JPH0250913B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗生物質Ｂ―41の５―低級アルキルカ
ルバモイルオキシおよび５―低級アルキルスルホ
ニルオキシ誘導体に関する。 Ｂ―41群抗生物質は、ストレプトミセス属に属
するＢ―41―146菌株（工業技術院徽生物工業技
術研究所に微工研菌寄第1438号として寄託されて
いる）の培養物から、次の構造式（）を有する
化合物が単離された。

【表】 上記Ｂ―41群抗生物質のうち、A₃，A₄，C₁お
よびC₂は特開昭50―29742号公報に述べられてい
る。また、Ｂ―41Dは特願昭54―107550号にまた
Ｂ―41Fは特願昭55―153141号に、それぞれの理
学的性質と共に述べられている。 上記Ｂ―41群抗生物質は、前記Ｂ―41―146菌
株（菌学的性質は特開昭50―29742号公報に述べ
られている。）を従来ストレプトミセス属の菌の
培養に利用されている培地に、好気的条件下で、
約28℃で５〜15日培養し、得られた培養物をけい
そう土などの過助剤で別し、得られたケーキ
をメタノール次いでｎ―ヘキサンで抽出してオイ
ル状物質を得、これをシリカゲル・カラムクロマ
トグラフイーで分別して得られる。 本発明は、上記式（）の化合物から化学的手
段で得られた次の構造式（）を有する新規なＢ
―41の５―低級アルキルカルバモイルオキシおよ
び５―低級アルカンスルホニルオキシ誘導体であ
る。 （式中、R₁はイソプロピル基を示す。R₂はメチ
ル基を示す。R₃は低級アルキルカルバモイル基
または低級アルカンスルホニル基を示す。） R₃の低級アルキルカルバモイル基としては、
例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル
およびイソプロピルカルバモイルがあげられ、低
級アルカンスルホニル基としては、例えばメタン
スルホニルおよびエタンスルホニルがあげられ
る。 式およびにおいて５位の−OR₃にはα，β
配位の２種の立体異性体が存在し、本発明はそれ
らの立体異性体を包含する。 式（）の化合物は殺ダニ活性および駆虫活性
を有する。またR₃がメチルカルバモイルまたは
メタンスルホニルである化合物は好ましく、５位
の置換基−OR₃はβ配位の化合物が好ましい。 Ｂ―41の５―低級アルキルカルバモイルオキシ
誘導体を製造するには、式（）の化合物に低級
アルキルイソシアネートを反応させる。反応は溶
媒の存在下または不存在下で行なうことができ、
溶媒としては活性水素を有しない溶媒、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素；メチレンクロリド、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類；DMSO、
ジメチルホルムアミドのような極性溶媒が用いら
れ、とくに芳香族炭化水素が好適である。また本
反応は塩基の不存在下においても可能であるが、
塩基の存在下の方が反応は円滑に進行する。用い
られる塩基としては、例えば第３級有機アミン、
好適にはトリエチルアミンがあげられ、その添加
量は一般にイソシアネートに対し１／10〜１／５
である。反応は０〜100℃で進行するが、好適に
は室温ないし80℃で行なわれ、反応時間は反応温
度に依存するが通常１〜24時間である。 また、Ｂ―41の５―低級アルカンスルホニルオ
キシ誘導体を製造するには、式（）の化合物に
低級アルカンスルホニルクロリドを反応させる。
反応は溶媒の存在下または不存在下で行なうこと
ができ、溶媒としては、例えば前記の５―低級ア
ルキルカルバモイルオキシ誘導体の製造において
示した溶媒が用いられ、とくに芳香族炭化水素ま
たはテトラヒドロフランが好適であるが、反応は
無水の条件下で行なうのが望ましい。本反応は塩
基の存在下で行なわれ、用いられる塩基として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン、DBU、
DBNのような第３級有機アミン、好適にはトリ
エチルアミンがあげられる。反応温度は−30〜50
℃で行なうことが可能であるが、好適には０℃〜
室温である。反応時間は約20分〜２時間である。 なお、式（）の原料化合物は単離されたもの
でもまた単離されず、Ｂ―41の他のフラクシヨ
ン、例えば特開昭50―29742号公報に明らかにさ
れたR₃がメチル基であるＢ―41のB₂，B₃，A₁お
よびA₅等を含んでいてもよい。また本発明の方
法においては５位のヒドロキシ基のみに反応し、
他の位置の置換基等は変化しない。 また、培養によつて得られたＢ―41群抗生物質
の５位のヒドロキシ基はβ配位であるが、α配位
である原料化合物（）は次の反応式に示すよう
にして製造される。 式（）の5β―ヒドロキシ化合物 アルカ
ンスルホニルクロリド5β ―――――――――――――――――→ ―アルカンスルホニルオキシ誘導体 有機
酸テトラアルキルアンモニウム塩 ――――――――――――――――――――――→ 5α ―アシルオキシ誘導体 加水分解 ――――――→ 式（）の5α―ヒドロキシ誘導体 上記の反応において、有機酸テトラアルキルア
ンモニウム塩としては、例えばテトラエチルアン
モニウムホルメートまたは―アセテート、テトラ
ブチルアンモニウムホルメートまたは―アセテー
トが用いられるが、好適にはテトラエチル（また
はブチル）アンモニウムホルメートである。反応
は不活性溶媒または極性溶媒中で行なわれ、反応
温度は室温ないし溶媒の還流温度で行なわれる
が、好適には室温である。 5α―アシルオキシ誘導体から5α―ヒドロキシ
化合物への加水分解反応は、メチルアルコール、
エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチル
アルコールのようなアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのような水可溶性エーテル類
と水との含水溶媒中で行なわれ、使用する塩基と
してはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重
炭酸塩、とくに重炭酸塩が好適に用いられる。 以下に本発明の式（）の化合物の製造例を示
す。 実施例 １ Ｂ―41Dの5β―メチルカルバモイルオキシ誘導
体 Ｂ―41D278mgのベンゼン３ml溶液に、メチル
イソシアネート57mgとトリエチルアミン１滴を加
え、室温で一夜放置後、さらにジメチルホルムア
ミド１ml、メチルイソシアネート57mgおよびトリ
エチルアミン１滴を加え、室温で一夜放置した。
反応液をさらに80℃で７時間加熱した後、冷却
し、エーテルを加え、水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル・カラムク
ロマトグラフイー（展開剤，ｎ―ヘキサン→ｎ―
ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）で精製し、目的
物139mgを得た。 分子量：613 IR（Nujol mull）： 3350，1730，1710，1540cm^-1 NMR（CDCl₃，δppm，100MHz）： 2.79（−NH−CH₃，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、3.95（７−
OH，ｓ）、4.59（26−CH₂，br.s）、4.01（６−
CH，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、4.80（−NH−，br.d，
Ｊ＝5.0Hz） 実施例 ２ Ｂ―41Dの5β―メタンスルホニルオキシ誘導体 Ｂ―41D556mgとトリエチルアミン300mgを無水
テトラヒドロフラン10mlにとかし、氷冷撹拌下に
メタンスルホニルクロリド286mgを無水テトラヒ
ドロフラン２mlにとかした溶液をゆつくり滴下し
た。滴下終了後、氷冷下に30分間撹拌し、さらに
室温で20分間撹拌した。反応液にベンゼン100ml
を加え、２回水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して、無晶形粉末として目的物
755mgを得た。 分子量：634.8 IR（Nujol mull）： 3500，1745，1725，1180cm^-1 NMR（CDCl₃，100MHz，δppm）： 1.51（14−CH₃，ｓ）、1.85（４−CH₃，br.s）、
3.10（−SO₂CH₃，ｓ）、4.07（６−Ｈ，ｄ，Ｊ＝
6.0Hz）、4.65（26−CH₂，ｓ） 実施例 ３ Ｂ―41Dの5α―メタンスルホニルオキシ誘導体 Ｂ―41Dの5α―ヒドロキシ誘導体1.906ｇとト
リエチルアミン0.97ｇを無水テトラヒドロフラン
20mlにとかし、氷冷撹拌下にメタンスルホニルク
ロリド0.926ｇを無水テトラヒドロフラン５mlに
とかした溶液をゆつくり滴下した。以下実施例２
と同様に処理して無晶形粉末の目的物2.3ｇを得
た。 分子量：634.8 IR（Nujol mull）： 3500，1730，1720，1180cm^-1 NMR（CDCl₃，100MHz，δppm）： 1.51（14−CH₃，ｓ）、1.91（４−CH₃，br.s）、
3.10（−SO₂CH₃，ｓ）、3.94（６−Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１Hz）、4.60（26−CH₂，ｓ） 参考例 Ｂ―41Dの25α―ヒドロキシ誘導体 Ｂ―41Dの5β―メタンスルホニルオキシ誘導体
4.5ｇとテトラメチルアンモニウムホルメート2.4
ｇ無水メチレンクロリド130ml中で室温下35時間
撹拌した。反応液にベンゼン300mlを加え、２回
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して粗Ｂ―41Dの5α―ホルミルオキシ誘導体3.8
ｇを得た。 これをメタノール110mlにとかし、重炭酸ナト
リウム1.2ｇおよび水４mlを加え、45℃の水浴で
６時間撹拌した。冷却後、不溶物を過し、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル・カラムクロマト
グラフイー（展開溶剤，ｎ―ヘキサン：酢酸エチ
ル＝100：50）で精製し、目的物2.09ｇを得た。 分子量：556 IR（Nujol mull）： 3550，3380，1720cm^-1 NMR（CDCl₃，100MHz，δppm）： 1.50（14−CH₃，ｓ）、1.88（４−CH₃，br.s）、
3.78（６−Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Hz）、4.10（７−OH，
ｓ）、4.56（26−CH₂−，ｓ） 本発明の式（）の誘導体は果樹、野菜および
花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus）、
リンゴハダニやミカンハダニ（Panonychus）お
よびサビダニ等の成虫および卵、動物に寄生する
マダニ科（Ixodidac）、ワクモ科
（Darmanysside）およびヒゼンダニ科
（Sarcoptidae）等に対してすぐれた殺ダニ活性
を有している。 更にヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ
（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）等およびのみ、しらみ等の動物
や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生
害虫；その他アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種
農園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中
の根こぶ線虫（Meloidogyne）、ネダニ
（Phizoglyphus）等に対しても活性である。 更に本発明の式（）の誘導体は動物および人
間の駆虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有して
いる。とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫およ
び鶏のような家畜、家禽およびペツトに感染する
次の線虫に有効である。 ヘモンクス属（Haemonchus）、 トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、 オステルターギヤ属（Ostertagia）、 ネマトデイルス属（Nematodirus）、 クーペリア属（Cooperia）、 アスカリス属（Ascaris）、 ブノストムーム属（Bunostomum）、 エソフアゴストムーム属（Oesophagostomum）、 チヤベルチア属（Chabertia）、 トリキユリス属（Trichuris）、 ストロンギルス属（Strongylus）、 トリコネマ属（Trichonema）、 デイクチオカウルス属（Dictyocaulus）、 キヤピラリア属（Capillaria）、 ヘテラキス属（Heterakis）、 トキソカラ属（Toxocara）、 アスカリデイア属（Ascaridia）、 オキシウリス属（Oxyuris）、 アンキロストーマ属（Ancylostoma）、 ウンシナリア属（Uncinaria）、 トキサスカリス属（Toxascaris）および パラスカリス属（Parascaris）。 ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソフ
アゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃
し、一方ヘモンクス属およびオステルターギア属
のものは胃に寄生し、デイクチオカウルス属の寄
生虫は肺に見い出されるが、これらにも活性を示
す。 また、フイラリア科（Filariidae）やセタリヤ
科（Setariidae）の寄生虫は心臓および血管、皮
下およびリンパ管組織のような体内の他の組織お
よび器管に見い出され、これらにも活性を示す。 また、人間に感染する寄生虫に対しても有用で
あり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、 アンキロストーマ属（Ancylostoma）、 ネカトール属（Necator）、 アスカリス属（Ascaris）、 ストロンギロイデス属（Strongyloides）、 トリヒネラ属（Trichinella）、 キヤピラリア属（Capillaria）、 トリキユリス属（Trichuris）および エンテロビウス属（Enterobius）である。 消化管の外に血液または他の組織および器管に
見い出される他の医学的に重要な寄生虫フイラリ
ア科のブツヘレリア属（Wuchereria）、ブルージ
ア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）
およびロア糸状虫属（Loa）並びに蛇状線虫科
（Dracunculidae）のドラクンクルス属
（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別
な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属
およびトリヒネラ属にも活性を示す。 式（）の誘導体を動物および人における駆虫
剤として使用する場合は、液体飲料として経口的
に投与することができる。飲料は普通ベントナイ
トのような懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦
形剤と共に適当な非毒性の溶剤または水での溶
液、懸濁液または分散液である。一般に飲料はま
た消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合
物を約0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量
％を含有する。 乾燥した固体の単位使用形態で経口投与するこ
とが望ましい場合は、普通所望量の活性化合物を
含有するカプセル、丸薬または錠剤を使用する。
これらの使用形態は、活性成分を適当な細かく粉
砕された希釈剤、充填剤、崩解剤および／または
結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混
和することによつて製造される。このような単位
使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の
程度および寄生虫の種類および宿主の体重によつ
て駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させ
ることができる。 動物飼料によつて投与する場合は、それを飼料
に均質に分散させるか、トツプドレツシングとし
て使用されるかまたはペレツトの形態として使用
される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するた
めには、最終飼料中に活性化合物を0.0001〜0.02
％を含有している。 また、液体担体賦形剤に溶解または分散させた
ものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注
射によつて非経口的に動物に投与することができ
る。非経口投与のために、活性化合物は好適には
落花生油、棉実油のような適当な植物油と混合す
る。このような処方は、一般に活性化合物を0.05
〜50重量％含有する。 また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶
剤のような適当な担体と混合することによつて局
所的に投与し得る。この製剤はスプレーまたは直
接的注加によつて動物の外部表面に直接適用され
る。 最善の結果を得るための活性化合物の最適使用
量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の
型および程度によつてきまるが、一般に動物体重
１Kg当り約0.01〜100mg、好適には0.5〜50.0mgを
経口投与することによつて得られる。このような
使用量は一度にまたは分割した使用量で１〜５日
のような比較的短期間にわたつて与えられる。

【図面の簡単な説明】

第１図はＢ―41Dの5β―メチルカルバモイルオ
キシ誘導体の赤外吸収スペクトル、第２図は同物
質の核磁気共鳴スペクトルを示し、第３図はＢ―
41Dの5α―メタンスルホニルオキシ誘導体の赤外
線吸収スペクトル、第４図は同物質の核磁気共鳴
スペクトルを示し、第５図はＢ―41Dの5β―メタ
ンスルホニルオキシ誘導体の赤外線吸収スペクト
ル、第６図は同物質の核磁気共鳴スペクトルを示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式を有するＢ―41の５―低級アルキ
   ルカルバモイルオキシまたは５―低級アルカンス
   ルホニルオキシ誘導体。 （式中、R₁はイソプロピル基を示す。R₂はメチ
   ル基を示す。R₃は低級アルキルカルバモイル基
   または低級アルカンスルホニル基を示す。）