JP2003201204A

JP2003201204A - 寄生虫駆除組成物

Info

Publication number: JP2003201204A
Application number: JP2002307727A
Authority: JP
Inventors: Akio Saito; 彰夫斉藤; Yoko Sugiyama; 陽子杉山; Toshimitsu Toyama; 俊光遠山; Toshihiko Nanba; 俊彦難波
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-10-25
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2003-07-18

Abstract

(57)【要約】【課題】広い範囲の内外部寄生虫に高い駆除活性を有
し、動物寄生する昆虫及び寄生虫によって引き起こされ
る種々の病害に対してすぐれた防除効果を示す組成物を
見出すこと。【解決手段】一般式【化１】［式中、Ｒ¹はメチル基等、Ｒ²はアセチル基等。］で表
される化合物等から選ばれる１種又は２種以上の第一成
分、及び、プラジカンテル類等から選ばれる１種又は２
種以上の第二成分を有効成分として含有する寄生虫駆除
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ミルベマイシン誘導体
（第一成分）及び第二成分を有効成分として含有する寄
生虫駆除組成物、及びその使用方法に関する。

【０００１】

【従来の技術】ミルベマイシンやアベルメクチンの系統
の化合物は、広い範囲の寄生虫に優れた殺虫活性を有す
ることが知られているが、本発明の下記一般式（Ｉ）で
表されるミルベマイシン誘導体、それを含有する組成物
及びそれらの生物活性は従来知られていない。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ノミなど
の外部寄生虫、回虫等の消化管内寄生虫及びフィラリア
などの内部寄生虫を含めた広い範囲の内外部寄生虫に、
経口及び局所投与のいずれにおいても、強い活性を示す
組成物を得ることを目的に鋭意検討を重ねた結果、特定
のミルベマイシン誘導体及びプラジカンテル類等の第二
成分を有効成分として含有する組成物が優れた寄生虫駆
除活性を示すことを見出し、本発明を完成した。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中、Ｒ¹は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基又はｓ−ブチル基を示し、Ｒ²は、アセチ
ル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、
シアノアセチル基又はメタンスルフォニル基を示す。］
で表される化合物又はその塩からなるミルベマイシン誘
導体から選ばれる１種又は２種以上の第一成分、及び、
プラジカンテル類、フィプロニル類、ベンズイミダゾー
ル類及びネオニコチノイド類からなる群から選ばれる１
種又は２種以上の第二成分を有効成分として含有する寄
生虫駆除組成物、及びその使用方法に関する。

【０００６】本発明の有効成分である上記式（Ｉ）で表
される化合物は、ノミなどの外部寄生虫、回虫等の消化
管内寄生虫及びフィラリアなどの内部寄生虫を含めた広
い範囲の内外部寄生虫に、経口及び局所投与のいずれに
おいても、強い活性を示す化合物である。

【０００７】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）にお
いて、（１）Ｒ¹は、好適には、メチル基又はエチル
基であり、（２）Ｒ²は、好適には、メトキシアセチ
ル基である。

【０００８】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）にお
いて、好適には、Ｒ¹が、メチル基又はエチル基であ
り、Ｒ²が、メトキシアセチル基である。

【０００９】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の代
表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物
を挙げることができるが、化合物（Ｉ）はこれらの化合
物に限定されるものではない。

【００１０】なお、表中、「Me」はメチル基を、「Et」
はエチル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「sBu」は
ｓ−ブチル基を、それぞれ示す。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【化３】

【００１３】 ─────────────────────────────────── 例示化合物番号Ｒ¹ Ｒ² ─────────────────────────────────── 1 Et MeCO 2 Et CF₃CO 3 Et NCCH₂CO 4 Et MeOCH₂CO 5 Et MeSO₂ 6 Me MeCO 7 Me CF₃CO 8 Me NCCH₂CO 9 Me MeOCH₂CO 10 Me MeSO₂ 11 iPr MeCO 12 iPr CF₃CO 13 iPr NCCH₂CO 14 iPr MeOCH₂CO 15 iPr MeSO₂ 16 sBu MeCO 17 sBu CF₃CO 18 sBu NCCH₂CO 19 sBu MeOCH₂CO 20 sBu MeSO₂ ─────────────────────────────────── 本発明の有効成分である化合物（Ｉ）において、好適な
化合物は、例示化合物番号１、２、３、４、５、６、
７、９、１０、１３、１４、１５、１６、１７、１９又
は２０番の化合物であり、より好適には、例示化合物番
号１、３、４、５、６、７、９又は１０番の化合物であ
り、更により好適には、例示化合物番号１、３、４、
５、９又は１０番の化合物である。

【００１４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又は
その塩は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、Ｒ配
位、Ｓ配位である立体異性体が存在する場合があるが、
その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも
本発明に包含される。そのような立体異性体は、例え
ば、光学分割された原料化合物を用いて化合物（Ｉ）を
合成するか又は合成した化合物（Ｉ）を所望により通常
の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができ
る。

【００１５】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又は
その塩は、溶媒和物にすることができ、そのような溶媒
和物塩も本発明の有効成分に包含される。例えば、化合
物（Ｉ）は、大気中に放置したり、又は再結晶すること
により、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物にな
る場合が有り、そのような水を含む化合物塩も本発明の
有効成分であるミルベマイシン誘導体に包含される。

【００１６】本発明の有効成分であるプラジカンテル類
は、ミルベマイシンやアベルメクチンが効きにくい（Pa
rasitorogy Today, Vol 1, No 1, 10-17, 1985）-条虫
類に有効な化合物であり、下記一般式

【００１７】

【化４】

【００１８】［式中、ｎが１のときプラジカンテル、ｎ
が２のときエプシプランテルである。］で表される化合
物である。

【００１９】本発明の有効成分であるフィプロニル類
は、昆虫、ダニなどの節足動物に即効性を有する化合物
であり、例えば、下記式

【００２０】

【化５】

【００２１】で表されるフィプロニル（特開昭63-31677
1号公報）、下記式

【００２２】

【化６】

【００２３】で表されるバニリプロル（特開平10-33867
8号公報）及び下記式

【００２４】

【化７】

【００２５】［式中、Ｒがメチル基かつＸが塩素原子の
ときアセトプロル、Ｒがエチル基かつＸがトリフルオロ
メチル基のときエチプロルである。］で表される化合物
が知られており、これ以外にも、ＷＯ９８／４０３５
９、ＷＯ９８／０２０４２、ＷＯ９８／４５２７４、Ｗ
Ｏ９８／２８２７７、ＷＯ９８／２８２７８、ＷＯ９８
／２８２７９、ＷＯ９９／３１０７０、ＷＯ００／６２
６１６、ＷＯ０１／０７４１３又はＷＯ０１／００６１
４公報に記載の化合物が挙げられる。これらのうち好適
には、フィプロニル又はバリニプロルが挙げられる。

【００２６】本発明の有効成分であるベンズイミダゾー
ル類は、消化管内寄生虫の駆除薬として使用されてお
り、例えば、アルベンダゾール、フルベンダゾール及び
メベンダゾールが知られている（The benzimidazole an
thelmintics - chemistry andbiological activity, S.
Sharma and S. Auzar, Progress in Drug Research Vo
l 27, 85-161）。

【００２７】本発明の有効成分であるネオニコチノイド
類は、例えば、イミダクロプリド、チアメトキサム、ニ
テンピラム及びアセタミプリドが知られており、中でも
イミダクロプリドは、フィプロニル類と同様に局所投与
用のノミ駆除薬として使用されている。

【００２８】本発明の第二成分は、好適には、プラジカ
ンテル類又はフィプロニル類であり、より好適には、プ
ラジカンテル、エプシプランテル又はフィプロニルであ
る。

【００２９】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるミルベマ
イシン誘導体は、次に示す工程Ａ〜Ｄの方法により製造
することができる。

【００３０】

【化８】

【００３１】

【化９】

【００３２】式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同意義を示
し、Ｘは、ニトロ基又は式−ＮＲ²Ｈで表される基を示
す。

【００３３】原料化合物である、一般式（ＩＩＩ）を有
する１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体は、特開昭
６０−１５８１９１号公報に記載の公知化合物である。

【００３４】（工程Ａ）工程Ａは、化合物（ＩＩＩ）
に、不活性溶媒中、強力な有機酸であるトリフルオロメ
タンスルホン酸又はそのトリメチルシリルエステルの存
在下、一般式

【００３５】

【化１０】

【００３６】で表されるカルボン酸を反応させることに
より、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程
である。

【００３７】使用されるトリフルオロメタンスルホン酸
又はそのトリメチルシリルエステルの量は、原則として
触媒量であって、化合物（ＩＩＩ）に対して１当量は必
要としないが、使用されるカルボン酸の反応性の違いに
より大幅に変わりうる。

【００３８】また、反応系中に、無機化合物の粉末を添
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる場合が
ある。そのような無機化合物としては、トリフルオロメ
タンスルホン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバル
ト、沃化ニッケルのような金属塩、セライト、シリカゲ
ル、アルミナ等を挙げることができ、好適には、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩で
あり、最も好適には、沃化第一銅である。

【００３９】用いるカルボン酸が溶媒に難溶なときは、
カルボン酸のシリルエステルを使用することができる。
この場合、カルボン酸を当量のアリルトリメチルシラン
でトリフルオロメタンスルホン酸又はそのトリメチルシ
リルエステルを触媒として反応させ、得られたトリメチ
ルシリルエステルの溶液に化合物（ＩＩＩ）を加える方
法が使用できる。

【００４０】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はない。好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類などを挙げることができる。

【００４１】反応温度は−１０℃乃至１００℃であり、
好適には、０℃乃至５０℃である。反応時間は、主に反
応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって
異なるが、通常、５分間乃至６時間であり、好適には、
１０分間乃至２時間である。

【００４２】（工程Ｂ）工程Ｂは、化合物（ＩＶ）を、
不活性溶媒中、ナトリウムボロハイドライドのような還
元剤と反応させ、５位のカルボニル基をヒドロキシ基に
変換して、一般式（Ｖ）で表される化合物又は本発明の
有効成分である化合物（Ｉ）を製造する工程である。

【００４３】用いられる還元剤は、カルボニル基をヒド
ロキシ基に還元することが知られている還元剤であれば
特に限定はなく、例えば、ナトリウムボロハイドライド
やリチウムボロハイドライドのような金属ホウ素水素で
あり得、好適にはナトリウムボロハイドライドである。

【００４４】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば特に限定なく使用しうるが、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコールやテトラヒド
ロフランやジメトキシエタンの様なエーテル類の使用が
特に好適である。

【００４５】反応温度は、通常、０℃乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常、１時間乃至１０時間である。

【００４６】（工程Ｃ）工程Ｃは、化合物（Ｖ）のニト
ロ基を、不活性溶媒中、還元して、アミノ基を有する一
般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。

【００４７】ニトロ基の還元は、通常使用される方法が
使用できる。そのような例のひとつとして貴金属触媒を
使用した接触還元をあげることができる。反応に使用す
る触媒に好適なものとして、パラジウム−炭素、パラジ
ウム−硫酸バリウム、酸化白金等をあげることができ
る。

【００４８】反応に使用する溶媒に好適なものとして
は、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；または酢酸エチルのようなエステル類をあげるこ
とができる。

【００４９】反応温度は、通常、１０℃乃至８０℃であ
り、反応時間は、通常、１０分間乃至５時間である。

【００５０】もうひとつの好適な還元方法として、酢酸
溶媒下の亜鉛末による還元を挙げることができる。

【００５１】反応温度は、通常、０℃乃至室温であり、
反応時間は、通常、３０分間乃至１２時間である。

【００５２】さらに好適な還元方法として、ニッケル触
媒の存在下にナトリウムボロハイドライドによる還元を
挙げることができる。

【００５３】ニッケル触媒としては塩化ニッケルや臭化
ニッケルのようなニッケル塩が使用しうるが、好適には
これらニッケル塩のトリフェニルホスフィン錯体であ
る。

【００５４】反応に使用する溶媒に好適なものとして
は、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類をあげることができる。

【００５５】反応温度は、通常、０℃乃至室温であり、
反応時間は、通常、１０分間乃至１２０分程度である。

【００５６】（工程Ｄ）工程Ｄは、不活性溶媒中、化合
物（ＶＩ）で表される化合物のアミノ基と、式Ｒ²−Ｏ
Ｈ（式中、Ｒ²は、前記と同意義を示す。）で表される
酸若しくはその反応性誘導体とを反応させることによ
り、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）で表される化
合物を製造する工程である。

【００５７】式Ｒ²−ＯＨで表される酸の反応性誘導体
としては、例えば、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミ
ド等）、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性
アミドなど、縮合反応に通常用いられるものがあげられ
る。

【００５８】式Ｒ²−ＯＨで表される酸を用いる場合
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、沃化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ｐ−
トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤が使用され、その
ような脱水剤は、好適には、よう化２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムである。脱水剤の使用量は、式Ｒ²−
ＯＨで表される酸に対して、通常、１〜５当量であり、
好適には、１〜２当量である。

【００５９】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トル
エンのような炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素類、エチルエーテル、テトラヒドロプランのようなエ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及
びアセトニトリルのようなニトリル類並びにこれらの溶
媒の混合物等であり得、好適には、ジクロロメタン又は
１，２−ジクロロエタンである。

【００６０】反応温度は、通常、−７０℃乃至９０℃で
あり、好適には、０℃乃至６０℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常、１５分間乃至一昼夜
であり、好適には、３０分間乃至６時間である。

【００６１】上記反応性誘導体が酸ハライドの場合は、
反応は好適には塩基の存在下で行われ、好適な塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，
５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
セン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。

【００６２】用いられる酸ハライドの量は、化合物（Ｖ
Ｉ）に対して、通常、１乃至１０当量であり、用いられ
る塩基の量は、通常、２乃至８当量である。

【００６３】反応に使用される溶媒、反応温度、反応時
間等は、カルボン酸自体を使用するときと、それぞれ同
様である。

【００６４】反応温度は、通常、０℃乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常５分間乃至２時間である。

【００６５】上記各工程の反応終了後、それぞれの目的
物である化合物（ＩＶ）、（Ｖ）及び（Ｉ）は、周知の
方法で反応混合物より単離され、必要に応じカラムクロ
マトグラフィー等の公知の手段によって精製される。

【００６６】化合物（ＩＩＩ）の出発原料である天然物
のミルベマイシン類及びその類縁化合物は醗酵生産物で
あって、単一化合物又はそれらの混合物のいずれでもあ
りえる。従って、化合物（Ｉ）も、単一化合物又は混合
物として製造されうる。

【００６７】本発明の有効成分であるミルベマイシン誘
導体は、他の有効成分である第二成分と、一定の比率で
混合し、経口又は局所投与に適した製剤に加工すること
ができる。

【００６８】ミルベマイシン誘導体及び第二成分の組み
合わせとしては、例えば、化合物（Ｉ）及びプラジカン
テル類、化合物（Ｉ）及びフィプロニル類、及び、化合
物（Ｉ）、プラジカンテル類及びフィプロニル類が挙げ
られる。また、第二成分として複数の化合物を用いる場
合、その化合物の配合比率は組み合わせの仕方、用途に
よって変化しうるが、例えば、化合物（Ｉ）が１に対す
る重量比として、フィプロニルが０．２及びプラジカン
テルが０．５の組み合わせを使用することができる。

【００６９】本発明の組成物において、化合物（Ｉ）に
対する第二成分の配合比は、用いる第二成分の種類及び
用途により異なるが、例えば、第二成分がフィプロニル
類の場合、通常０．１乃至５であり、好適には、０．２
乃至１．０であり、第二成分がプラジカンテル類の場
合、通常、０．１乃至２であり、好適には、０．２乃至
０．５であり、第二成分がベンズイミダゾール類の場
合、通常、１．０乃至１００であり、好適には、２．０
乃至２０であり、第二成分がネオニコチノイド類の場
合、通常、０．２乃至１０であり、好適には、０．５乃
至２．０である。また、第二成分として複数の化合物を
用いる場合、各成分の配合比はそれぞれ上記範囲内にな
るようにすることができる。

【００７０】本発明の組成物を、動物又は人における内
外部寄生虫駆除剤として使用する場合は、液体飲料とし
て経口的に投与することができる。液体飲料は、通常、
ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤又はその他の賦
形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液
又は分散液である。また、液体飲料は通常消泡剤を含有
する。液体飲料のような飲料処方の有効成分の含有量
は、通常、０．０１乃至０．５質量％であり、好適に
は、０．０１〜０．１質量％である。

【００７１】本発明の組成物を乾燥した固体の単位使用
形態で経口投与することが望ましい場合は、普通所望量
の有効成分を含有するカプセル、丸薬又は錠剤を使用す
る。これらの使用形態は、有効成分を適当な細かく粉砕
された希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤、例え
ばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、植物性ゴムなどと、均質に混和することによって製
造される。このような単位使用処方は、治療される宿主
動物の種類、感染の程度、及び、寄生虫の種類及び宿主
の体重によって、駆虫剤の重量及び含量に関して広く変
化させることができる。

【００７２】本発明の組成物を動物飼料によって投与す
る場合は、当該組成物を飼料に均質に分散させるか、ト
ップドレッシングとして使用させるか又はペレットの形
態として使用させる。望ましい抗寄生虫効果を達成する
ための、最終飼料中の有効成分の含有量は、通常、０．
０００１乃至０．０２質量％である。

【００７３】また、液体担体賦形剤に溶解又は分散させ
たものは、前胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射によ
って非経口的に動物に投与することができる。非経口投
与のために、有効成分は好適には落花生油、棉実油のよ
うな適当な植物油と混合する。このような処方の有効成
分の量は、通常、０．０５乃至５０重量％である。

【００７４】また更に、もう一つの望ましい投与形態
は、薬剤を溶剤に溶かし、直接局所に投与する方法であ
る。そのような溶剤として、経皮吸収性を高めることが
知られているエタノール、イソプロパノール、オレイル
アルコール、ベンジルアルコールのようなアルコール
類、ラウリル酸、オレイン酸のようなカルボン酸類、乳
酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルやプロピレンカー
ボネートのようなエステル類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ-メチルピロリドン等のアミ
ド類の単独又は混合溶剤の使用が望ましい。

【００７５】本発明において、用いられる有効成分の量
は、治療される動物の種類、及び、寄生虫感染の型及び
程度によって変わるが、通常、動物体重１ｋｇ当り０．
０１乃至１００ｍｇであり、好適には、０．５乃至５
０．０ｍｇであり、経口投与が望ましい。このような使
用量は、一度に又は分割した使用量で１〜５日のような
比較的短期間にわたって与えることができる。

【００７６】本発明の組成物は、広い範囲の内外部寄生
虫に高い駆除活性を有し、動物寄生する昆虫及び寄生虫
によって引き起こされる種々の病害に対してすぐれた防
除効果を示す。

【００７７】即ち、本発明の組成物はペットや人間に寄
生するノミ類に対して優れた殺虫効果を示し、これらの
駆除薬として極めて有効である。

【００７８】対象となるノミ類としては、例えば、ネコ
ノミ(Ctenocephalides felis)、イヌノミ(Ctenocephali
des canis) 等を挙げることができる。

【００７９】獣医学の医薬分野においては、本発明の組
成物を種々の有害な動物寄生虫（内部及び外部寄生
虫）、例えば、昆虫類及びぜん虫に対して使用すること
ができる。このような動物寄生虫の例としては、ウマバ
エ(Gasterophilus spp.)、サシバエ(Stomoxys spp.) 、
ハジラミ(Trichodectes spp.) 、サシガメ(Rhodnius sp
p.)、ウシバエ(Hypoderma spp.)、ヒツジバエ(Oestrus
spp.)及びケモノシラミ(Haematopinus spp.)等を挙げる
ことができる。また、本発明の組成物は、動物に寄生す
るマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssid-a
e）、ヒゼンダニ科（Sarcoptidae）、ヒメダニ科(Argas
idae)、ニキビダニ科(Demodicidae)及びキュウヒゼンダ
ニ科(Psoroptidae) 等に対してすぐれた殺ダニ活性を有
している。

【００８０】本発明の組成物は動物及び人間の駆虫剤と
して優れた殺寄生虫活性を有しており、特に、豚、羊、
山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜、家禽及びペ
ットに感染する線虫に有効である。そのような線虫とし
ては、例えば、ヘモンクス属(Haemonchus)、トリコスト
ロンギルス属(Trichostrongylus)、オステルターギヤ属
(Ostertagia)、ネマトディルス属(Nematodirus) 、クー
ペリア属(Cooperia)、アスカリス属(Ascaris) 、ブノス
トムーム属(Bunostomum)、エスファゴストムーム属(Oes
ophagostomum) 、チャベルチア属(Chabertia) 、トリキ
ュリス属(Trichuris) 、ストロンギルス属(Storongylu
s) 、トリコネマ属(Trichonema)、デイクチオカウルス
属(Dictyocaulus)、キャピラリア属(Capillaria)、ヘテ
ラキス属(Heterakis) 、トキソカラ属(Toxocara)、アス
カリディア属(Ascaridia) 、オキシウリス属(Oxyuris)
、アンキロストーマ属(Ancylostoma) 、ウンシナリア
属(Uncinaria) 、トキサスカリス属(Toxascaris)及びパ
ラスカリス属(Parascaris)を挙げることができる。特
に、ネマトディルス属、クーペリア属及びエソファゴス
トムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモン
クス属及びオステルターギア属のものは胃に寄生し、テ
ィクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、本発
明の組成物はこれらにも活性を示す。また、フィラリア
科(Filariidae)やセタリヤ科(Setariidae)の寄生虫は心
臓及び血管、皮下及びリンパ管組織のような他の組織及
び器官に見出されるが、本発明の組成物はこれらにも活
性を示す。

【００８１】本発明の組成物は、条虫及び吸虫類にも活
性を示す。条虫類としては、例えば、犬条虫(Dipylidiu
m caninum)、猫条虫(Taenia taeniaeformis)、有鉤条虫
(Taenia solium）、無鉤条虫(Taenia saginata)、縮小
条虫(Hymenolepis diminuta)、ベネデン条虫(Moniezia
benedeni)、広節裂頭条虫(Diphyllobothrium latum)、
マンソン裂頭条虫(Diphyllobothrium erinacei)、単包
条虫(Echinococcus granulosus)及び多包条虫(Echinoco
ccus multilocularis) を挙げることができ、吸虫類と
しては、例えば、肝蛭(Fasciola hepatica、F.gigantic
a)、ウエステルマン肺吸虫(Paragonimus westermani
i)、肥大吸虫(Fasciolopsic bruski)、膵吸虫(Eurytrem
a pancreaticum、E.coelomaticum)、肝吸虫(Clonorchis
sinensis)、日本住血吸虫(Schistosoma japonicum)、
ビルハルツ住血吸虫(S. haematobium)及びマンソン住血
吸虫( S. mansoni)を挙げることができる。

【００８２】本発明の組成物は、人間に感染する寄生虫
に対しても有用であり、人間の消化管の寄生虫として
は、例えば、アンキロストーマ属(Ancylostoma)、ネカ
トール属(Necator)、アスカリス属(Asdaris)、ストロン
ギィロイデス属(Strongyloides)、トリヒネラ属(Trichi
nella)、キャピラリア属(Capillaria)、トリキュリス属
(Trichuris)及びエンテロビウス属(Enterobius)が挙げ
られる。

【００８３】本発明の組成物は、消化管の外の、血液又
は他の組織及び器官に見出される他の医学的に重要な寄
生虫であるフィラリア科の、ブツヘレリア属(Wuchereri
a)、ブルージア属(Brugia)、オンコセルカ属(Onchocec
a)、ディロフィラリア属(Dirofilaria)及びロア糸状虫
属(Loa) 並びに蛇状線虫科(Dracunculidae) のドラクン
クルス属(Deacunculus) の寄生虫及び腸管内寄生虫の特
別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイテス属及び
トリヒネラ属にも活性を示す。

【００８４】以下に、参考例及び試験例を示し、本発明
の組成物を更に詳細に説明するが、本発明の組成物はこ
れらに限定されるものではない。

【００８５】

【実施例】

【００８６】

【参考例１】１３−［１−（４−メトキシアセチルアミ
ノフェニル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−
ヒドロキシミルベマイシンＡ４（Ｉ：R¹= Et、R²=MeOCH
₂CO、化合物番号４）（１）１３−［１−（４−ニトロフェニル）シクロペ
ンタンカルボニルオキシ］−５−オキソミルベマイシン
Ａ４（ＩＶ：R¹= Et、X=NO₂、工程Ａ）１−（４−ニトロフェニル）シクロペンタンカルボン酸
（10.13g、40.0mmol）をジクロロメタン(150ml)に懸濁
し、トリフルオロメタンスルホン酸（0.18ml）を加え、
窒素気流下20分間攪拌した。得られた透明な反応液に、
１５−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ４（5.
57g, 10.0mmol）を加え、更に30分間攪拌を続けた。反
応終了後、反応液を4％炭酸水素ナトリウム水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を4％炭酸水素ナトリウ
ム水及び水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた１３−［１−（４−ニトロフェニ
ル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−オキソミ
ルベマイシンＡ４を含む残渣は更に精製することなく次
の工程に用いた。

【００８７】（２）１３−［１−（４−ニトロフェニ
ル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−ヒドロキ
シミルベマイシンＡ４（Ｖ：R¹= Et、工程Ｂ）工程Ａで得られた５−オキソ体をメタノール（200 ml）
に溶解し、-40℃で、ナトリウムボロハイドライド（1.5
2 g, 40 mmol）及び三弗化ホウ素・エーテル附加物（2
滴）を加え、10分間攪拌した。反応終了後、反応液に酢
酸エチル(400ml)を加え、３回水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶
媒：酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）して、6.79ｇの１３−
［１−（４−ニトロフェニル）シクロペンタンカルボニ
ルオキシ］−５−ヒドロキシミルベマイシンＡ４を得
た。

【００８８】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：8.16(2H, d,7.9Hz), 7.53(2H, d,J=7.9Hz), 5.70
〜5.90(2H, m), 5.37(1H, s), 5.25〜5.40(3H, m), 4.8
4(1H,d, J=10.6Hz ), 4.67 and 4.63(2H, AB-q, J=14.4
Hz), 4.28(1H, m), 4.07(1H,s), 3.94(1H, d, J=6.4H
z), 3.55(1H, m), 3.25(1H, m), 3.02(1H, m), 1.88(3
H, s), 1.29(3H, s), 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 0.82(3H,
d, J=6.5Hz), 0.77(3H,d, J=6.4Hz)。

【００８９】（３）１３−［１−（４−アミノフェニ
ル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−ヒドロキ
シミルベマイシンＡ４（ＶＩ：R¹= Et、工程Ｃ）（２）で得られたニトロ体を酢酸エチル(100 ml)に溶解
し、メタノール(100 ml)及びニッケル(II)クロライドの
トリフェニィルフォスフィン錯体(1.12 g, 1.7mmol)を
加え、氷冷下、ナトリウムボロハイドライド(100 mg,
2.6 mmol)を10分間かけて徐々に加えた。更に10分間撹
袢した後、反応液に酢酸エチル(70 ml)を加え、３回水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンを加えて
結晶化させ、5.87ｇの１３−［１−（４−アミノフェニ
ル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−ヒドロキ
シミルベマイシンＡ４を結晶として得た。

【００９０】融点 235-239℃。

【００９１】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：7.16(2H, d, J=8.6Hz), 6.65(2H,d, 8.6Hz), 5.77
〜5.84(2H, m), 5.44(1H, s), 5.32〜5.43(3H, m), 4.8
4(1H,d, J=10.5Hz ), 4.70 and 4.73(2H, AB-q, J=14.5
Hz), 4.33(1H, m), 4.13(1H,s), 4.00(1H, d, J=6.2H
z), 3.54(1H, m), 3.30(1H, m), 3.09(1H, m), 1.92(3
H, s), 1.36(3H, s), 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 0.87(3H,
d, J=6.5Hz), 0.82(3H,d, J=6.5Hz)。

【００９２】（４）１３−［１−（４−メトキシアセ
チルアミノフェニル）シクロペンタンカルボニルオキ
シ］−５−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（Ｉ：R¹= E
t、R²=MeOCH₂CO、化合物番号４、工程Ｄ）（３）で得られたアミノ体(4.48 g, 6.0 mmol)をテトラ
ヒドロフラン(60 ml)に溶解し、-30℃で、ピリジン(0.5
2 ml, 6.4 mmol)及びメトキシアセチルクロライド(0.58
ml, 6.2 mmol)を加えて10分間撹袢した。反応終了後、
反応液に酢酸エチル(250 ml)を加え、0.5 mol/Lクエン
酸、水、4%炭酸水素ナトリウム水及び水の順に洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝2/1）して、4.
38 ｇの目的化合物を得た。

【００９３】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：8.20(1H, s), 7.49(2H, d, J= 8.6Hz), 7.29(2H,
d, J=8.6Hz), 5.77(1H, m), 5.74(1H, m), 5.39(1H,
s), 5.27〜5.37(3H, m), 4.80(1H, d, J=10.5Hz ), 4.6
8 and 4.64(2H, AB-q, J=14.5Hz), 4.28(1H, m), 4.08
(1H, s), 4.01(2H, s), 3.95(1H, d, J=6.4Hz), 3.54(1
H,m),3.51(3H, s), 3.25(1H, m), 3.01(1H, m), 2.64(2
H, m), 2.32(1H, d, J=8.1Hz), 1.87(3H, s), 0.96(3H,
t, J=7.3Hz), 0.82(3H, d, J=6.5Hz), 0.76(3H, d, J=
6.5Hz)。

【００９４】

【参考例２】１３［１−（４−アセチルアミノフェニ
ル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−ヒドロキ
シミルベマイシンＡ４（Ｉ：R¹= Et、R²= MeCO、化合物
番号１）参考例１（４）において、メトキシアセチルクロライド
の代わりに無水酢酸を用いた以外は参考例１（４）と同
様にして、標記化合物を製造した（工程Ｄの収率： 89.
8%）。

【００９５】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：7.41(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H,d, 8.6Hz), 5.70
〜5.80(2H, m), 5.39(1H, s), 5.25〜5.40(3H, m), 4.8
0(1H,d, J=10.6Hz ), 4.64 and 4.68(2H, AB-q, J=14.2
Hz), 4.28(1H, dd, J=6.3 and8.4Hz), 4.07(1H, s), 3.
95(1H, d, J=6.3Hz), 3.54(1H, m),3.25(1H, m), 3.01
(1H, m), 2.61(2H, 2), 2.33(1H, d, J=8.4Hz), 1.87(3
H, s), 1.58(3H, s), 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 0.82(3H,
d, J=6.5Hz), 0.76(3H, d, J=6.5Hz)。

【００９６】

【参考例３】１３−［１−（４−シアノアセチルアミノ
フェニル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−ヒ
ドロキシミルベマイシンＡ４（Ｉ：R¹= Et、R²= NCCH₂C
O、化合物番号３）参考例１（４）において、メトキシアセチルクロライド
の代わりにシアノアセチルクロリドを用いた以外は参考
例１（４）と同様にして、標記化合物を製造した（工程
Ｄの収率： 89.8%）。

【００９７】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：7.68(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.33(2H,
d, 8.7Hz), 5.72〜5.77(2H, m), 5.39(1H, s), 5.28〜
5.37(3H,m), 4.81(1H, d, J=10.6Hz ), 4.64 and 4.68
(2H, AB-q, J=14.5Hz), 4.29(1H,m), 4.07(1H, s), 3.9
5(1H, d, J=6.2Hz), 3.55(2H, s), 3.52(1H, m),3.25(1
H,m), 3.01(1H, m), 2.62(2H, 2), 2.32(1H, d, J=8.2H
z), 1.87(3H, s), 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 0.82(3H, d,
J=6.5Hz), 0.76(3H, d, J=6.5Hz)。

【００９８】

【参考例４】１３−［１−（４−メタンスルフォニルア
ミノフェニル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５
−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（Ｉ：R¹= Et、R²= Me
SO₂、化合物番号５）参考例１（４）において、メトキシアセチルクロライド
の代わりにメタンスルフォニルクロリドを用いた以外は
参考例１（４）と同様にして、標記化合物を製造した
（工程Ｄの収率： 88.2%）。

【００９９】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：7.32(2H, d, J=8.7Hz), 7.14(2H,d, 8.7Hz), 6.47
(1H, s), 5.70〜5.80(2H, m), 5.39(1H, s), 5.25〜5.3
7(3H,m), 4.80(1H, d, J=10.6Hz ), 4.64 and 4.68(2H,
AB-q, J=14.0Hz), 4.28(1H,dd, J= 6.4 and 8.2Hz),
4.07(1H, s), 3.95(1H, d, J=6.4Hz), 3.54(1H, m),3.2
5(1H, m), 3.01(1H, m), 2.93(3H, s), 2.62(2H, 2),
2.33(1H, d, J=8.2Hz),1.87(3H, s), 0.96(3H, t, J=7.
3Hz), 0.82(3H, d, J=6.5Hz), 0.74(3H, d, J=6.5Hz)。

【０１００】

【参考例５】１３−［１−（４−メトキシアセチルアミ
ノフェニル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−
ヒドロキシミルベマイシンＡ３（Ｉ：R¹= Me、R²= MeOC
H₂CO、化合物番号９）（１）１３−［１−（４−アミノフェニル）シクロペ
ンタンカルボニルオキシ］−５−ヒドロキシミルベマイ
シンＡ３（ＶＩ：R¹= Me、工程Ａ〜Ｃ）参考例１において、１５−ヒドロキシ−５−オキソミル
ベマイシンＡ４の代わりに１５−ヒドロキシ−５−オキ
ソミルベマイシンＡ３を用いた以外は参考例１（１）〜
（３）と同様にして、１３−［１−（４−アミノフェニ
ル）シクロペンタンカルボニルオキシ］−５−ヒドロキ
シミルベマイシンＡ３を得た。

【０１０１】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：7.11(2H, d, J=8.5Hz), 6.60(2H,d, 8.5Hz), 5.71
〜5.78(2H, m), 5.38(1H, s), 5.25〜5.40(3H, m), 4.8
0(1H,d, J=10.6Hz ), 4.65 and 4.68(2H, AB-q, J=13.9
Hz), 4.28(1H, m), 4.08(1H,s), 3.95(1H, d, J=6.1H
z), 3.59(2H, broad-s), 3.52(1H, m),3.18-3.26(2H,
m), 2.57(2H, m), 1.87(3H, s), 1.31(3H, s), 1.13(3
H, d, J=6.4Hz), 0.83(3H,d, J=6.5Hz), 0.77(3H, d, J
=6.6Hz)。

【０１０２】（２）１３−［１−（４−メトキシアセ
チルアミノフェニル）シクロペンタンカルボニルオキ
シ］−５−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（Ｉ：R¹= M
e、R²=MeOCH₂CO、化合物番号９、工程Ｄ）（１）で得られたアミノ体を用い、参考例１（４）と同
様にして、標記化合物を得た（収率： 92.3%）。

【０１０３】核磁気共鳴スペクトル（400MHz）δ(pp
m）：8.21(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H,
d, 8.6Hz), 5.71〜5.78(2H, m), 5.38(1H, s), 5.24〜
5.36(3H,m), 4.80(1H, d, J=10.6Hz ), 4.64 and 4.68
(2H, AB-q, J=13.7Hz), 4.28(1H,m), 4.07(1H, s), 4.0
1(2H, s), 3.95(1H, d, J=6.3Hz), 3.51(3H, s), 3.50
(1H, m),3.18-3.26(2H, m), 2.61(2H, m), 1.87(3H,
s), 1.28(3H, s), 1.13(3H, d, J=6.3Hz), 0.83(3H, d,
J=6.6Hz), 0.76(3H, d, J=6.5Hz)。

【０１０４】

【試験例１】経口試験参考例１の化合物（5mg/kg）及びプラジカンテル（1.25
mg/kg）を所定量になるようにゼラチンカプセル封入
し、経口試験用製剤とした。なお、対照として、参考例
１の化合物単独及びフィプロニル単独をそれぞれ用いて
製剤を調整し、試験を行った。

【０１０５】犬条虫(Dipylidium caninum)及び犬蛔虫(T
oxocara canis)が自然感染した犬（各試験区2頭）に、
当該製剤を1回経口投与した。なお、犬条虫の感染は、
薬剤投与３日前に犬条虫の片節が便へ排泄されることに
より確認した。犬蛔虫の感染は薬剤投与直前に犬蛔虫卵
が排泄されることにより確認した。投薬後10日目に、犬
を解剖して犬条虫及び犬蛔虫の生存虫体数を数えた。

【０１０６】その結果、参考例１の化合物とプラジカン
テルとの併用は、犬条虫と犬蛔虫の2種の寄生虫の駆虫
に有効であった。これに対し、参考例１の化合物の単用
は、犬蛔虫の駆虫には有効であったが、犬条虫の駆虫に
は無効であった。また、プラジカンテル単用は、犬条虫
に有効であったが、犬蛔虫駆虫には無効であった。

【０１０７】

【試験例２】スポットオン試験（ダニ駆除試験）参考例１の化合物（10ｇ）及びフィプロニル（3.8ｇ）
を混合し、この混合物をベンジルアルコールとプロピレ
ンカーボネイトの混合用剤（9：1）に全容で100mlにな
るように溶解し、更に0.05％のＢＨＴを加え、スポット
オン用の製剤を調整した。なお、対照として、参考例１
の化合物単独及びフィプロニル単独をそれぞれ用いて製
剤を調整し、試験を行った。

【０１０８】ダニが自然感染した犬（各試験区2頭）の
頚背部に、参考例１の化合物の投与量が5mg/kgになる量
の上記スポットオン用の製剤を滴下し、滴下3日後にそ
れぞれの犬におけるダニの感染を検査した。

【０１０９】その結果、参考例１の化合物とフィプロニ
ルとの併用は、フィプロニルの少ない薬容量であったに
も関わらず、ダニ感染の治療に有効であった。これに対
し、参考例１の化合物の単用は、ダニ感染の治療に無効
であった。また、フィプロニルの単用は、薬用量が少な
く、ダニ感染の治療に無効であった。

【０１１０】

【試験例３】スポットオン試験（ノミ駆除試験）予め猫ノミを感染させ、３日後に犬体表から回収される
ノミを数えて各犬毎の感染率（通常 70-90％）を求めて
おいたビーグル犬（４乃至７ヶ月齢、４匹）を用い、試
験例２と同様に、参考例１の化合物の投与量が5mg/kgに
なる量のスポットオン用の製剤を各犬の肩甲骨の間に滴
下し、投薬後、７、２１及び２８日目に、各犬当り100
匹の猫ノミを感染させ、３日後に犬体表から回収される
回収数を数え、投薬後の回収率と投薬前の回収率の比か
ら駆除率を求めた。

【０１１１】その結果、投薬後、７、２１及び２８日目
の試験で体表からノミは全く回収されず、駆除率は２８
日後でも１００％であった。これに対し、同時に行なっ
た無投薬郡の犬４匹においては、感染率の大きな変動は
観察されなかった。

【０１１２】

【発明の効果】本発明の組成物は、広い範囲の内外部寄
生虫に高い駆除活性を有し、動物寄生する昆虫及び寄生
虫によって引き起こされる種々の病害に対してすぐれた
防除効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/4985 31/4985 Ａ６１Ｐ 33/00 １７１Ａ６１Ｐ 33/00 １７１ 33/10 33/10 33/14 33/14 43/00 １２１ 43/00 １２１ (72)発明者遠山俊光東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者難波俊彦東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC36 CA03 CB09 MA02 MA04 MA52 MA63 NA05 ZB37 ZB39 ZC61 ZC75 4H011 AC01 AC04 BA06 BB09 BB21 BC03 BC06 BC09 DA13 DF04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹は、メチル基、エチル基、イソプロピル基
又はｓ−ブチル基を示し、Ｒ²は、アセチル基、メトキ
シアセチル基、トリフルオロアセチル基、シアノアセチ
ル基又はメタンスルフォニル基を示す。］で表される化
合物又はその塩からなるミルベマイシン誘導体から選ば
れる１種又は２種以上の第一成分、及び、プラジカンテ
ル類、フィプロニル類、ベンズイミダゾール類及びネオ
ニコチノイド類からなる群から選ばれる１種又は２種以
上の第二成分を有効成分として含有する寄生虫駆除組成
物。
【請求項２】Ｒ¹が、メチル基又はエチル基である、請
求項１に記載の寄生虫駆除組成物。
【請求項３】Ｒ²が、メトキシアセチル基である、請求
項１又は２に記載の寄生虫駆除組成物。
【請求項４】第二成分が、プラジカンテル類又はフィプ
ロニル類である、請求項１乃至３のいずれか１つに記載
の寄生虫駆除組成物。
【請求項５】第二成分が、プラジカンテル、エプシプラ
ンテル又はフィプロニルである、請求項１乃至３のいず
れか１つに記載の寄生虫駆除組成物。
【請求項６】請求項１乃至５のいずれか１つに記載の寄
生虫駆除組成物を、経口又は局所投与することにより、
内外部寄生虫を駆除する方法。