys Thr Val Asn Pro Thr Phe Arg Gly Tyr Ser Gln Gln Asp
225 230 235 240
Ala Gln Glu Phe Leu Arg Cys Leu Met Asp Leu Leu His Glu Glu Leu
245 250 255
Lys Glu Gln Val Met Glu Val Glu Glu Asp Pro Gln Thr Ile Thr Thr
260 265 270
Glu Glu Thr Met Glu Glu Asp Lys Ser Gln Ser Asp Val Asp Phe Gln
275 280 285
Ser Cys Glu Ser Cys Ser Asn Ser Asp Arg Ala Glu Asn Glu Asn Gly
290 295 300
Ser Arg Cys Phe Ser Glu Asp Asn Asn Glu Thr Thr Met Leu Ile Gln
305 310 315 320
Asp Asp Glu Asn Asn Ser Glu Met Ser Lys Asp Trp Gln Lys Glu Lys
325 330 335
Met Cys Asn Lys Ile Asn Lys Val Asn Ser Glu Gly Glu Phe Asp Lys
340 345 350
Asp Arg Asp Ser Ile Ser Glu Thr Val Asp Leu Asn Asn Gln Glu Thr
355 360 365
Val Lys Val Gln Ile His Ser Arg Ala Ser Glu Tyr Ile Thr Asp Val
370 375 380
His Ser Asn Asp Leu Ser Thr Pro Gln Ile Leu Pro Ser Asn Glu Gly
385 390 395 400
Val Asn Pro Arg Leu Ser Ala Ser Pro Pro Lys Ser Gly Asn Leu Trp
405 410 415
Pro Gly Leu Ala Pro Pro His Lys Lys Ala Gln Ser Ala Ser Pro Lys
420 425 430
Arg Lys Lys Gln His Lys Lys Tyr Arg Ser Val Ile Ser Asp Ile Phe
435 440 445
Asp Gly Thr Ile Ile Ser Ser Val Gln Cys Leu Thr Cys Asp Arg Val
450 455 460
Ser Val Thr Leu Glu Thr Phe Gln Asp Leu Ser Leu Pro Ile Pro Gly
465 470 475 480
Lys Glu Asp Leu Ala Lys Leu His Ser Ser Ser His Pro Thr Ser Ile
485 490 495
Val Lys Ala Gly Ser Cys Gly Glu Ala Tyr Ala Pro Gln Gly Trp Ile
500 505 510
Ala Phe Phe Met Glu Tyr Val Lys Arg Phe Val Val Ser Cys Val Pro
515 520 525
Ser Trp Phe Trp Gly Pro Val Val Thr Leu Gln Asp Cys Leu Ala Ala
530 535 540
Phe Phe Ala Arg Asp Glu Leu Lys Gly Asp Asn Met Tyr Ser Cys Glu
545 550 555 560
Lys Cys Lys Lys Leu Arg Asn Gly Val Lys Phe Cys Lys Val Gln Asn
565 570 575
Phe Pro Glu Ile Leu Cys Ile His Leu Lys Arg Phe Arg His Glu Leu
580 585 590
Met Phe Ser Thr Lys Ile Ser Thr His Val Ser Phe Pro Leu Glu Gly
595 600 605
Leu Asp Leu Gln Pro Phe Leu Ala Lys Asp Ser Pro Ala Gln Ile Val
610 615 620
Thr Tyr Asp Leu Leu Ser Val Ile Cys His His Gly Thr Ala Ser Ser
625 630 635 640
Gly His Tyr Ile Ala Tyr Cys Arg Asn Asn Leu Asn Asn Leu Trp Tyr
645 650 655
Glu Phe Asp Asp Gln Ser Val Thr Glu Val Ser Glu Ser Thr Val Gln
660 665 670
Asn Ala Glu Ala Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Lys Ser Ser Glu Glu Ala
675 680 685
Gln Lys Glu Arg Arg Arg Ile Ser Asn Leu Leu Asn Ile Met Glu Pro
690 695 700
Ser Leu Leu Gln Phe Tyr Ile Ser Arg Gln Trp Leu Asn Lys Phe Lys
705 710 715 720
Thr Phe Ala Glu Pro Gly Pro Ile Ser Asn Asn Asp Phe Leu Cys Ile
725 730 735
His Gly Gly Val Pro Pro Arg Lys Ala Gly Tyr Ile Glu Asp Leu Val
740 745 750
Leu Met Leu Pro Gln Asn Ile Trp Asp Asn Leu Tyr Ser Arg Tyr Gly
755 760 765
Gly Gly Pro Ala Val Asn His Leu Tyr Ile Cys His Thr Cys Gln Ile
770 775 780
Glu Ala Glu Lys Ile Glu Lys Arg Arg Lys Thr Glu Leu Glu Ile Phe
785 790 795 800
Ile Arg Leu Asn Arg Ala Phe Gln Lys Glu Asp Ser Pro Ala Thr Phe
805 810 815
Tyr Cys Ile Ser Met Gln Trp Phe Arg Glu Trp Glu Ser Phe Val Lys
820 825 830
Gly Lys Asp Gly Asp Pro Pro Gly Pro Ile Asp Asn Thr Lys Ile Ala
835 840 845
Val Thr Lys Cys Gly Asn Val Met Leu Arg Gln Gly Ala Asp Ser Gly
850 855 860
Gln Ile Ser Glu Glu Thr Trp Asn Phe Leu Gln Ser Ile Tyr Gly Gly
865 870 875 880
Gly Pro Glu Val Ile Leu Arg Pro Pro Val Val His Val Asp Pro Asp
885 890 895
Ile Leu Gln Ala Glu Glu Lys Ile Glu Val Glu Thr Arg Ser Leu
900 905 910
<210> 2
<211> 4271
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (210)..(2945)
<400> 2
cggacccccc gagggcagcg ctgcggggcc gttttccggc cctcctgacg cgacactgcc 60
cctctccgag agctgagaag gaaaagagga gcttgcggag gtgcggctgc aggccgttgt 120
tggtcgagtt ggcgggtccc gcgggccagg ccgtggaggt gttacctcat tttgaaagtc 180
ttgggaaaca ggaaaaaatt cctaacaaa atg tca gct ttt cga aat cat tgt 233
Met Ser Ala Phe Arg Asn His Cys
1 5
cca cat ttg gat tca gtt ggt gaa ata aca aaa gaa gat ttg ata caa 281
Pro His Leu Asp Ser Val Gly Glu Ile Thr Lys Glu Asp Leu Ile Gln
10 15 20
aaa tcc ctt ggt act tgt cag gat tgt aaa gtc caa gga cca aat ctt 329
Lys Ser Leu Gly Thr Cys Gln Asp Cys Lys Val Gln Gly Pro Asn Leu
25 30 35 40
tgg gca tgt ctg gag aat aga tgt tca tat gtt ggc tgt ggt gaa tca 377
Trp Ala Cys Leu Glu Asn Arg Cys Ser Tyr Val Gly Cys Gly Glu Ser
45 50 55
caa gta gat cac agc acc ata cat tct cag gag aca aag cat tat cta 425
Gln Val Asp His Ser Thr Ile His Ser Gln Glu Thr Lys His Tyr Leu
60 65 70
act gtg aac ctt acc act ctt cga gta tgg tgt tat gct tgc agc aaa 473
Thr Val Asn Leu Thr Thr Leu Arg Val Trp Cys Tyr Ala Cys Ser Lys
75 80 85
gaa gta ttt ttg gat agg aaa tta gga act cag cct tca ttg cct cat 521
Glu Val Phe Leu Asp Arg Lys Leu Gly Thr Gln Pro Ser Leu Pro His
90 95 100
gta aga caa cct cac caa ata caa gaa aac agt gtc cag gat ttt aaa 569
Val Arg Gln Pro His Gln Ile Gln Glu Asn Ser Val Gln Asp Phe Lys
105 110 115 120
ata ccc agt aat aca aca tta aaa act cct ctg gtt gcc gta ttt gat 617
Ile Pro Ser Asn Thr Thr Leu Lys Thr Pro Leu Val Ala Val Phe Asp
125 130 135
gat ctg gat ata gaa gcg gat gaa gaa gat gaa ctt agg gcc aga ggt 665
Asp Leu Asp Ile Glu Ala Asp Glu Glu Asp Glu Leu Arg Ala Arg Gly
140 145 150
ctt aca ggt ttg aaa aat att gga aat act tgt tac atg aat gca gct 713
Leu Thr Gly Leu Lys Asn Ile Gly Asn Thr Cys Tyr Met Asn Ala Ala
155 160 165
ttg cag gct ctt tct aat tgc cca cct ttg aca cag ttt ttt ctt gat 761
Leu Gln Ala Leu Ser Asn Cys Pro Pro Leu Thr Gln Phe Phe Leu Asp
170 175 180
tgt gga gga cta gct cga aca gat aag aaa cct gcc att tgt aaa agt 809
Cys Gly Gly Leu Ala Arg Thr Asp Lys Lys Pro Ala Ile Cys Lys Ser
185 190 195 200
tat ctc aaa cta atg aca gag ctg tgg tat aaa agc agg cca gga tct 857
Tyr Leu Lys Leu Met Thr Glu Leu Trp Tyr Lys Ser Arg Pro Gly Ser
205 210 215
gtt gtg cct act act ctg ttt caa gga att aaa act gta aat cca aca 905
Val Val Pro Thr Thr Leu Phe Gln Gly Ile Lys Thr Val Asn Pro Thr
220 225 230
ttt cgg ggg tat tct cag cag gat gct caa gaa ttc ctt cga tgt tta 953
Phe Arg Gly Tyr Ser Gln Gln Asp Ala Gln Glu Phe Leu Arg Cys Leu
235 240 245
atg gat ttg ctt cat gaa gaa ttg aaa gag caa gtc atg gaa gta gaa 1001
Met Asp Leu Leu His Glu Glu Leu Lys Glu Gln Val Met Glu Val Glu
250 255 260
gaa gat ccg caa acc ata acc act gag gag aca atg gaa gaa gac aag 1049
Glu Asp Pro Gln Thr Ile Thr Thr Glu Glu Thr Met Glu Glu Asp Lys
265 270 275 280
agc cag tcg gat gta gat ttt cag tct tgt gaa tct tgt agc aac agt 1097
Ser Gln Ser Asp Val Asp Phe Gln Ser Cys Glu Ser Cys Ser Asn Ser
285 290 295
gat aga gca gaa aat gaa aat ggc tct aga tgc ttt tct gaa gat aat 1145
Asp Arg Ala Glu Asn Glu Asn Gly Ser Arg Cys Phe Ser Glu Asp Asn
300 305 310
aat gaa aca aca atg tta att cag gat gat gaa aac aat tca gaa atg 1193
Asn Glu Thr Thr Met Leu Ile Gln Asp Asp Glu Asn Asn Ser Glu Met
315 320 325
tca aag gat tgg caa aaa gag aag atg tgc aat aag att aat aaa gta 1241
Ser Lys Asp Trp Gln Lys Glu Lys Met Cys Asn Lys Ile Asn Lys Val
330 335 340
aat tct gaa ggc gaa ttt gat aaa gat aga gac tct ata tct gaa aca 1289
Asn Ser Glu Gly Glu Phe Asp Lys Asp Arg Asp Ser Ile Ser Glu Thr
345 350 355 360
gtc gac tta aac aac cag gaa act gtc aaa gtg caa ata cac agc aga 1337
Val Asp Leu Asn Asn Gln Glu Thr Val Lys Val Gln Ile His Ser Arg
365 370 375
gct tca gaa tat atc act gat gtc cat tcg aat gac ctg tct aca cca 1385
Ala Ser Glu Tyr Ile Thr Asp Val His Ser Asn Asp Leu Ser Thr Pro
380 385 390
cag atc ctt cca tca aat gaa ggt gtt aat cca cgt tta tcg gca agc 1433
Gln Ile Leu Pro Ser Asn Glu Gly Val Asn Pro Arg Leu Ser Ala Ser
395 400 405
cct cct aaa tca ggc aat ttg tgg cca gga ttg gca cca cca cac aaa 1481
Pro Pro Lys Ser Gly Asn Leu Trp Pro Gly Leu Ala Pro Pro His Lys
410 415 420
aaa gct cag tct gca tct cca aag aga aaa aaa cag cac aag aaa tac 1529
Lys Ala Gln Ser Ala Ser Pro Lys Arg Lys Lys Gln His Lys Lys Tyr
425 430 435 440
aga agt gtt att tca gac ata ttt gat gga aca atc att agt tca gtg 1577
Arg Ser Val Ile Ser Asp Ile Phe Asp Gly Thr Ile Ile Ser Ser Val
445 450 455
cag tgt ctg act tgt gac agg gtg tct gta acc ctc gag acc ttt caa 1625
Gln Cys Leu Thr Cys Asp Arg Val Ser Val Thr Leu Glu Thr Phe Gln
460 465 470
gat ctg tcc ttg cca att cct ggc aag gaa gac ctt gct aag ctg cat 1673
Asp Leu Ser Leu Pro Ile Pro Gly Lys Glu Asp Leu Ala Lys Leu His
475 480 485
tca tca agt cat cca act tct ata gtc aaa gca gga tca tgt ggc gaa 1721
Ser Ser Ser His Pro Thr Ser Ile Val Lys Ala Gly Ser Cys Gly Glu
490 495 500
gca tat gct cca caa ggg tgg ata gct ttt ttc atg gaa tat gtg aag 1769
Ala Tyr Ala Pro Gln Gly Trp Ile Ala Phe Phe Met Glu Tyr Val Lys
505 510 515 520
agg ttt gtt gtc tca tgt gtc cct agc tgg ttt tgg ggt cca gta gta 1817
Arg Phe Val Val Ser Cys Val Pro Ser Trp Phe Trp Gly Pro Val Val
525 530 535
acc ttg caa gat tgt ctt gct gcc ttc ttt gcc aga gat gaa cta aaa 1865
Thr Leu Gln Asp Cys Leu Ala Ala Phe Phe Ala Arg Asp Glu Leu Lys
540 545 550
ggt gac aat atg tac agt tgt gaa aaa tgc aaa aag ttg aga aat gga 1913
Gly Asp Asn Met Tyr Ser Cys Glu Lys Cys Lys Lys Leu Arg Asn Gly
555 560 565
gtg aag ttt tgt aaa gta caa aac ttt cct gag att ttg tgc atc cac 1961
Val Lys Phe Cys Lys Val Gln Asn Phe Pro Glu Ile Leu Cys Ile His
570 575 580
ctt aaa aga ttc aga cat gaa cta atg ttt tcc acc aaa atc agt acc 2009
Leu Lys Arg Phe Arg His Glu Leu Met Phe Ser Thr Lys Ile Ser Thr
585 590 595 600
cat gtt tca ttt ccg cta gaa ggc ttg gat ctt cag cca ttt ctt gct 2057
His Val Ser Phe Pro Leu Glu Gly Leu Asp Leu Gln Pro Phe Leu Ala
605 610 615
aag gat agt cca gct caa att gtg aca tat gat ctt ctg tca gtc att 2105
Lys Asp Ser Pro Ala Gln Ile Val Thr Tyr Asp Leu Leu Ser Val Ile
620 625 630
tgc cat cat gga act gca agt agt gga cac tat ata gcc tac tgc cga 2153
Cys His His Gly Thr Ala Ser Ser Gly His Tyr Ile Ala Tyr Cys Arg
635 640 645
aac aat cta aat aat ctc tgg tat gaa ttt gat gat cag agt gtc act 2201
Asn Asn Leu Asn Asn Leu Trp Tyr Glu Phe Asp Asp Gln Ser Val Thr
650 655 660
gaa gtt tca gaa tct act gta caa aat gca gaa gct tac gtt ctt ttc 2249
Glu Val Ser Glu Ser Thr Val Gln Asn Ala Glu Ala Tyr Val Leu Phe
665 670 675 680
tat agg aag agc agc gaa gag gca caa aaa gag agg aga agg ata tca 2297
Tyr Arg Lys Ser Ser Glu Glu Ala Gln Lys Glu Arg Arg Arg Ile Ser
685 690 695
aat tta ttg aac ata atg gaa cca agc ctc ctt cag ttt tat att tct 2345
Asn Leu Leu Asn Ile Met Glu Pro Ser Leu Leu Gln Phe Tyr Ile Ser
700 705 710
cga cag tgg ctt aat aaa ttt aag acc ttt gcc gaa cct ggc cct att 2393
Arg Gln Trp Leu Asn Lys Phe Lys Thr Phe Ala Glu Pro Gly Pro Ile
715 720 725
tca aat aat gac ttt ctt tgt att cat gga ggt gtt cct cca aga aaa 2441
Ser Asn Asn Asp Phe Leu Cys Ile His Gly Gly Val Pro Pro Arg Lys
730 735 740
gct ggt tat att gaa gac ctg gtt ttg atg ctg cct cag aac att tgg 2489
Ala Gly Tyr Ile Glu Asp Leu Val Leu Met Leu Pro Gln Asn Ile Trp
745 750 755 760
gat aac cta tat agc agg tat ggt gga gga cca gct gtc aac cat ctg 2537
Asp Asn Leu Tyr Ser Arg Tyr Gly Gly Gly Pro Ala Val Asn His Leu
765 770 775
tac att tgt cat act tgc caa att gag gcg gag aaa att gaa aaa aga 2585
Tyr Ile Cys His Thr Cys Gln Ile Glu Ala Glu Lys Ile Glu Lys Arg
780 785 790
aga aaa act gaa ttg gaa att ttt att cgg ctt aac aga gcg ttc caa 2633
Arg Lys Thr Glu Leu Glu Ile Phe Ile Arg Leu Asn Arg Ala Phe Gln
795 800 805
aaa gag gac tct cca gct act ttt tat tgc atc agt atg cag tgg ttt 2681
Lys Glu Asp Ser Pro Ala Thr Phe Tyr Cys Ile Ser Met Gln Trp Phe
810 815 820
aga gaa tgg gaa agt ttt gtg aag ggt aaa gat gga gat cct cca ggt 2729
Arg Glu Trp Glu Ser Phe Val Lys Gly Lys Asp Gly Asp Pro Pro Gly
825 830 835 840
cct att gac aat act aag att gca gtc act aaa tgt ggt aat gtg atg 2777
Pro Ile Asp Asn Thr Lys Ile Ala Val Thr Lys Cys Gly Asn Val Met
845 850 855
ctt agg caa gga gca gat tct ggc cag att tct gaa gaa aca tgg aat 2825
Leu Arg Gln Gly Ala Asp Ser Gly Gln Ile Ser Glu Glu Thr Trp Asn
860 865 870
ttt ctg cag tct att tat ggt gga ggg cct gaa gtt atc ctg cga cct 2873
Phe Leu Gln Ser Ile Tyr Gly Gly Gly Pro Glu Val Ile Leu Arg Pro
875 880 885
ccg gtt gtt cat gtt gat cca gat ata ctt caa gca gaa gaa aaa att 2921
Pro Val Val His Val Asp Pro Asp Ile Leu Gln Ala Glu Glu Lys Ile
890 895 900
gaa gta gaa act cgg tct ttg taa tttttaggat gtagagagtt ctaatgagga 2975
Glu Val Glu Thr Arg Ser Leu
905 910
atcattttca tgtgccctga catgtacaca tgcgaaaaca ttcctaaaag cgtgtttatt 3035
tgctttattt tttttcatca tttatcccat ttatttcttc ttagtgggca ttatggaaga 3095
atatattaaa atgtgtaata taccacaggt tggtatattt agttttaaat acttaccata 3155
aagtctttca gtgtaatttt tttttgagac agagtcttgc tttgtcaccc aggctggagt 3215
gctgtggtgt tacctcagct cactgcagcc tccacctcct gggttcaagc gattctcctg 3275
cctcagcctc tcgagtagct gggattacag gcacctgcca ccatgcccgg ctaatttttg 3335
tattttagta gagatggggt ttcaccatgt tggccaggct agtctcaaac tcctgacctc 3395
aggtgatcca cccacctcgg cctcccaaag tgctgggatt acaggtgtga gccacagcgc 3455
ctggcccagt gtaatatttt tgaaagagga gggacaattg tgaaatcagt aggttatctt 3515
taatctttac actacatgca gatccatagt atcctttgta gtgttgtaaa tacttttgct 3575
ttgaaaactt tttcattgtc ctaaatcacc ctgactctga ccagtctttc agttctccaa 3635
aagcccaatt taattgtata gttttgtcat ggcttcatat aataaagagc ctattttaag 3695
ttgaaagtag tagtcagaaa attgttaatt tcctaaagct caggaaacta gggtgtcact 3755
ttttttgcac tgcagcatat acactaacta gcttattaaa atttacaaaa tgtctttttg 3815
aatgtatcaa ggatatattt agtttgagtg gaatttgtca gcagatatca gtaacttatt 3875
gccgcttata ttgtacaatg ttaaacttca attcctgtaa cctggttagt attaatgtca 3935
gtgactaaaa aacttagagt tagttttagg gcacttttta ttttgagagc atgaagtgtg 3995
gaatgtgtca ctacgattgt tgataaagct gaggccactt gcaacttgat tttttaaatg 4055
aaatagataa agtctttttg aataatatag tatgcactgc tatttgcttg attatgtaat 4115
gtcaaaagtt taactatatt ccaagtacaa aaacatactg gattacattg aggatgttga 4175
atagcattca tgatggcttt gttttggttt ggggcagctg tcaccagcta aagcaatgtt 4235
gttaaaatta gctcaataaa aatgtcttta aaatgt 4271
<210> 3
<211> 355
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Gly Thr Asn Ala Ser Ala Leu Glu Lys Asp Ile Gly Pro Glu Gln
1 5 10 15
Phe Pro Ile Asn Glu His Tyr Phe Gly Leu Val Asn Phe Gly Asn Thr
20 25 30
Cys Tyr Cys Asn Ser Val Leu Gln Ala Leu Tyr Phe Cys Arg Pro Phe
35 40 45
Arg Glu Asn Val Leu Ala Tyr Lys Ala Gln Gln Lys Lys Lys Glu Asn
50 55 60
Leu Leu Thr Cys Leu Ala Asp Leu Phe His Ser Ile Ala Thr Gln Lys
65 70 75 80
Lys Lys Val Gly Val Ile Pro Pro Lys Lys Phe Ile Ser Arg Leu Arg
85 90 95
Lys Glu Asn Asp Leu Phe Asp Asn Tyr Met Gln Gln Asp Ala His Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Tyr Leu Leu Asn Thr Ile Ala Asp Ile Leu Gln Glu Glu
115 120 125
Lys Lys Gln Glu Lys Gln Asn Gly Lys Leu Lys Asn Gly Asn Met Asn
130 135 140
Glu Pro Ala Glu Asn Asn Lys Pro Glu Leu Thr Trp Val His Glu Ile
145 150 155 160
Phe Gln Gly Thr Leu Thr Asn Glu Thr Arg Cys Leu Asn Cys Glu Thr
165 170 175
Val Ser Ser Lys Asp Glu Asp Phe Leu Asp Leu Ser Val Asp Val Glu
180 185 190
Gln Asn Thr Ser Ile Thr His Cys Leu Arg Asp Phe Ser Asn Thr Glu
195 200 205
Thr Leu Cys Ser Glu Gln Lys Tyr Tyr Cys Glu Thr Cys Cys Ser Lys
210 215 220
Gln Glu Ala Gln Lys Arg Met Arg Val Lys Lys Leu Pro Met Ile Leu
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Ala Leu His Leu Lys Arg Phe Lys Tyr Met Glu Gln Leu His Arg Tyr
245 250 255
Thr Lys Leu Ser Tyr Arg Val Val Phe Pro Leu Glu Leu Arg Leu Phe
260 265 270
Asn Thr Ser Ser Asp Ala Val Asn Leu Asp Arg Met Tyr Asp Leu Val
275 280 285
Ala Val Val Val His Cys Gly Ser Gly Pro Asn Arg Gly His Tyr Ile
290 295 300
Thr Ile Val Lys Ser His Gly Phe Trp Leu Leu Phe Asp Asp Asp Ile
305 310 315 320
Val Glu Lys Ile Asp Ala Gln Ala Ile Glu Glu Phe Tyr Gly Leu Thr
325 330 335
Ser Asp Ile Ser Lys Asn Ser Glu Ser Gly Tyr Ile Leu Phe Tyr Gln
340 345 350
Ser Arg Glu
355
<210> 4
<211> 1068
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1068)
<400> 4
atg ggc acc aat gcc tct gct ctg gaa aaa gac att ggt cca gag cag 48
Met Gly Thr Asn Ala Ser Ala Leu Glu Lys Asp Ile Gly Pro Glu Gln
1 5 10 15
ttt cca atc aat gaa cac tat ttc gga ttg gtc aat ttt gga aac aca 96
Phe Pro Ile Asn Glu His Tyr Phe Gly Leu Val Asn Phe Gly Asn Thr
20 25 30
tgc tac tgt aac tcc gtg ctt cag gca ttg tac ttc tgc cgt cca ttc 144
Cys Tyr Cys Asn Ser Val Leu Gln Ala Leu Tyr Phe Cys Arg Pro Phe
35 40 45
cgg gag aat gtg ttg gca tac aag gcc cag caa aag aag aag gaa aac 192
Arg Glu Asn Val Leu Ala Tyr Lys Ala Gln Gln Lys Lys Lys Glu Asn
50 55 60
ttg ctg acg tgc ctg gcg gac ctt ttc cac agc att gcc aca cag aag 240
Leu Leu Thr Cys Leu Ala Asp Leu Phe His Ser Ile Ala Thr Gln Lys
65 70 75 80
aag aag gtt ggc gtc atc cca cca aag aag ttc att tca agg ctg aga 288
Lys Lys Val Gly Val Ile Pro Pro Lys Lys Phe Ile Ser Arg Leu Arg
85 90 95
aaa gag aat gat ctc ttt gat aac tac atg cag cag gat gct cat gaa 336
Lys Glu Asn Asp Leu Phe Asp Asn Tyr Met Gln Gln Asp Ala His Glu
100 105 110
ttt tta aat tat ttg cta aac act att gcg gac atc ctt cag gag gag 384
Phe Leu Asn Tyr Leu Leu Asn Thr Ile Ala Asp Ile Leu Gln Glu Glu
115 120 125
aag aaa cag gaa aaa caa aat gga aaa tta aaa aat ggc aac atg aac 432
Lys Lys Gln Glu Lys Gln Asn Gly Lys Leu Lys Asn Gly Asn Met Asn
130 135 140
gaa cct gcg gaa aat aat aaa cca gaa ctc acc tgg gtc cat gag att 480
Glu Pro Ala Glu Asn Asn Lys Pro Glu Leu Thr Trp Val His Glu Ile
145 150 155 160
ttt cag gga acg ctt acc aat gaa act cga tgc ttg aac tgt gaa act 528
Phe Gln Gly Thr Leu Thr Asn Glu Thr Arg Cys Leu Asn Cys Glu Thr
165 170 175
gtt agt agc aaa gat gaa gat ttt ctt gac ctt tct gtt gat gtg gag 576
Val Ser Ser Lys Asp Glu Asp Phe Leu Asp Leu Ser Val Asp Val Glu
180 185 190
cag aat aca tcc att acc cac tgt cta aga gac ttc agc aac aca gaa 624
Gln Asn Thr Ser Ile Thr His Cys Leu Arg Asp Phe Ser Asn Thr Glu
195 200 205
aca ctg tgt agt gaa caa aaa tat tat tgt gaa aca tgc tgc agc aaa 672
Thr Leu Cys Ser Glu Gln Lys Tyr Tyr Cys Glu Thr Cys Cys Ser Lys
210 215 220
caa gaa gcc cag aaa agg atg agg gta aaa aag ctg ccc atg atc ttg 720
Gln Glu Ala Gln Lys Arg Met Arg Val Lys Lys Leu Pro Met Ile Leu
225 230 235 240
gcc ctg cac cta aag cgg ttc aag tac atg gag cag ctg cac aga tac 768
Ala Leu His Leu Lys Arg Phe Lys Tyr Met Glu Gln Leu His Arg Tyr
245 250 255
acc aag ctg tct tac cgt gtg gtc ttc cct ctg gaa ctc cgg ctc ttc 816
Thr Lys Leu Ser Tyr Arg Val Val Phe Pro Leu Glu Leu Arg Leu Phe
260 265 270
aac acc tcc agt gat gca gtg aac ctg gac cgc atg tat gac ttg gtt 864
Asn Thr Ser Ser Asp Ala Val Asn Leu Asp Arg Met Tyr Asp Leu Val
275 280 285
gcg gtg gtc gtt cac tgt ggc agt ggt cct aat cgt ggg cat tat atc 912
Ala Val Val Val His Cys Gly Ser Gly Pro Asn Arg Gly His Tyr Ile
290 295 300
act att gtg aaa agt cac ggc ttc tgg ctt ttg ttt gat gat gac att 960
Thr Ile Val Lys Ser His Gly Phe Trp Leu Leu Phe Asp Asp Asp Ile
305 310 315 320
gta gag aaa ata gat gct caa gct att gaa gaa ttc tat ggc ctg acg 1008
Val Glu Lys Ile Asp Ala Gln Ala Ile Glu Glu Phe Tyr Gly Leu Thr
325 330 335
tca gat ata tca aaa aat tca gaa tct gga tat att tta ttc tat cag 1056
Ser Asp Ile Ser Lys Asn Ser Glu Ser Gly Tyr Ile Leu Phe Tyr Gln
340 345 350
tca aga gag taa 1068
Ser Arg Glu
355
<210> 5
<211> 913
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Gly Asp Ser Arg Asp Leu Cys Pro His Leu Asp Ser Ile Gly Glu
1 5 10 15
Val Thr Lys Glu Asp Leu Leu Leu Lys Ser Lys Gly Thr Cys Gln Ser
20 25 30
Cys Gly Val Thr Gly Pro Asn Leu Trp Ala Cys Leu Gln Val Ala Cys
35 40 45
Pro Tyr Val Gly Cys Gly Glu Ser Phe Ala Asp His Ser Thr Ile His
50 55 60
Ala Gln Ala Lys Lys His Asn Leu Thr Val Asn Leu Thr Thr Phe Arg
65 70 75 80
Leu Trp Cys Tyr Ala Cys Glu Lys Glu Val Phe Leu Glu Gln Arg Leu
85 90 95
Ala Ala Pro Leu Leu Gly Ser Ser Ser Lys Phe Ser Glu Gln Asp Ser
100 105 110
Pro Pro Pro Ser His Pro Leu Lys Ala Val Pro Ile Ala Val Ala Asp
115 120 125
Glu Gly Glu Ser Glu Ser Glu Asp Asp Asp Leu Lys Pro Arg Gly Leu
130 135 140
Thr Gly Met Lys Asn Leu Gly Asn Ser Cys Tyr Met Asn Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ala Leu Ser Asn Cys Pro Pro Leu Thr Gln Phe Phe Leu Glu Cys
165 170 175
Gly Gly Leu Val Arg Thr Asp Lys Lys Pro Ala Leu Cys Lys Ser Tyr
180 185 190
Gln Lys Leu Val Ser Glu Val Trp His Lys Lys Arg Pro Ser Tyr Val
195 200 205
Val Pro Thr Ser Leu Ser His Gly Ile Lys Leu Val Asn Pro Met Phe
210 215 220
Arg Gly Tyr Ala Gln Gln Asp Thr Gln Glu Phe Leu Arg Cys Leu Met
225 230 235 240
Asp Gln Leu His Glu Glu Leu Lys Glu Pro Val Val Ala Thr Val Ala
245 250 255
Leu Thr Glu Ala Arg Asp Ser Asp Ser Ser Asp Thr Asp Glu Lys Arg
260 265 270
Glu Gly Asp Arg Ser Pro Ser Glu Asp Glu Phe Leu Ser Cys Asp Ser
275 280 285
Ser Ser Asp Arg Gly Glu Gly Asp Gly Gln Gly Arg Gly Gly Gly Ser
290 295 300
Ser Gln Ala Glu Thr Glu Leu Leu Ile Pro Asp Glu Ala Gly Arg Val
305 310 315 320
Ile Ser Glu Lys Glu Arg Met Lys Asp Arg Lys Phe Ser Trp Gly Gln
325 330 335
Gln Arg Thr Asn Ser Glu Gln Val Asp Glu Asp Ala Asp Val Asp Thr
340 345 350
Ala Met Ala Ala Leu Asp Gln Pro Ala Glu Ala Gln Pro Pro Ser Pro
355 360 365
Arg Ser Ser Ser Pro Cys Arg Thr Pro Glu Pro Asp Asn Asp Ala His
370 375 380
Leu Arg Ser Ser Ser Arg Pro Cys Ser Pro Val His His His Glu Gly
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His Ala Lys Leu Ser Ser Ser Pro Pro Arg Ala Ser Pro Val Arg Met
405 410 415
Ala Pro Ser Tyr Val Leu Lys Lys Ala Gln Val Leu Ser Ala Gly Ser
420 425 430
Arg Arg Arg Lys Glu Gln Arg Tyr Arg Ser Val Ile Ser Asp Ile Phe
435 440 445
Asp Gly Ser Ile Leu Ser Leu Val Gln Cys Leu Thr Cys Asp Arg Val
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485 490 495
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515 520 525
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530 535 540
Phe Phe Ala Ala Asp Glu Leu Lys Gly Asp Asn Met Tyr Ser Cys Glu
545 550 555 560
Arg Cys Lys Lys Leu Arg Asn Gly Val Lys Tyr Cys Lys Val Leu Arg
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
Leu Asp Leu Arg Pro Phe Leu Ala Lys Glu Cys Thr Ser Gln Ile Thr
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Thr Tyr Asp Leu Leu Ser Val Ile Cys His His Gly Thr Ala Gly Ser
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Gly His Tyr Ile Ala Tyr Cys Gln Asn Val Ile Asn Gly Gln Trp Tyr
645 650 655
Glu Phe Asp Asp Gln Tyr Val Thr Glu Val His Glu Thr Val Val Gln
660 665 670
Asn Ala Glu Gly Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Lys Ser Ser Glu Glu Ala
675 680 685
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Ser Leu Leu Arg Phe Tyr Val Ser Arg Glu Trp Leu Asn Lys Phe Asn
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His Gly Gly Ile Pro Pro His Lys Tyr His Tyr Ile Asp Asp Leu Val
740 745 750
Val Ile Leu Pro Gln Asn Val Trp Glu His Leu Tyr Asn Arg Phe Gly
755 760 765
Gly Gly Pro Ala Val Asn His Leu Tyr Val Cys Ser Ile Cys Gln Val
770 775 780
Glu Ile Glu Ala Leu Ala Lys Arg Arg Arg Ile Glu Ile Asp Thr Phe
785 790 795 800
Ile Lys Leu Asn Lys Ala Phe Gln Ala Glu Glu Ser Pro Gly Val Ile
805 810 815
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850 855 860
Gly Gln Ile Ser Glu Glu Thr Trp Thr Tyr Leu Asn Ser Leu Tyr Gly
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Gly Gly Pro Glu Ile Ala Ile Arg Gln Ser Val Ala Gln Pro Leu Gly
885 890 895
Pro Glu Asn Leu His Gly Glu Gln Lys Ile Glu Ala Glu Thr Arg Ala
900 905 910
Val
<210> 6
<211> 4252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (133)..(2874)
<400> 6
gcaggctcct tgccagaggc ctccactcac tccagacccc tatagcccgt cgctgtcagc 60
tgtcaacaaa ggatgcgaat gctggccgct tcctgtgggc ttcgtgtcac ccagaggtga 120
gcccaggcca gg atg ggg gac tcc agg gac ctt tgc cct cac ctt gac tcc 171
Met Gly Asp Ser Arg Asp Leu Cys Pro His Leu Asp Ser
1 5 10
ata gga gag gtg acc aaa gag gac ttg ctg ctc aaa tct aag gga acc 219
Ile Gly Glu Val Thr Lys Glu Asp Leu Leu Leu Lys Ser Lys Gly Thr
15 20 25
tgt cag tcg tgt ggg gtc acc gga cca aac cta tgg gcc tgt ctg cag 267
Cys Gln Ser Cys Gly Val Thr Gly Pro Asn Leu Trp Ala Cys Leu Gln
30 35 40 45
gtt gcc tgc ccc tat gtt ggc tgc gga gaa tcc ttc gct gac cac agc 315
Val Ala Cys Pro Tyr Val Gly Cys Gly Glu Ser Phe Ala Asp His Ser
50 55 60
acc att cat gca cag gca aaa aag cac aac ttg acc gtg aac ctg acc 363
Thr Ile His Ala Gln Ala Lys Lys His Asn Leu Thr Val Asn Leu Thr
65 70 75
acg ttc cga ctg tgg tgt tac gcc tgt gag aag gag gta ttc ctg gag 411
Thr Phe Arg Leu Trp Cys Tyr Ala Cys Glu Lys Glu Val Phe Leu Glu
80 85 90
cag cgg ctg gca gcc cct ctg ctg ggc tcc tct tcc aag ttc tct gaa 459
Gln Arg Leu Ala Ala Pro Leu Leu Gly Ser Ser Ser Lys Phe Ser Glu
95 100 105
cag gac tcc ccg cca ccc tcc cac cct ctg aaa gct gtt cct att gct 507
Gln Asp Ser Pro Pro Pro Ser His Pro Leu Lys Ala Val Pro Ile Ala
110 115 120 125
gtg gct gat gaa gga gag tct gag tca gag gat gat gac ctg aaa cct 555
Val Ala Asp Glu Gly Glu Ser Glu Ser Glu Asp Asp Asp Leu Lys Pro
130 135 140
cga ggc ctc acg ggc atg aag aac ctc ggg aac tcc tgc tac atg aac 603
Arg Gly Leu Thr Gly Met Lys Asn Leu Gly Asn Ser Cys Tyr Met Asn
145 150 155
gcc gcc ctg cag gcc ctg tcc aat tgc ccg ccg ctg act cag ttc ttc 651
Ala Ala Leu Gln Ala Leu Ser Asn Cys Pro Pro Leu Thr Gln Phe Phe
160 165 170
ttg gag tgt ggc ggc ctg gtg cgc aca gat aag aag cca gcc ctg tgc 699
Leu Glu Cys Gly Gly Leu Val Arg Thr Asp Lys Lys Pro Ala Leu Cys
175 180 185
aag agc tac cag aag ctg gtc tct gag gtc tgg cat aag aaa cgg cca 747
Lys Ser Tyr Gln Lys Leu Val Ser Glu Val Trp His Lys Lys Arg Pro
190 195 200 205
agc tac gtg gtc ccc acc agt ctg tct cat ggg atc aag ttg gtc aac 795
Ser Tyr Val Val Pro Thr Ser Leu Ser His Gly Ile Lys Leu Val Asn
210 215 220
cca atg ttc cga ggc tat gcc cag cag gac acc caa gag ttc ctt cgc 843
Pro Met Phe Arg Gly Tyr Ala Gln Gln Asp Thr Gln Glu Phe Leu Arg
225 230 235
tgc ctg atg gac cag ctg cac gag gag ctc aag gag ccg gtg gtg gcc 891
Cys Leu Met Asp Gln Leu His Glu Glu Leu Lys Glu Pro Val Val Ala
240 245 250
acg gtg gcg ctg acg gag gct cgg gac tca gat tcg agt gac acg gat 939
Thr Val Ala Leu Thr Glu Ala Arg Asp Ser Asp Ser Ser Asp Thr Asp
255 260 265
gag aaa cgg gag ggt gac cgg agc cca tca gaa gat gag ttc ttg tcc 987
Glu Lys Arg Glu Gly Asp Arg Ser Pro Ser Glu Asp Glu Phe Leu Ser
270 275 280 285
tgt gac tcg agc agt gac cgg ggt gag ggt gac ggg cag ggg cgt ggc 1035
Cys Asp Ser Ser Ser Asp Arg Gly Glu Gly Asp Gly Gln Gly Arg Gly
290 295 300
ggg ggc agc tcg cag gcc gag acg gag ctg ctg atc cca gat gag gcg 1083
Gly Gly Ser Ser Gln Ala Glu Thr Glu Leu Leu Ile Pro Asp Glu Ala
305 310 315
ggc cga gtc atc tct gag aag gag cgg atg aag gac cgc aag ttc tcc 1131
Gly Arg Val Ile Ser Glu Lys Glu Arg Met Lys Asp Arg Lys Phe Ser
320 325 330
tgg ggc cag cag cgt aca aac tcg gag caa gtg gac gag gac gct gat 1179
Trp Gly Gln Gln Arg Thr Asn Ser Glu Gln Val Asp Glu Asp Ala Asp
335 340 345
gtg gac act gcc atg gct gcc ctt gac cag ccc gcg gag gcc cag ccc 1227
Val Asp Thr Ala Met Ala Ala Leu Asp Gln Pro Ala Glu Ala Gln Pro
350 355 360 365
ccg tca cca cgg tcc tcc agc ccc tgc cgg acg cca gag ccg gac aat 1275
Pro Ser Pro Arg Ser Ser Ser Pro Cys Arg Thr Pro Glu Pro Asp Asn
370 375 380
gat gct cac cta cgc agc tcc tct cgc ccc tgc agc ccc gtc cac cac 1323
Asp Ala His Leu Arg Ser Ser Ser Arg Pro Cys Ser Pro Val His His
385 390 395
cac gag ggc cat gcc aag ctg tct agc agc ccc cct cgt gca agc ccc 1371
His Glu Gly His Ala Lys Leu Ser Ser Ser Pro Pro Arg Ala Ser Pro
400 405 410
gtg agg atg gca ccg tcg tac gtg ctc aag aaa gcc cag gta ttg agt 1419
Val Arg Met Ala Pro Ser Tyr Val Leu Lys Lys Ala Gln Val Leu Ser
415 420 425
gct ggc agc cgg agg cgg aag gag cag cgc tac cgc agc gtc atc tca 1467
Ala Gly Ser Arg Arg Arg Lys Glu Gln Arg Tyr Arg Ser Val Ile Ser
430 435 440 445
gac atc ttt gac ggc tcc att ctc agc ctc gtg cag tgt ctc acc tgt 1515
Asp Ile Phe Asp Gly Ser Ile Leu Ser Leu Val Gln Cys Leu Thr Cys
450 455 460
gac cgg gta tcc acc aca gtg gaa acg ttc cag gac tta tca ctg ccc 1563
Asp Arg Val Ser Thr Thr Val Glu Thr Phe Gln Asp Leu Ser Leu Pro
465 470 475
att cct gga aag gag gac ctg gcc aag ctc cat tca gcc atc tac cag 1611
Ile Pro Gly Lys Glu Asp Leu Ala Lys Leu His Ser Ala Ile Tyr Gln
480 485 490
aat gtg ccg gcc aag cca ggc gcc tgt ggg gac agc tat gcc gcc cag 1659
Asn Val Pro Ala Lys Pro Gly Ala Cys Gly Asp Ser Tyr Ala Ala Gln
495 500 505
ggc tgg ctg gcc ttc att gtg gag tac atc cga cgg ttt gtg gta tcc 1707
Gly Trp Leu Ala Phe Ile Val Glu Tyr Ile Arg Arg Phe Val Val Ser
510 515 520 525
tgt acc ccc agc tgg ttt tgg ggg cct gtc gtc acc ctg gaa gac tgc 1755
Cys Thr Pro Ser Trp Phe Trp Gly Pro Val Val Thr Leu Glu Asp Cys
530 535 540
ctt gct gcc ttc ttt gcc gct gat gag tta aag ggt gac aac atg tac 1803
Leu Ala Ala Phe Phe Ala Ala Asp Glu Leu Lys Gly Asp Asn Met Tyr
545 550 555
agc tgt gag cgg tgt aag aag ctg cgg aac gga gtg aag tac tgc aaa 1851
Ser Cys Glu Arg Cys Lys Lys Leu Arg Asn Gly Val Lys Tyr Cys Lys
560 565 570
gtc ctg cgg ttg ccc gag atc ctg tgc att cac cta aag cgc ttt cgg 1899
Val Leu Arg Leu Pro Glu Ile Leu Cys Ile His Leu Lys Arg Phe Arg
575 580 585
cac gag gtg atg tac tca ttc aag atc aac agc cac gtc tcc ttc ccc 1947
His Glu Val Met Tyr Ser Phe Lys Ile Asn Ser His Val Ser Phe Pro
590 595 600 605
ctc gag ggg ctc gac ctg cgc ccc ttc ctt gcc aag gag tgc aca tcc 1995
Leu Glu Gly Leu Asp Leu Arg Pro Phe Leu Ala Lys Glu Cys Thr Ser
610 615 620
cag atc acc acc tac gac ctc ctc tcg gtc atc tgc cac cac ggc acg 2043
Gln Ile Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ser Val Ile Cys His His Gly Thr
625 630 635
gca ggc agt ggg cac tac atc gcc tac tgc cag aac gtg att aat ggg 2091
Ala Gly Ser Gly His Tyr Ile Ala Tyr Cys Gln Asn Val Ile Asn Gly
640 645 650
cag tgg tac gag ttt gat gac cag tac gtc aca gaa gtc cac gag acg 2139
Gln Trp Tyr Glu Phe Asp Asp Gln Tyr Val Thr Glu Val His Glu Thr
655 660 665
gtg gtg cag aac gcc gag ggc tac gta ctc ttc tac agg aag agc agc 2187
Val Val Gln Asn Ala Glu Gly Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Lys Ser Ser
670 675 680 685
gag gag gcc atg cgg gag cga cag cag gtg gtg tcc ctg gcc gcc atg 2235
Glu Glu Ala Met Arg Glu Arg Gln Gln Val Val Ser Leu Ala Ala Met
690 695 700
cgg gag ccc agc ctg ctg cgg ttc tac gtg tcc cgc gag tgg ctc aac 2283
Arg Glu Pro Ser Leu Leu Arg Phe Tyr Val Ser Arg Glu Trp Leu Asn
705 710 715
aag ttc aac acc ttc gca gag cca ggc ccc atc acc aac cag acc ttc 2331
Lys Phe Asn Thr Phe Ala Glu Pro Gly Pro Ile Thr Asn Gln Thr Phe
720 725 730
ctc tgc tcc cac gga ggc atc ccg ccc cac aaa tac cac tac atc gac 2379
Leu Cys Ser His Gly Gly Ile Pro Pro His Lys Tyr His Tyr Ile Asp
735 740 745
gac ctg gtg gtc atc ctg ccc cag aac gtc tgg gag cac ctg tac aac 2427
Asp Leu Val Val Ile Leu Pro Gln Asn Val Trp Glu His Leu Tyr Asn
750 755 760 765
aga ttc ggg ggt ggc ccc gcc gtg aac cac ctg tac gtg tgc tcc atc 2475
Arg Phe Gly Gly Gly Pro Ala Val Asn His Leu Tyr Val Cys Ser Ile
770 775 780
tgc cag gtg gag atc gag gca ctg gcc aag cgc agg agg atc gag atc 2523
Cys Gln Val Glu Ile Glu Ala Leu Ala Lys Arg Arg Arg Ile Glu Ile
785 790 795
gac acc ttc atc aag ttg aac aag gcc ttc cag gcc gag gag tcg ccg 2571
Asp Thr Phe Ile Lys Leu Asn Lys Ala Phe Gln Ala Glu Glu Ser Pro
800 805 810
ggc gtc atc tac tgc atc agc atg cag tgg ttc cgg gag tgg gag gcg 2619
Gly Val Ile Tyr Cys Ile Ser Met Gln Trp Phe Arg Glu Trp Glu Ala
815 820 825
ttc gtc aag ggg aag gac aac gag ccc ccc ggg ccc att gac aac agc 2667
Phe Val Lys Gly Lys Asp Asn Glu Pro Pro Gly Pro Ile Asp Asn Ser
830 835 840 845
agg att gca cag gtc aaa gga agc ggc cat gtc cag ctg aag cag gga 2715
Arg Ile Ala Gln Val Lys Gly Ser Gly His Val Gln Leu Lys Gln Gly
850 855 860
gct gac tac ggg cag att tcg gag gag acc tgg acc tac ctg aac agc 2763
Ala Asp Tyr Gly Gln Ile Ser Glu Glu Thr Trp Thr Tyr Leu Asn Ser
865 870 875
ctg tat gga ggt ggc ccc gag att gcc atc cgc cag agt gtg gcg cag 2811
Leu Tyr Gly Gly Gly Pro Glu Ile Ala Ile Arg Gln Ser Val Ala Gln
880 885 890
ccg ctg ggc cca gag aac ctg cac ggg gag cag aag atc gaa gcc gag 2859
Pro Leu Gly Pro Glu Asn Leu His Gly Glu Gln Lys Ile Glu Ala Glu
895 900 905
acg cgg gcc gtg tga tctgctgggc tagtctcccc atgtgcccca ccccgcggaa 2914
Thr Arg Ala Val
910
ggcgtgtttg tgcccagaag agaggccggg ctgctgcaga accccgccgt gtaaagaggc 2974
agaaaagttg gtttggtttg cagtaacgct gcaactagaa aatatatgca cttcaggctt 3034
gttgaaacga ccaagactct gtgacgttaa tttgggtctt tgtcctggca gtgcctctgc 3094
cagtcactgt catcgttgtg tcccccacaa ctgtcctctt gctagctcgg cccagctttg 3154
tccctggagc ccgatgctac ccctgtcaga cagaggctgc ggcctgggcc agagtcaggg 3214
agtagctgct gcttcacggc gtctccactg tgcgattggc ccggagcccc gaagactcgg 3274
agggagctgc tcagggccgg tgagcgcagc cagaagccct ggccagtgag gagctcacag 3334
gtcctccctg gtggtcccgc cgcacctctg catctcctgg gcgtcaccag gaaggctctg 3394
aagtcccggg ctgctctcag cacttctcct gcagactgaa gactctggac tcattgctga 3454
ttggaacacc aggaggaggt tggatttctg ccagtggggg atgtttctgg aggcagctgg 3514
tcccccacac cgcgtcctgc tgagcctgcc ccctggattg gctgtaattt gcctcgaagt 3574
tcagcagttc atcttcatgg gaaatttgct gagcccccac cagggaaccg gatgatgaaa 3634
cagggatacc tcacagcttg gccatttgag gcaaaggcag cttcccgagc tgatgctaaa 3694
gaagacagac tttcccttcc tcccagcagc agcagtgcag agcccgcctg gagggatgtg 3754
ggggctgtgc agggtgcagc gctcaggtgg atcctgggaa gcagcctctg gatgctgagt 3814
ggagggagcc actgagcaca gcaaggcacc aaagcccctg gagaaaccgc cagggcgagg 3874
tgcgaccatc atcaggatca aagcagacgg ggcgtgggtg gggaaggggc tctgggacca 3934
gaccccccac actactgcgt ctttgtttct atcagtcttt gtagaagcag gtggtggtgg 3994
aaattccagc aggtgggtcc cgcagaggcc ctgaggcctc acttttcgga tcttctgtcc 4054
cagatcctgc tccctccctg ctgagcctgg ggttcccctg gcattggccc cagccttctg 4114
aaagccggcg ctgcagccag aggccgcacg ctgcactgtc gcgacgcaga gaggcttctg 4174
tgcaggctgg gatcgggccc catgtctgtg ctgtctagtt tgtgttcaaa atgtcagaat 4234
aaacacagaa taaatgtt 4252
<210> 7
<211> 749
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Ile Asp Trp Val Ser Trp Pro Leu Gly Lys Asn Ile Asp Lys Trp
1 5 10 15
Ile Ile Ala Leu Leu Lys Gly Leu Ala Ala Val Lys Lys Phe Ser Ile
20 25 30
Leu Ile Glu Val Ser Leu Thr Lys Ile Glu Lys Val Phe Ser Lys Leu
35 40 45
Leu Tyr Pro Ile Val Arg Gly Ala Ala Leu Ser Val Leu Lys Tyr Met
50 55 60
Leu Leu Thr Phe Gln His Ser His Glu Ala Phe His Leu Leu Leu Pro
65 70 75 80
His Ile Pro Pro Met Val Ala Ser Leu Val Lys Glu Asp Ser Asn Ser
85 90 95
Gly Thr Ser Cys Leu Glu Gln Leu Ala Glu Leu Val His Cys Met Val
100 105 110
Phe Arg Phe Pro Gly Phe Pro Asp Leu Tyr Glu Pro Val Met Glu Ala
115 120 125
Ile Lys Asp Leu His Val Pro Asn Glu Asp Arg Ile Lys Gln Leu Leu
130 135 140
Gly Gln Asp Ala Trp Thr Ser Gln Lys Ser Glu Leu Ala Gly Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Leu Met Ala Lys Ser Asp Thr Gly Lys Ile Gly Leu Ile Asn
165 170 175
Leu Gly Asn Thr Cys Tyr Val Asn Ser Ile Leu Gln Ala Leu Phe Met
180 185 190
Ala Ser Asp Phe Arg His Cys Val Leu Arg Leu Thr Glu Asn Asn Ser
195 200 205
Gln Pro Leu Met Thr Lys Leu Gln Trp Leu Phe Gly Phe Leu Glu His
210 215 220
Ser Gln Arg Pro Ala Ile Ser Pro Glu Asn Phe Leu Ser Ala Ser Trp
225 230 235 240
Thr Pro Trp Phe Ser Pro Gly Thr Gln Gln Asp Cys Ser Glu Tyr Leu
245 250 255
Lys Tyr Leu Leu Asp Arg Leu His Glu Glu Glu Lys Thr Gly Thr Arg
260 265 270
Ile Cys Gln Lys Leu Lys Gln Ser Ser Ser Pro Ser Pro Pro Glu Glu
275 280 285
Pro Pro Ala Pro Ser Ser Thr Ser Val Glu Lys Met Phe Gly Gly Lys
290 295 300
Ile Val Thr Arg Ile Cys Cys Leu Cys Cys Leu Asn Val Ser Ser Arg
305 310 315 320
Glu Glu Ala Phe Thr Asp Leu Ser Leu Ala Phe Pro Pro Pro Glu Arg
325 330 335
Cys Arg Arg Arg Arg Leu Gly Ser Val Met Arg Pro Thr Glu Asp Ile
340 345 350
Thr Ala Arg Glu Leu Pro Pro Pro Thr Ser Ala Gln Gly Pro Gly Arg
355 360 365
Val Gly Pro Arg Arg Gln Arg Lys His Cys Ile Thr Glu Asp Thr Pro
370 375 380
Pro Thr Ser Leu Tyr Ile Glu Gly Leu Asp Ser Lys Glu Ala Gly Gly
385 390 395 400
Gln Ser Ser Gln Glu Glu Arg Ile Glu Arg Glu Glu Glu Gly Lys Glu
405 410 415
Glu Arg Thr Glu Lys Glu Glu Val Gly Glu Glu Glu Glu Ser Thr Arg
420 425 430
Gly Glu Gly Glu Arg Glu Lys Glu Glu Glu Val Glu Glu Glu Glu Glu
435 440 445
Lys Val Glu Lys Glu Thr Glu Lys Glu Ala Glu Gln Glu Lys Glu Glu
450 455 460
Asp Ser Leu Gly Ala Gly Thr His Pro Asp Ala Ala Ile Pro Ser Gly
465 470 475 480
Glu Arg Thr Cys Gly Ser Glu Gly Ser Arg Ser Val Leu Asp Leu Val
485 490 495
Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Glu Lys Leu Thr Ala Glu Asn Arg Tyr Tyr
500 505 510
Cys Glu Ser Cys Ala Ser Leu Gln Asp Ala Glu Lys Val Val Glu Leu
515 520 525
Ser Gln Gly Pro Cys Tyr Leu Ile Leu Thr Leu Leu Arg Phe Ser Phe
530 535 540
Asp Leu Arg Thr Met Arg Arg Arg Lys Ile Leu Asp Asp Val Ser Ile
545 550 555 560
Pro Leu Leu Leu Arg Leu Pro Leu Ala Gly Gly Arg Gly Gln Ala Tyr
565 570 575
Asp Leu Cys Ser Val Val Val His Ser Gly Val Ser Ser Glu Ser Gly
580 585 590
His Tyr Tyr Cys Tyr Ala Arg Glu Gly Ala Ala Arg Pro Ala Ala Ser
595 600 605
Leu Gly Thr Ala Asp Arg Pro Glu Pro Glu Asn Gln Trp Tyr Leu Phe
610 615 620
Asn Asp Thr Arg Val Ser Phe Ser Ser Phe Glu Ser Val Ser Asn Val
625 630 635 640
Thr Ser Phe Phe Pro Lys Asp Thr Ala Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Gln
645 650 655
Arg Pro Arg Glu Gly Pro Glu Ala Glu Leu Gly Ser Ser Arg Val Arg
660 665 670
Thr Glu Pro Thr Leu His Lys Asp Leu Met Glu Ala Ile Ser Lys Asp
675 680 685
Asn Ile Leu Tyr Leu Gln Glu Gln Glu Lys Glu Ala Arg Ser Arg Ala
690 695 700
Ala Tyr Ile Ser Ala Leu Pro Thr Ser Pro His Trp Gly Arg Gly Phe
705 710 715 720
Asp Glu Asp Lys Asp Glu Asp Glu Gly Ser Pro Gly Gly Cys Asn Pro
725 730 735
Ala Gly Gly Asn Gly Gly Asp Phe His Arg Leu Val Phe
740 745
<210> 8
<211> 3771
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (627)..(2876)
<400> 8
cagtctgctg agtctaggct gttttcctca gcactgactg catggcagct gtgtgctcag 60
cccgcacagg caggctgtgt tgtggggtcc agaggggctg atacatgtaa agttgatgga 120
atatcctgct caatggtgaa tacgacctaa gtgttagctg ctgttatctc ctttaatcca 180
tacaagaacc ctctgaggga ggtattatcc ccattttaca gaggaagaaa ctgaggccca 240
gagcggggaa gtggcttgct ctgggtcaca cagcaaggac ttgctggagc caaagcttct 300
ggcccagggg cagtgccctt ccaggcagaa gcagctgaaa gccttgttct ggcattgcag 360
cccagtgtgg aggggcgaga cttggggtgc tgagagggcc tggctccctt cttggtgggc 420
tgggagcctc agtgtctggc aggtggctgt gctgggcttg tgcatttccc agccatgtct 480
ggttcagccc acagaccccg gggctgccct ttgcaggtgt gagtcaatgt gggaacccag 540
gacattacgg atagcccctg ggctgccctc accccagcat tttgggtgtc ccttgtccct 600
gtgtcactgt cactcccctc accagg atg att gac tgg gtg tcc tgg ccc ctg 653
Met Ile Asp Trp Val Ser Trp Pro Leu
1 5
ggg aag aat att gac aag tgg atc att gca ctg ctg aag ggc ctg gct 701
Gly Lys Asn Ile Asp Lys Trp Ile Ile Ala Leu Leu Lys Gly Leu Ala
10 15 20 25
gct gtt aag aag ttc agc atc ttg atc gag gtt tcg ctc acc aaa att 749
Ala Val Lys Lys Phe Ser Ile Leu Ile Glu Val Ser Leu Thr Lys Ile
30 35 40
gag aag gtt ttc tct aag ctg ctg tac ccc atc gtc cgg gga gct gcc 797
Glu Lys Val Phe Ser Lys Leu Leu Tyr Pro Ile Val Arg Gly Ala Ala
45 50 55
ttg tct gtg ctc aag tac atg ctc ctg acc ttc cag cac tcc cac gaa 845
Leu Ser Val Leu Lys Tyr Met Leu Leu Thr Phe Gln His Ser His Glu
60 65 70
gcc ttc cac ctg ctc ctc cct cac atc ccc ccc atg gtg gcc tct ctg 893
Ala Phe His Leu Leu Leu Pro His Ile Pro Pro Met Val Ala Ser Leu
75 80 85
gtc aag gag gac tcg aac tcg ggg acc agc tgc ctg gag cag ctg gcg 941
Val Lys Glu Asp Ser Asn Ser Gly Thr Ser Cys Leu Glu Gln Leu Ala
90 95 100 105
gag ctg gtc cac tgc atg gtg ttc cgg ttc ccg ggc ttc ccg gat ctg 989
Glu Leu Val His Cys Met Val Phe Arg Phe Pro Gly Phe Pro Asp Leu
110 115 120
tat gag cct gtc atg gag gcc atc aag gac ctc cat gtt ccc aat gag 1037
Tyr Glu Pro Val Met Glu Ala Ile Lys Asp Leu His Val Pro Asn Glu
125 130 135
gac cgc atc aag cag ctg ctg ggg cag gat gcc tgg act tcg cag aag 1085
Asp Arg Ile Lys Gln Leu Leu Gly Gln Asp Ala Trp Thr Ser Gln Lys
140 145 150
agc gag ctg gcg ggt ttc tat ccc cgg ctc atg gcc aag tca gac acg 1133
Ser Glu Leu Ala Gly Phe Tyr Pro Arg Leu Met Ala Lys Ser Asp Thr
155 160 165
ggc aag att ggt ctc atc aac ctg ggc aac aca tgc tat gtc aac agc 1181
Gly Lys Ile Gly Leu Ile Asn Leu Gly Asn Thr Cys Tyr Val Asn Ser
170 175 180 185
atc ctt cag gcc tta ttc atg gcg tct gac ttc aga cat tgt gtg ctc 1229
Ile Leu Gln Ala Leu Phe Met Ala Ser Asp Phe Arg His Cys Val Leu
190 195 200
cgc ttg act gag aac aac tca cag ccc ctg atg acc aag ctg cag tgg 1277
Arg Leu Thr Glu Asn Asn Ser Gln Pro Leu Met Thr Lys Leu Gln Trp
205 210 215
ctc ttt ggc ttc cta gaa cac agc cag cgg cct gcc att tcc cca gag 1325
Leu Phe Gly Phe Leu Glu His Ser Gln Arg Pro Ala Ile Ser Pro Glu
220 225 230
aac ttc ctc tcc gca tcc tgg acg ccc tgg ttc agc cct ggc acc cag 1373
Asn Phe Leu Ser Ala Ser Trp Thr Pro Trp Phe Ser Pro Gly Thr Gln
235 240 245
cag gac tgc tcg gag tat ctg aag tac ctg ctg gat cgg ctg cac gaa 1421
Gln Asp Cys Ser Glu Tyr Leu Lys Tyr Leu Leu Asp Arg Leu His Glu
250 255 260 265
gag gag aaa acg ggc aca agg atc tgc cag aaa ctc aag cag tcc agc 1469
Glu Glu Lys Thr Gly Thr Arg Ile Cys Gln Lys Leu Lys Gln Ser Ser
270 275 280
tcg ccc tct ccg ccc gag gag ccc ccg gcc cca agt tca acc tct gtg 1517
Ser Pro Ser Pro Pro Glu Glu Pro Pro Ala Pro Ser Ser Thr Ser Val
285 290 295
gaa aaa atg ttt gga ggc aag ata gtg act cgg atc tgc tgt ctc tgc 1565
Glu Lys Met Phe Gly Gly Lys Ile Val Thr Arg Ile Cys Cys Leu Cys
300 305 310
tgc ctc aac gtc tcc tcc cgg gag gag gcc ttc acg gac ctc tct ctc 1613
Cys Leu Asn Val Ser Ser Arg Glu Glu Ala Phe Thr Asp Leu Ser Leu
315 320 325
gcc ttc cct cct cct gag cgc tgt cgc cgc cgc cgc ctg ggc tct gtg 1661
Ala Phe Pro Pro Pro Glu Arg Cys Arg Arg Arg Arg Leu Gly Ser Val
330 335 340 345
atg cgc ccc aca gaa gac atc aca gcc cgg gag ttg ccc cca cca acc 1709
Met Arg Pro Thr Glu Asp Ile Thr Ala Arg Glu Leu Pro Pro Pro Thr
350 355 360
agt gca cag ggg cca ggc agg gtg ggt cct cgg agg caa agg aaa cac 1757
Ser Ala Gln Gly Pro Gly Arg Val Gly Pro Arg Arg Gln Arg Lys His
365 370 375
tgc atc aca gag gac acc ccc ccc acc agc ctg tac atc gaa ggc ctg 1805
Cys Ile Thr Glu Asp Thr Pro Pro Thr Ser Leu Tyr Ile Glu Gly Leu
380 385 390
gac tcc aag gaa gct ggt ggg cag agc agt cag gag gaa agg ata gag 1853
Asp Ser Lys Glu Ala Gly Gly Gln Ser Ser Gln Glu Glu Arg Ile Glu
395 400 405
agg gag gaa gaa ggg aag gag gag aga acg gag aag gaa gaa gtg ggg 1901
Arg Glu Glu Glu Gly Lys Glu Glu Arg Thr Glu Lys Glu Glu Val Gly
410 415 420 425
gag gag gag gaa agc acc aga ggg gaa gga gag agg gag aaa gag gag 1949
Glu Glu Glu Glu Ser Thr Arg Gly Glu Gly Glu Arg Glu Lys Glu Glu
430 435 440
gag gtg gaa gag gaa gaa gag aag gtg gag aag gag aca gaa aag gag 1997
Glu Val Glu Glu Glu Glu Glu Lys Val Glu Lys Glu Thr Glu Lys Glu
445 450 455
gct gag cag gaa aag gaa gaa gac agc ctg gga gcg ggg acc cac ccg 2045
Ala Glu Gln Glu Lys Glu Glu Asp Ser Leu Gly Ala Gly Thr His Pro
460 465 470
gat gct gcc atc ccc tcc ggg gag cgg aca tgt ggc tct gag ggc tcc 2093
Asp Ala Ala Ile Pro Ser Gly Glu Arg Thr Cys Gly Ser Glu Gly Ser
475 480 485
cgc tcc gtc ctg gac ctg gtt aac tac ttc ctg tcc ccc gag aag ctg 2141
Arg Ser Val Leu Asp Leu Val Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Glu Lys Leu
490 495 500 505
aca gca gaa aac cgc tac tac tgc gag tcg tgt gcc tcc ctg cag gat 2189
Thr Ala Glu Asn Arg Tyr Tyr Cys Glu Ser Cys Ala Ser Leu Gln Asp
510 515 520
gcc gag aag gtg gtg gag ctg agc caa ggg ccg tgc tac ctc atc ctc 2237
Ala Glu Lys Val Val Glu Leu Ser Gln Gly Pro Cys Tyr Leu Ile Leu
525 530 535
aca ctg ctg cgc ttc tct ttc gac ctg cgc acc atg cgg cgc cgc aag 2285
Thr Leu Leu Arg Phe Ser Phe Asp Leu Arg Thr Met Arg Arg Arg Lys
540 545 550
atc ctg gat gac gtc tcc atc ccc ctg ctg ctc cgc ctg cca ctg gct 2333
Ile Leu Asp Asp Val Ser Ile Pro Leu Leu Leu Arg Leu Pro Leu Ala
555 560 565
ggt ggc cgt ggc cag gcc tat gac ctc tgc agt gtg gtg gtg cac tct 2381
Gly Gly Arg Gly Gln Ala Tyr Asp Leu Cys Ser Val Val Val His Ser
570 575 580 585
gga gtg tct tcg gag agt ggt cac tac tac tgc tat gcc cgt gag ggc 2429
Gly Val Ser Ser Glu Ser Gly His Tyr Tyr Cys Tyr Ala Arg Glu Gly
590 595 600
gct gcc cgc cct gcc gct tct ctg gga act gcc gat agg cca gag ccc 2477
Ala Ala Arg Pro Ala Ala Ser Leu Gly Thr Ala Asp Arg Pro Glu Pro
605 610 615
gag aac cag tgg tac ctg ttc aat gac act cgg gtg tcc ttc tct tcc 2525
Glu Asn Gln Trp Tyr Leu Phe Asn Asp Thr Arg Val Ser Phe Ser Ser
620 625 630
ttc gaa tct gtc agc aac gtc acc tcc ttc ttc cct aag gac aca gcc 2573
Phe Glu Ser Val Ser Asn Val Thr Ser Phe Phe Pro Lys Asp Thr Ala
635 640 645
tat gtg ctg ttt tac cgg cag cgg ccc agg gag ggg ccc gag gct gag 2621
Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Gln Arg Pro Arg Glu Gly Pro Glu Ala Glu
650 655 660 665
ttg ggc tct tct aga gtc cgg aca gag ccc acc ctg cac aag gac ttg 2669
Leu Gly Ser Ser Arg Val Arg Thr Glu Pro Thr Leu His Lys Asp Leu
670 675 680
atg gaa gcc att tcc aaa gac aac atc ctt tac cta cag gag cag gag 2717
Met Glu Ala Ile Ser Lys Asp Asn Ile Leu Tyr Leu Gln Glu Gln Glu
685 690 695
aag gag gcc cgg agc agg gcg gcc tac atc tct gca ctc ccc aca tct 2765
Lys Glu Ala Arg Ser Arg Ala Ala Tyr Ile Ser Ala Leu Pro Thr Ser
700 705 710
ccg cac tgg ggg agg ggc ttt gat gaa gac aag gat gag gat gaa ggc 2813
Pro His Trp Gly Arg Gly Phe Asp Glu Asp Lys Asp Glu Asp Glu Gly
715 720 725
tct cca ggg ggc tgc aat cct gca ggt ggc aat ggt ggt gac ttc cac 2861
Ser Pro Gly Gly Cys Asn Pro Ala Gly Gly Asn Gly Gly Asp Phe His
730 735 740 745
aga ctg gtc ttc taa tgtgaacctg ctgccaacct gaccccttcc ctccaggagc 2916
Arg Leu Val Phe
750
caggtagggc ctgagggaag ctgtggaggc aggccctacc aagaggaagg atggtacagc 2976
tcatggcacc ttagtcctca gcctgatgaa gggtacacag agattctctc agatatggaa 3036
gtaagaccta agtccctttc attggggatc agtcccatta aaactttaca cccaagtgtc 3096
ctggttaact tgaagcagcc gagatgggca cacacgggtc tttgcctccc cctccttccc 3156
tagcaggctc cccatgcggg aagatctgat gatgttcagg aaacaggcta gacctcagct 3216
ccaatgtttt gacatcaagt actattttcc ttccgactgc tgtacggtat aaagcacagc 3276
aggatccaag ccttgcacaa aggggtgggg ggggcagtgt ctcctctggc tgtcctgttt 3336
gtttgtttct catatggggg tggggggtac ctgcactgtc tgtacctttc tgagaagaac 3396
agagaccgag acctgccccc ttaccaagcg ccactgcatg gtttgggggg gggggggcgg 3456
ggggctagct tctcacagca ggaggccttt gcccccacag cccctccacg cctgcctcag 3516
ggcctgagaa gccaccactt gtatccccct tgtggttaga gtcctgattt tactgcaaag 3576
gtgttcatgt tccttgtgaa gtgtgggctc ttaggaagcc tgtgggctcc tctgagcagt 3636
tggcctttgt agctgcaaca gcagccacct gcaggttggg tgaagtgccc tgacactgct 3696
gtagccccct tctaacttct aaccgaagac aagacagaca cccatgttca taaataaata 3756
aaagtaagcc taagc 3771
<210> 9
<211> 1121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Pro Ile Val Asp Lys Leu Lys Glu Ala Leu Lys Pro Gly Arg Lys
1 5 10 15
Asp Ser Ala Asp Asp Gly Glu Leu Gly Lys Leu Leu Ala Ser Ser Ala
20 25 30
Lys Lys Val Leu Leu Gln Lys Ile Glu Phe Glu Pro Ala Ser Lys Ser
35 40 45
Phe Ser Tyr Gln Leu Glu Ala Leu Lys Ser Lys Tyr Val Leu Leu Asn
50 55 60
Pro Lys Thr Glu Gly Ala Ser Arg His Lys Ser Gly Asp Asp Pro Pro
65 70 75 80
Ala Arg Arg Gln Gly Ser Glu His Thr Tyr Glu Ser Cys Gly Asp Gly
85 90 95
Val Pro Ala Pro Gln Lys Val Leu Phe Pro Thr Glu Arg Leu Ser Leu
100 105 110
Arg Trp Glu Arg Val Phe Arg Val Gly Ala Gly Leu His Asn Leu Gly
115 120 125
Asn Thr Cys Phe Leu Asn Ala Thr Ile Gln Cys Leu Thr Tyr Thr Pro
130 135 140
Pro Leu Ala Asn Tyr Leu Leu Ser Lys Glu His Ala Arg Ser Cys His
145 150 155 160
Gln Gly Ser Phe Cys Met Leu Cys Val Met Gln Asn His Ile Val Gln
165 170 175
Ala Phe Ala Asn Ser Gly Asn Ala Ile Lys Pro Val Ser Phe Ile Arg
180 185 190
Asp Leu Lys Lys Ile Ala Arg His Phe Arg Phe Gly Asn Gln Glu Asp
195 200 205
Ala His Glu Phe Leu Arg Tyr Thr Ile Asp Ala Met Gln Lys Ala Cys
210 215 220
Leu Asn Gly Cys Ala Lys Leu Asp Arg Gln Thr Gln Ala Thr Thr Leu
225 230 235 240
Val His Gln Ile Phe Gly Gly Tyr Leu Arg Ser Arg Val Lys Cys Ser
245 250 255
Val Cys Lys Ser Val Ser Asp Thr Tyr Asp Pro Tyr Leu Asp Val Ala
260 265 270
Leu Glu Ile Arg Gln Ala Ala Asn Ile Val Arg Ala Leu Glu Leu Phe
275 280 285
Val Lys Ala Asp Val Leu Ser Gly Glu Asn Ala Tyr Met Cys Ala Lys
290 295 300
Cys Lys Lys Lys Val Pro Ala Ser Lys Arg Phe Thr Ile His Arg Thr
305 310 315 320
Ser Asn Val Leu Thr Leu Ser Leu Lys Arg Phe Ala Asn Phe Ser Gly
325 330 335
Gly Lys Ile Thr Lys Asp Val Gly Tyr Pro Glu Phe Leu Asn Ile Arg
340 345 350
Pro Tyr Met Ser Gln Asn Asn Gly Asp Pro Val Met Tyr Gly Leu Tyr
355 360 365
Ala Val Leu Val His Ser Gly Tyr Ser Cys His Ala Gly His Tyr Tyr
370 375 380
Cys Tyr Val Lys Ala Ser Asn Gly Gln Trp Tyr Gln Met Asn Asp Ser
385 390 395 400
Leu Val His Ser Ser Asn Val Lys Val Val Leu Asn Gln Gln Ala Tyr
405 410 415
Val Leu Phe Tyr Leu Arg Ile Pro Gly Ser Lys Lys Ser Pro Glu Gly
420 425 430
Leu Ile Ser Arg Thr Gly Ser Ser Ser Leu Pro Gly Arg Pro Ser Val
435 440 445
Ile Pro Asp His Ser Lys Lys Asn Ile Gly Asn Gly Ile Ile Ser Ser
450 455 460
Pro Leu Thr Gly Lys Arg Gln Asp Ser Gly Thr Met Lys Lys Pro His
465 470 475 480
Thr Thr Glu Glu Ile Gly Val Pro Ile Ser Arg Asn Gly Ser Thr Leu
485 490 495
Gly Leu Lys Ser Gln Asn Gly Cys Ile Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly
500 505 510
Ser Pro Ser Pro Lys Leu Ser Gln Thr Pro Thr His Met Pro Thr Ile
515 520 525
Leu Asp Asp Pro Gly Lys Lys Val Lys Lys Pro Ala Pro Pro Gln His
530 535 540
Phe Ser Pro Arg Thr Ala Gln Gly Leu Pro Gly Thr Ser Asn Ser Asn
545 550 555 560
Ser Ser Arg Ser Gly Ser Gln Arg Gln Gly Ser Trp Asp Ser Arg Asp
565 570 575
Val Val Leu Ser Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ala Thr Ala Thr Ala Asn
580 585 590
Gly His Gly Leu Lys Gly Asn Asp Glu Ser Ala Gly Leu Asp Arg Arg
595 600 605
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Pro Glu His Ser Ala Ser Ser Asp Ser Thr
610 615 620
Lys Ala Pro Gln Thr Pro Arg Ser Gly Ala Ala His Leu Cys Asp Ser
625 630 635 640
Gln Glu Thr Asn Cys Ser Thr Ala Gly His Ser Lys Thr Pro Pro Ser
645 650 655
Gly Ala Asp Ser Lys Thr Val Lys Leu Lys Ser Pro Val Leu Ser Asn
660 665 670
Thr Thr Thr Glu Pro Ala Ser Thr Met Ser Pro Pro Pro Ala Lys Lys
675 680 685
Leu Ala Leu Ser Ala Lys Lys Ala Ser Thr Leu Trp Arg Ala Thr Gly
690 695 700
Asn Asp Leu Arg Pro Pro Pro Pro Ser Pro Ser Ser Asp Leu Thr His
705 710 715 720
Pro Met Lys Thr Ser His Pro Val Val Ala Ser Thr Trp Pro Val His
725 730 735
Arg Ala Arg Ala Val Ser Pro Ala Pro Gln Ser Ser Ser Arg Leu Gln
740 745 750
Pro Pro Phe Ser Pro His Pro Thr Leu Leu Ser Ser Thr Pro Lys Pro
755 760 765
Pro Gly Thr Ser Glu Pro Arg Ser Cys Ser Ser Ile Ser Thr Ala Leu
770 775 780
Pro Gln Val Asn Glu Asp Leu Val Ser Leu Pro His Gln Leu Pro Glu
785 790 795 800
Ala Ser Glu Pro Pro Arg Ser Pro Ser Glu Lys Arg Lys Lys Thr Phe
805 810 815
Val Gly Glu Pro Gln Arg Leu Gly Ser Glu Thr Cys Leu Pro Gln His
820 825 830
Ile Arg Glu Ala Thr Ala Ala Pro His Gly Lys Arg Lys Arg Lys Lys
835 840 845
Lys Lys Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Glu Gly Gln
850 855 860
Thr Gln Arg Gln Pro Gly Ser Pro Met Tyr Arg Arg Glu Gly Gln Ala
865 870 875 880
Gln Leu Pro Ala Val Arg Arg Gln Glu Asp Gly Thr Gln Pro Gln Val
885 890 895
Asn Gly Gln Gln Val Gly Cys Val Thr Asp Gly His His Ala Ser Ser
900 905 910
Arg Lys Arg Arg Arg Lys Gly Ala Glu Gly Leu Gly Glu Glu Gly Gly
915 920 925
Leu His Gln Asp Pro Leu Arg His Ser Cys Ser Pro Met Gly Asp Gly
930 935 940
Asp Pro Glu Ala Met Glu Glu Ser Pro Arg Lys Lys Lys Lys Arg Lys
945 950 955 960
Gln Glu Thr Gln Arg Ala Val Glu Glu Asp Gly His Leu Lys Cys Pro
965 970 975
Arg Ser Ala Lys Pro Gln Asp Ala Val Val Pro Glu Ser Ser Ser Cys
980 985 990
Ala Pro Ser Ala Asn Gly Trp Cys Pro Gly Asp Arg Met Gly Leu Ser
995 1000 1005
Gln Ala Pro Pro Val Ser Trp Asn Gly Glu Arg Glu Ser Asp Val Val
1010 1015 1020
Gln Glu Leu Leu Lys Tyr Ser Ser Asp Lys Ala Tyr Gly Arg Lys Val
1025 1030 1035 1040
Leu Thr Trp Asp Gly Lys Met Ser Ala Val Ser Gln Asp Ala Ile Glu
1045 1050 1055
Asp Ser Arg Gln Ala Arg Thr Glu Thr Val Val Asp Asp Trp Asp Glu
1060 1065 1070
Glu Phe Asp Arg Gly Lys Glu Lys Lys Ile Lys Lys Phe Lys Arg Glu
1075 1080 1085
Lys Arg Arg Asn Phe Asn Ala Phe Gln Lys Leu Gln Thr Arg Arg Asn
1090 1095 1100
Phe Trp Ser Val Thr His Pro Ala Lys Ala Ala Ser Leu Ser Tyr Arg
1105 1110 1115 1120
Arg
<210> 10
<211> 5879
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (219)..(3584)
<400> 10
cgccagggct gcgtaggctt gtggcgcgcc cgcggagagg ccggggctct gacgcccgct 60
ctgcggcttc ggtgtttgaa caggccacag tccaggagcg cttacattca ggagctccgc 120
gtagcacctg cccaaccaaa ctcagccctc cgttaagatc ctggttccat gccgcagtag 180
gacagcaggc ccaagtctgc acatcccagt gatgcacc atg cca ata gtg gat aag 236
Met Pro Ile Val Asp Lys
1 5
ttg aag gag gcc ctg aaa ccc ggc cgc aag gac tcg gct gat gat gga 284
Leu Lys Glu Ala Leu Lys Pro Gly Arg Lys Asp Ser Ala Asp Asp Gly
10 15 20
gaa ctg ggg aag ctt ctt gcc tcc tct gcc aag aag gtc ctt tta cag 332
Glu Leu Gly Lys Leu Leu Ala Ser Ser Ala Lys Lys Val Leu Leu Gln
25 30 35
aaa atc gag ttc gag cca gcc agc aag agc ttc tcc tac cag ctg gag 380
Lys Ile Glu Phe Glu Pro Ala Ser Lys Ser Phe Ser Tyr Gln Leu Glu
40 45 50
gcc tta aag agc aaa tat gtg ttg ctc aac ccc aaa aca gag gga gct 428
Ala Leu Lys Ser Lys Tyr Val Leu Leu Asn Pro Lys Thr Glu Gly Ala
55 60 65 70
agt cgc cac aag agt gga gat gac cca ccg gcc agg aga cag ggc agt 476
Ser Arg His Lys Ser Gly Asp Asp Pro Pro Ala Arg Arg Gln Gly Ser
75 80 85
gag cac acg tat gag agc tgt ggt gac gga gtc cca gcc ccg cag aaa 524
Glu His Thr Tyr Glu Ser Cys Gly Asp Gly Val Pro Ala Pro Gln Lys
90 95 100
gtg ctt ttc ccc acg gag cga ctg tct ctg agg tgg gag cgg gtc ttc 572
Val Leu Phe Pro Thr Glu Arg Leu Ser Leu Arg Trp Glu Arg Val Phe
105 110 115
cgc gtg ggc gca gga ctc cac aac ctt ggc aac acc tgc ttt ctc aat 620
Arg Val Gly Ala Gly Leu His Asn Leu Gly Asn Thr Cys Phe Leu Asn
120 125 130
gcc acc atc cag tgc ttg acc tac aca cca cct cta gcc aac tac ctg 668
Ala Thr Ile Gln Cys Leu Thr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala Asn Tyr Leu
135 140 145 150
ctc tcc aag gag cat gct cgc agc tgc cac cag gga agc ttc tgc atg 716
Leu Ser Lys Glu His Ala Arg Ser Cys His Gln Gly Ser Phe Cys Met
155 160 165
ctg tgt gtc atg cag aac cac att gtc cag gcc ttc gcc aac agc ggc 764
Leu Cys Val Met Gln Asn His Ile Val Gln Ala Phe Ala Asn Ser Gly
170 175 180
aac gcc atc aag ccc gtc tcc ttc atc cga gac ctg aaa aag atc gcc 812
Asn Ala Ile Lys Pro Val Ser Phe Ile Arg Asp Leu Lys Lys Ile Ala
185 190 195
cga cac ttc cgc ttt ggg aac cag gag gac gcg cat gag ttc ctg cgg 860
Arg His Phe Arg Phe Gly Asn Gln Glu Asp Ala His Glu Phe Leu Arg
200 205 210
tac acc atc gac gcc atg cag aaa gcc tgc ctg aat ggc tgt gcc aag 908
Tyr Thr Ile Asp Ala Met Gln Lys Ala Cys Leu Asn Gly Cys Ala Lys
215 220 225 230
ttg gat cgt caa acg cag gct act acc ttg gtc cat caa att ttt gga 956
Leu Asp Arg Gln Thr Gln Ala Thr Thr Leu Val His Gln Ile Phe Gly
235 240 245
ggg tat ctc aga tca cgc gtg aag tgc tcc gtg tgc aag agc gtc tcg 1004
Gly Tyr Leu Arg Ser Arg Val Lys Cys Ser Val Cys Lys Ser Val Ser
250 255 260
gac acc tac gac ccc tac ttg gac gtc gcg ctg gag atc cgg caa gct 1052
Asp Thr Tyr Asp Pro Tyr Leu Asp Val Ala Leu Glu Ile Arg Gln Ala
265 270 275
gcg aat att gtg cgt gct ctg gaa ctt ttt gtg aaa gca gat gtc ctg 1100
Ala Asn Ile Val Arg Ala Leu Glu Leu Phe Val Lys Ala Asp Val Leu
280 285 290
agt gga gag aat gcc tac atg tgt gct aaa tgc aag aag aag gtt cca 1148
Ser Gly Glu Asn Ala Tyr Met Cys Ala Lys Cys Lys Lys Lys Val Pro
295 300 305 310
gcc agc aag cgc ttc acc atc cac aga aca tcc aac gtc tta acc ctt 1196
Ala Ser Lys Arg Phe Thr Ile His Arg Thr Ser Asn Val Leu Thr Leu
315 320 325
tcc ctc aag cgt ttt gcc aac ttc agc ggg ggg aag atc acc aag gat 1244
Ser Leu Lys Arg Phe Ala Asn Phe Ser Gly Gly Lys Ile Thr Lys Asp
330 335 340
gta ggc tat ccg gaa ttc ctc aac ata cgt ccg tat atg tcc cag aat 1292
Val Gly Tyr Pro Glu Phe Leu Asn Ile Arg Pro Tyr Met Ser Gln Asn
345 350 355
aat ggt gat cct gtc atg tat gga ctc tat gct gtc ctg gtg cac tcg 1340
Asn Gly Asp Pro Val Met Tyr Gly Leu Tyr Ala Val Leu Val His Ser
360 365 370
ggc tac agc tgc cat gcc ggg cac tat tac tgc tac gtg aag gca agc 1388
Gly Tyr Ser Cys His Ala Gly His Tyr Tyr Cys Tyr Val Lys Ala Ser
375 380 385 390
aat gga cag tgg tac cag atg aat gat tcc ttg gtc cat tcc agc aac 1436
Asn Gly Gln Trp Tyr Gln Met Asn Asp Ser Leu Val His Ser Ser Asn
395 400 405
gtc aag gtg gtt ctg aac cag cag gcc tac gtg ctg ttc tat ctg cga 1484
Val Lys Val Val Leu Asn Gln Gln Ala Tyr Val Leu Phe Tyr Leu Arg
410 415 420
att cca ggc tct aag aaa agt ccc gag ggc ctc atc tcc agg aca ggc 1532
Ile Pro Gly Ser Lys Lys Ser Pro Glu Gly Leu Ile Ser Arg Thr Gly
425 430 435
tcc tcc tcc ctt ccc ggc cgc ccg agt gtg att cca gat cac tcc aag 1580
Ser Ser Ser Leu Pro Gly Arg Pro Ser Val Ile Pro Asp His Ser Lys
440 445 450
aag aac atc ggc aat ggg att att tcc tcc cca ctg act gga aag cga 1628
Lys Asn Ile Gly Asn Gly Ile Ile Ser Ser Pro Leu Thr Gly Lys Arg
455 460 465 470
caa gac tct ggg acg atg aag aag ccg cac acc act gaa gag att ggt 1676
Gln Asp Ser Gly Thr Met Lys Lys Pro His Thr Thr Glu Glu Ile Gly
475 480 485
gtg ccc ata tcc agg aat ggc tcc acc ctg ggc ctg aag tcc cag aac 1724
Val Pro Ile Ser Arg Asn Gly Ser Thr Leu Gly Leu Lys Ser Gln Asn
490 495 500
ggc tgc att cct cca aag ctg ccc tcg ggg tcc cct tcc ccc aaa ctc 1772
Gly Cys Ile Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Ser Pro Ser Pro Lys Leu
505 510 515
tcc cag aca ccc aca cac atg cca acc atc cta gac gac cct gga aag 1820
Ser Gln Thr Pro Thr His Met Pro Thr Ile Leu Asp Asp Pro Gly Lys
520 525 530
aag gtg aag aag cca gct cct cca cag cac ttt tcc ccc aga act gct 1868
Lys Val Lys Lys Pro Ala Pro Pro Gln His Phe Ser Pro Arg Thr Ala
535 540 545 550
cag ggg ctg cct ggg acc agc aac tcg aat agc agc aga tct ggg agc 1916
Gln Gly Leu Pro Gly Thr Ser Asn Ser Asn Ser Ser Arg Ser Gly Ser
555 560 565
caa agg cag ggc tcc tgg gac agc agg gat gtt gtc ctc tct acc tca 1964
Gln Arg Gln Gly Ser Trp Asp Ser Arg Asp Val Val Leu Ser Thr Ser
570 575 580
cct aag ctc ctg gct aca gcc act gcc aac ggg cat ggg ctg aag ggg 2012
Pro Lys Leu Leu Ala Thr Ala Thr Ala Asn Gly His Gly Leu Lys Gly
585 590 595
aac gac gag agc gct ggc ctc gac agg agg ggc tcc agc agc tcc agc 2060
Asn Asp Glu Ser Ala Gly Leu Asp Arg Arg Gly Ser Ser Ser Ser Ser
600 605 610
cca gag cac tcg gcc agc agc gac tcc acc aag gcc ccc cag acc ccc 2108
Pro Glu His Ser Ala Ser Ser Asp Ser Thr Lys Ala Pro Gln Thr Pro
615 620 625 630
agg agt gga gcg gcc cat ctc tgc gat tct cag gaa acg aac tgt tcc 2156
Arg Ser Gly Ala Ala His Leu Cys Asp Ser Gln Glu Thr Asn Cys Ser
635 640 645
acc gct ggc cac tcc aaa acg ccg cca agt gga gca gat tct aag acg 2204
Thr Ala Gly His Ser Lys Thr Pro Pro Ser Gly Ala Asp Ser Lys Thr
650 655 660
gtg aag ctg aag tcc cct gtc ctg agc aac acc acc act gag cct gca 2252
Val Lys Leu Lys Ser Pro Val Leu Ser Asn Thr Thr Thr Glu Pro Ala
665 670 675
agc acc atg tct cct cca cca gcc aaa aaa ctg gcc ctt tct gcc aag 2300
Ser Thr Met Ser Pro Pro Pro Ala Lys Lys Leu Ala Leu Ser Ala Lys
680 685 690
aag gcc agc acc ctg tgg agg gcg acc ggc aat gac ctc cgt cca cct 2348
Lys Ala Ser Thr Leu Trp Arg Ala Thr Gly Asn Asp Leu Arg Pro Pro
695 700 705 710
ccc ccc tca cca tcc tcc gac ctc acc cac ccc atg aaa acc tct cac 2396
Pro Pro Ser Pro Ser Ser Asp Leu Thr His Pro Met Lys Thr Ser His
715 720 725
ccc gtc gtt gcc tcc act tgg ccc gtc cat aga gcc agg gct gtg tca 2444
Pro Val Val Ala Ser Thr Trp Pro Val His Arg Ala Arg Ala Val Ser
730 735 740
cct gct ccc caa tca tcc agc cgc ctg caa ccc ccc ttc agc ccc cac 2492
Pro Ala Pro Gln Ser Ser Ser Arg Leu Gln Pro Pro Phe Ser Pro His
745 750 755
ccc aca ttg ctg tcc agt acc ccc aag ccc cca ggg acg tca gaa cca 2540
Pro Thr Leu Leu Ser Ser Thr Pro Lys Pro Pro Gly Thr Ser Glu Pro
760 765 770
cgg agc tgc tcc tcc atc tcg acg gcg ctg cct cag gtc aac gag gac 2588
Arg Ser Cys Ser Ser Ile Ser Thr Ala Leu Pro Gln Val Asn Glu Asp
775 780 785 790
ctt gtg tcc ctt cca cac cag ttg cca gag gcc agt gag ccc ccc cgg 2636
Leu Val Ser Leu Pro His Gln Leu Pro Glu Ala Ser Glu Pro Pro Arg
795 800 805
agc ccc tct gag aag agg aaa aag acc ttt gtg gga gag ccg cag agg 2684
Ser Pro Ser Glu Lys Arg Lys Lys Thr Phe Val Gly Glu Pro Gln Arg
810 815 820
ctg ggc tca gag acg tgc ctc cca cag cac atc agg gag gcc act gcg 2732
Leu Gly Ser Glu Thr Cys Leu Pro Gln His Ile Arg Glu Ala Thr Ala
825 830 835
gct ccc cac ggg aag agg aag agg aag aag aag aag cgc ccg gag gac 2780
Ala Pro His Gly Lys Arg Lys Arg Lys Lys Lys Lys Arg Pro Glu Asp
840 845 850
aca gct gcc agc gcc ctg cag gag ggg cag aca cag aga cag cct ggg 2828
Thr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Glu Gly Gln Thr Gln Arg Gln Pro Gly
855 860 865 870
agc ccc atg tac agg agg gag ggc cag gca cag ctg ccc gct gtc aga 2876
Ser Pro Met Tyr Arg Arg Glu Gly Gln Ala Gln Leu Pro Ala Val Arg
875 880 885
cgg cag gaa gat ggc aca cag cca cag gtg aat ggc cag cag gtg gga 2924
Arg Gln Glu Asp Gly Thr Gln Pro Gln Val Asn Gly Gln Gln Val Gly
890 895 900
tgt gtt acg gac ggc cac cac gcg agc agc agg aag cgg agg agg aaa 2972
Cys Val Thr Asp Gly His His Ala Ser Ser Arg Lys Arg Arg Arg Lys
905 910 915
gga gca gaa ggt ctt ggt gaa gaa ggc ggc ctg cac cag gac cca ctt 3020
Gly Ala Glu Gly Leu Gly Glu Glu Gly Gly Leu His Gln Asp Pro Leu
920 925 930
cgg cac agc tgc tct ccc atg ggt gat ggt gat cca gag gcc atg gaa 3068
Arg His Ser Cys Ser Pro Met Gly Asp Gly Asp Pro Glu Ala Met Glu
935 940 945 950
gag tct cca agg aaa aag aaa aaa aga aag cag gag aca cag cgg gca 3116
Glu Ser Pro Arg Lys Lys Lys Lys Arg Lys Gln Glu Thr Gln Arg Ala
955 960 965
gta gaa gag gat ggg cat ctc aaa tgc cca agg agt gcc aag ccc caa 3164
Val Glu Glu Asp Gly His Leu Lys Cys Pro Arg Ser Ala Lys Pro Gln
970 975 980
gat gct gtt gtc ccc gag tcc agc agc tgc gca cca tcc gcg aat ggc 3212
Asp Ala Val Val Pro Glu Ser Ser Ser Cys Ala Pro Ser Ala Asn Gly
985 990 995
tgg tgt cct ggg gac cgc atg ggg ctg agc cag gcc cct cct gtg tct 3260
Trp Cys Pro Gly Asp Arg Met Gly Leu Ser Gln Ala Pro Pro Val Ser
1000 1005 1010
tgg aat gga gag cgg gag tct gat gtg gtc cag gaa ctg ctc aaa tac 3308
Trp Asn Gly Glu Arg Glu Ser Asp Val Val Gln Glu Leu Leu Lys Tyr
1015 1020 1025 1030
tca tct gat aaa gct tac ggg aga aaa gtt ctg acc tgg gat ggc aag 3356
Ser Ser Asp Lys Ala Tyr Gly Arg Lys Val Leu Thr Trp Asp Gly Lys
1035 1040 1045
atg tcg gcg gtc agt cag gat gct att gaa gac agc aga cag gcc cgg 3404
Met Ser Ala Val Ser Gln Asp Ala Ile Glu Asp Ser Arg Gln Ala Arg
1050 1055 1060
act gag acc gtg gtt gat gac tgg gac gaa gag ttt gac cga ggg aag 3452
Thr Glu Thr Val Val Asp Asp Trp Asp Glu Glu Phe Asp Arg Gly Lys
1065 1070 1075
gaa aag aaa att aaa aaa ttt aag aga gag aag agg aga aac ttc aac 3500
Glu Lys Lys Ile Lys Lys Phe Lys Arg Glu Lys Arg Arg Asn Phe Asn
1080 1085 1090
gcc ttc cag aaa ctt cag act cga cgg aac ttc tgg tct gtg act cac 3548
Ala Phe Gln Lys Leu Gln Thr Arg Arg Asn Phe Trp Ser Val Thr His
1095 1100 1105 1110
cca gca aag gct gcc agc ctc agc tat cgc cgc tga ctgtgcccct 3594
Pro Ala Lys Ala Ala Ser Leu Ser Tyr Arg Arg
1115 1120
gtggaaggag gtcggttccg agggggtggg tgtaagggtg aggtgggggt gtgtgtgccg 3654
tgtatgtgtg taggggtgtg gtggggtgtg gcgtgtgtgt atgatgtatg tgggctgtgt 3714
atctggcaca tgtgtgttgg gtggtgtgtg tggtgtgggc gcgtctgtgg tgtgtgtcct 3774
agtcacttgg agaagggtgt gtgtgggatg cgtgtgtata agggggtgtg tgtgggatgc 3834
gtgtgtataa gggggtgtgt gtagtgtgtg ttgggtgtgg ggtgtgtaca cctggcatct 3894
gtggcatgtg ttctggtcac ttggagaagg gcatgtgtgg ggtgtgtgtg ggatgtgggt 3954
tgtgtgtata tctggcatgt gtcccagtca cttgcagaag ggtgacttct tgccagccgc 4014
atcgagatgc catgcattgg gttcctaggt tggactcata cccgagggtg gcagtgggaa 4074
gattcgggtc tcgtttctct ctgtcaggac taccgtggtt tgttctgcag cctcctggag 4134
acaaggcgtc ccttcccggg agctgtcggt ctggatctga gggagctctc tgtgtgggct 4194
ctgctgtgct gggagcctgt cacggtagga gctctcccgg taccagtgtc cacagaccgc 4254
ccaacataga ggctttgagg cttctctaga tcggaacctc tttggtgaca ttcccgacca 4314
gccctgcaag agaaacgaca gtgtgtgtgt gagcagaggt ggctgcacac ctgctggaca 4374
tctttgccag gctgtgcctt ctcatgtttc atagacagtg gtctgtgctg gcagaggctg 4434
ctgcccctgg ttggggctat caggagagtg ggggatggtg gccacatgtc ctccaggtgg 4494
tctcccggtg catagctggt ggctctgggc aagccatccc ttgcttctcg gggctgacgc 4554
caccgttgtg tccgagcccg ccctcccctg cttcctcagc gggacccctt catctgttgg 4614
ccttacctgt cctcagaaag gaagaggtga ccccacccag ccacctctcc cttttatgga 4674
actcgagagg gtggccctac tgtgcacccc ttccttgtga gtagctctca actgtcctgg 4734
agagcagagg ctatttgggg tcggaggagc cctcgatacc tgcgaataca tctgctttcc 4794
aggctgctgt ttattctgag acgactgtgc tgtagcttcc cttgcagctg caataacccg 4854
caggtcttca ctgaggtgga ggctttgggg tagaattctc catttatttt actacttaat 4914
acaaaacatt tatttttgac cagtcctgtg gcttccatta gcaatatgtt tcctttccca 4974
aatatgcaaa tagtggcttt gtttgctcaa ttttgtgagt gctttggaat ttaaatgatt 5034
gtataactca agaagattac ttttctatgt tgctcaagct gtgcctgcca acttgtaact 5094
taataaatac aggaaatcct cagagaaggt gatattttca ggaaaaagac aaatgccctc 5154
atagtagtgg gaagtgtgaa ggtgaccgtg aacatccttc ctcatcgggt ctgtccccgt 5214
catttcctcc cggagtcgtc gcaggtggag atggacaacg tggtgttgga cttagacctc 5274
cttcagtgtg gctctgctgg gccagaggca tcctgctgtc ccgggtggct gcctcgctgt 5334
ctgcaccccc tctccctggg gcagctttgc ttcctgcccc tgtgctcggg gcctgggtgg 5394
ttactggcgt gtagatggaa ttgctttttt aatatgggaa gatacattta tttttttcca 5454
tgtgggtggg tgtctctttt tggattttct tctgttttta cgtttctctt cttagaaggg 5514
tgggagagaa tcaagctcct gtggccacct gtgtcccagc agcagtgagt ggagctgctc 5574
agggtgccct ctcctgcgga ccagtctctg aatgttcaaa gatgagggcc tggcttccgt 5634
gctctggctt tgtaacttat ctggaaggga aagcacatgc cttcacgggc aggatgatca 5694
agcggtgctg attcacgaga gtggaagcct ccagagcttg gggctttctg gctgctcttc 5754
attgacctgt gtgttcccag cacacgaaca gcgcccctaa cggagatttg ttcagcgact 5814
gaatatacac ctgtaaacga gtagcatgta tacattgatt ttgattacaa atggttctgt 5874
attat 5879
<210> 11
<211> 514
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Asp Ala Glu Leu Ala Val Ala Pro Pro Gly Cys Ser His Leu Gly
1 5 10 15
Ser Phe Lys Val Asp Asn Trp Lys Gln Asn Leu Arg Ala Ile Tyr Gln
20 25 30
Cys Phe Val Trp Ser Gly Thr Ala Glu Ala Arg Lys Arg Lys Ala Lys
35 40 45
Ser Cys Ile Cys His Val Cys Gly Val His Leu Asn Arg Leu His Ser
50 55 60
Cys Leu Tyr Cys Val Phe Phe Gly Cys Phe Thr Lys Lys His Ile His
65 70 75 80
Glu His Ala Lys Ala Lys Arg His Asn Leu Ala Ile Asp Leu Met Tyr
85 90 95
Gly Gly Ile Tyr Cys Phe Leu Cys Gln Asp Tyr Ile Tyr Asp Lys Asp
100 105 110
Met Glu Ile Ile Ala Lys Glu Glu Gln Arg Lys Ala Trp Lys Met Gln
115 120 125
Gly Val Gly Glu Lys Phe Ser Thr Trp Glu Pro Thr Lys Arg Glu Leu
130 135 140
Glu Leu Leu Lys His Asn Pro Lys Arg Arg Lys Ile Thr Ser Asn Cys
145 150 155 160
Thr Ile Gly Leu Arg Gly Leu Ile Asn Leu Gly Asn Thr Cys Phe Met
165 170 175
Asn Cys Ile Val Gln Ala Leu Thr His Thr Pro Leu Leu Arg Asp Phe
180 185 190
Phe Leu Ser Asp Arg His Arg Cys Glu Met Gln Ser Pro Ser Ser Cys
195 200 205
Leu Val Cys Glu Met Ser Ser Leu Phe Gln Glu Phe Tyr Ser Gly His
210 215 220
Arg Ser Pro His Ile Pro Tyr Lys Leu Leu His Leu Val Trp Thr His
225 230 235 240
Ala Arg His Leu Ala Gly Tyr Glu Gln Gln Asp Ala His Glu Phe Leu
245 250 255
Ile Ala Ala Leu Asp Val Leu His Arg His Cys Lys Gly Asp Asp Asn
260 265 270
Gly Lys Lys Ala Asn Asn Pro Asn His Cys Asn Cys Ile Ile Asp Gln
275 280 285
Ile Phe Thr Gly Gly Leu Gln Ser Asp Val Thr Cys Gln Val Cys His
290 295 300
Gly Val Ser Thr Thr Ile Asp Pro Phe Trp Asp Ile Ser Leu Asp Leu
305 310 315 320
Pro Gly Ser Ser Thr Pro Phe Trp Pro Leu Ser Pro Gly Ser Glu Gly
325 330 335
Asn Val Val Asn Gly Glu Ser His Val Ser Gly Thr Thr Thr Leu Thr
340 345 350
Asp Cys Leu Arg Arg Phe Thr Arg Pro Glu His Leu Gly Ser Ser Ala
355 360 365
Lys Ile Lys Cys Ser Gly Cys His Ser Tyr Gln Glu Ser Thr Lys Gln
370 375 380
Leu Thr Met Lys Lys Leu Pro Ile Val Ala Cys Phe His Leu Lys Arg
385 390 395 400
Phe Glu His Ser Ala Lys Leu Arg Arg Lys Ile Thr Thr Tyr Val Ser
405 410 415
Phe Pro Leu Glu Leu Asp Met Thr Pro Phe Met Ala Ser Ser Lys Glu
420 425 430
Ser Arg Met Asn Gly Gln Tyr Gln Gln Pro Thr Asp Ser Leu Asn Asn
435 440 445
Asp Asn Lys Tyr Ser Leu Phe Ala Val Val Asn His Gln Gly Thr Leu
450 455 460
Glu Ser Gly His Tyr Thr Ser Phe Ile Arg Gln His Lys Asp Gln Trp
465 470 475 480
Phe Lys Cys Asp Asp Ala Ile Ile Thr Lys Ala Ser Ile Lys Asp Val
485 490 495
Leu Asp Ser Glu Gly Tyr Leu Leu Phe Tyr His Lys Gln Phe Leu Glu
500 505 510
Tyr Glu
<210> 12
<211> 1545
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1545)
<400> 12
atg gac gcc gag ctg gcg gta gcg ccg ccg ggc tgc tcg cac ctg ggc 48
Met Asp Ala Glu Leu Ala Val Ala Pro Pro Gly Cys Ser His Leu Gly
1 5 10 15
agc ttc aag gtg gac aac tgg aag cag aac ctg cgg gcc atc tac cag 96
Ser Phe Lys Val Asp Asn Trp Lys Gln Asn Leu Arg Ala Ile Tyr Gln
20 25 30
tgc ttc gtg tgg agc ggc acg gct gag gcc cgc aag cgc aag gcc aag 144
Cys Phe Val Trp Ser Gly Thr Ala Glu Ala Arg Lys Arg Lys Ala Lys
35 40 45
tcc tgt atc tgc cat gtc tgt ggc gtc cac ctc aac agg ctg cat tcc 192
Ser Cys Ile Cys His Val Cys Gly Val His Leu Asn Arg Leu His Ser
50 55 60
tgc ctc tac tgt gtc ttc ttc ggc tgt ttc aca aag aag cat att cac 240
Cys Leu Tyr Cys Val Phe Phe Gly Cys Phe Thr Lys Lys His Ile His
65 70 75 80
gag cat gcg aag gcg aag cgg cac aac ctg gcc att gat ctg atg tat 288
Glu His Ala Lys Ala Lys Arg His Asn Leu Ala Ile Asp Leu Met Tyr
85 90 95
gga ggc atc tac tgt ttt ctg tgc cag gac tac atc tat gac aaa gac 336
Gly Gly Ile Tyr Cys Phe Leu Cys Gln Asp Tyr Ile Tyr Asp Lys Asp
100 105 110
atg gaa ata atc gcc aag gag gag cag cga aaa gct tgg aaa atg caa 384
Met Glu Ile Ile Ala Lys Glu Glu Gln Arg Lys Ala Trp Lys Met Gln
115 120 125
ggc gtt gga gag aag ttt tca act tgg gaa cca acc aaa cgg gag ctt 432
Gly Val Gly Glu Lys Phe Ser Thr Trp Glu Pro Thr Lys Arg Glu Leu
130 135 140
gaa ctg ctg aag cac aac ccg aaa agg aga aag atc acc tcg aac tgc 480
Glu Leu Leu Lys His Asn Pro Lys Arg Arg Lys Ile Thr Ser Asn Cys
145 150 155 160
acc ata ggt ctg cgt ggg ctg atc aac ctt ggg aac aca tgc ttc atg 528
Thr Ile Gly Leu Arg Gly Leu Ile Asn Leu Gly Asn Thr Cys Phe Met
165 170 175
aac tgc atc gtg cag gcc ctg acc cac acg cca ctt ctg cgg gac ttc 576
Asn Cys Ile Val Gln Ala Leu Thr His Thr Pro Leu Leu Arg Asp Phe
180 185 190
ttc ctg tct gac agg cac cgc tgt gag atg cag agc ccc agc tcc tgt 624
Phe Leu Ser Asp Arg His Arg Cys Glu Met Gln Ser Pro Ser Ser Cys
195 200 205
ctg gtc tgt gag atg tcc tca ctg ttt cag gag ttt tac tct gga cac 672
Leu Val Cys Glu Met Ser Ser Leu Phe Gln Glu Phe Tyr Ser Gly His
210 215 220
cgg tcc cct cac atc ccg tat aag ttg ctg cac ctg gtg tgg acc cac 720
Arg Ser Pro His Ile Pro Tyr Lys Leu Leu His Leu Val Trp Thr His
225 230 235 240
gcg agg cac cta gca ggc tac gag cag cag gac gcc cac gag ttc ctc 768
Ala Arg His Leu Ala Gly Tyr Glu Gln Gln Asp Ala His Glu Phe Leu
245 250 255
atc gcg gcc ctg gac gtg ctc cac cga cac tgc aaa ggt gat gac aat 816
Ile Ala Ala Leu Asp Val Leu His Arg His Cys Lys Gly Asp Asp Asn
260 265 270
ggg aag aag gcc aac aac ccc aac cac tgc aac tgc atc ata gac cag 864
Gly Lys Lys Ala Asn Asn Pro Asn His Cys Asn Cys Ile Ile Asp Gln
275 280 285
atc ttc aca ggc ggg ttg cag tca gac gtc acc tgc caa gtc tgc cat 912
Ile Phe Thr Gly Gly Leu Gln Ser Asp Val Thr Cys Gln Val Cys His
290 295 300
gga gtc tcc acc acc atc gac ccc ttc tgg gac atc agc ttg gat ctc 960
Gly Val Ser Thr Thr Ile Asp Pro Phe Trp Asp Ile Ser Leu Asp Leu
305 310 315 320
ccc ggc tct tcc acc cca ttc tgg ccc ctg agc cca ggg agc gag ggc 1008
Pro Gly Ser Ser Thr Pro Phe Trp Pro Leu Ser Pro Gly Ser Glu Gly
325 330 335
aac gtg gta aac ggg gaa agc cac gtg tcg gga acc acc acg ctc acg 1056
Asn Val Val Asn Gly Glu Ser His Val Ser Gly Thr Thr Thr Leu Thr
340 345 350
gac tgc ctg cga cga ttc acc aga cca gag cac ttg ggc agc agc gcc 1104
Asp Cys Leu Arg Arg Phe Thr Arg Pro Glu His Leu Gly Ser Ser Ala
355 360 365
aag atc aag tgc agc ggt tgc cat agc tac cag gag tcc aca aag cag 1152
Lys Ile Lys Cys Ser Gly Cys His Ser Tyr Gln Glu Ser Thr Lys Gln
370 375 380
ctc act atg aag aaa ctg ccc atc gta gcc tgt ttt cat ctc aaa cga 1200
Leu Thr Met Lys Lys Leu Pro Ile Val Ala Cys Phe His Leu Lys Arg
385 390 395 400
ttt gaa cac tca gcc aag ctg cgg cgg aag atc acc acg tat gtg tcc 1248
Phe Glu His Ser Ala Lys Leu Arg Arg Lys Ile Thr Thr Tyr Val Ser
405 410 415
ttc ccc ctg gag ctg gac atg acc cct ttc atg gcc tcc agc aaa gag 1296
Phe Pro Leu Glu Leu Asp Met Thr Pro Phe Met Ala Ser Ser Lys Glu
420 425 430
agc agg atg aat gga cag tac cag cag ccc acg gac agt ctc aac aat 1344
Ser Arg Met Asn Gly Gln Tyr Gln Gln Pro Thr Asp Ser Leu Asn Asn
435 440 445
gac aac aag tat tcc ctg ttt gct gtt gtt aac cat caa ggg acc ttg 1392
Asp Asn Lys Tyr Ser Leu Phe Ala Val Val Asn His Gln Gly Thr Leu
450 455 460
gag agt ggc cac tac acc agc ttt atc cgg cag cac aaa gac cag tgg 1440
Glu Ser Gly His Tyr Thr Ser Phe Ile Arg Gln His Lys Asp Gln Trp
465 470 475 480
ttc aag tgt gac gat gcc atc atc acc aag gcc agc atc aag gac gtc 1488
Phe Lys Cys Asp Asp Ala Ile Ile Thr Lys Ala Ser Ile Lys Asp Val
485 490 495
ctg gac agc gaa ggg tac ttg ctg ttc tat cac aaa cag ttc ctg gaa 1536
Leu Asp Ser Glu Gly Tyr Leu Leu Phe Tyr His Lys Gln Phe Leu Glu
500 505 510
tac gag tag 1545
Tyr Glu
515
<210> 13
<211> 803
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Lys Arg Ala Ala Met Ala Leu His Ser Pro Gln Tyr Ile Phe Gly
1 5 10 15
Asp Phe Ser Pro Asp Glu Phe Asn Gln Phe Phe Val Thr Pro Arg Ser
20 25 30
Ser Val Glu Leu Pro Pro Tyr Ser Gly Thr Val Leu Cys Gly Thr Gln
35 40 45
Ala Val Asp Lys Leu Pro Asp Gly Gln Glu Tyr Gln Arg Ile Glu Phe
50 55 60
Gly Val Asp Glu Val Ile Glu Pro Ser Asp Thr Leu Pro Arg Thr Pro
65 70 75 80
Ser Tyr Ser Ile Ser Ser Thr Leu Asn Pro Gln Ala Pro Glu Phe Ile
85 90 95
Leu Gly Cys Thr Ala Ser Lys Ile Thr Pro Asp Gly Ile Thr Lys Glu
100 105 110
Ala Ser Tyr Gly Ser Ile Asp Cys Gln Tyr Pro Gly Ser Ala Leu Ala
115 120 125
Leu Asp Gly Ser Ser Asn Val Glu Ala Glu Val Leu Glu Asn Asp Gly
130 135 140
Val Ser Gly Gly Leu Gly Gln Arg Glu Arg Lys Lys Lys Lys Lys Arg
145 150 155 160
Pro Pro Gly Tyr Tyr Ser Tyr Leu Lys Asp Gly Gly Asp Asp Ser Ile
165 170 175
Ser Thr Glu Ala Leu Val Asn Gly His Ala Asn Ser Ala Val Pro Asn
180 185 190
Ser Val Ser Ala Glu Asp Ala Glu Phe Met Gly Asp Met Pro Pro Ser
195 200 205
Val Thr Pro Arg Thr Cys Asn Ser Pro Gln Asn Ser Thr Asp Ser Val
210 215 220
Ser Asp Ile Val Pro Asp Ser Pro Phe Pro Gly Ala Leu Gly Ser Asp
225 230 235 240
Thr Arg Thr Ala Gly Gln Pro Glu Gly Gly Pro Gly Ala Asp Phe Gly
245 250 255
Gln Ser Cys Phe Pro Ala Glu Ala Gly Arg Asp Thr Leu Ser Arg Thr
260 265 270
Ala Gly Ala Gln Pro Cys Val Gly Thr Asp Thr Thr Glu Asn Leu Gly
275 280 285
Val Ala Asn Gly Gln Ile Leu Glu Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ala Thr
290 295 300
Asn Gly Val Glu Leu His Thr Thr Glu Ser Ile Asp Leu Asp Pro Thr
305 310 315 320
Lys Pro Glu Ser Ala Ser Pro Pro Ala Asp Gly Thr Gly Ser Ala Ser
325 330 335
Gly Thr Leu Pro Val Ser Gln Pro Lys Ser Trp Ala Ser Leu Phe His
340 345 350
Asp Ser Lys Pro Ser Ser Ser Ser Pro Val Ala Tyr Val Glu Thr Lys
355 360 365
Tyr Ser Pro Pro Ala Ile Ser Pro Leu Val Ser Glu Lys Gln Val Glu
370 375 380
Val Lys Glu Gly Leu Val Pro Val Ser Glu Asp Pro Val Ala Ile Lys
385 390 395 400
Ile Ala Glu Leu Leu Glu Asn Val Thr Leu Ile His Lys Pro Val Ser
405 410 415
Leu Gln Pro Arg Gly Leu Ile Asn Lys Gly Asn Trp Cys Tyr Ile Asn
420 425 430
Ala Thr Leu Gln Ala Leu Val Ala Cys Pro Pro Met Tyr His Leu Met
435 440 445
Lys Phe Ile Pro Leu Tyr Ser Lys Val Gln Arg Pro Cys Thr Ser Thr
450 455 460
Pro Met Ile Asp Ser Phe Val Arg Leu Met Asn Glu Phe Thr Asn Met
465 470 475 480
Pro Val Pro Pro Lys Pro Arg Gln Ala Leu Gly Asp Lys Ile Val Arg
485 490 495
Asp Ile Arg Pro Gly Ala Ala Phe Glu Pro Thr Tyr Ile Tyr Arg Leu
500 505 510
Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Leu Ser Glu Lys Gly Arg Gln Glu Asp
515 520 525
Ala Glu Glu Tyr Leu Gly Phe Ile Leu Asn Gly Leu His Glu Glu Met
530 535 540
Leu Asn Leu Lys Lys Leu Leu Ser Pro Ser Asn Glu Lys Leu Thr Ile
545 550 555 560
Ser Asn Gly Pro Lys Asn His Ser Val Asn Glu Glu Glu Gln Glu Glu
565 570 575
Gln Gly Glu Gly Ser Glu Asp Glu Trp Glu Gln Val Gly Pro Arg Asn
580 585 590
Lys Thr Ser Val Thr Arg Gln Ala Asp Phe Val Gln Thr Pro Ile Thr
595 600 605
Gly Ile Phe Gly Gly His Ile Arg Ser Val Val Tyr Gln Gln Ser Ser
610 615 620
Lys Glu Ser Ala Thr Leu Gln Pro Phe Phe Thr Leu Gln Leu Asp Ile
625 630 635 640
Gln Ser Asp Lys Ile Arg Thr Val Gln Asp Ala Leu Glu Ser Leu Val
645 650 655
Ala Arg Glu Ser Val Gln Gly Tyr Thr Thr Lys Thr Lys Gln Glu Val
660 665 670
Glu Ile Ser Arg Arg Val Thr Leu Glu Lys Leu Pro Pro Val Leu Val
675 680 685
Leu His Leu Lys Arg Phe Val Tyr Glu Lys Thr Gly Gly Cys Gln Lys
690 695 700
Leu Ile Lys Asn Ile Glu Tyr Pro Val Asp Leu Glu Ile Ser Lys Glu
705 710 715 720
Leu Leu Ser Pro Gly Val Lys Asn Lys Asn Phe Lys Cys His Arg Thr
725 730 735
Tyr Arg Leu Phe Ala Val Val Tyr His His Gly Asn Ser Ala Thr Gly
740 745 750
Gly His Tyr Thr Thr Asp Val Phe Gln Ile Gly Leu Asn Gly Trp Leu
755 760 765
Arg Ile Asp Asp Gln Thr Val Lys Val Ile Asn Gln Tyr Gln Val Val
770 775 780
Lys Pro Thr Ala Glu Arg Thr Ala Tyr Leu Leu Tyr Tyr Arg Arg Val
785 790 795 800
Asp Leu Leu
<210> 14
<211> 3280
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (32)..(2443)
<400> 14
gcgtgagcag ccggaggatc gcggagtccc a atg aaa cgg gca gcc atg gcc 52
Met Lys Arg Ala Ala Met Ala
1 5
ctc cac agc ccg cag tat att ttt gga gat ttt agc cct gat gaa ttc 100
Leu His Ser Pro Gln Tyr Ile Phe Gly Asp Phe Ser Pro Asp Glu Phe
10 15 20
aat caa ttc ttt gtg act cct cga tct tca gtt gag ctt cct cca tac 148
Asn Gln Phe Phe Val Thr Pro Arg Ser Ser Val Glu Leu Pro Pro Tyr
25 30 35
agt gga aca gtt ctg tgt ggc aca cag gct gtg gat aaa cta cct gat 196
Ser Gly Thr Val Leu Cys Gly Thr Gln Ala Val Asp Lys Leu Pro Asp
40 45 50 55
gga caa gaa tat cag aga att gag ttt ggt gtc gat gaa gtc att gaa 244
Gly Gln Glu Tyr Gln Arg Ile Glu Phe Gly Val Asp Glu Val Ile Glu
60 65 70
ccc agt gac act ttg ccg aga acc ccc agc tac agt att tca agc aca 292
Pro Ser Asp Thr Leu Pro Arg Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Ser Ser Thr
75 80 85
ctg aac cct cag gcc cct gaa ttt att ctc ggt tgt aca gct tcc aaa 340
Leu Asn Pro Gln Ala Pro Glu Phe Ile Leu Gly Cys Thr Ala Ser Lys
90 95 100
ata acc cct gat ggt atc act aaa gaa gca agc tat ggc tcc atc gac 388
Ile Thr Pro Asp Gly Ile Thr Lys Glu Ala Ser Tyr Gly Ser Ile Asp
105 110 115
tgc cag tac cca ggc tct gcc ctc gct ttg gat gga agt tct aat gtg 436
Cys Gln Tyr Pro Gly Ser Ala Leu Ala Leu Asp Gly Ser Ser Asn Val
120 125 130 135
gag gcg gaa gtt ttg gaa aat gat ggt gtc tca ggt ggt ctt gga caa 484
Glu Ala Glu Val Leu Glu Asn Asp Gly Val Ser Gly Gly Leu Gly Gln
140 145 150
agg gag cgt aaa aag aag aaa aag cgg cca cct gga tat tac agc tat 532
Arg Glu Arg Lys Lys Lys Lys Lys Arg Pro Pro Gly Tyr Tyr Ser Tyr
155 160 165
ttg aaa gat ggt ggc gat gat agt atc tcc aca gaa gcc ctg gtc aat 580
Leu Lys Asp Gly Gly Asp Asp Ser Ile Ser Thr Glu Ala Leu Val Asn
170 175 180
ggc cat gcc aat tca gca gtc ccg aac agt gtc agt gca gag gat gca 628
Gly His Ala Asn Ser Ala Val Pro Asn Ser Val Ser Ala Glu Asp Ala
185 190 195
gaa ttt atg ggt gac atg ccc ccg tca gtt acg ccc agg act tgt aac 676
Glu Phe Met Gly Asp Met Pro Pro Ser Val Thr Pro Arg Thr Cys Asn
200 205 210 215
agc ccc cag aac tcc aca gac tct gtc agt gac att gtg cct gac agt 724
Ser Pro Gln Asn Ser Thr Asp Ser Val Ser Asp Ile Val Pro Asp Ser
220 225 230
cct ttc ccc gga gca ctc ggc agt gac acc agg act gca ggg cag cca 772
Pro Phe Pro Gly Ala Leu Gly Ser Asp Thr Arg Thr Ala Gly Gln Pro
235 240 245
gag ggg ggc ccc ggg gct gat ttt ggt cag tcc tgc ttc cct gca gag 820
Glu Gly Gly Pro Gly Ala Asp Phe Gly Gln Ser Cys Phe Pro Ala Glu
250 255 260
gct ggc aga gac acc ctg tca agg aca gct ggg gct cag ccc tgc gtt 868
Ala Gly Arg Asp Thr Leu Ser Arg Thr Ala Gly Ala Gln Pro Cys Val
265 270 275
ggt acc gat act act gaa aac ctt gga gtt gct aat gga caa ata ctt 916
Gly Thr Asp Thr Thr Glu Asn Leu Gly Val Ala Asn Gly Gln Ile Leu
280 285 290 295
gaa tcc tcg ggt gag ggc aca gct acc aac ggg gtg gag ttg cac acc 964
Glu Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ala Thr Asn Gly Val Glu Leu His Thr
300 305 310
acg gaa agc ata gac ttg gac cca acc aaa ccc gag agt gca tca cct 1012
Thr Glu Ser Ile Asp Leu Asp Pro Thr Lys Pro Glu Ser Ala Ser Pro
315 320 325
cct gct gac ggc acg ggc tct gca tca ggc acc ctt cct gtc agc cag 1060
Pro Ala Asp Gly Thr Gly Ser Ala Ser Gly Thr Leu Pro Val Ser Gln
330 335 340
ccc aag tcc tgg gcc agc ctc ttt cat gat tct aag ccc tct tcc tcc 1108
Pro Lys Ser Trp Ala Ser Leu Phe His Asp Ser Lys Pro Ser Ser Ser
345 350 355
tcg ccg gtg gcc tat gtg gaa act aag tat tcc cct ccc gcc ata tct 1156
Ser Pro Val Ala Tyr Val Glu Thr Lys Tyr Ser Pro Pro Ala Ile Ser
360 365 370 375
ccc ctg gtt tct gaa aag cag gtt gaa gtc aaa gaa ggg ctt gtt ccg 1204
Pro Leu Val Ser Glu Lys Gln Val Glu Val Lys Glu Gly Leu Val Pro
380 385 390
gtt tca gag gat cct gta gcc ata aag att gca gag ttg ctg gag aat 1252
Val Ser Glu Asp Pro Val Ala Ile Lys Ile Ala Glu Leu Leu Glu Asn
395 400 405
gta acc cta atc cat aaa cca gtg tcg ttg caa ccc cgt ggg ctg atc 1300
Val Thr Leu Ile His Lys Pro Val Ser Leu Gln Pro Arg Gly Leu Ile
410 415 420
aat aaa ggg aac tgg tgc tac att aat gct aca ctg cag gca ttg gtt 1348
Asn Lys Gly Asn Trp Cys Tyr Ile Asn Ala Thr Leu Gln Ala Leu Val
425 430 435
gct tgc ccg ccg atg tac cac ctg atg aag ttc att cct ctg tat tcc 1396
Ala Cys Pro Pro Met Tyr His Leu Met Lys Phe Ile Pro Leu Tyr Ser
440 445 450 455
aaa gtg caa agg cct tgt acg tca aca ccc atg ata gac agc ttt gtt 1444
Lys Val Gln Arg Pro Cys Thr Ser Thr Pro Met Ile Asp Ser Phe Val
460 465 470
cgg cta atg aat gag ttc act aat atg cca gta cct cca aaa ccc cga 1492
Arg Leu Met Asn Glu Phe Thr Asn Met Pro Val Pro Pro Lys Pro Arg
475 480 485
caa gct ctt gga gat aaa atc gtg agg gat att cgc cct gga gct gcc 1540
Gln Ala Leu Gly Asp Lys Ile Val Arg Asp Ile Arg Pro Gly Ala Ala
490 495 500
ttt gag ccc aca tat att tac aga ctc ctg aca gtt aac aag tca agc 1588
Phe Glu Pro Thr Tyr Ile Tyr Arg Leu Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser
505 510 515
ctg tct gaa aag ggt cga caa gaa gat gct gag gaa tac tta ggc ttc 1636
Leu Ser Glu Lys Gly Arg Gln Glu Asp Ala Glu Glu Tyr Leu Gly Phe
520 525 530 535
att cta aat gga ctt cat gag gaa atg ttg aac cta aag aag ctt ctc 1684
Ile Leu Asn Gly Leu His Glu Glu Met Leu Asn Leu Lys Lys Leu Leu
540 545 550
tca cca agt aat gaa aaa ctt acg att tcc aac ggc ccc aaa aac cac 1732
Ser Pro Ser Asn Glu Lys Leu Thr Ile Ser Asn Gly Pro Lys Asn His
555 560 565
tcg gtc aat gaa gaa gag cag gaa gaa caa ggt gaa gga agc gag gat 1780
Ser Val Asn Glu Glu Glu Gln Glu Glu Gln Gly Glu Gly Ser Glu Asp
570 575 580
gaa tgg gaa caa gtg ggc ccc cgg aac aag act tcc gtc acc cgc cag 1828
Glu Trp Glu Gln Val Gly Pro Arg Asn Lys Thr Ser Val Thr Arg Gln
585 590 595
gcg gat ttt gtt cag act cca atc acc ggc att ttt ggt gga cac atc 1876
Ala Asp Phe Val Gln Thr Pro Ile Thr Gly Ile Phe Gly Gly His Ile
600 605 610 615
agg tct gtg gtt tac cag cag agt tca aaa gaa tct gcc act ttg cag 1924
Arg Ser Val Val Tyr Gln Gln Ser Ser Lys Glu Ser Ala Thr Leu Gln
620 625 630
cca ttt ttc acg ttg cag ttg gat atc cag tca gac aag ata cgc aca 1972
Pro Phe Phe Thr Leu Gln Leu Asp Ile Gln Ser Asp Lys Ile Arg Thr
635 640 645
gtc cag gat gca ctg gag agc ttg gtg gca aga gaa tct gtc caa ggt 2020
Val Gln Asp Ala Leu Glu Ser Leu Val Ala Arg Glu Ser Val Gln Gly
650 655 660
tat acc aca aaa acc aaa caa gag gtt gag ata agt cga aga gtg act 2068
Tyr Thr Thr Lys Thr Lys Gln Glu Val Glu Ile Ser Arg Arg Val Thr
665 670 675
ctg gaa aaa ctc cct cct gtc ctc gtg ctg cac ctg aaa cga ttc gtt 2116
Leu Glu Lys Leu Pro Pro Val Leu Val Leu His Leu Lys Arg Phe Val
680 685 690 695
tat gag aag act ggt ggg tgc cag aag ctt atc aaa aat att gaa tat 2164
Tyr Glu Lys Thr Gly Gly Cys Gln Lys Leu Ile Lys Asn Ile Glu Tyr
700 705 710
cct gtg gac ttg gaa att agt aaa gaa ctg ctt tct cca ggg gtt aaa 2212
Pro Val Asp Leu Glu Ile Ser Lys Glu Leu Leu Ser Pro Gly Val Lys
715 720 725
aat aag aat ttt aaa tgc cac cga acc tat cgg ctc ttt gca gtg gtc 2260
Asn Lys Asn Phe Lys Cys His Arg Thr Tyr Arg Leu Phe Ala Val Val
730 735 740
tac cat cac ggc aac agt gcg acg ggc ggc cat tac act aca gac gtc 2308
Tyr His His Gly Asn Ser Ala Thr Gly Gly His Tyr Thr Thr Asp Val
745 750 755
ttc cag atc ggt ctg aat ggc tgg ctg cgc atc gat gac cag aca gtc 2356
Phe Gln Ile Gly Leu Asn Gly Trp Leu Arg Ile Asp Asp Gln Thr Val
760 765 770 775
aag gtg atc aac cag tac cag gtg gtg aaa cca act gct gaa cgc aca 2404
Lys Val Ile Asn Gln Tyr Gln Val Val Lys Pro Thr Ala Glu Arg Thr
780 785 790
gcc tac ctc ctg tat tac cgc cga gtg gac ctg ctg taa accctgtgtg 2453
Ala Tyr Leu Leu Tyr Tyr Arg Arg Val Asp Leu Leu
795 800
cgctgtgtgt gcgcccagtg cccgcttcgt aggacaccac ctcacactca cttcccgcct 2513
ctctttagtg gctctttaga gagaaactct ttctcccttt gcaaaaatgg gctagaatga 2573
aaaggagatg ccttggggtt cgtgcacaac acagcttctg ttgactctaa cttccaaatc 2633
aaaatcattt ggttgaaaca gactgttgct tgattttaga aaatacacaa aaacccatat 2693
ttctgaaata atgctgattc ctgagataag aaagtggatt tgatccccag tctcattgct 2753
tagtagaata aatcctgcac cagcaacaac acttgtaaat ttgtgaaaat gaattttatc 2813
tttccttaaa aaagaaattt tttaatccat cacacttttc ttccctaccc tttagttttt 2873
gataaatgat aaaaatgagc cagttatcaa agaagaacta gttcttactt caaaagaaaa 2933
ataaacataa aaaataagtt gctggttcct aacaggaaaa attttaataa ttgtactgag 2993
agaaactgct tacgtacaca ttgcagatca aatatttgga gttaaaatgt tagtctacat 3053
agatgggtga ttgtaacttt attgccatta aaagatttca aattgcattc atgcttctgt 3113
gtacacataa tgaaaaatgg gcaaataatg aagatctctc cttcagtctg ctctgtttaa 3173
ttctgctgtc tgctcttctc taatgctgcg tccctaattg tacacagttt agtgatatct 3233
aggagtataa agttgtcgcc catcaataaa aatcacaaag ttggttt 3280
<210> 15
<211> 1318
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Ser Gly Gly Ala Ser Ala Thr Gly Pro Arg Arg Gly Pro Pro Gly
1 5 10 15
Leu Glu Asp Thr Thr Ser Lys Lys Lys Gln Lys Asp Arg Ala Asn Gln
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Glu Ser Lys Asp Gly Asp Pro Arg Lys Glu Thr Gly Ser Arg Tyr Val
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Ala Gln Ala Gly Leu Glu Pro Leu Ala Ser Gly Asp Pro Ser Ala Ser
50 55 60
Ala Ser His Ala Ala Gly Ile Thr Gly Ser Arg His Arg Thr Arg Leu
65 70 75 80
Phe Phe Pro Ser Ser Ser Gly Ser Ala Ser Thr Pro Gln Glu Glu Gln
85 90 95
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100 105 110
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Gln Trp Gly Gly Val Phe Tyr Ala Glu Ile Lys Ser Ser Cys Ala Lys
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Val Gln Thr Arg Lys Gly Ser Leu Leu His Leu Thr Leu Pro Lys Lys
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Val Pro Met Leu Thr Trp Pro Ser Leu Leu Val Glu Ala Asp Glu Gln
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Leu Cys Ile Pro Pro Leu Asn Ser Gln Thr Cys Leu Leu Gly Ser Glu
210 215 220
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225 230 235 240
Asp Pro Val Ser Pro Ala Met Val Arg Ser Arg Asn Pro Gly Lys Asp
245 250 255
Asp Cys Ala Lys Glu Glu Met Ala Val Ala Ala Asp Ala Ala Thr Leu
260 265 270
Val Asp Glu Pro Glu Ser Met Val Asn Leu Ala Phe Val Lys Asn Asp
275 280 285
Ser Tyr Glu Lys Gly Pro Asp Ser Val Val Val His Val Tyr Val Lys
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Glu Ile Cys Arg Asp Thr Ser Arg Val Leu Phe Arg Glu Gln Asp Phe
305 310 315 320
Thr Leu Ile Phe Gln Thr Arg Asp Gly Asn Phe Leu Arg Leu His Pro
325 330 335
Gly Cys Gly Pro His Thr Thr Phe Arg Trp Gln Val Lys Leu Arg Asn
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Leu Ile Glu Pro Glu Gln Cys Thr Phe Cys Phe Thr Ala Ser Arg Ile
355 360 365
Asp Ile Cys Leu Arg Lys Arg Gln Ser Gln Arg Trp Gly Gly Leu Glu
370 375 380
Ala Pro Ala Ala Arg Val Gly Gly Ala Lys Val Ala Val Pro Thr Gly
385 390 395 400
Pro Thr Pro Leu Asp Ser Thr Pro Pro Gly Gly Ala Pro His Pro Leu
405 410 415
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435 440 445
Pro Gly Gly Ala Pro His Pro Leu Thr Gly Gln Glu Glu Ala Arg Ala
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Val Glu Met Val Pro Pro Met Pro His Ser Pro Val Ser Gly Asp Ser
465 470 475 480
Val Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Lys Lys Val Cys Leu Pro Gly Phe
485 490 495
Thr Gly Leu Val Asn Leu Gly Asn Thr Cys Phe Met Asn Ser Val Ile
500 505 510
Gln Ser Leu Ser Asn Thr Arg Glu Leu Arg Asp Phe Phe His Asp Arg
515 520 525
Ser Phe Glu Ala Glu Ile Asn Tyr Asn Asn Pro Leu Gly Thr Gly Gly
530 535 540
Arg Leu Ala Ile Gly Phe Ala Val Leu Leu Arg Ala Leu Trp Lys Gly
545 550 555 560
Thr His His Ala Phe Gln Pro Ser Lys Leu Lys Ala Ile Val Ala Ser
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Lys Ala Ser Gln Phe Thr Gly Tyr Ala Gln His Asp Ala Gln Glu Phe
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Met Ala Phe Leu Leu Asp Gly Leu His Glu Asp Leu Asn Arg Ile Gln
595 600 605
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610 615 620
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Phe Ile Val Asp Leu Phe Gln Gly Gln Tyr Lys Ser Lys Leu Val Cys
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Pro Val Cys Ala Lys Val Ser Ile Thr Phe Asp Pro Phe Leu Tyr Leu
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Arg Phe His Arg Val Phe Leu Pro Ser His Ser Leu Asp Thr Val Ser
740 745 750
Pro Ser Asp Thr Leu Leu Cys Phe Glu Leu Leu Ser Ser Glu Leu Ala
755 760 765
Lys Glu Arg Val Val Val Leu Glu Val Gln Gln Arg Pro Gln Val Pro
770 775 780
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785 790 795 800
Glu Asp Glu Lys Leu Lys Arg Cys Thr Arg Cys Tyr Arg Val Gly Tyr
805 810 815
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Cys Arg Pro Glu Asn Ile Gly Tyr Pro Phe Leu Val Ser Val Pro Ala
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850 855 860
Arg Tyr Ser Val Ser Val Phe Gln Pro Pro Phe Gln Pro Gly Arg Met
865 870 875 880
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885 890 895
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900 905 910
Leu Gln Leu Val Thr Pro Met Ala Glu Gly Asp Thr Gly Leu Pro Arg
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930 935 940
Ser Ser Glu Met Leu Ala Ser Gly Pro Ile Glu Val Gly Ser Leu Pro
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Ala Gly Glu Arg Val Ser Arg Pro Glu Ala Ala Val Pro Gly Tyr Gln
965 970 975
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980 985 990
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1010 1015 1020
Asn Asn Glu Arg Leu Gln Glu Phe Val Leu Val Ala Ser Lys Glu Leu
1025 1030 1035 1040
Glu Cys Ala Glu Asp Pro Gly Ser Ala Gly Glu Ala Ala Arg Ala Gly
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His Phe Thr Leu Asp Gln Cys Leu Asn Leu Phe Thr Arg Pro Glu Val
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Leu Ala Pro Glu Glu Ala Trp Tyr Cys Pro Gln Cys Lys Gln His Arg
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Glu Ala Ser Lys Gln Leu Leu Leu Trp Arg Leu Pro Asn Val Leu Ile
1090 1095 1100
Val Gln Leu Lys Arg Phe Ser Phe Arg Ser Phe Ile Trp Arg Asp Lys
1105 1110 1115 1120
Ile Asn Asp Leu Val Glu Phe Pro Val Arg Asn Leu Asp Leu Ser Lys
1125 1130 1135
Phe Cys Ile Gly Gln Lys Glu Glu Gln Leu Pro Ser Tyr Asp Leu Tyr
1140 1145 1150
Ala Val Ile Asn His Tyr Gly Gly Met Ile Gly Gly His Tyr Thr Ala
1155 1160 1165
Cys Ala Arg Leu Pro Asn Asp Arg Ser Ser Gln Arg Ser Asp Val Gly
1170 1175 1180
Trp Arg Leu Phe Asp Asp Ser Thr Val Thr Thr Val Asp Glu Ser Gln
1185 1190 1195 1200
Val Val Thr Arg Tyr Ala Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Arg Arg Asn Ser
1205 1210 1215
Pro Val Glu Arg Pro Pro Arg Ala Gly His Ser Glu His His Pro Asp
1220 1225 1230
Leu Gly Pro Ala Ala Glu Ala Ala Ala Ser Gln Ala Ser Arg Ile Trp
1235 1240 1245
Gln Glu Leu Glu Ala Glu Glu Glu Pro Val Pro Glu Gly Ser Gly Pro
1250 1255 1260
Leu Gly Pro Trp Gly Pro Gln Asp Trp Val Gly Pro Leu Pro Arg Gly
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Pro Thr Thr Pro Asp Glu Gly Cys Leu Arg Tyr Phe Val Leu Gly Thr
1285 1290 1295
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1300 1305 1310
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1315
<210> 16
<211> 4401
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (162)..(4118)
<400> 16
gggctggctg cggcggtctc gctcggctgt ccgttccttg ctggagaatt tggccacaaa 60
gagctgccaa gatagctggg ccaggaagaa agcgccgcag ccctgaccca gacgctgttg 120
ccgaccccgg ggcactctgg ctgtcgacca agcggctcaa g atg tct ggc ggg gcc 176
Met Ser Gly Gly Ala
1 5
agt gcc aca ggc cca agg aga ggg ccc cca gga ctg gag gac acc act 224
Ser Ala Thr Gly Pro Arg Arg Gly Pro Pro Gly Leu Glu Asp Thr Thr
10 15 20
agt aag aag aag cag aag gat cga gca aac cag gag agc aag gat gga 272
Ser Lys Lys Lys Gln Lys Asp Arg Ala Asn Gln Glu Ser Lys Asp Gly
25 30 35
gat cct agg aaa gag aca ggg tct cga tat gtt gcc cag gct ggt ctt 320
Asp Pro Arg Lys Glu Thr Gly Ser Arg Tyr Val Ala Gln Ala Gly Leu
40 45 50
gaa cct ctg gcc tca ggt gat cct tct gcc tca gcc tcc cat gca gct 368
Glu Pro Leu Ala Ser Gly Asp Pro Ser Ala Ser Ala Ser His Ala Ala
55 60 65
ggg atc aca ggc tca cgc cac cgt acc cgg ctg ttc ttt cct tca tcg 416
Gly Ile Thr Gly Ser Arg His Arg Thr Arg Leu Phe Phe Pro Ser Ser
70 75 80 85
tca ggg tca gca tcc act cct caa gag gag cag acc aaa gag gga gct 464
Ser Gly Ser Ala Ser Thr Pro Gln Glu Glu Gln Thr Lys Glu Gly Ala
90 95 100
tgt gaa gac cct cat gat ctc ttg gct act ccc act cca gag ttg ttg 512
Cys Glu Asp Pro His Asp Leu Leu Ala Thr Pro Thr Pro Glu Leu Leu
105 110 115
ctc gat tgg agg cag agt gca gaa gag gtg att gtc aag ctt cgt gtg 560
Leu Asp Trp Arg Gln Ser Ala Glu Glu Val Ile Val Lys Leu Arg Val
120 125 130
gga gta ggt ccc ctg cag ctg gag gat gta gat gct gct ttc aca gat 608
Gly Val Gly Pro Leu Gln Leu Glu Asp Val Asp Ala Ala Phe Thr Asp
135 140 145
aca gac tgt gtg gtg cgg ttt gca ggt ggt cag cag tgg ggt ggt gtc 656
Thr Asp Cys Val Val Arg Phe Ala Gly Gly Gln Gln Trp Gly Gly Val
150 155 160 165
ttc tat gct gag ata aaa agc tct tgt gct aaa gtg caa acc cgc aag 704
Phe Tyr Ala Glu Ile Lys Ser Ser Cys Ala Lys Val Gln Thr Arg Lys
170 175 180
ggc agt ctc ctg cac ctg aca ctg ccc aaa aag gtg cct atg ctc acg 752
Gly Ser Leu Leu His Leu Thr Leu Pro Lys Lys Val Pro Met Leu Thr
185 190 195
tgg ccc tcc ctc ctg gtt gag gct gat gaa cag ctt tgc ata cca ccg 800
Trp Pro Ser Leu Leu Val Glu Ala Asp Glu Gln Leu Cys Ile Pro Pro
200 205 210
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Leu Asn Ser Gln Thr Cys Leu Leu Gly Ser Glu Glu Asn Leu Ala Pro
215 220 225
ttg gca gga gag aaa gca gtg cct ccc ggg aat gac cca gtc tct cca 896
Leu Ala Gly Glu Lys Ala Val Pro Pro Gly Asn Asp Pro Val Ser Pro
230 235 240 245
gcc atg gtc cgg agc aga aac cct ggg aaa gat gac tgt gcc aag gag 944
Ala Met Val Arg Ser Arg Asn Pro Gly Lys Asp Asp Cys Ala Lys Glu
250 255 260
gag atg gca gtg gca gca gat gct gca acc ttg gtg gat gag ccc gag 992
Glu Met Ala Val Ala Ala Asp Ala Ala Thr Leu Val Asp Glu Pro Glu
265 270 275
tcg atg gtg aac ctg gcg ttt gtc aag aat gac tcg tat gag aag ggc 1040
Ser Met Val Asn Leu Ala Phe Val Lys Asn Asp Ser Tyr Glu Lys Gly
280 285 290
ccg gat tca gtg gtg gtg cac gtg tac gtg aag gag atc tgc agg gac 1088
Pro Asp Ser Val Val Val His Val Tyr Val Lys Glu Ile Cys Arg Asp
295 300 305
acc tca aga gta ctt ttc cgt gag cag gac ttc acg ctc atc ttc cag 1136
Thr Ser Arg Val Leu Phe Arg Glu Gln Asp Phe Thr Leu Ile Phe Gln
310 315 320 325
acc agg gat gga aac ttc ctg agg ctg cac ccg ggc tgt ggg ccc cac 1184
Thr Arg Asp Gly Asn Phe Leu Arg Leu His Pro Gly Cys Gly Pro His
330 335 340
acc acc ttc cgt tgg cag gtg aag ctc agg aat ctg att gag cca gag 1232
Thr Thr Phe Arg Trp Gln Val Lys Leu Arg Asn Leu Ile Glu Pro Glu
345 350 355
cag tgc acc ttc tgt ttc acg gct tct cgc atc gac atc tgc ctt cgt 1280
Gln Cys Thr Phe Cys Phe Thr Ala Ser Arg Ile Asp Ile Cys Leu Arg
360 365 370
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Lys Arg Gln Ser Gln Arg Trp Gly Gly Leu Glu Ala Pro Ala Ala Arg
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gtg ggt ggt gca aag gtt gcc gtg ccg aca ggt cca acc cct ctg gat 1376
Val Gly Gly Ala Lys Val Ala Val Pro Thr Gly Pro Thr Pro Leu Asp
390 395 400 405
tca acc cca cca gga ggt gct ccc cac ccc ctg aca ggc cag gag gag 1424
Ser Thr Pro Pro Gly Gly Ala Pro His Pro Leu Thr Gly Gln Glu Glu
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Ala Arg Ala Val Glu Lys Asp Lys Ser Lys Ala Arg Ser Glu Asp Thr
425 430 435
ggg cta gac agt gtg gca acc cgc aca ccc cca cca gga ggt gct ccc 1520
Gly Leu Asp Ser Val Ala Thr Arg Thr Pro Pro Pro Gly Gly Ala Pro
440 445 450
cac ccc ctg aca ggc cag gag gag gcc cgg gct gtg gag atg gtg cct 1568
His Pro Leu Thr Gly Gln Glu Glu Ala Arg Ala Val Glu Met Val Pro
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ccc atg ccc cac agc cca gtt agt gga gac agc gtg gag gag gag gaa 1616
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gag gaa gag aag aag gtg tgt ctg cca ggc ttc act ggc ctt gtc aat 1664
Glu Glu Glu Lys Lys Val Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Leu Val Asn
490 495 500
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Leu Gly Asn Thr Cys Phe Met Asn Ser Val Ile Gln Ser Leu Ser Asn
505 510 515
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Thr Arg Glu Leu Arg Asp Phe Phe His Asp Arg Ser Phe Glu Ala Glu
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atc aac tac aac aac cca cta ggg act ggt ggg cgt ctg gcc att ggc 1808
Ile Asn Tyr Asn Asn Pro Leu Gly Thr Gly Gly Arg Leu Ala Ile Gly
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Phe Ala Val Leu Leu Arg Ala Leu Trp Lys Gly Thr His His Ala Phe
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cag cct tcc aag ttg aag gcc att gtg gcg agt aag gcc agc cag ttc 1904
Gln Pro Ser Lys Leu Lys Ala Ile Val Ala Ser Lys Ala Ser Gln Phe
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Thr Gly Tyr Ala Gln His Asp Ala Gln Glu Phe Met Ala Phe Leu Leu
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gat ggg ctg cac gag gac ctg aat cgc att cag aac aag ccc tac aca 2000
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gag acc gtg gat tca gat ggg cgg ccc gat gag gtg gta gct gag gaa 2048
Glu Thr Val Asp Ser Asp Gly Arg Pro Asp Glu Val Val Ala Glu Glu
615 620 625
gca tgg cag cgg cac aag atg agg aat gac tct ttc atc gtg gac cta 2096
Ala Trp Gln Arg His Lys Met Arg Asn Asp Ser Phe Ile Val Asp Leu
630 635 640 645
ttt cag ggg cag tac aag tcg aag ctg gtg tgc cct gtg tgt gcc aag 2144
Phe Gln Gly Gln Tyr Lys Ser Lys Leu Val Cys Pro Val Cys Ala Lys
650 655 660
gtc tcc atc act ttt gac ccg ttt ctt tat ctg ccg gtg ccc ttg cca 2192
Val Ser Ile Thr Phe Asp Pro Phe Leu Tyr Leu Pro Val Pro Leu Pro
665 670 675
caa aag caa aag gtt ctc cct gtc ttt tat ttt gcc cga gag ccc cac 2240
Gln Lys Gln Lys Val Leu Pro Val Phe Tyr Phe Ala Arg Glu Pro His
680 685 690
agc aag ccc atc aag ttc ctg gtg agc gtc agc aag gag aac tcc act 2288
Ser Lys Pro Ile Lys Phe Leu Val Ser Val Ser Lys Glu Asn Ser Thr
695 700 705
gcg agc gaa gta ttg gac tcc ctc tct cag agt gtt cat gtg aag cct 2336
Ala Ser Glu Val Leu Asp Ser Leu Ser Gln Ser Val His Val Lys Pro
710 715 720 725
gag aac ctg cgt ttg gcg gag gta att aag aat cgt ttt cat cgt gtg 2384
Glu Asn Leu Arg Leu Ala Glu Val Ile Lys Asn Arg Phe His Arg Val
730 735 740
ttc cta ccc tcc cac tca ctg gac act gtg tcc cca tct gat acg ctc 2432
Phe Leu Pro Ser His Ser Leu Asp Thr Val Ser Pro Ser Asp Thr Leu
745 750 755
ctc tgc ttt gag ctg cta tcc tca gag ttg gct aag gag cgg gta gtg 2480
Leu Cys Phe Glu Leu Leu Ser Ser Glu Leu Ala Lys Glu Arg Val Val
760 765 770
gtg cta gag gtg caa cag cgc ccc cag gtg ccc agc gtc ccc atc tcc 2528
Val Leu Glu Val Gln Gln Arg Pro Gln Val Pro Ser Val Pro Ile Ser
775 780 785
aag tgt gca gcc tgc cag cgg aag caa cag tcg gag gat gaa aag ctg 2576
Lys Cys Ala Ala Cys Gln Arg Lys Gln Gln Ser Glu Asp Glu Lys Leu
790 795 800 805
aag cgc tgt acc cgg tgc tac cgt gtg ggc tac tgc aac cag ctc tgc 2624
Lys Arg Cys Thr Arg Cys Tyr Arg Val Gly Tyr Cys Asn Gln Leu Cys
810 815 820
cag aaa acc cac tgg cct gac cac aag ggc ctc tgc cga cct gag aac 2672
Gln Lys Thr His Trp Pro Asp His Lys Gly Leu Cys Arg Pro Glu Asn
825 830 835
att ggc tac ccc ttc ctg gtc agt gta cct gcc tca cgc ctc act tat 2720
Ile Gly Tyr Pro Phe Leu Val Ser Val Pro Ala Ser Arg Leu Thr Tyr
840 845 850
gcc cgc ctc gct cag ttg cta gag ggc tat gcc cgg tac tct gtg agt 2768
Ala Arg Leu Ala Gln Leu Leu Glu Gly Tyr Ala Arg Tyr Ser Val Ser
855 860 865
gta ttc cag cca ccc ttt cag cca ggc cgc atg gcc ttg gag tct cag 2816
Val Phe Gln Pro Pro Phe Gln Pro Gly Arg Met Ala Leu Glu Ser Gln
870 875 880 885
agc cct ggc tgc acc aca ctg ctc tcc aca ggt tcc ctg gag gct ggg 2864
Ser Pro Gly Cys Thr Thr Leu Leu Ser Thr Gly Ser Leu Glu Ala Gly
890 895 900
gac agc gag aga gac ccc att cag cca cct gag ctc cag ctg gtg acc 2912
Asp Ser Glu Arg Asp Pro Ile Gln Pro Pro Glu Leu Gln Leu Val Thr
905 910 915
cct atg gct gag ggg gac aca ggg ctt ccc cgg gtg tgg gca gcc cct 2960
Pro Met Ala Glu Gly Asp Thr Gly Leu Pro Arg Val Trp Ala Ala Pro
920 925 930
gac cgg ggt cct gtg ccc agc acc agt gga att tct tct gag atg ctg 3008
Asp Arg Gly Pro Val Pro Ser Thr Ser Gly Ile Ser Ser Glu Met Leu
935 940 945
gcc agt ggg ccc att gag gtt ggc tcc ttg cca gct ggc gag agg gtg 3056
Ala Ser Gly Pro Ile Glu Val Gly Ser Leu Pro Ala Gly Glu Arg Val
950 955 960 965
tcc cga ccc gaa gct gct gtg cct ggg tac cag cat cca agt gaa gct 3104
Ser Arg Pro Glu Ala Ala Val Pro Gly Tyr Gln His Pro Ser Glu Ala
970 975 980
atg aat gcc cac aca ccc cag ttc ttc atc tat aaa att gat tca tcc 3152
Met Asn Ala His Thr Pro Gln Phe Phe Ile Tyr Lys Ile Asp Ser Ser
985 990 995
aac cga gag cag cgg cta gag gac aaa gga gac acc cca ctg gag ctg 3200
Asn Arg Glu Gln Arg Leu Glu Asp Lys Gly Asp Thr Pro Leu Glu Leu
1000 1005 1010
ggt gac gac tgt agc ctg gct ctc gtc tgg cgg aac aat gag cgc ttg 3248
Gly Asp Asp Cys Ser Leu Ala Leu Val Trp Arg Asn Asn Glu Arg Leu
1015 1020 1025
cag gag ttt gtg ttg gta gcc tcc aag gag ctg gaa tgt gct gag gat 3296
Gln Glu Phe Val Leu Val Ala Ser Lys Glu Leu Glu Cys Ala Glu Asp
1030 1035 1040 1045
cca ggc tct gcc ggt gag gct gcc cgg gcc ggc cac ttc acc ctg gac 3344
Pro Gly Ser Ala Gly Glu Ala Ala Arg Ala Gly His Phe Thr Leu Asp
1050 1055 1060
cag tgc ctc aac ctc ttc aca cgg cct gag gtg ctg gca ccc gag gag 3392
Gln Cys Leu Asn Leu Phe Thr Arg Pro Glu Val Leu Ala Pro Glu Glu
1065 1070 1075
gcc tgg tac tgc cca cag tgc aaa cag cac cgt gag gcc tcc aag cag 3440
Ala Trp Tyr Cys Pro Gln Cys Lys Gln His Arg Glu Ala Ser Lys Gln
1080 1085 1090
ctg ttg cta tgg cgc ctg cca aat gtt ctc atc gtg cag ctc aag cgc 3488
Leu Leu Leu Trp Arg Leu Pro Asn Val Leu Ile Val Gln Leu Lys Arg
1095 1100 1105
ttc tcc ttt cgt agt ttt atc tgg cgt gac aag atc aat gac ttg gtg 3536
Phe Ser Phe Arg Ser Phe Ile Trp Arg Asp Lys Ile Asn Asp Leu Val
1110 1115 1120 1125
gag ttc cct gtt agg aac ctg gac ctg agc aag ttc tgc att ggt cag 3584
Glu Phe Pro Val Arg Asn Leu Asp Leu Ser Lys Phe Cys Ile Gly Gln
1130 1135 1140
aaa gag gag cag ctg ccc agc tac gat cta tat gct gtc atc aac cac 3632
Lys Glu Glu Gln Leu Pro Ser Tyr Asp Leu Tyr Ala Val Ile Asn His
1145 1150 1155
tat gga ggc atg att ggt ggc cac tac act gcc tgt gca cgc ctg ccc 3680
Tyr Gly Gly Met Ile Gly Gly His Tyr Thr Ala Cys Ala Arg Leu Pro
1160 1165 1170
aat gat cgt agc agt cag cgc agt gac gtg ggc tgg cgc ttg ttt gat 3728
Asn Asp Arg Ser Ser Gln Arg Ser Asp Val Gly Trp Arg Leu Phe Asp
1175 1180 1185
gac agc aca gtg aca acg gta gac gag agc cag gtt gtg acg cgt tat 3776
Asp Ser Thr Val Thr Thr Val Asp Glu Ser Gln Val Val Thr Arg Tyr
1190 1195 1200 1205
gcc tat gta ctc ttc tac cgc cgg cgg aac tct cct gtg gag agg ccc 3824
Ala Tyr Val Leu Phe Tyr Arg Arg Arg Asn Ser Pro Val Glu Arg Pro
1210 1215 1220
ccc agg gca ggt cac tct gag cac cac cca gac cta ggc cct gca gct 3872
Pro Arg Ala Gly His Ser Glu His His Pro Asp Leu Gly Pro Ala Ala
1225 1230 1235
gag gct gct gcc agc cag gct tcc cgg att tgg cag gag ctg gag gct 3920
Glu Ala Ala Ala Ser Gln Ala Ser Arg Ile Trp Gln Glu Leu Glu Ala
1240 1245 1250
gag gag gag ccg gtg cct gag ggg tct ggg ccc ctg ggt ccc tgg ggg 3968
Glu Glu Glu Pro Val Pro Glu Gly Ser Gly Pro Leu Gly Pro Trp Gly
1255 1260 1265
ccc caa gac tgg gtg ggc ccc cta cca cgt ggc cct acc aca cca gat 4016
Pro Gln Asp Trp Val Gly Pro Leu Pro Arg Gly Pro Thr Thr Pro Asp
1270 1275 1280 1285
gag ggc tgc ctc cgg tac ttt gtc ctg ggc acc gtg gcg gct ttg gtg 4064
Glu Gly Cys Leu Arg Tyr Phe Val Leu Gly Thr Val Ala Ala Leu Val
1290 1295 1300
gcc ctc gtg ctc aac gtg ttc tat cct ctg gta tcc cag agt cgc tgg 4112
Ala Leu Val Leu Asn Val Phe Tyr Pro Leu Val Ser Gln Ser Arg Trp
1305 1310 1315
aga tga gct cgcctgcagg cagctgctgt gagctggcct acctgcctgc 4161
Arg
cccaggccat gcctgccttt gttgtgggga acacctctgg gctttgggcc tcagcttatg 4221
catctggtgg gagagggtgg ggaggttgtg gcccctgcag gggcagagta tcctagggtg 4281
tgtatccatc tggctgtctg tccattcatc ctgctgctct gacccttggc ctcaggcttg 4341
gccctgccca agctacttcc tgtacttaaa agtgttaata aaaccagact attcaggccc 4401
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(16)
<223> Cys box consisting in the polypeptide of SEQ ID No:1
<400> 17
Gly Leu Lys Asn Ile Gly Asn Thr Cys Tyr Met Asn Ala Ala Leu Gln
1 5 10 15
<210> 18
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(18)
<223> His box consisting in the polypeptide of SEQ ID No:1
<400> 18
Tyr Asp Leu Leu Ser Val Ile Cys His His Gly Thr Ala Ser Ser Gly
1 5 10 15
His Tyr
<210> 19
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 19
cctaacaaaa tgtcagcttt tcg 23
<210> 20
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 20
ggtttgcgga tcttcttcta c 21
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 21
gtagaagaag atccgcaacc 20
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 22
ttgaaaggtc tcgagggtta c 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 23
gtaaccctcg agacctttca a 21
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 24
ccagcttttc ttggaggaac 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 25
gttcctccaa gaaaagctgg 20
<210> 26
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 26
cctcattaga actctctaca tcc 23
<210> 27
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(57)
<223> Zinc finger domain consisting in the polypeptide
of SEQ ID No:1
<400> 27
Cys Gln Asp Cys Lys Val Gln Gly Pro Asn Leu Trp Ala Cys Leu Glu
1 5 10 15
Asn Arg Cys Ser Tyr Val Gly Cys Gly Glu Ser Gln Val Asp His Ser
20 25 30
Thr Ile His Ser Gln Glu Thr Lys His Tyr Leu Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Thr Leu Arg Val Trp Cys Tyr Ala Cys
50 55
<210> 28
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 28
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctac aaaatgtcag cttttcga 48
<210> 29
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 29
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtc tcattagaac tctctacatc c 51
<210> 30
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 30
ggaaatacta gttacatgaa tgcagctttg caggctc 37
<210> 31
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 31
gagcctgcaa agctgcattc atgtaactag tatttcc 37
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 32
aatatgggca ccaatgcctc 20
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 33
ttactctctt gactgataga 20
<210> 34
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 34
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctat atgggcacca atgcctctgc 50
<210> 35
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 35
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtg ttactctctt gactgataga 50
<210> 36
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a mutator
<400> 36
tcaattttgg aaacacatcc tactgtaact ccgtgc 36
<210> 37
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a mutator
<400> 37
gcacggagtt acagtaggat gtgtttccaa aattga 36
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 38
gcttcgtgtc acccagaggt g 21
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 39
cggcacattc tggtagatgg c 21
<210> 40
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 40
gcaccgtcgt acgtgctcaa g 21
<210> 41
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 41
tagcccagca gatcacacgg c 21
<210> 42
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 42
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctta atgggggact ccagggacct t 51
<210> 43
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 43
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtc tagcccagca gatcacacgg c 51
<210> 44
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 44
cctcgggaac tccagctaca tgaacgccg 29
<210> 45
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 45
cggcgttcat gtagctggag ttcccgagg 29
<210> 46
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 46
atgattgact gggtgtcctg g 21
<210> 47
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 47
ggtgtcctct gtgatgcagt g 21
<210> 48
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 48
ttcacggacc tctctctcgc ct 22
<210> 49
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 49
tcaggttggc agcaggttca c 21
<210> 50
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 50
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctta atgattgact gggtgtcctg g 51
<210> 51
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 51
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtc tcaggttggc agcaggttca c 51
<210> 52
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 52
caacctgggc aacacaagct atgtcaacag c 31
<210> 53
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 53
gctgttgaca tagcttgtgt tgcccaggtt g 31
<210> 54
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 54
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctta atgccaatag tggataagtt g 51
<210> 55
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 55
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtc cagtcagcgg cgatagctga g 51
<210> 56
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 56
caaccttggc aacaccagct ttctcaatgc cac 33
<210> 57
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 57
gtggcattga gaaagctggt gttgccaagg ttg 33
<210> 58
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 58
gcggtgcctg ccttgcagcc tcc 23
<210> 59
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 59
cggctggcca ggctggccaa gg 22
<210> 60
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 60
gtcaggtgcc aagtctgcca t 21
<210> 61
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 61
acagtagatg cctccataca tcag 24
<210> 62
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 62
tgcgaaggcg aagcggcaca a 21
<210> 63
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 63
taaggctact cgtattccag g 21
<210> 64
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 64
ccttggccag cctggccagc cg 22
<210> 65
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 65
gagatccaag ctgatgtccc a 21
<210> 66
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 66
ctgggcagct tcaaggtgga ca 22
<210> 67
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 67
tgtccacctt gaagctgccc ag 22
<210> 68
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 68
taccagtgct tcgtgtggag cg 22
<210> 69
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 69
cgctccacaa gccgaactgg ta 22
<210> 70
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 70
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctcc atggacgccg agctggaggt a 51
<210> 71
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 71
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtc ctactggtat tccaggaact g 51
<210> 72
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 72
gatcaacctt gggaacacag ccttcatgaa ctgcatcgtg c 41
<210> 73
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 73
gcacgatgca gttcatgaag gctgtgttcc caaggttgat c 41
<210> 74
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 74
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctca atgaaacggg cagccatg 48
<210> 75
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 75
ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtt ttacagcagg tccactcg 48
<210> 76
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 76
gggaactgga gctacattaa tgctacactg cag 33
<210> 77
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 77
ctgcagtgta gcattaatgt agctccagtt ccc 33
<210> 78
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 78
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctta gaaggagata gaaccatgtc tggcggggcc 60
agtgccac 68
<210> 79
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 79
gggaccactt tgtacaagaa agctgggtcc tagtgatggt gatggtgatg tctccagcga 60
ctctggga 68
<210> 80
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 80
tttaggcaac acctccttca tgaacagcg 29
<210> 81
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Designed
polynucleotide for using as a primer
<400> 81
cgctgttcat gaaggaggtg ttgcctaaa 29
【図１】 ＫＩＡＡ１０９７の大腸菌における発現を確
認した電気泳動図である。ＡはＫＩＡＡ１０９７をクマ
シーブルーによる染色で検出した結果、Ｂは抗Ｈｉｓ−
タグ抗体を用いたイムノブロッティングで検出した結果
である。両図とも、レーン１は分子量マーカー、レーン
２はＮａＣｌ非誘導時の全細胞抽出物、レーン３はＮａ
Ｃｌ誘導時の全細胞抽出物、レーン４はＮａＣｌ誘導時
の可溶性細胞抽出物、レーン５はＮａＣｌ誘導時の不溶
性細胞抽出物を示す。
認した電気泳動図である。ＡはＫＩＡＡ１０９７をクマ
シーブルーによる染色で検出した結果、Ｂは抗Ｈｉｓ−
タグ抗体を用いたイムノブロッティングで検出した結果
である。両図とも、レーン１は分子量マーカー、レーン
２はＮａＣｌ非誘導時の全細胞抽出物、レーン３はＮａ
Ｃｌ誘導時の全細胞抽出物、レーン４はＮａＣｌ誘導時
の可溶性細胞抽出物、レーン５はＮａＣｌ誘導時の不溶
性細胞抽出物を示す。
【図２】 ＫＩＡＡ１０９７についてＵｂ−ＧＳＴ融合
蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図で
ある。Ａは基質としてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴを用いた結果で
あり、レーン１は野生型ＫＩＡＡ１０９７、レーン２は
変異体ＫＩＡＡ１０９７Ｃ１６３Ｓ、レーン３は陽性対
照であるＫＩＡＡ０５２９、レーン４は陰性対照である
ルシフェラーゼについて示す。Ｂは野生型ＫＩＡＡ１０
９７の基質特異性の検討結果を示すものであり、レーン
６はＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ、レーン７はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ、
レーン８はＵｂ−Ｉ−ＧＳＴを示す。Ｃは変異体ＫＩＡ
Ａ１０９７Ｃ１６３Ｓ、陽性対照であるＫＩＡＡ０５２
９、または陰性対照であるルシフェラーゼの基質特異性
の検討結果を示すものであり、レーン１０はＵｂ−Ｒ−
ＧＳＴ／変異体ＫＩＡＡ１０９７Ｃ１６３Ｓ、レーン１
１はＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ／ＫＩＡＡ０５２９、レーン１２
はＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ／ルシフェラーゼ、レーン１３はＵ
ｂ−Ｉ−ＧＳＴ／変異体ＫＩＡＡ１０９７Ｃ１６３Ｓ、
レーン１４はＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ／ＫＩＡＡ０５２９、レ
ーン１５はＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ／ルシフェラーゼ、レーン
１６はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ／ＫＩＡＡ０５２９、レーン１
７はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ／ルシフェラーゼを示す。また、
レーン５、９、および１８はＵｂ−Ｍ−ＧＳＴのみを発
現させたときの結果を示す。
蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図で
ある。Ａは基質としてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴを用いた結果で
あり、レーン１は野生型ＫＩＡＡ１０９７、レーン２は
変異体ＫＩＡＡ１０９７Ｃ１６３Ｓ、レーン３は陽性対
照であるＫＩＡＡ０５２９、レーン４は陰性対照である
ルシフェラーゼについて示す。Ｂは野生型ＫＩＡＡ１０
９７の基質特異性の検討結果を示すものであり、レーン
６はＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ、レーン７はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ、
レーン８はＵｂ−Ｉ−ＧＳＴを示す。Ｃは変異体ＫＩＡ
Ａ１０９７Ｃ１６３Ｓ、陽性対照であるＫＩＡＡ０５２
９、または陰性対照であるルシフェラーゼの基質特異性
の検討結果を示すものであり、レーン１０はＵｂ−Ｒ−
ＧＳＴ／変異体ＫＩＡＡ１０９７Ｃ１６３Ｓ、レーン１
１はＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ／ＫＩＡＡ０５２９、レーン１２
はＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ／ルシフェラーゼ、レーン１３はＵ
ｂ−Ｉ−ＧＳＴ／変異体ＫＩＡＡ１０９７Ｃ１６３Ｓ、
レーン１４はＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ／ＫＩＡＡ０５２９、レ
ーン１５はＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ／ルシフェラーゼ、レーン
１６はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ／ＫＩＡＡ０５２９、レーン１
７はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ／ルシフェラーゼを示す。また、
レーン５、９、および１８はＵｂ−Ｍ−ＧＳＴのみを発
現させたときの結果を示す。
【図３】 ＡＫ０２４３１８の大腸菌における発現を確
認した電気泳動図である。
認した電気泳動図である。
【図４】 ＡＫ０２４３１８についてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
【図５】 ＡＫ０２４３１８についてＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
【図６】 ＡＫ０２４３１８についてＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
【図７】 ＡＫ０２４３１８についてＵｂ−Ｐ−ＧＳＴ
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す
図である。
【図８】 ＡＫ０２４３１８の組織発現をノザンブロッ
ティングにより検討下結果を示す図である。
ティングにより検討下結果を示す図である。
【図９】 ＫＩＡＡ１００３の大腸菌における発現を確
認した電気泳動図である。レーン１は分子量マーカー、
レーン２はＮａＣｌ非誘導時の細胞抽出物、レーン３は
ＮａＣｌ誘導時の細胞抽出物を示す。
認した電気泳動図である。レーン１は分子量マーカー、
レーン２はＮａＣｌ非誘導時の細胞抽出物、レーン３は
ＮａＣｌ誘導時の細胞抽出物を示す。
【図１０】 ＫＩＡＡ１００３または変異体ＫＩＡＡ１
００３Ｃ１５４ＳについてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質
の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図である。
ＵＳＰ１５は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各タンパ
ク質の発現を示す。
００３Ｃ１５４ＳについてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質
の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図である。
ＵＳＰ１５は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各タンパ
ク質の発現を示す。
【図１１】 ＫＩＡＡ１００３についてＵｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴの各融合蛋白
質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図であ
る。ＵＳＰ１５は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照
である。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各タ
ンパク質の発現を示す。
Ｔ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴの各融合蛋白
質の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図であ
る。ＵＳＰ１５は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照
である。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各タ
ンパク質の発現を示す。
【図１２】 ＫＩＡＡ１００３Ｃ１５４ＳについてＵｂ
−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴの各融合蛋白質の
分解活性を共発現系で、野生型ＫＩＡＡ１００３と比較
検討した結果を示す図である。Ａは分解活性の結果を、
Ｂは共発現系での各タンパク質の発現を示す。
−Ｒ−ＧＳＴおよびＵｂ−Ｉ−ＧＳＴの各融合蛋白質の
分解活性を共発現系で、野生型ＫＩＡＡ１００３と比較
検討した結果を示す図である。Ａは分解活性の結果を、
Ｂは共発現系での各タンパク質の発現を示す。
【図１３】 ＫＩＡＡ１３７２の大腸菌における発現を
確認した電気泳動図である。レーン１はＮａＣｌ非誘導
時の細胞抽出物、レーン２はＮａＣｌ誘導時の細胞抽出
物を示す。
確認した電気泳動図である。レーン１はＮａＣｌ非誘導
時の細胞抽出物、レーン２はＮａＣｌ誘導時の細胞抽出
物を示す。
【図１４】 ＫＩＡＡ１３７２についてＵｂ−Ｍ−ＧＳ
Ｔ融合蛋白質の分解活性をインビトロで検討した結果を
示す図である。レーン１は非誘導時のＫＩＡＡ１３７２
を、レーン２は誘導時のＫＩＡＡ１３７２を示す。レー
ン３は陽性対照のＵＳＰ１５、レーン４はバッファーの
みである。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各
タンパク質の発現を示す。
Ｔ融合蛋白質の分解活性をインビトロで検討した結果を
示す図である。レーン１は非誘導時のＫＩＡＡ１３７２
を、レーン２は誘導時のＫＩＡＡ１３７２を示す。レー
ン３は陽性対照のＵＳＰ１５、レーン４はバッファーの
みである。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各
タンパク質の発現を示す。
【図１５】 ＫＩＡＡ１３７２についてＵｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ各融合蛋白質
の分解活性をインビトロで検討した結果を示す図であ
る。レーン１、４、および７はＫＩＡＡ１３７２、レー
ン２、５、および８は陽性対照のＵＳＰ１５、レーン
３、６、９はバッファーのみである。
Ｔ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ各融合蛋白質
の分解活性をインビトロで検討した結果を示す図であ
る。レーン１、４、および７はＫＩＡＡ１３７２、レー
ン２、５、および８は陽性対照のＵＳＰ１５、レーン
３、６、９はバッファーのみである。
【図１６】 ＫＩＡＡ１３７２および陽性対照ＵＳＰ１
５のＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ分解活性が、システインプロテア
ーゼ阻害剤ＮＥＭにより阻害されることを示す図であ
る。
５のＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ分解活性が、システインプロテア
ーゼ阻害剤ＮＥＭにより阻害されることを示す図であ
る。
【図１７】 ＫＩＡＡ１３７２Ｃ１８１ＳについてＵｂ
−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質の分解活性をインビトロで、野
生型ＫＩＡＡ１３７２と比較検討した結果を示す図であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは各タンパク質の発現を
確認した結果を示す。レーン１および３は非誘導時の細
胞抽出物を、レーン２および４は誘導時の細胞抽出物を
示す。
−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質の分解活性をインビトロで、野
生型ＫＩＡＡ１３７２と比較検討した結果を示す図であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは各タンパク質の発現を
確認した結果を示す。レーン１および３は非誘導時の細
胞抽出物を、レーン２および４は誘導時の細胞抽出物を
示す。
【図１８】 ＫＩＡＡ１４５３の大腸菌における発現を
確認した電気泳動図である。レーン１はＮａＣｌ非誘導
時の全細胞抽出物、および２はＮａＣｌ非誘導時の可溶
性抽出物、レーン３はＮａＣｌ誘導時の全細胞抽出物、
およびレーン４はＮａＣｌ誘導時の可溶性抽出物を示
す。
確認した電気泳動図である。レーン１はＮａＣｌ非誘導
時の全細胞抽出物、および２はＮａＣｌ非誘導時の可溶
性抽出物、レーン３はＮａＣｌ誘導時の全細胞抽出物、
およびレーン４はＮａＣｌ誘導時の可溶性抽出物を示
す。
【図１９】 ＫＩＡＡ１４５３または変異体ＫＩＡＡ１
４５３Ｃ１３１ＳについてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質
の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図である。
ＵＳＰ１５は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各タンパ
ク質の発現を示す。
４５３Ｃ１３１ＳについてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質
の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図である。
ＵＳＰ１５は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは共発現系での各タンパ
ク質の発現を示す。
【図２０】 ＫＩＡＡ１４５３または変異体ＫＩＡＡ１
４５３Ｃ１３１ＳについてＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ
−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ各融合蛋白質の分解活性を
共発現系で検討した結果を示す図である。ＵＳＰ１５は
陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照である。Ａは分解
活性の結果を、Ｂは共発現系での各タンパク質の発現を
示す。
４５３Ｃ１３１ＳについてＵｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ
−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ各融合蛋白質の分解活性を
共発現系で検討した結果を示す図である。ＵＳＰ１５は
陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対照である。Ａは分解
活性の結果を、Ｂは共発現系での各タンパク質の発現を
示す。
【図２１】 ＫＩＡＡ１０６３の大腸菌における発現を
確認した電気泳動図である。Ａは３７℃における発現
を、Ｂは２５℃における発現を示す。レーン１および７
はそれぞれＮａＣｌ誘導時のクローン＃１の可溶性抽出
物および不溶性抽出物、レーン２および８はそれぞれＮ
ａＣｌ非誘導時のクローン＃１の可溶性抽出物および不
溶性抽出物、レーン３および９はそれぞれＮａＣｌ誘導
時のクローン＃２の可溶性抽出物および不溶性抽出物、
およびレーン４および１０はそれぞれＮａＣｌ非誘導時
のクローン＃１の可溶性抽出物および不溶性抽出物、レ
ーン５および１１はそれぞれＮａＣｌ誘導時のクローン
＃３の可溶性抽出物および不溶性抽出物、レーン６およ
び１２はそれぞれＮａＣｌ非誘導時のクローン＃３の可
溶性抽出物および不溶性抽出物を示す。
確認した電気泳動図である。Ａは３７℃における発現
を、Ｂは２５℃における発現を示す。レーン１および７
はそれぞれＮａＣｌ誘導時のクローン＃１の可溶性抽出
物および不溶性抽出物、レーン２および８はそれぞれＮ
ａＣｌ非誘導時のクローン＃１の可溶性抽出物および不
溶性抽出物、レーン３および９はそれぞれＮａＣｌ誘導
時のクローン＃２の可溶性抽出物および不溶性抽出物、
およびレーン４および１０はそれぞれＮａＣｌ非誘導時
のクローン＃１の可溶性抽出物および不溶性抽出物、レ
ーン５および１１はそれぞれＮａＣｌ誘導時のクローン
＃３の可溶性抽出物および不溶性抽出物、レーン６およ
び１２はそれぞれＮａＣｌ非誘導時のクローン＃３の可
溶性抽出物および不溶性抽出物を示す。
【図２２】 ＫＩＡＡ１０６３または変異体ＫＩＡＡ１
４５３Ｃ１３１ＳについてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質
の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図である。
レ−ン１はＮａＣｌ非誘導時のＫＩＡＡ１０６３、レー
ン２は０．０５ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ１０６
３、レーン３は０．１ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ
１０６３、レーン４は０．２ＭのＮａＣｌで誘導時のＫ
ＩＡＡ１０６３、レーン３は０．３ＭのＮａＣｌで誘導
時のＫＩＡＡ１０６３、レーンＭは分子量マーカーを表
す。
４５３Ｃ１３１ＳについてＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質
の分解活性を共発現系で検討した結果を示す図である。
レ−ン１はＮａＣｌ非誘導時のＫＩＡＡ１０６３、レー
ン２は０．０５ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ１０６
３、レーン３は０．１ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ
１０６３、レーン４は０．２ＭのＮａＣｌで誘導時のＫ
ＩＡＡ１０６３、レーン３は０．３ＭのＮａＣｌで誘導
時のＫＩＡＡ１０６３、レーンＭは分子量マーカーを表
す。
【図２３】 ＫＩＡＡ１０６３について、Ｕｂ−Ｍ−Ｇ
ＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ
−ＧＳＴ各融合蛋白質の分解活性を共発現系で比較検討
した結果を示す図である。レーン１から４はそれぞれ
０．１ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ１０６３、レー
ン５から６は非誘導時のＫＩＡＡ１０６３を示す。レー
ン１および５はＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、レーン２および６は
Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴは、レーン３および７はＵｂ−Ｉ−Ｇ
ＳＴ、レーン４および８はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴを示す。
ＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｐ
−ＧＳＴ各融合蛋白質の分解活性を共発現系で比較検討
した結果を示す図である。レーン１から４はそれぞれ
０．１ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ１０６３、レー
ン５から６は非誘導時のＫＩＡＡ１０６３を示す。レー
ン１および５はＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ、レーン２および６は
Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴは、レーン３および７はＵｂ−Ｉ−Ｇ
ＳＴ、レーン４および８はＵｂ−Ｐ−ＧＳＴを示す。
【図２４】 ＫＩＡＡ１０６３Ｃ１７４ＳについてＵｂ
−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質の分解活性をインビトロで、野
生型ＫＩＡＡ１０６３と比較検討した結果を示す図であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは各タンパク質の発現を
確認した結果を示す。レーン１および３は非誘導時の細
胞抽出物を、レーン２および４は誘導時の細胞抽出物を
示す。レーン１から５はそれぞれ０．１ＭのＮａＣｌで
誘導時の各蛋白質、レーン５から６は非誘導時の各蛋白
質を示す。レーンＭは分子量マーカーを表す。レ−ン１
および６はＫＩＡＡ１０６３＃１、レ−ン２および７は
ＫＩＡＡ１０６３＃２、レ−ン３および８はＫＩＡＡ１
０６３Ｃ１７４Ｓ＃１、レ−ン４および９はＫＩＡＡ１
０６３Ｃ１７４Ｓ＃２、レーン５および１０は陽性対照
であるＫＩＡＡ０５２９である。
−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質の分解活性をインビトロで、野
生型ＫＩＡＡ１０６３と比較検討した結果を示す図であ
る。Ａは分解活性の結果を、Ｂは各タンパク質の発現を
確認した結果を示す。レーン１および３は非誘導時の細
胞抽出物を、レーン２および４は誘導時の細胞抽出物を
示す。レーン１から５はそれぞれ０．１ＭのＮａＣｌで
誘導時の各蛋白質、レーン５から６は非誘導時の各蛋白
質を示す。レーンＭは分子量マーカーを表す。レ−ン１
および６はＫＩＡＡ１０６３＃１、レ−ン２および７は
ＫＩＡＡ１０６３＃２、レ−ン３および８はＫＩＡＡ１
０６３Ｃ１７４Ｓ＃１、レ−ン４および９はＫＩＡＡ１
０６３Ｃ１７４Ｓ＃２、レーン５および１０は陽性対照
であるＫＩＡＡ０５２９である。
【図２５】ＫＩＡＡ０１９０の大腸菌における発現を確
認した電気泳動図である。ＡはＫＩＡＡ０１９０をクマ
シーブルーによる染色で検出した結果、Ｂは抗Ｈｉｓ−
タグ抗体を用いたイムノブロッティングで検出した結果
である。両図とも、レーン１はＮａＣｌ誘導時の全細胞
抽出物、レーン２はＮａＣｌ誘導時の可溶性抽出物、レ
ーン３は非誘導時の全細胞抽出物を示す。レーンＭは分
子量マーカーである。検討は３サンプルについて行った
（＃１、＃２、＃３）。
認した電気泳動図である。ＡはＫＩＡＡ０１９０をクマ
シーブルーによる染色で検出した結果、Ｂは抗Ｈｉｓ−
タグ抗体を用いたイムノブロッティングで検出した結果
である。両図とも、レーン１はＮａＣｌ誘導時の全細胞
抽出物、レーン２はＮａＣｌ誘導時の可溶性抽出物、レ
ーン３は非誘導時の全細胞抽出物を示す。レーンＭは分
子量マーカーである。検討は３サンプルについて行った
（＃１、＃２、＃３）。
【図２６】 ＫＩＡＡ０１９０についてＵｂ−Ｍ−ＧＳ
Ｔ融合蛋白質の分解活性をインビトロで検討した結果を
示す図である。Ａは分解活性の結果を示す。ＢはＫＩＡ
Ａ０１９０のＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質分解活性に対
するシステインプロテアーゼ阻害剤ＮＥＭの影響を検討
した結果を示す。レーン１は誘導時のＫＩＡＡ０１９０
を、レーン２は非誘導時のＫＩＡＡ０１９０を示す。レ
ーン３はＮＥＭ添加時、レーン４はＮＥＭ非添加時を示
す。検討は３サンプルについて行った（＃１、＃２、＃
３）。ＫＩＡＡ０５２９は陽性対照である。
Ｔ融合蛋白質の分解活性をインビトロで検討した結果を
示す図である。Ａは分解活性の結果を示す。ＢはＫＩＡ
Ａ０１９０のＵｂ−Ｍ−ＧＳＴ融合蛋白質分解活性に対
するシステインプロテアーゼ阻害剤ＮＥＭの影響を検討
した結果を示す。レーン１は誘導時のＫＩＡＡ０１９０
を、レーン２は非誘導時のＫＩＡＡ０１９０を示す。レ
ーン３はＮＥＭ添加時、レーン４はＮＥＭ非添加時を示
す。検討は３サンプルについて行った（＃１、＃２、＃
３）。ＫＩＡＡ０５２９は陽性対照である。
【図２７】 ＫＩＡＡ０１９０についてＵｂ−Ｐ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ各融合蛋白質
の分解活性をインビトロで検討した結果を示す図であ
る。レーン１は誘導時のＫＩＡＡ０１９０を、レーン２
は非誘導時のＫＩＡＡ０１９０を示す。検討は２サンプ
ルについて行った（＃１、＃２）。
Ｔ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ各融合蛋白質
の分解活性をインビトロで検討した結果を示す図であ
る。レーン１は誘導時のＫＩＡＡ０１９０を、レーン２
は非誘導時のＫＩＡＡ０１９０を示す。検討は２サンプ
ルについて行った（＃１、＃２）。
【図２８】 ＫＩＡＡ０１９０についてＵｂ−Ｍ−ＧＳ
Ｔ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−
ＧＳＴ各融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結
果を示す図である。レーン１は誘導時のＫＩＡＡ０１９
０を、レーン２は非誘導時のＫＩＡＡ０１９０を示す。
検討は３サンプルについて行った（＃１、＃２、＃
３）。レーン１：ＮａＣｌ（−）６時間、レーン２：Ｎ
ａＣｌ（＋）６時間、レーン３：ＮａＣｌ（＋）３時
間、レーン４：ＮａＣｌ（＋）３時間、レーン５：Ｎａ
Ｃｌ（＋）６時間、レーン６：ＮａＣｌ（−）６時間、
レーン７：ＮａＣｌ（＋）３時間、レーン８：ＮａＣｌ
（＋）６時間、レーン９：ＮａＣｌ（−）、レーン１
０：ＮａＣｌ（＋）３時間、レーン１１：ＮａＣｌ
（＋）６時間、レーン１２：ＮａＣｌ（−）６時間。
Ｔ、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ、Ｕｂ−Ｉ−
ＧＳＴ各融合蛋白質の分解活性を共発現系で検討した結
果を示す図である。レーン１は誘導時のＫＩＡＡ０１９
０を、レーン２は非誘導時のＫＩＡＡ０１９０を示す。
検討は３サンプルについて行った（＃１、＃２、＃
３）。レーン１：ＮａＣｌ（−）６時間、レーン２：Ｎ
ａＣｌ（＋）６時間、レーン３：ＮａＣｌ（＋）３時
間、レーン４：ＮａＣｌ（＋）３時間、レーン５：Ｎａ
Ｃｌ（＋）６時間、レーン６：ＮａＣｌ（−）６時間、
レーン７：ＮａＣｌ（＋）３時間、レーン８：ＮａＣｌ
（＋）６時間、レーン９：ＮａＣｌ（−）、レーン１
０：ＮａＣｌ（＋）３時間、レーン１１：ＮａＣｌ
（＋）６時間、レーン１２：ＮａＣｌ（−）６時間。
【図２９】 ＫＩＡＡ０１９０Ｃ４２９ＳについてＵｂ
−Ｍ−ＧＳＴ（図中Ａ）、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ（図中
Ｂ）、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ（図中Ｃ）各融合蛋白質の分解
活性をインビトロで、野生型ＫＩＡＡ０１９０と比較検
討した結果を示す図である。レーン１はＮａＣｌで３時
間誘導時、レーン２はＮａＣｌで６時間誘導時、レーン
３はＮａＣｌ非存在下で６時間培養したとき結果を示
す。検討は２サンプルについて行った（＃１、＃２）。
ＫＩＡＡ０５２９は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対
照である。
−Ｍ−ＧＳＴ（図中Ａ）、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ（図中
Ｂ）、Ｕｂ−Ｉ−ＧＳＴ（図中Ｃ）各融合蛋白質の分解
活性をインビトロで、野生型ＫＩＡＡ０１９０と比較検
討した結果を示す図である。レーン１はＮａＣｌで３時
間誘導時、レーン２はＮａＣｌで６時間誘導時、レーン
３はＮａＣｌ非存在下で６時間培養したとき結果を示
す。検討は２サンプルについて行った（＃１、＃２）。
ＫＩＡＡ０５２９は陽性対照、ルシフェラーゼは陰性対
照である。
【図３０】ＫＩＡＡ０８９１および変異型ＫＩＡＡ０８
９１Ｃ５０６Ｓの大腸菌における発現を確認した電気泳
動図である。レーン１は分子量マーカー、レーン２は陰
性対照であるルシフェラーゼ、レーン３は陽性対照であ
るＵＳＰ１５、レーン４はＫＩＡＡ０８９１、レーン５
は変異型ＫＩＡＡ０８９１Ｃ５０６Ｓを示す
９１Ｃ５０６Ｓの大腸菌における発現を確認した電気泳
動図である。レーン１は分子量マーカー、レーン２は陰
性対照であるルシフェラーゼ、レーン３は陽性対照であ
るＵＳＰ１５、レーン４はＫＩＡＡ０８９１、レーン５
は変異型ＫＩＡＡ０８９１Ｃ５０６Ｓを示す
【図３１】 ＫＩＡＡ０８９１および変異型ＫＩＡＡ０
８９１Ｃ５０６ＳについてＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ（図中
Ａ）、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ（図中Ｂ）、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ
（図中Ｃ）、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ（図中Ｄ）各融合蛋白質
の分解活性をインビトロで検討した結果を示す図であ
る。レーン１は０．３ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ
０８９１を、レーン２は０．１５ＭのＮａＣｌ誘導時の
ＫＩＡＡ０８９１を、レーン３は非誘導時の結果を示
す。レ−ン４は０．３ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ
０８９１Ｃ５０６Ｓを、レーン５は０．１５ＭのＮａＣ
ｌ誘導時のＫＩＡＡ０８９１Ｃ５０６Ｓ、レーン６は非
誘導時の結果を示す。レーン７は陽性対照であるＵＳＰ
１５、レーン８は陰性対照であるルシフェラーゼであ
る。
８９１Ｃ５０６ＳについてＵｂ−Ｉ−ＧＳＴ（図中
Ａ）、Ｕｂ−Ｍ−ＧＳＴ（図中Ｂ）、Ｕｂ−Ｐ−ＧＳＴ
（図中Ｃ）、Ｕｂ−Ｒ−ＧＳＴ（図中Ｄ）各融合蛋白質
の分解活性をインビトロで検討した結果を示す図であ
る。レーン１は０．３ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ
０８９１を、レーン２は０．１５ＭのＮａＣｌ誘導時の
ＫＩＡＡ０８９１を、レーン３は非誘導時の結果を示
す。レ−ン４は０．３ＭのＮａＣｌで誘導時のＫＩＡＡ
０８９１Ｃ５０６Ｓを、レーン５は０．１５ＭのＮａＣ
ｌ誘導時のＫＩＡＡ０８９１Ｃ５０６Ｓ、レーン６は非
誘導時の結果を示す。レーン７は陽性対照であるＵＳＰ
１５、レーン８は陰性対照であるルシフェラーゼであ
る。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 21/04 ４Ｂ０６５
48/00 25/16 ４Ｃ０８４
Ａ６１Ｐ 21/04 25/28 ４Ｃ０８５
25/16 Ｃ０７Ｋ 16/40 ４Ｃ０８７
25/28 Ｃ１２Ｎ 1/15 ４Ｈ０４５
Ｃ０７Ｋ 16/40 1/19
Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21
1/19 9/64 Ｚ
1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ
5/10 Ｃ１２Ｑ 1/02
9/64 1/37
Ｃ１２Ｐ 21/02 1/68 Ａ
Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ
1/37 33/50 Ｚ
1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
Ｇ０１Ｎ 33/15 5/00 Ａ
33/50 Ａ６１Ｋ 37/02
(72)発明者 和田 直也
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第
一製薬株式会社東京研究開発センター内
(72)発明者 河野 牧子
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第
一製薬株式会社東京研究開発センター内
(72)発明者 伊藤 綾
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第
一製薬株式会社東京研究開発センター内
(72)発明者 森田 哲夫
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第
一製薬株式会社東京研究開発センター内
(72)発明者 小林 のり子
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第
一製薬株式会社東京研究開発センター内
(72)発明者 横田 博
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第
一製薬株式会社東京研究開発センター内
Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA40 BB03 BB20 CA25
CB01 CB03 CB07 CB13 CB21
DA12 DA13 DA20 DA36 DA77
FB01 FB02 FB03
4B024 AA01 AA11 BA14 CA04 CA05
CA06 CA09 CA11 DA02 DA06
EA04 GA11 GA18 GA19 HA03
HA08 HA14
4B050 CC01 CC03 DD11 LL01 LL03
4B063 QA01 QA18 QQ20 QQ26 QQ36
QQ42 QR02 QR08 QR14 QR16
QR32 QR38 QR41 QR42 QR48
QR55 QR59 QR62 QR67 QR69
QR77 QR80 QR82 QS12 QS24
QS25 QS28 QS34 QS39 QX01
QX07
4B064 AG01 CA02 CA19 CC24 DA01
DA13
4B065 AA26X AA93Y AB01 AC14
BA02 CA33 CA44
4C084 AA02 AA03 AA07 AA13 AA17
BA01 BA02 BA10 BA22 NA14
ZA152 ZA162 ZA942
4C085 AA13 AA14 DD62
4C087 AA01 AA02 BC83 CA12 NA14
ZA15 ZA16 ZA94
4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10
CA45 DA75 DA86 DA89 EA21
EA50 FA72 FA74
Claims (22)
- 【請求項１】 下記の群より選ばれる脱ユビキチン化活
性を有するポリペプチド； 配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペ
プチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約７０％のアミノ
酸配列上の相同性を有しかつ脱ユビキチン化活性を有す
るポリペプチド、および 前記アミノ酸配列において１ないし数個のアミノ酸の
欠失、置換、付加、または挿入といった変異を有し、か
つ脱ユビキチン化活性を有するポリペプチド。 - 【請求項２】 下記の群より選ばれるポリペプチドであ
って、ユビキチン（Ｕｂ）が結合したグルタチオン Ｓ
−トランスフェラーゼからＵｂを解離する活性を有する
ポリペプチド； 配列表の配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列
番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、ま
たは配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるポリペ
プチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約７０％のアミノ
酸配列上の相同性を有しかつ脱ユビキチン化活性を有す
るポリペプチド、および 前記アミノ酸配列において１ないし数個のアミノ酸の
欠失、置換、付加、または挿入といった変異を有し、か
つ脱ユビキチン化活性を有するポリペプチド。 - 【請求項３】 請求項１または請求項２に記載のポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドまたはその相補
鎖。 - 【請求項４】 脱ユビキチン化活性、および／またはユ
ビキチン（Ｕｂ）が結合したグルタチオン Ｓ−トラン
スフェラーゼからＵｂを解離する活性を有するポリペプ
チドをコードする、配列表の配列番号２、配列番号４、
配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１
２、配列番号１４、または配列番号１６に記載の塩基配
列からなるポリヌクレオチドまたはその相補鎖。 - 【請求項５】 請求項３または請求項４に記載のポリヌ
クレオチドまたはその相補鎖とストリンジェントな条件
下でハイブリダイゼーションするポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 請求項３から請求項５のいずれか１項に
記載のポリヌクレオチドを含有する組換えベクター。 - 【請求項７】 組換えベクターが発現組換えベクターで
ある請求項６に記載の組換えベクター。 - 【請求項８】 請求項６または請求項７に記載の組換え
ベクターを導入されてなる形質転換体。 - 【請求項９】 請求項１または請求項２に記載のポリペ
プチドの製造方法であって、請求項７に記載の組換えベ
クターを導入されてなる形質転換体を培養する工程、ま
たは請求項６若しくは請求項７に記載の組換えベクター
を利用した無細胞蛋白質合成手段を含む方法。 - 【請求項１０】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチドを免疫学的に認識する抗体。 - 【請求項１１】 請求項１０に記載の抗体であって、脱
ユビキチン化活性を抑制する抗体。 - 【請求項１２】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは
活性化する化合物、および／または請求項３から請求項
５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドと相互作用
してその発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方
法であって、請求項１または請求項２に記載のポリペプ
チド、請求項３から請求項５のいずれか１項に記載のポ
リヌクレオチド、請求項６または請求項７に記載の組換
えベクター、請求項８に記載の形質転換体、および請求
項１０または請求項１１に記載の抗体のうちの少なくと
もいずれか１つを用いることを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは
促進する化合物、および／または請求項３から請求項５
のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドと相互作用し
てその発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方法
であって、化合物と該ポリペプチドまたは該ポリヌクレ
オチドとの相互作用を可能にする条件下で、該ポリペプ
チドまたは該ポリヌクレオチドと化合物とを接触させ、
次いで、化合物と該ポリペプチドまたは該ポリヌクレオ
チドとの相互作用により生じるシグナルの存在または不
存在または変化を検出することにより、化合物が該ポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドと相互作用して、該ポ
リペプチドの生理活性または該ポリヌクレオチドの発現
を阻害するまたは促進するかどうかを決定する方法。 - 【請求項１４】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチドと相互作用してその生理活性を阻害するまたは
促進する化合物、および／または請求項３から請求項５
のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドと相互作用し
てその発現を阻害するまたは促進する化合物の同定方法
であって、請求項８に記載の形質転換体と化合物とを接
触させ、請求項１または請求項２に記載のポリペプチド
の発現または生理活性の有無を検出することのできるシ
グナルおよび／またはマーカーを使用する系を用い、こ
のシグナルおよび／またはマーカーの存在または不存在
または変化を検出することにより、該化合物が請求項１
または請求項２に記載のポリペプチドの発現または生理
活性を促進するまたは阻害するかどうかを決定する方
法。 - 【請求項１５】 請求項１２から請求項１４のいずれか
１項に記載の方法で同定された化合物。 - 【請求項１６】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチドと相互作用して脱ユビキチン化活性を阻害する
または活性化する化合物、または請求項３から請求項５
のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドと相互作用し
てその発現を阻害するまたは促進する化合物。 - 【請求項１７】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチド、請求項３から請求項５のいずれか１項に記載
のポリヌクレオチド、請求項６または請求項７に記載の
組換えベクター、請求項８に記載の形質転換体、請求項
１０または請求項１１に記載の抗体、および請求項１５
または請求項１６に記載の化合物のうちの少なくともい
ずれか１つを含有することを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１８】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチド、請求項３から請求項５のいずれか１項に記載
のポリヌクレオチド、請求項６または請求項７に記載の
組換えベクター、請求項８に記載の形質転換体、請求項
１０または請求項１１に記載の抗体、および請求項１５
または請求項１６に記載の化合物のうちの少なくともい
ずれか１つを含有することを特徴とする神経変性疾患の
防止剤および／または治療剤。 - 【請求項１９】 前記神経変性疾患がアルツハイマー病
および／またはパーキンソン病である請求項１８に記載
の神経変性疾患の防止剤および／または治療剤。 - 【請求項２０】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチド、請求項３から請求項５のいずれか１項に記載
のポリヌクレオチド、請求項６または請求項７に記載の
組換えベクター、請求項８に記載の形質転換体、請求項
１０または請求項１１に記載の抗体、および請求項１５
または請求項１６に記載の化合物のうちの少なくともい
ずれか１つを含有することを特徴とする筋萎縮症の防止
剤および／または治療剤。 - 【請求項２１】 請求項１または請求項２に記載のポリ
ペプチド、または請求項３から請求項５のいずれか１項
に記載のポリヌクレオチドを定量的あるいは定性的に測
定する方法。 - 【請求項２２】 請求項１２から請求項１４、および請
求項２１のいずれか１項に記載の方法に使用する試薬キ
ットであって、請求項１または請求項２に記載のポリペ
プチド、請求項３から請求項５のいずれか１項に記載の
ポリヌクレオチド、請求項６または請求項７に記載の組
換えベクター、請求項８に記載の形質転換体、および請
求項１０または請求項１１に記載の抗体を少なくとも１
つ以上含んでなる試薬キット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002287039A JP2003189883A (ja) | 2001-09-28 | 2002-09-30 | 新規ユビキチン特異プロテアーゼ |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-304709 | 2001-09-28 | ||
| JP2001304709 | 2001-09-28 | ||
| JP2002287039A JP2003189883A (ja) | 2001-09-28 | 2002-09-30 | 新規ユビキチン特異プロテアーゼ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003189883A true JP2003189883A (ja) | 2003-07-08 |
| JP2003189883A5 JP2003189883A5 (ja) | 2005-11-10 |
Family
ID=27615218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002287039A Pending JP2003189883A (ja) | 2001-09-28 | 2002-09-30 | 新規ユビキチン特異プロテアーゼ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003189883A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1771194A2 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-11 | Biodevelops Pharma Entwicklung GmbH | Use of a deubiquitinating compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface |
| JP2013240349A (ja) * | 2008-10-30 | 2013-12-05 | Lab Servier | Ｍｃｌ−１安定性に応答するユビキチン特異的プロテアーゼおよびその使用 |
| JP2015517813A (ja) * | 2012-05-28 | 2015-06-25 | ザ・ロイヤル・インスティテューション・フォア・ザ・アドバンスメント・オブ・ラーニング／マクギル・ユニヴァーシティ | 炎症を可能にするポリペプチドおよびその使用 |
| CN109957559A (zh) * | 2017-12-26 | 2019-07-02 | 深圳先进技术研究院 | 一种定点标记的泛素特异性蛋白酶7及其制备方法和应用 |
-
2002
- 2002-09-30 JP JP2002287039A patent/JP2003189883A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1771194A2 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-11 | Biodevelops Pharma Entwicklung GmbH | Use of a deubiquitinating compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface |
| JP2013240349A (ja) * | 2008-10-30 | 2013-12-05 | Lab Servier | Ｍｃｌ−１安定性に応答するユビキチン特異的プロテアーゼおよびその使用 |
| JP2015517813A (ja) * | 2012-05-28 | 2015-06-25 | ザ・ロイヤル・インスティテューション・フォア・ザ・アドバンスメント・オブ・ラーニング／マクギル・ユニヴァーシティ | 炎症を可能にするポリペプチドおよびその使用 |
| CN109957559A (zh) * | 2017-12-26 | 2019-07-02 | 深圳先进技术研究院 | 一种定点标记的泛素特异性蛋白酶7及其制备方法和应用 |
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