JP2003199585A - 細胞の抗癌剤感受性の判定法 - Google Patents
細胞の抗癌剤感受性の判定法Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定する
ことを特徴とする被験細胞の抗癌剤に対する感受性の判
定法；被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定することを特
徴とする被験細胞の抗癌剤耐性の判定法；特定の配列で
示されるアミノ酸配列を有するBCRPの遺伝子多型ポリペ
プチド；及び特定の配列で示されるアミノ酸配列をコー
ドする塩基配列を有するBCRPの遺伝子多型。 【効果】 本発明の遺伝子多型を検定すれば、被験細胞
保有被験者に抗癌剤を投与した場合の副作用の発現程度
を予測することが可能であり、より安全な抗癌剤治療指
針の策定に有効である。
ことを特徴とする被験細胞の抗癌剤に対する感受性の判
定法；被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定することを特
徴とする被験細胞の抗癌剤耐性の判定法；特定の配列で
示されるアミノ酸配列を有するBCRPの遺伝子多型ポリペ
プチド；及び特定の配列で示されるアミノ酸配列をコー
ドする塩基配列を有するBCRPの遺伝子多型。 【効果】 本発明の遺伝子多型を検定すれば、被験細胞
保有被験者に抗癌剤を投与した場合の副作用の発現程度
を予測することが可能であり、より安全な抗癌剤治療指
針の策定に有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗癌剤を細胞外に
輸送するタンパクであるBCRPの遺伝子多型及び当該多型
を検出することによる正常細胞および癌細胞の抗癌剤感
受性の判定法に関する。
輸送するタンパクであるBCRPの遺伝子多型及び当該多型
を検出することによる正常細胞および癌細胞の抗癌剤感
受性の判定法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】塩酸イ
リノテカン等のカンプトテシン類、ミトキサントロン等
の抗癌剤は、抗悪性腫瘍効果が極めて高いことから広く
用いられているが、反面、骨髄抑制や下痢などの副作用
をおこすことが知られている。また、これらの抗癌剤が
有効性を示す癌でも、患者によっては有効性を示さない
ことがあることが知られている。
リノテカン等のカンプトテシン類、ミトキサントロン等
の抗癌剤は、抗悪性腫瘍効果が極めて高いことから広く
用いられているが、反面、骨髄抑制や下痢などの副作用
をおこすことが知られている。また、これらの抗癌剤が
有効性を示す癌でも、患者によっては有効性を示さない
ことがあることが知られている。
【０００３】癌細胞によるこれらの抗癌剤に対する耐性
獲得のメカニズムについては、最近研究されており、AB
Cトランスポーターの一つであるBCRPが、これらの抗癌
剤の耐性に関与していることが知られている（Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 95, 15665-15670(1998)）。すな
わち、BCRPを発現する癌では、BCRPが抗癌剤を細胞外に
排出することにより、抗癌剤の細胞内蓄積を減少させる
作用を有することが判明した。
獲得のメカニズムについては、最近研究されており、AB
Cトランスポーターの一つであるBCRPが、これらの抗癌
剤の耐性に関与していることが知られている（Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 95, 15665-15670(1998)）。すな
わち、BCRPを発現する癌では、BCRPが抗癌剤を細胞外に
排出することにより、抗癌剤の細胞内蓄積を減少させる
作用を有することが判明した。
【０００４】また、BCRPは正常組織では、胎盤、大腸、
小腸、肝臓、血管、造血前駆細胞などに発現している
（Cancer Research, 61, 3458-3464 (2001)）。造血組
織、大腸、小腸などは抗癌剤の副作用としての毒性を受
けやすい組織であり、その副作用は骨髄抑制や激しい下
痢などの症状として現れる。とりわけ、抗癌剤イリノテ
カンを用いた癌の化学療法では、こうした副作用が大き
な問題となっている。BCRPはイリノテカンの活性化体で
あるSN-38を細胞外に輸送するため、癌患者の正常組織
におけるBCRPの発現が高い場合にはイリノテカンなどの
副作用が出にくく、逆に正常組織のBCRPの発現が低い場
合には強い副作用が出ることが予想される。
小腸、肝臓、血管、造血前駆細胞などに発現している
（Cancer Research, 61, 3458-3464 (2001)）。造血組
織、大腸、小腸などは抗癌剤の副作用としての毒性を受
けやすい組織であり、その副作用は骨髄抑制や激しい下
痢などの症状として現れる。とりわけ、抗癌剤イリノテ
カンを用いた癌の化学療法では、こうした副作用が大き
な問題となっている。BCRPはイリノテカンの活性化体で
あるSN-38を細胞外に輸送するため、癌患者の正常組織
におけるBCRPの発現が高い場合にはイリノテカンなどの
副作用が出にくく、逆に正常組織のBCRPの発現が低い場
合には強い副作用が出ることが予想される。
【０００５】正常組織におけるBCRPの発現は、患者の個
人差がある。こうした個人差を規定しているのが、一塩
基多型（Single nucleotide polymorphism）である。す
なわち、BCRPの遺伝子上の塩基配列のひとつの違いが、
BCRP mRNAの発現の増大あるいは減少、BCRPタンパクの
発現の増大あるいは減少としてあらわれる。
人差がある。こうした個人差を規定しているのが、一塩
基多型（Single nucleotide polymorphism）である。す
なわち、BCRPの遺伝子上の塩基配列のひとつの違いが、
BCRP mRNAの発現の増大あるいは減少、BCRPタンパクの
発現の増大あるいは減少としてあらわれる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は種々の癌細胞
におけるBCRP遺伝子の構造を調べた結果、BCRPには遺伝
子多型が存在し、当該多型によってBCRPタンパクの発現
量が大きく減少することを見い出し、本発明を完成する
に至った。
におけるBCRP遺伝子の構造を調べた結果、BCRPには遺伝
子多型が存在し、当該多型によってBCRPタンパクの発現
量が大きく減少することを見い出し、本発明を完成する
に至った。
【０００７】すなわち、本発明は、被験細胞のBCRPの遺
伝子多型を同定することを特徴とする被験細胞の抗癌剤
に対する感受性の判定法を提供するものである。また本
発明は、被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定することを
特徴とする被験細胞の抗癌剤耐性又は抗癌剤投与時の副
作用発現程度の判定法を提供するものである。また本発
明は配列番号1、3又は5で示されるアミノ酸配列を有す
るBCRPの遺伝子多型ポリペプチドを提供するものであ
る。さらに本発明は、配列番号1、3又は5で示されるア
ミノ酸配列をコードする塩基配列を有するBCRPの遺伝子
多型を提供するものである。
伝子多型を同定することを特徴とする被験細胞の抗癌剤
に対する感受性の判定法を提供するものである。また本
発明は、被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定することを
特徴とする被験細胞の抗癌剤耐性又は抗癌剤投与時の副
作用発現程度の判定法を提供するものである。また本発
明は配列番号1、3又は5で示されるアミノ酸配列を有す
るBCRPの遺伝子多型ポリペプチドを提供するものであ
る。さらに本発明は、配列番号1、3又は5で示されるア
ミノ酸配列をコードする塩基配列を有するBCRPの遺伝子
多型を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の遺伝子多型は野生型BCRP
の遺伝子を構成する塩基の1又は数個が他の塩基に置換
しているか、当該塩基1又は数個が欠失又は付加されて
いるものであり、例えば配列番号1で示されるアミノ酸
配列を有するBCRP(Q141K)〔野生型BCRPの141番目のグル
タミン(Q)がリジン(K)に変異したアミノ酸配列を有す
る〕、配列番号3で示されるアミノ酸配列を有するBCRP
(V12M)〔野生型BCRPの12番目のバリン(V)がメチオニン
(M)に変異したアミノ酸配列を有する〕、配列番号5で示
されるアミノ酸配列を有するBCRP(Q126STOP)〔野生型BC
RPの125番目のバリン(V)で終了したアミノ酸配列を有す
る〕が挙げられる。当該BCRP(Q141K)の塩基配列は、例
えば配列番号2で示される。またBCRP(V12M)の塩基配列
は、例えば配列番号4で示される。また、BCRP(Q126STO
P)の塩基配列は、例えば配列番号6で示される。
の遺伝子を構成する塩基の1又は数個が他の塩基に置換
しているか、当該塩基1又は数個が欠失又は付加されて
いるものであり、例えば配列番号1で示されるアミノ酸
配列を有するBCRP(Q141K)〔野生型BCRPの141番目のグル
タミン(Q)がリジン(K)に変異したアミノ酸配列を有す
る〕、配列番号3で示されるアミノ酸配列を有するBCRP
(V12M)〔野生型BCRPの12番目のバリン(V)がメチオニン
(M)に変異したアミノ酸配列を有する〕、配列番号5で示
されるアミノ酸配列を有するBCRP(Q126STOP)〔野生型BC
RPの125番目のバリン(V)で終了したアミノ酸配列を有す
る〕が挙げられる。当該BCRP(Q141K)の塩基配列は、例
えば配列番号2で示される。またBCRP(V12M)の塩基配列
は、例えば配列番号4で示される。また、BCRP(Q126STO
P)の塩基配列は、例えば配列番号6で示される。
【０００９】本発明の遺伝子多型は、例えばヒト癌細胞
由来の全RNAを用いて、野生型BCRP遺伝子全長を増幅す
るRT-PCRを行い、得られたcDNAからクローニングするこ
とができる。得られた変異がPCRのエラーでなく遺伝子
多型であることは、多型が得られた細胞のDNAを増幅し
て塩基配列を確認すればよい。
由来の全RNAを用いて、野生型BCRP遺伝子全長を増幅す
るRT-PCRを行い、得られたcDNAからクローニングするこ
とができる。得られた変異がPCRのエラーでなく遺伝子
多型であることは、多型が得られた細胞のDNAを増幅し
て塩基配列を確認すればよい。
【００１０】かくして得られる本発明の遺伝子多型は、
野生型BCRPの同一のプロモーターを用いて発現させたと
きに生成するBCRPタンパク量が異なるか、発現するｍRN
A量が異なるため、抗癌剤に対する感受性が異なる。そ
の結果として、生成するタンパク量が少ない場合には抗
癌剤に対する感受性が高くなり、多い場合には感受性が
低くなる。本発明においては、被験細胞、例えば、末梢
血中の白血球を用い、BCRPの遺伝子多型を同定すること
により、抗癌剤に対する感受性を判定する。正常細胞に
おけるこの感受性を把握することにより、抗癌剤投与時
の副作用の発現の程度を判定（予測）することが可能と
なり、結果的に安全な薬剤投与が達成できる。また、被
験細胞として、患者より切除した癌細胞（組織）、ある
いはバイオプシー検体を用いれば、同様にその感受性を
判定し、結果的に癌細胞の抗癌剤耐性を判定できる。本
発明においては、具体的な遺伝子多型（Q141K）が、野
生型BCRPの同一のプロモーターを用いて発現させたとき
に生成するBCRPタンパク量が少ないということが判明し
た。この遺伝子多型を持つ癌患者は、大腸、小腸、肝
臓、血管、造血前駆細胞の正常組織におけるBCRPの発現
量が少なく、したがって、遺伝子多型を持つ患者に抗癌
剤を投与した場合にこれらの正常組織の傷害が大きい、
つまり抗癌剤の副作用が強く出ると予想される。また、
被験細胞がこの遺伝子多型を持つということは、BCRPの
発現量が少なく、したがって抗癌剤耐性が小さいと考え
られる。したがって、本発明のBCRP遺伝子多型の同定
は、抗癌剤投与量、投与方法の設定などより安全な抗癌
剤治療のために有効である。なお、その他にV12M及びQ1
26STOPという遺伝子多型、315Ala、316Thrのアミノ酸欠
失（エキソン8と9の間）も確認された。Q126STOPでは、
正常BCRP蛋白発現量が少なく、抗癌剤耐性が小さいと考
えられ、又その他の変異もBCRPの発現と機能に影響を与
える可能性がある。また、Q141KとV12Mを同時に持つな
ど複数遺伝子多型を有する場合でも、これを同定するこ
とで、より安全な抗癌剤治療を達成できる。
野生型BCRPの同一のプロモーターを用いて発現させたと
きに生成するBCRPタンパク量が異なるか、発現するｍRN
A量が異なるため、抗癌剤に対する感受性が異なる。そ
の結果として、生成するタンパク量が少ない場合には抗
癌剤に対する感受性が高くなり、多い場合には感受性が
低くなる。本発明においては、被験細胞、例えば、末梢
血中の白血球を用い、BCRPの遺伝子多型を同定すること
により、抗癌剤に対する感受性を判定する。正常細胞に
おけるこの感受性を把握することにより、抗癌剤投与時
の副作用の発現の程度を判定（予測）することが可能と
なり、結果的に安全な薬剤投与が達成できる。また、被
験細胞として、患者より切除した癌細胞（組織）、ある
いはバイオプシー検体を用いれば、同様にその感受性を
判定し、結果的に癌細胞の抗癌剤耐性を判定できる。本
発明においては、具体的な遺伝子多型（Q141K）が、野
生型BCRPの同一のプロモーターを用いて発現させたとき
に生成するBCRPタンパク量が少ないということが判明し
た。この遺伝子多型を持つ癌患者は、大腸、小腸、肝
臓、血管、造血前駆細胞の正常組織におけるBCRPの発現
量が少なく、したがって、遺伝子多型を持つ患者に抗癌
剤を投与した場合にこれらの正常組織の傷害が大きい、
つまり抗癌剤の副作用が強く出ると予想される。また、
被験細胞がこの遺伝子多型を持つということは、BCRPの
発現量が少なく、したがって抗癌剤耐性が小さいと考え
られる。したがって、本発明のBCRP遺伝子多型の同定
は、抗癌剤投与量、投与方法の設定などより安全な抗癌
剤治療のために有効である。なお、その他にV12M及びQ1
26STOPという遺伝子多型、315Ala、316Thrのアミノ酸欠
失（エキソン8と9の間）も確認された。Q126STOPでは、
正常BCRP蛋白発現量が少なく、抗癌剤耐性が小さいと考
えられ、又その他の変異もBCRPの発現と機能に影響を与
える可能性がある。また、Q141KとV12Mを同時に持つな
ど複数遺伝子多型を有する場合でも、これを同定するこ
とで、より安全な抗癌剤治療を達成できる。
【００１１】本発明の遺伝子多型のうち、BCRP(Q141K)
は、野生型に比べて、同じmRNAが発現したときに生成す
るBCRPタンパクの発現量が有意に少ないので、上記の抗
癌剤投与時の副作用の発現程度の判定及び抗癌剤耐性の
判定に特に有用である。また、これらの遺伝子多型がホ
モで存在するかヘテロで存在するかによっても副作用の
発現程度等は異なるため、この点を判定の指標とするこ
とも可能である。
は、野生型に比べて、同じmRNAが発現したときに生成す
るBCRPタンパクの発現量が有意に少ないので、上記の抗
癌剤投与時の副作用の発現程度の判定及び抗癌剤耐性の
判定に特に有用である。また、これらの遺伝子多型がホ
モで存在するかヘテロで存在するかによっても副作用の
発現程度等は異なるため、この点を判定の指標とするこ
とも可能である。
【００１２】本発明の遺伝子多型を検出または測定する
には、たとえばBCRP(Q141K)に特異的なプライマーを用
いたPCR法、コドン141を含む領域をPCRで増幅してQ141K
の遺伝子多型の結果生じる制限酵素部位で切断されるか
否かによって多型を調べるPCR-RFLP法、BCRP(Q141K)に
特異的な抗体を用いた免疫学的測定法、等により実施す
ることができる。
には、たとえばBCRP(Q141K)に特異的なプライマーを用
いたPCR法、コドン141を含む領域をPCRで増幅してQ141K
の遺伝子多型の結果生じる制限酵素部位で切断されるか
否かによって多型を調べるPCR-RFLP法、BCRP(Q141K)に
特異的な抗体を用いた免疫学的測定法、等により実施す
ることができる。
【００１３】ここでBCRP(Q141K)に特異的なプライマー
としては、2種のプライマーのうちの1種がコドン141のA
AGに相補的な配列を含むプライマーであり、他の1種がB
CRPの他の部分に相補的な配列を含むプライマーが挙げ
られる。より具体的にはコドン141のAAGに相補的な配列
を含むプライマーとして、5'-CGAAGAGCTGCTGAGAACTT-3'
（配列番号21）、BCRPの他の部分に相補的な配列を含む
プライマーとして5'-CCTTAGTTATGTTATCTTTGTG-3'（配列
番号22）が挙げられる。
としては、2種のプライマーのうちの1種がコドン141のA
AGに相補的な配列を含むプライマーであり、他の1種がB
CRPの他の部分に相補的な配列を含むプライマーが挙げ
られる。より具体的にはコドン141のAAGに相補的な配列
を含むプライマーとして、5'-CGAAGAGCTGCTGAGAACTT-3'
（配列番号21）、BCRPの他の部分に相補的な配列を含む
プライマーとして5'-CCTTAGTTATGTTATCTTTGTG-3'（配列
番号22）が挙げられる。
【００１４】上記の2つのプライマーを用いて、細胞の
ゲノムDNAを鋳型としてPCRを行う。具体的には、94℃で
5分の反応を行った後、94℃で30秒、52℃で30秒、72℃
で1分の反応を30回繰り返し、最後に94℃で30秒、72℃
で15分の反応を1回行って、167塩基対の増幅産物を得る
ことができる。
ゲノムDNAを鋳型としてPCRを行う。具体的には、94℃で
5分の反応を行った後、94℃で30秒、52℃で30秒、72℃
で1分の反応を30回繰り返し、最後に94℃で30秒、72℃
で15分の反応を1回行って、167塩基対の増幅産物を得る
ことができる。
【００１５】本発明において、副作用程度判定及び抗癌
剤耐性判定の対象となる抗癌剤としては、BCRPにより耐
性を生じる抗癌剤であれば制限されないが、例えば塩酸
イリノテカン、トポテカン等のカンプトテシン類；ミト
キサントロン等のアンスラキノン類；7-ヒドロキシスタ
ウロスポリン等のスタウロスポリン類；アドリアマイシ
ン等のアンスラサイクリン類が挙げられる。
剤耐性判定の対象となる抗癌剤としては、BCRPにより耐
性を生じる抗癌剤であれば制限されないが、例えば塩酸
イリノテカン、トポテカン等のカンプトテシン類；ミト
キサントロン等のアンスラキノン類；7-ヒドロキシスタ
ウロスポリン等のスタウロスポリン類；アドリアマイシ
ン等のアンスラサイクリン類が挙げられる。
【００１６】また、本発明の抗癌剤投与時の副作用の程
度判定及び抗癌剤耐性判定の対象癌は、前記の抗癌剤の
適用対象となる癌であれば特に制限されない。また被験
正常細胞としては、前記のBCRPが発現している正常組織
由来の細胞、末梢血細胞等が挙げられる。
度判定及び抗癌剤耐性判定の対象癌は、前記の抗癌剤の
適用対象となる癌であれば特に制限されない。また被験
正常細胞としては、前記のBCRPが発現している正常組織
由来の細胞、末梢血細胞等が挙げられる。
【００１７】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。
が、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。
【００１８】実施例１
（１）BCRP遺伝子
BCRPは、胎盤で発現の高いABC transporterである。BCR
P遺伝子のヒトの全長cDNAの配列は米国の独立した2つの
研究グループにより既に報告されている。ABCPと名付け
られた遺伝子はGenBankのaccession number AF103796に
登録されており、Allikmets,R., Schriml,L.M., Hutchi
nson,A., Romano-Spica,V. and Dean,M. A human place
nta-specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on c
hromosome 4q22 that is involved in multidrug resis
tance. Cancer Res. 58 (23), 5337-5339 (1998)などに
論文発表されている。BCRPと名付けられた遺伝子はGenB
ankのaccession number AF098951に登録されており、 D
oyle,L.A., Yang,W., Abruzzo,L.V., Krogmann,T., Ga
o,Y., Rishi,A.K. and Ross,D.D. A multidrug resista
nce transporter from human MCF-7 breast cancer cel
ls. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (26), 15665-1
5670 (1998)などに論文発表されている。
P遺伝子のヒトの全長cDNAの配列は米国の独立した2つの
研究グループにより既に報告されている。ABCPと名付け
られた遺伝子はGenBankのaccession number AF103796に
登録されており、Allikmets,R., Schriml,L.M., Hutchi
nson,A., Romano-Spica,V. and Dean,M. A human place
nta-specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on c
hromosome 4q22 that is involved in multidrug resis
tance. Cancer Res. 58 (23), 5337-5339 (1998)などに
論文発表されている。BCRPと名付けられた遺伝子はGenB
ankのaccession number AF098951に登録されており、 D
oyle,L.A., Yang,W., Abruzzo,L.V., Krogmann,T., Ga
o,Y., Rishi,A.K. and Ross,D.D. A multidrug resista
nce transporter from human MCF-7 breast cancer cel
ls. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (26), 15665-1
5670 (1998)などに論文発表されている。
【００１９】本発明でヒト野生型BCRP遺伝子と呼ぶ遺伝
子は、PCR法を用いてヒト胎盤mRNAより単離したものであ
る。
子は、PCR法を用いてヒト胎盤mRNAより単離したものであ
る。
【００２０】このPCRでは、Clontech社のHuman placent
a Marathon-ready cDNAを鋳型とし、primerとしてヒト
ＢＣＲＰ ｃＤＮＡの5'側のprimer 1S（CCT GAG ATC C
TG AGC CTT TGG TT）および3'側のprimer 5AS（GAT GGC
AAG GGA ACA GAA AAC AAC A）の２本のオリゴヌクレオ
チドを用いて、Clontech社のAdvantage cDNA PCR kitを
用いて、94度で1分の反応を1回行った後、94度で30秒、68
度で3分の反応を35回繰り返し、最後に94度で30秒、68度
で15分の反応を1回行い、約2150bpの増幅されたcDNAを得
た。これをpCR2.1プラスミドにサブクローニングして、Ap
plied Biosystems社のABI PRISM 377 DNA Sequencerを
用いて塩基配列を決定した。独立な4クローンの塩基配
列を決定し、PCRによる変異と推定される部分は除い
て、本遺伝子のcoding regionの塩基配列とそれから予
想されるアミノ酸配列を推定した。この塩基配列を配列
番号8、推定されるアミノ酸配列を配列番号7に示す。こ
の配列を野生型BCRPの配列と称する。この野生型BCRPの
配列はDDBJ accession numberAB056867として登録され
ている。
a Marathon-ready cDNAを鋳型とし、primerとしてヒト
ＢＣＲＰ ｃＤＮＡの5'側のprimer 1S（CCT GAG ATC C
TG AGC CTT TGG TT）および3'側のprimer 5AS（GAT GGC
AAG GGA ACA GAA AAC AAC A）の２本のオリゴヌクレオ
チドを用いて、Clontech社のAdvantage cDNA PCR kitを
用いて、94度で1分の反応を1回行った後、94度で30秒、68
度で3分の反応を35回繰り返し、最後に94度で30秒、68度
で15分の反応を1回行い、約2150bpの増幅されたcDNAを得
た。これをpCR2.1プラスミドにサブクローニングして、Ap
plied Biosystems社のABI PRISM 377 DNA Sequencerを
用いて塩基配列を決定した。独立な4クローンの塩基配
列を決定し、PCRによる変異と推定される部分は除い
て、本遺伝子のcoding regionの塩基配列とそれから予
想されるアミノ酸配列を推定した。この塩基配列を配列
番号8、推定されるアミノ酸配列を配列番号7に示す。こ
の配列を野生型BCRPの配列と称する。この野生型BCRPの
配列はDDBJ accession numberAB056867として登録され
ている。
【００２１】（２）ヒト培養癌細胞株よりのDNAとRNAの
抽出 ヒト肺癌NCI-H23、NCI-H460、A549、HTB-26、ヒト乳癌H
BC-5、MCF-7、ヒト卵巣癌OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3、
ヒト大腸癌HT-29、KM-12、HCT-116、の12種のヒト癌細
胞株を7%のウシ胎児血清を添加したDMEM培地で培養し、
細胞を集めた。回収した腫瘍細胞からtotal RNAをRNeas
y Mini Kit(Qiagen)を用いて抽出した。この際、DNAの
混入を防ぐためにRNase-Free DNase Set(Qiagen)を併用
した。抽出手順はKitあるいはSet付属のプロトコールに
従った。このようにして10cmディッシュ１枚よりおよそ
30-50μgのtotal RNAを得た。また、同様にして、DNAを
QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen)を用いて抽出した。抽出
手順はKit付属のプロトコールに従った。このようにし
て10cmディッシュ１枚よりおよそ15-25μgのDNAを得
た。
抽出 ヒト肺癌NCI-H23、NCI-H460、A549、HTB-26、ヒト乳癌H
BC-5、MCF-7、ヒト卵巣癌OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3、
ヒト大腸癌HT-29、KM-12、HCT-116、の12種のヒト癌細
胞株を7%のウシ胎児血清を添加したDMEM培地で培養し、
細胞を集めた。回収した腫瘍細胞からtotal RNAをRNeas
y Mini Kit(Qiagen)を用いて抽出した。この際、DNAの
混入を防ぐためにRNase-Free DNase Set(Qiagen)を併用
した。抽出手順はKitあるいはSet付属のプロトコールに
従った。このようにして10cmディッシュ１枚よりおよそ
30-50μgのtotal RNAを得た。また、同様にして、DNAを
QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen)を用いて抽出した。抽出
手順はKit付属のプロトコールに従った。このようにし
て10cmディッシュ１枚よりおよそ15-25μgのDNAを得
た。
【００２２】（３）RT-PCR
BCRP遺伝子全長を増幅するRT-PCRにはRNA LA PCR Kit
(AMV) Ver.1.1 （宝酒造)を用いた。Total RNA 1μgを
用いて20μlの系で、付属のプロトコールに従い逆転写
反応を行った。その後、5'側プライマー1S (CGG ATC CT
C CTG AGA TCC TGA GCC TTT GGT T)（配列番号9）と3'
側プライマー5AS (CGC TCT AGA GAT GGC AAG GGA ACA G
AA AAC AAC A)（配列番号10）を用いて、付属のプロト
コールに従いPCR反応液80μlを調整した。逆転写反応後
の20μlのサンプルと混合したのちPCR反応を行った。94
℃で１分の反応を１回行ったのち、94℃30秒、68℃３分
の反応を45-50回くり返し最後に94℃で30秒、68℃で15
分の反応を１回行い約2150bpの増幅されたcDNAを得た。
これで増幅が不十分な場合には１回目のPCR産物1μlを
鋳型として総量50μlの系で同様のPCR反応を30サイクル
追加した。
(AMV) Ver.1.1 （宝酒造)を用いた。Total RNA 1μgを
用いて20μlの系で、付属のプロトコールに従い逆転写
反応を行った。その後、5'側プライマー1S (CGG ATC CT
C CTG AGA TCC TGA GCC TTT GGT T)（配列番号9）と3'
側プライマー5AS (CGC TCT AGA GAT GGC AAG GGA ACA G
AA AAC AAC A)（配列番号10）を用いて、付属のプロト
コールに従いPCR反応液80μlを調整した。逆転写反応後
の20μlのサンプルと混合したのちPCR反応を行った。94
℃で１分の反応を１回行ったのち、94℃30秒、68℃３分
の反応を45-50回くり返し最後に94℃で30秒、68℃で15
分の反応を１回行い約2150bpの増幅されたcDNAを得た。
これで増幅が不十分な場合には１回目のPCR産物1μlを
鋳型として総量50μlの系で同様のPCR反応を30サイクル
追加した。
【００２３】（４）サブクローニングとシーケンス
得られたPCR産物をpCR2.1プラスミドにサブクローニン
グして、Applied Biosystems社のABI PRISM377 DNAシー
クエンサーを用いて塩基配列を決定した。独立な３クロ
ーンの塩基配列を決定し、Taqポリメラーゼによる変異
と推定される部分を除いて、本遺伝子のコード領域の塩
基配列とそれから導かれるアミノ酸配列を推定した。そ
の結果、コドン12のGTG(バリン)からATG(メチオニン)へ
の変化（V12M）をHBC-5、MCF-7の２つの細胞株に、コド
ン141のCAG（グルタミン)からAAG（リジン）への変化
（Q141K）をA549、HTB-26、HCT-116の3つの細胞株に認
めた。BCRPの遺伝子は16のエクソンより成るが、コドン
12はエクソン2に、コドン141はエクソン5に存在する。
グして、Applied Biosystems社のABI PRISM377 DNAシー
クエンサーを用いて塩基配列を決定した。独立な３クロ
ーンの塩基配列を決定し、Taqポリメラーゼによる変異
と推定される部分を除いて、本遺伝子のコード領域の塩
基配列とそれから導かれるアミノ酸配列を推定した。そ
の結果、コドン12のGTG(バリン)からATG(メチオニン)へ
の変化（V12M）をHBC-5、MCF-7の２つの細胞株に、コド
ン141のCAG（グルタミン)からAAG（リジン）への変化
（Q141K）をA549、HTB-26、HCT-116の3つの細胞株に認
めた。BCRPの遺伝子は16のエクソンより成るが、コドン
12はエクソン2に、コドン141はエクソン5に存在する。
【００２４】（５）ゲノムDNAのPCRとシーケンス
V12MとQ141Kの2つの変異がPCRのエラーではなくてBCRP
遺伝子の多型であることを確認するため、多型の見られ
た細胞のDNAを増幅し、DNAの塩基配列を調べた。エクソ
ン2に対しては5'側プライマーE2-S(GCA ATC TCA TTT AT
C TGG ACT A)（配列番号11）と3'側プライマーE2-AS(TG
T GAG GTT CAC TGT AGG TAA A)（配列番号12）を用いて
PCR反応を行った。94℃で１分の反応を１回行ったの
ち、94℃30秒、52℃30秒、72℃1分の反応を40回くり返
し最後に94℃で30秒、72℃で15分の反応を１回行い331b
pの増幅されたDNAを得た。エクソン5に対しては5'側プ
ライマーE5-S(CCT TAG TTA TGT TAT CTT TGT G)（配列
番号13）と3'側プライマーE5-AS(GAA ACT TCT GAA TCA
GAG TCA T)（配列番号14）を用いて94℃で１分の反応を
１回行ったのち、94℃30秒、52℃30秒、72℃1分の反応
を40回くり返し最後に94℃で30秒、72℃で15分の反応を
１回行い344bpの増幅されたDNAを得た。PCR産物をpCR2.
1プラスミドにサブクローニングしApplied Biosystems
社のABI PRISM377DNAシークエンサーを用いて塩基配列
を決定した。この結果、V12MとQ141Kの多型はゲノムDNA
レベルで存在し、またこれらの多型の見られる腫瘍細胞
株では同時に野生型のBCRPも存在することが明らかとな
った。
遺伝子の多型であることを確認するため、多型の見られ
た細胞のDNAを増幅し、DNAの塩基配列を調べた。エクソ
ン2に対しては5'側プライマーE2-S(GCA ATC TCA TTT AT
C TGG ACT A)（配列番号11）と3'側プライマーE2-AS(TG
T GAG GTT CAC TGT AGG TAA A)（配列番号12）を用いて
PCR反応を行った。94℃で１分の反応を１回行ったの
ち、94℃30秒、52℃30秒、72℃1分の反応を40回くり返
し最後に94℃で30秒、72℃で15分の反応を１回行い331b
pの増幅されたDNAを得た。エクソン5に対しては5'側プ
ライマーE5-S(CCT TAG TTA TGT TAT CTT TGT G)（配列
番号13）と3'側プライマーE5-AS(GAA ACT TCT GAA TCA
GAG TCA T)（配列番号14）を用いて94℃で１分の反応を
１回行ったのち、94℃30秒、52℃30秒、72℃1分の反応
を40回くり返し最後に94℃で30秒、72℃で15分の反応を
１回行い344bpの増幅されたDNAを得た。PCR産物をpCR2.
1プラスミドにサブクローニングしApplied Biosystems
社のABI PRISM377DNAシークエンサーを用いて塩基配列
を決定した。この結果、V12MとQ141Kの多型はゲノムDNA
レベルで存在し、またこれらの多型の見られる腫瘍細胞
株では同時に野生型のBCRPも存在することが明らかとな
った。
【００２５】（６）HABCRP (V12M)、HABCRP (Q141K)遺
伝子の作成 野生型BCRP cDNAを鋳型としてHAエピトープタグを含む
5'側プライマー5HA-204S（CCC CGC GGC ATG TAC CCA TA
C GAC GTC CCA GAC TAC GCT ATG TCT TCC AGT AAT GTC
GAA GTT TTT ATC CCA GTG TC）（配列番号15）と3'側プ
ライマー5HA-8AS（CGC CTC GTG GAT GGC AAG GGA ACA G
AA AAC AAC A）（配列番号16）を用いてPCRによりHABCR
P cDNAを作成した。作成したHABCRP cDNAをプラスミド
ベクターpKF18KにSstIIとXhoIの２種の制限酵素サイト
を用いてT4 DNAリガーゼを用いて挿入した。BCRP(V12M)
に対してはプライマーV12M（TTT TAT CCC AAT GTC ACA
AGG）（配列番号17）、BCRP(Q141K)に対してはプライマ
ーQ141K（AGA AAA CTT AAAGTT CTC AGC）（配列番号1
8）を用い、Site Directed MutagenesisのためのKitで
あるMutan-Super Express Km（宝酒造）により付属のプ
ロトコールに従ってBCRP(V12M)、BCRP(Q141K)cDNAを作
成した。増幅されたcDNAの塩基配列を決定し、遺伝子多
型が導入されていることとPCRによる変異のないことを
確認した。これらのcDNAをSst IIとXho Iの２種の制限
酵素を用いてバイシストロニックプラスミドベクターで
あるpHaL-IRES-DHFRにT4 DNAリガーゼを用いて挿入し
た。
伝子の作成 野生型BCRP cDNAを鋳型としてHAエピトープタグを含む
5'側プライマー5HA-204S（CCC CGC GGC ATG TAC CCA TA
C GAC GTC CCA GAC TAC GCT ATG TCT TCC AGT AAT GTC
GAA GTT TTT ATC CCA GTG TC）（配列番号15）と3'側プ
ライマー5HA-8AS（CGC CTC GTG GAT GGC AAG GGA ACA G
AA AAC AAC A）（配列番号16）を用いてPCRによりHABCR
P cDNAを作成した。作成したHABCRP cDNAをプラスミド
ベクターpKF18KにSstIIとXhoIの２種の制限酵素サイト
を用いてT4 DNAリガーゼを用いて挿入した。BCRP(V12M)
に対してはプライマーV12M（TTT TAT CCC AAT GTC ACA
AGG）（配列番号17）、BCRP(Q141K)に対してはプライマ
ーQ141K（AGA AAA CTT AAAGTT CTC AGC）（配列番号1
8）を用い、Site Directed MutagenesisのためのKitで
あるMutan-Super Express Km（宝酒造）により付属のプ
ロトコールに従ってBCRP(V12M)、BCRP(Q141K)cDNAを作
成した。増幅されたcDNAの塩基配列を決定し、遺伝子多
型が導入されていることとPCRによる変異のないことを
確認した。これらのcDNAをSst IIとXho Iの２種の制限
酵素を用いてバイシストロニックプラスミドベクターで
あるpHaL-IRES-DHFRにT4 DNAリガーゼを用いて挿入し
た。
【００２６】（７）PA317/BCRP(V12M)、PA317/BCRP(Q14
1K)細胞の作成 マウスのamphotropic retrovirus packaging cell line
であるPA317 細胞にリン酸カルシウム法を用いてpHaHAB
CRP、pHaHABCRP(V12M)、pHaHABCRP(Q141K)を導入した。
遺伝子導入後の細胞を120ng/mlのメソトレキセートで選
択し遺伝子導入細胞を得た。
1K)細胞の作成 マウスのamphotropic retrovirus packaging cell line
であるPA317 細胞にリン酸カルシウム法を用いてpHaHAB
CRP、pHaHABCRP(V12M)、pHaHABCRP(Q141K)を導入した。
遺伝子導入後の細胞を120ng/mlのメソトレキセートで選
択し遺伝子導入細胞を得た。
【００２７】実施例２
（１）細胞増殖試験
PA317細胞、PA317/BCRP（野生型）細胞、PA317/BCRP(V1
2M)細胞、PA317/BCRP(Q141K)細胞のSN-38（7-エチル-10
-ヒドロキシカンプトテシン塩酸イリノテカンの活性
体）、ミトキサントロンに対する感受性を細胞増殖阻害
試験にて調べた。これらの細胞を１２穴プレート（イワ
キ）に2500個/ml/ウェルでまき、続いてメディウムで各
濃度で希釈した薬剤をウェルあたり1ml加えた。このプ
レートを5%炭酸ガス培養器で37℃、5日間で培養した。
５日後、リン酸緩衝バッファーで細胞を洗浄後、0.5ml
のトリプシン-EDTAで細胞をはがしメディウム1mlで懸濁
し、9mlのセルパック希釈液（東亞医用電子）をいれた
ビーカーに各ウェルの細胞液をそれぞれ加え、Sysmex C
DA-500自動細胞数計測装置（東亞医用電子）にて細胞数
を計測した。その結果を図1に示した。図1では各濃度の
薬剤添加時における細胞数を薬剤無添加時の細胞数で除
し、(%対コントロール)で表した。PA317/BCRP(V12M)細
胞はPA317/BCRP（野生型）細胞と比べてほぼ同等の耐性
を示したが、PA317/BCRP(Q141K)細胞はPA317/BCRP（野
生型）細胞よりも明らかに低い耐性を示した。
2M)細胞、PA317/BCRP(Q141K)細胞のSN-38（7-エチル-10
-ヒドロキシカンプトテシン塩酸イリノテカンの活性
体）、ミトキサントロンに対する感受性を細胞増殖阻害
試験にて調べた。これらの細胞を１２穴プレート（イワ
キ）に2500個/ml/ウェルでまき、続いてメディウムで各
濃度で希釈した薬剤をウェルあたり1ml加えた。このプ
レートを5%炭酸ガス培養器で37℃、5日間で培養した。
５日後、リン酸緩衝バッファーで細胞を洗浄後、0.5ml
のトリプシン-EDTAで細胞をはがしメディウム1mlで懸濁
し、9mlのセルパック希釈液（東亞医用電子）をいれた
ビーカーに各ウェルの細胞液をそれぞれ加え、Sysmex C
DA-500自動細胞数計測装置（東亞医用電子）にて細胞数
を計測した。その結果を図1に示した。図1では各濃度の
薬剤添加時における細胞数を薬剤無添加時の細胞数で除
し、(%対コントロール)で表した。PA317/BCRP(V12M)細
胞はPA317/BCRP（野生型）細胞と比べてほぼ同等の耐性
を示したが、PA317/BCRP(Q141K)細胞はPA317/BCRP（野
生型）細胞よりも明らかに低い耐性を示した。
【００２８】（２）多型型BCRP導入細胞のBCRP蛋白とメ
ッセンジャーRNAの発現 PA317細胞、PA317/BCRP（野生型）細胞、PA317/BCRP(V1
2M)細胞、PA317/BCRP(Q141K)細胞におけるBCRP蛋白質の
発現をウエスタンブロット法で確認した。還元剤存在下
ですりつぶした各々のセルライセートを遠心して得られ
た上清中の蛋白質20μgをポリアクリルアミドゲルで電
気泳動し、ナイロンフィルターにブロットして抗BCRP抗
体を室温で１時間反応させた。ペルオキシダーゼ標識２
次抗体を室温で１時間反応させたのち洗浄してECL+plus
（アマシャム）で化学発光させた。その結果を図2に示
した。BCRP（V12M）の蛋白発現量はBCRP（野生型）とほ
ぼ同等であったが、BCRP（Q141K）の蛋白発現量はBCRP
（野生型）より明らかに低かった。さらにBCRP遺伝子転
写産物の量を見るためにRT-PCR を行った。PA317細胞、
PA317/BCRP（野生型）細胞、PA317/BCRP(V12M)細胞、PA
317/BCRP(Q141K)細胞から既述のごとくtotal RNAを抽出
しtotal RNA 1μgからRT-PCRを行った。PCR反応の5'側
プライマーは745S (AGT TTA TCC GTG GTG TGT C)（配列
番号19）、3'側プライマーは1213AS(TTG TAG AAG GAG G
AG TTG AC)（配列番号20）を用い94℃で１分の反応を１
回行ったのち、94℃30秒、52℃30秒、72℃1分の反応を
各々20、25、30、40回くり返し最後に94℃で30秒、72℃
で15分の反応を１回行い約500bpの増幅されたBCRPのcDN
A断片を得た。20サイクルでのPCRの結果を図3に示す。2
0、25、30、40回の全てのサイクル数においてBCRP（野
生型）、BCRP（V12M）、BCRP（Q141K）のRT-PCR産物は
同等であった。
ッセンジャーRNAの発現 PA317細胞、PA317/BCRP（野生型）細胞、PA317/BCRP(V1
2M)細胞、PA317/BCRP(Q141K)細胞におけるBCRP蛋白質の
発現をウエスタンブロット法で確認した。還元剤存在下
ですりつぶした各々のセルライセートを遠心して得られ
た上清中の蛋白質20μgをポリアクリルアミドゲルで電
気泳動し、ナイロンフィルターにブロットして抗BCRP抗
体を室温で１時間反応させた。ペルオキシダーゼ標識２
次抗体を室温で１時間反応させたのち洗浄してECL+plus
（アマシャム）で化学発光させた。その結果を図2に示
した。BCRP（V12M）の蛋白発現量はBCRP（野生型）とほ
ぼ同等であったが、BCRP（Q141K）の蛋白発現量はBCRP
（野生型）より明らかに低かった。さらにBCRP遺伝子転
写産物の量を見るためにRT-PCR を行った。PA317細胞、
PA317/BCRP（野生型）細胞、PA317/BCRP(V12M)細胞、PA
317/BCRP(Q141K)細胞から既述のごとくtotal RNAを抽出
しtotal RNA 1μgからRT-PCRを行った。PCR反応の5'側
プライマーは745S (AGT TTA TCC GTG GTG TGT C)（配列
番号19）、3'側プライマーは1213AS(TTG TAG AAG GAG G
AG TTG AC)（配列番号20）を用い94℃で１分の反応を１
回行ったのち、94℃30秒、52℃30秒、72℃1分の反応を
各々20、25、30、40回くり返し最後に94℃で30秒、72℃
で15分の反応を１回行い約500bpの増幅されたBCRPのcDN
A断片を得た。20サイクルでのPCRの結果を図3に示す。2
0、25、30、40回の全てのサイクル数においてBCRP（野
生型）、BCRP（V12M）、BCRP（Q141K）のRT-PCR産物は
同等であった。
【００２９】これらのことからBCRP（Q141K）は、BCRP
（野生型）、BCRP（V12M）と同じ量のmRNAが発現したと
きに生成するBCRP蛋白の量が少ない、すなわちBCRP蛋白
の安定性が低下していることが判明した。
（野生型）、BCRP（V12M）と同じ量のmRNAが発現したと
きに生成するBCRP蛋白の量が少ない、すなわちBCRP蛋白
の安定性が低下していることが判明した。
【００３０】実施例３
（１）健常人ボランティアからのDNAとRNAの抽出
124名の末梢血から、有核細胞を回収した。回収した細
胞から実施例1(2)と同様にしてDNA及びRNAを抽出した。
胞から実施例1(2)と同様にしてDNA及びRNAを抽出した。
【００３１】（２）実施例1(3)及び(4)と同様にしてRT-
PCR及びサブクローニングとシーケンスした。その結
果、124例中3例に配列番号6に示す塩基配列を有する遺
伝子を見出した（表１）。その推定アミノ酸配列を配列
番号5に示す。この遺伝子は、コドン126のCAA（グルタ
ミン）からTAA(STOPコドン)に変化していた。この遺伝
子多型(Q126STOP)を有する場合には、正常BCRR蛋白の発
現が少なく、抗癌剤に対する感受性が高くなるものと考
えられる。また、124名中9名がQ141Kをホモで有してお
り、48名がヘテロで有していた。前者は特にBCRP発現量
が少なく抗癌剤に対する感受性が高いと考えられる。
PCR及びサブクローニングとシーケンスした。その結
果、124例中3例に配列番号6に示す塩基配列を有する遺
伝子を見出した（表１）。その推定アミノ酸配列を配列
番号5に示す。この遺伝子は、コドン126のCAA（グルタ
ミン）からTAA(STOPコドン)に変化していた。この遺伝
子多型(Q126STOP)を有する場合には、正常BCRR蛋白の発
現が少なく、抗癌剤に対する感受性が高くなるものと考
えられる。また、124名中9名がQ141Kをホモで有してお
り、48名がヘテロで有していた。前者は特にBCRP発現量
が少なく抗癌剤に対する感受性が高いと考えられる。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【発明の効果】本発明の遺伝子多型を同定すれば、被験
細胞を保有する被験者に抗癌剤を投与した場合の副作用
の発現程度を予測することが可能であり、また抗癌剤耐
性の程度も予測することも可能であり、より安全な抗癌
剤治療指針の策定に有効である。
細胞を保有する被験者に抗癌剤を投与した場合の副作用
の発現程度を予測することが可能であり、また抗癌剤耐
性の程度も予測することも可能であり、より安全な抗癌
剤治療指針の策定に有効である。
【００３４】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Japanese Foundation for Cancer Research
<120> An assay method for anticancer drug resistance
<130> P02271405
<140>
<141>
<150> JP P2001-325883
<151> 2001-10-24
<160> 22
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 655
<212> PRT
<213> Homosapiens
<400> 1
Met Ser Ser Ser Asn Val Glu Val Phe Ile Pro Val Ser Gln Gly Asn
1 5 10 15
Thr Asn Gly Phe Pro Ala Thr Ala Ser Asn Asp Leu Lys Ala Phe Thr
20 25 30
Glu Gly Ala Val Leu Ser Phe His Asn Ile Cys Tyr Arg Val Lys Leu
35 40 45
Lys Ser Gly Phe Leu Pro Cys Arg Lys Pro Val Glu Lys Glu Ile Leu
50 55 60
Ser Asn Ile Asn Gly Ile Met Lys Pro Gly Leu Asn Ala Ile Leu Gly
65 70 75 80
Pro Thr Gly Gly Gly Lys Ser Ser Leu Leu Asp Val Leu Ala Ala Arg
85 90 95
Lys Asp Pro Ser Gly Leu Ser Gly Asp Val Leu Ile Asn Gly Ala Pro
100 105 110
Arg Pro Ala Asn Phe Lys Cys Asn Ser Gly Tyr Val Val Gln Asp Asp
115 120 125
Val Val Met Gly Thr Leu Thr Val Arg Glu Asn Leu Lys Phe Ser Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Leu Ala Thr Thr Met Thr Asn His Glu Lys Asn Glu Arg
145 150 155 160
Ile Asn Arg Val Ile Gln Glu Leu Gly Leu Asp Lys Val Ala Asp Ser
165 170 175
Lys Val Gly Thr Gln Phe Ile Arg Gly Val Ser Gly Gly Glu Arg Lys
180 185 190
Arg Thr Ser Ile Gly Met Glu Leu Ile Thr Asp Pro Ser Ile Leu Phe
195 200 205
Leu Asp Glu Pro Thr Thr Gly Leu Asp Ser Ser Thr Ala Asn Ala Val
210 215 220
Leu Leu Leu Leu Lys Arg Met Ser Lys Gln Gly Arg Thr Ile Ile Phe
225 230 235 240
Ser Ile His Gln Pro Arg Tyr Ser Ile Phe Lys Leu Phe Asp Ser Leu
245 250 255
Thr Leu Leu Ala Ser Gly Arg Leu Met Phe His Gly Pro Ala Gln Glu
260 265 270
Ala Leu Gly Tyr Phe Glu Ser Ala Gly Tyr His Cys Glu Ala Tyr Asn
275 280 285
Asn Pro Ala Asp Phe Phe Leu Asp Ile Ile Asn Gly Asp Ser Thr Ala
290 295 300
Val Ala Leu Asn Arg Glu Glu Asp Phe Lys Ala Thr Glu Ile Ile Glu
305 310 315 320
Pro Ser Lys Gln Asp Lys Pro Leu Ile Glu Lys Leu Ala Glu Ile Tyr
325 330 335
Val Asn Ser Ser Phe Tyr Lys Glu Thr Lys Ala Glu Leu His Gln Leu
340 345 350
Ser Gly Gly Glu Lys Lys Lys Lys Ile Thr Val Phe Lys Glu Ile Ser
355 360 365
Tyr Thr Thr Ser Phe Cys His Gln Leu Arg Trp Val Ser Lys Arg Ser
370 375 380
Phe Lys Asn Leu Leu Gly Asn Pro Gln Ala Ser Ile Ala Gln Ile Ile
385 390 395 400
Val Thr Val Val Leu Gly Leu Val Ile Gly Ala Ile Tyr Phe Gly Leu
405 410 415
Lys Asn Asp Ser Thr Gly Ile Gln Asn Arg Ala Gly Val Leu Phe Phe
420 425 430
Leu Thr Thr Asn Gln Cys Phe Ser Ser Val Ser Ala Val Glu Leu Phe
435 440 445
Val Val Glu Lys Lys Leu Phe Ile His Glu Tyr Ile Ser Gly Tyr Tyr
450 455 460
Arg Val Ser Ser Tyr Phe Leu Gly Lys Leu Leu Ser Asp Leu Leu Pro
465 470 475 480
Met Arg Met Leu Pro Ser Ile Ile Phe Thr Cys Ile Val Tyr Phe Met
485 490 495
Leu Gly Leu Lys Pro Lys Ala Asp Ala Phe Phe Val Met Met Phe Thr
500 505 510
Leu Met Met Val Ala Tyr Ser Ala Ser Ser Met Ala Leu Ala Ile Ala
515 520 525
Ala Gly Gln Ser Val Val Ser Val Ala Thr Leu Leu Met Thr Ile Cys
530 535 540
Phe Val Phe Met Met Ile Phe Ser Gly Leu Leu Val Asn Leu Thr Thr
545 550 555 560
Ile Ala Ser Trp Leu Ser Trp Leu Gln Tyr Phe Ser Ile Pro Arg Tyr
565 570 575
Gly Phe Thr Ala Leu Gln His Asn Glu Phe Leu Gly Gln Asn Phe Cys
580 585 590
Pro Gly Leu Asn Ala Thr Gly Asn Asn Pro Cys Asn Tyr Ala Thr Cys
595 600 605
Thr Gly Glu Glu Tyr Leu Val Lys Gln Gly Ile Asp Leu Ser Pro Trp
610 615 620
Gly Leu Trp Lys Asn His Val Ala Leu Ala Cys Met Ile Val Ile Phe
625 630 635 640
Leu Thr Ile Ala Tyr Leu Lys Leu Leu Phe Leu Lys Lys Tyr Ser
645 650 655
<210> 2
<211> 1968
<212> DNA
<213> Homosapiens
<400> 2
atgtcttcca gtaatgtcga agtttttatc ccagtgtcac aaggaaacac caatggcttc 60
cccgcgacag cttccaatga cctgaaggca tttactgaag gagctgtgtt aagttttcat 120
aacatctgct atcgagtaaa actgaagagt ggctttctac cttgtcgaaa accagttgag 180
aaagaaatat tatcgaatat caatgggatc atgaaacctg gtctcaacgc catcctggga 240
cccacaggtg gaggcaaatc ttcgttatta gatgtcttag ctgcaaggaa agatccaagt 300
ggattatctg gagatgttct gataaatgga gcaccgcgac ctgccaattt caaatgtaat 360
tcaggttacg tggtacaaga tgatgttgtg atgggcactc tgacggtgag agaaaactta 420
aagttctcag cagctcttcg gcttgcaaca actatgacga atcatgaaaa aaacgaacgg 480
attaacaggg tcattcaaga gttaggtctg gataaagtgg cagactccaa ggttggaact 540
cagtttatcc gtggtgtgtc tggaggagaa agaaaaagga ctagtatagg aatggagctt 600
atcactgatc cttccatctt gttcttggat gagcctacaa ctggcttaga ctcaagcaca 660
gcaaatgctg tccttttgct cctgaaaagg atgtctaagc agggacgaac aatcatcttc 720
tccattcatc agcctcgata ttccatcttc aagttgtttg atagcctcac cttattggcc 780
tcaggaagac ttatgttcca cgggcctgct caggaggcct tgggatactt tgaatcagct 840
ggttatcact gtgaggccta taataaccct gcagacttct tcttggacat cattaatgga 900
gattccactg ctgtggcatt aaacagagaa gaagacttta aagccacaga gatcatagag 960
ccttccaagc aggataagcc actcatagaa aaattagcgg agatttatgt caactcctcc 1020
ttctacaaag agacaaaagc tgaattacat caactttccg ggggtgagaa gaagaagaag 1080
atcacagtct tcaaggagat cagctacacc acctccttct gtcatcaact cagatgggtt 1140
tccaagcgtt cattcaaaaa cttgctgggt aatccccagg cctctatagc tcagatcatt 1200
gtcacagtcg tactgggact ggttataggt gccatttact ttgggctaaa aaatgattct 1260
actggaatcc agaacagagc tggggttctc ttcttcctga cgaccaacca gtgtttcagc 1320
agtgtttcag ccgtggaact ctttgtggta gagaagaagc tcttcataca tgaatacatc 1380
agcggatact acagagtgtc atcttatttc cttggaaaac tgttatctga tttattaccc 1440
atgaggatgt taccaagtat tatatttacc tgtatagtgt acttcatgtt aggattgaag 1500
ccaaaggcag atgccttctt cgttatgatg tttaccctta tgatggtggc ttattcagcc 1560
agttccatgg cactggccat agcagcaggt cagagtgtgg tttctgtagc aacacttctc 1620
atgaccatct gttttgtgtt tatgatgatt ttttcaggtc tgttggtcaa tctcacaacc 1680
attgcatctt ggctgtcatg gcttcagtac ttcagcattc cacgatatgg atttacggct 1740
ttgcagcata atgaattttt gggacaaaac ttctgcccag gactcaatgc aacaggaaac 1800
aatccttgta actatgcaac atgtactggc gaagaatatt tggtaaagca gggcatcgat 1860
ctctcaccct ggggcttgtg gaagaatcac gtggccttgg cttgtatgat tgttattttc 1920
ctcacaattg cctacctgaa attgttattt cttaaaaaat attcttaa 1968
<210> 3
<211> 655
<212> PRT
<213> Homosapiens
<400> 3
Met Ser Ser Ser Asn Val Glu Val Phe Ile Pro Met Ser Gln Gly Asn
1 5 10 15
Thr Asn Gly Phe Pro Ala Thr Ala Ser Asn Asp Leu Lys Ala Phe Thr
20 25 30
Glu Gly Ala Val Leu Ser Phe His Asn Ile Cys Tyr Arg Val Lys Leu
35 40 45
Lys Ser Gly Phe Leu Pro Cys Arg Lys Pro Val Glu Lys Glu Ile Leu
50 55 60
Ser Asn Ile Asn Gly Ile Met Lys Pro Gly Leu Asn Ala Ile Leu Gly
65 70 75 80
Pro Thr Gly Gly Gly Lys Ser Ser Leu Leu Asp Val Leu Ala Ala Arg
85 90 95
Lys Asp Pro Ser Gly Leu Ser Gly Asp Val Leu Ile Asn Gly Ala Pro
100 105 110
Arg Pro Ala Asn Phe Lys Cys Asn Ser Gly Tyr Val Val Gln Asp Asp
115 120 125
Val Val Met Gly Thr Leu Thr Val Arg Glu Asn Leu Gln Phe Ser Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Leu Ala Thr Thr Met Thr Asn His Glu Lys Asn Glu Arg
145 150 155 160
Ile Asn Arg Val Ile Gln Glu Leu Gly Leu Asp Lys Val Ala Asp Ser
165 170 175
Lys Val Gly Thr Gln Phe Ile Arg Gly Val Ser Gly Gly Glu Arg Lys
180 185 190
Arg Thr Ser Ile Gly Met Glu Leu Ile Thr Asp Pro Ser Ile Leu Phe
195 200 205
Leu Asp Glu Pro Thr Thr Gly Leu Asp Ser Ser Thr Ala Asn Ala Val
210 215 220
Leu Leu Leu Leu Lys Arg Met Ser Lys Gln Gly Arg Thr Ile Ile Phe
225 230 235 240
Ser Ile His Gln Pro Arg Tyr Ser Ile Phe Lys Leu Phe Asp Ser Leu
245 250 255
Thr Leu Leu Ala Ser Gly Arg Leu Met Phe His Gly Pro Ala Gln Glu
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Ala Leu Gly Tyr Phe Glu Ser Ala Gly Tyr His Cys Glu Ala Tyr Asn
275 280 285
Asn Pro Ala Asp Phe Phe Leu Asp Ile Ile Asn Gly Asp Ser Thr Ala
290 295 300
Val Ala Leu Asn Arg Glu Glu Asp Phe Lys Ala Thr Glu Ile Ile Glu
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Pro Ser Lys Gln Asp Lys Pro Leu Ile Glu Lys Leu Ala Glu Ile Tyr
325 330 335
Val Asn Ser Ser Phe Tyr Lys Glu Thr Lys Ala Glu Leu His Gln Leu
340 345 350
Ser Gly Gly Glu Lys Lys Lys Lys Ile Thr Val Phe Lys Glu Ile Ser
355 360 365
Tyr Thr Thr Ser Phe Cys His Gln Leu Arg Trp Val Ser Lys Arg Ser
370 375 380
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385 390 395 400
Val Thr Val Val Leu Gly Leu Val Ile Gly Ala Ile Tyr Phe Gly Leu
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Lys Asn Asp Ser Thr Gly Ile Gln Asn Arg Ala Gly Val Leu Phe Phe
420 425 430
Leu Thr Thr Asn Gln Cys Phe Ser Ser Val Ser Ala Val Glu Leu Phe
435 440 445
Val Val Glu Lys Lys Leu Phe Ile His Glu Tyr Ile Ser Gly Tyr Tyr
450 455 460
Arg Val Ser Ser Tyr Phe Leu Gly Lys Leu Leu Ser Asp Leu Leu Pro
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Met Arg Met Leu Pro Ser Ile Ile Phe Thr Cys Ile Val Tyr Phe Met
485 490 495
Leu Gly Leu Lys Pro Lys Ala Asp Ala Phe Phe Val Met Met Phe Thr
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Leu Met Met Val Ala Tyr Ser Ala Ser Ser Met Ala Leu Ala Ile Ala
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Ala Gly Gln Ser Val Val Ser Val Ala Thr Leu Leu Met Thr Ile Cys
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Phe Val Phe Met Met Ile Phe Ser Gly Leu Leu Val Asn Leu Thr Thr
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565 570 575
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580 585 590
Pro Gly Leu Asn Ala Thr Gly Asn Asn Pro Cys Asn Tyr Ala Thr Cys
595 600 605
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Gly Leu Trp Lys Asn His Val Ala Leu Ala Cys Met Ile Val Ile Phe
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Leu Thr Ile Ala Tyr Leu Lys Leu Leu Phe Leu Lys Lys Tyr Ser
645 650 655
<210> 4
<211> 1968
<212> DNA
<213> Homosapiens
<400> 4
atgtcttcca gtaatgtcga agtttttatc ccaatgtcac aaggaaacac caatggcttc 60
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tcaggttacg tggtacaaga tgatgttgtg atgggcactc tgacggtgag agaaaactta 420
cagttctcag cagctcttcg gcttgcaaca actatgacga atcatgaaaa aaacgaacgg 480
attaacaggg tcattcaaga gttaggtctg gataaagtgg cagactccaa ggttggaact 540
cagtttatcc gtggtgtgtc tggaggagaa agaaaaagga ctagtatagg aatggagctt 600
atcactgatc cttccatctt gttcttggat gagcctacaa ctggcttaga ctcaagcaca 660
gcaaatgctg tccttttgct cctgaaaagg atgtctaagc agggacgaac aatcatcttc 720
tccattcatc agcctcgata ttccatcttc aagttgtttg atagcctcac cttattggcc 780
tcaggaagac ttatgttcca cgggcctgct caggaggcct tgggatactt tgaatcagct 840
ggttatcact gtgaggccta taataaccct gcagacttct tcttggacat cattaatgga 900
gattccactg ctgtggcatt aaacagagaa gaagacttta aagccacaga gatcatagag 960
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ttctacaaag agacaaaagc tgaattacat caactttccg ggggtgagaa gaagaagaag 1080
atcacagtct tcaaggagat cagctacacc acctccttct gtcatcaact cagatgggtt 1140
tccaagcgtt cattcaaaaa cttgctgggt aatccccagg cctctatagc tcagatcatt 1200
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agcggatact acagagtgtc atcttatttc cttggaaaac tgttatctga tttattaccc 1440
atgaggatgt taccaagtat tatatttacc tgtatagtgt acttcatgtt aggattgaag 1500
ccaaaggcag atgccttctt cgttatgatg tttaccctta tgatggtggc ttattcagcc 1560
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attgcatctt ggctgtcatg gcttcagtac ttcagcattc cacgatatgg atttacggct 1740
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ctcacaattg cctacctgaa attgttattt cttaaaaaat attcttaa 1968
<210> 5
<211> 125
<212> PRT
<213> Homosapiens
<400> 5
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1 5 10 15
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Glu Gly Ala Val Leu Ser Phe His Asn Ile Cys Tyr Arg Val Lys Leu
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Lys Ser Gly Phe Leu Pro Cys Arg Lys Pro Val Glu Lys Glu Ile Leu
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Ser Asn Ile Asn Gly Ile Met Lys Pro Gly Leu Asn Ala Ile Leu Gly
65 70 75 80
Pro Thr Gly Gly Gly Lys Ser Ser Leu Leu Asp Val Leu Ala Ala Arg
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Lys Asp Pro Ser Gly Leu Ser Gly Asp Val Leu Ile Asn Gly Ala Pro
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<211> 1968
<212> DNA
<213> Homosapiens
<400> 6
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Thr Asn Gly Phe Pro Ala Thr Ala Ser Asn Asp Leu Lys Ala Phe Thr
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Pro Thr Gly Gly Gly Lys Ser Ser Leu Leu Asp Val Leu Ala Ala Arg
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100 105 110
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115 120 125
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
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<210> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
<400> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
<400> 11
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<211> 22
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
<400> 15
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gtttttatcc cagtgtc 77
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
<400> 16
cgcctcgtgg atggcaaggg aacagaaaac aaca 34
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP(V12M)
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP(Q141K)
<400> 18
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<211> 19
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
<400> 19
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<211> 20
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP(Q141K)
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Designed
primer for human BCRP
<400> 22
ccttagttat gttatctttg tg 22
【図１】BCRP遺伝子導入細胞の抗癌剤感受性を示す図で
ある。WTは野生型を示す。
ある。WTは野生型を示す。
【図２】BCRP遺伝子導入細胞におけるBCRP蛋白の発現を
示すウエスタンブロットの結果である。
示すウエスタンブロットの結果である。
【図３】BCRP遺伝子導入細胞におけるBCRPmRNAの発現を
示すRT-PCRの結果である。
示すRT-PCRの結果である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4B024 AA11 BA80 CA04 CA09 CA11
DA02 EA04 GA11 GA18 HA03
HA14
4B063 QA01 QA05 QA18 QQ03 QQ43
QQ52 QR08 QR14 QR32 QR38
QR41 QR55 QR82 QS12 QS25
QS34 QS39 QX01 QX07
4H045 AA10 AA30 BA10 CA46 DA86
EA51 FA74
Claims (10)
- 【請求項１】 被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定する
ことを特徴とする被験細胞の抗癌剤に対する感受性の判
定法。 - 【請求項２】 被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定する
ことを特徴とする被験細胞の抗癌剤投与時の副作用発現
程度の判定法。 - 【請求項３】 被験細胞のBCRPの遺伝子多型を同定する
ことを特徴とする被験細胞の抗癌剤耐性の判定法。 - 【請求項４】 BCRPの遺伝子多型がBCRP(Q141K)遺伝
子、BCRP(V12M)遺伝子又はBCRP(Q126STOP)遺伝子である
請求項1〜3のいずれか1項記載の判定法。 - 【請求項５】 配列番号1、3又は5で示されるアミノ酸
配列を有するBCRPの遺伝子多型ポリペプチド。 - 【請求項６】 配列番号1又は5で示されるアミノ酸配列
を有するものである請求項5記載のBCRPの遺伝子多型ポ
リペプチド。 - 【請求項７】 配列番号1、3又は5で示されるアミノ酸
配列をコードする塩基配列を有するBCRPの遺伝子多型。 - 【請求項８】 配列番号1又は5で示されるアミノ酸配列
をコードするものである請求項7記載のBCRPの遺伝子多
型。 - 【請求項９】 配列番号2、4又は6で示される塩基配列
を有するものである請求項7記載の遺伝子多型。 - 【請求項１０】 配列番号2又は6で示される塩基配列を
有するものである請求項7記載の遺伝子多型。
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Family
ID=27666430
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1556515A4 (en) * | 2002-10-10 | 2007-11-07 | Precision Therapeutics Inc | METHOD FOR ASSESSING THE EFFECTIVENESS OF CHEMOTHERAPEUTICS |
| US7682785B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-03-23 | Sysmex Corporation | Method for predicting effectiveness of chemotherapy using anticancer agent |
| US7957910B2 (en) | 2005-01-31 | 2011-06-07 | Sysmex Corporation | Method for predicting effectiveness of chemotherapy |
-
2002
- 2002-05-21 JP JP2002145926A patent/JP3923366B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1556515A4 (en) * | 2002-10-10 | 2007-11-07 | Precision Therapeutics Inc | METHOD FOR ASSESSING THE EFFECTIVENESS OF CHEMOTHERAPEUTICS |
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| US7682785B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-03-23 | Sysmex Corporation | Method for predicting effectiveness of chemotherapy using anticancer agent |
Also Published As
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