JP2003238507A - 光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】光学活性β−フェニルアラニン誘導体及び光学
活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の簡便か
つ効率的な製造方法の提供。 【解決手段】Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体
を優先晶析法により光学分割する。
活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の簡便か
つ効率的な製造方法の提供。 【解決手段】Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体
を優先晶析法により光学分割する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性Ｎ−アシル
−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法又は光学活性
β−フェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法又は光学活性
β−フェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性β−フェニルアラニンは、受容
体拮抗剤や酵素阻害剤等の原料となることが知られてお
り、抗血栓薬等の医薬品の中間体化合物として有用な化
合物である。光学活性β−フェニルアラニンの製造方法
としては、従来、ラセミ体のβ−フェニルアラニンを酵
素的に分割する方法（例えばペニシリンアシラーゼを用
いた方法として、J. Org. Chem., 1998, 63, 2351.参
照）、不斉合成により製造する方法（例えば不斉アルド
ール反応を用いた方法として、J. Am. Chem. Soc.,199
4, 116, 10520.参照）等が知られているが、効率的に光
学純度の高い光学活性β−フェニルアラニンを得ること
は困難である。一方、ラセミ体のβ−フェニルアラニン
は合成的に比較的容易に得られるため（例えば、J. Am.
Chem. Soc.,1929, 51, 841.等参照）、光学活性β−フ
ェニルアラニンの製造方法として、ラセミ体を光学分割
する方法の開発が望まれていた。
体拮抗剤や酵素阻害剤等の原料となることが知られてお
り、抗血栓薬等の医薬品の中間体化合物として有用な化
合物である。光学活性β−フェニルアラニンの製造方法
としては、従来、ラセミ体のβ−フェニルアラニンを酵
素的に分割する方法（例えばペニシリンアシラーゼを用
いた方法として、J. Org. Chem., 1998, 63, 2351.参
照）、不斉合成により製造する方法（例えば不斉アルド
ール反応を用いた方法として、J. Am. Chem. Soc.,199
4, 116, 10520.参照）等が知られているが、効率的に光
学純度の高い光学活性β−フェニルアラニンを得ること
は困難である。一方、ラセミ体のβ−フェニルアラニン
は合成的に比較的容易に得られるため（例えば、J. Am.
Chem. Soc.,1929, 51, 841.等参照）、光学活性β−フ
ェニルアラニンの製造方法として、ラセミ体を光学分割
する方法の開発が望まれていた。
【０００３】ところで光学分割の一手段として優先晶析
法が知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，１９
３４，５３，１０．等参照）。これは溶液中で過飽和状
態にあるラセミ体に、一方の光学活性体の種結晶を接種
して同種の活性体だけを優先的に晶出させ光学分割する
方法である。しかしながら、優先晶析法により光学分割
されるのはラセミ体の結晶がラセミ混合物を形成する化
合物に限られる。ラセミ混合物を形成する化合物を見い
だし、更にその化合物が優先晶析法により効率的に光学
分割できるか否かを明らかにするためには、実際に各種
化合物で試験を行い試行錯誤を繰り返すことが必要とな
る。また優先晶析法においては、一方の光学活性体の種
結晶を接種し晶析を行う際、他方の光学活性体が自然起
晶するのを防ぎながら結晶を成長させる必要がある。す
なわち目的物とは異なる他方の光学活性体の過飽和安定
性が高くないと効率的に光学分割できず、実際に優先晶
析法を工業的に応用できる理想的なケースは極めてまれ
であるのが現状である。
法が知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，１９
３４，５３，１０．等参照）。これは溶液中で過飽和状
態にあるラセミ体に、一方の光学活性体の種結晶を接種
して同種の活性体だけを優先的に晶出させ光学分割する
方法である。しかしながら、優先晶析法により光学分割
されるのはラセミ体の結晶がラセミ混合物を形成する化
合物に限られる。ラセミ混合物を形成する化合物を見い
だし、更にその化合物が優先晶析法により効率的に光学
分割できるか否かを明らかにするためには、実際に各種
化合物で試験を行い試行錯誤を繰り返すことが必要とな
る。また優先晶析法においては、一方の光学活性体の種
結晶を接種し晶析を行う際、他方の光学活性体が自然起
晶するのを防ぎながら結晶を成長させる必要がある。す
なわち目的物とは異なる他方の光学活性体の過飽和安定
性が高くないと効率的に光学分割できず、実際に優先晶
析法を工業的に応用できる理想的なケースは極めてまれ
であるのが現状である。
【０００４】例えば、Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルア
ラニンはラセミ化合物であり、優先晶析を行うことがで
きず、ラセミ混合物を形成する特定のアミンとアミン塩
を形成させてはじめて優先晶析が可能となることが知ら
れている（日本化学会誌１９８３、Ｎｏ．８、１１８９
頁）。また、このように特定の化合物と塩を形成させラ
セミ混合物を形成するケースを見いだしたとしても、得
られる塩の結晶を分解する操作が必要となる。
ラニンはラセミ化合物であり、優先晶析を行うことがで
きず、ラセミ混合物を形成する特定のアミンとアミン塩
を形成させてはじめて優先晶析が可能となることが知ら
れている（日本化学会誌１９８３、Ｎｏ．８、１１８９
頁）。また、このように特定の化合物と塩を形成させラ
セミ混合物を形成するケースを見いだしたとしても、得
られる塩の結晶を分解する操作が必要となる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は医薬品
等の中間体化合物として有用な、光学活性β−フェニル
アラニン誘導体及び光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニ
ルアラニンの工業的な製造方法を提供することにある。
等の中間体化合物として有用な、光学活性β−フェニル
アラニン誘導体及び光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニ
ルアラニンの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記解決課
題に鑑み鋭意検討した結果、β−フェニルアラニンのア
ミノ基がアセチル化されたＮ−アセチル−β−フェニル
アラニンの結晶がラセミ混合物を形成し、優先晶析法に
より効率的に光学分割が可能なことを見いだし本発明を
完成させた。すなわち、本発明は以下の内容を含むもの
である。
題に鑑み鋭意検討した結果、β−フェニルアラニンのア
ミノ基がアセチル化されたＮ−アセチル−β−フェニル
アラニンの結晶がラセミ混合物を形成し、優先晶析法に
より効率的に光学分割が可能なことを見いだし本発明を
完成させた。すなわち、本発明は以下の内容を含むもの
である。
【０００７】［１］Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニ
ンを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光
学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方
法。 ［２］β−フェニルアラニンのアミノ基をアセチル化
し、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンとした後、こ
れを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光
学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方
法。 ［３］優先晶析の際、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラ
ニン塩を共存させることを特徴とする上記［１］または
［２］の製造方法。 ［４］共存させる塩がＮ−アセチル−β−フェニルアラ
ニンの１−アミノ−２−プロパノール塩である上記
［３］請求項３記載の製造方法。 ［５］請求項１乃至４の記載に従って得られた光学活性
Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを脱アセチル化反
応に付すことを特徴とする光学活性β−フェニルアラニ
ンの製造方法。
ンを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光
学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方
法。 ［２］β−フェニルアラニンのアミノ基をアセチル化
し、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンとした後、こ
れを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光
学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方
法。 ［３］優先晶析の際、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラ
ニン塩を共存させることを特徴とする上記［１］または
［２］の製造方法。 ［４］共存させる塩がＮ−アセチル−β−フェニルアラ
ニンの１−アミノ−２−プロパノール塩である上記
［３］請求項３記載の製造方法。 ［５］請求項１乃至４の記載に従って得られた光学活性
Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを脱アセチル化反
応に付すことを特徴とする光学活性β−フェニルアラニ
ンの製造方法。
【０００８】以下本発明について、詳細に説明する。
【０００９】β−フェニルアラニンをアセチル化する方
法としては特に限定されず、当業者に公知の方法を用い
ることができる。例えば、アシル化剤として酢酸を使用
し、β−フェニルアラニンと反応させることにより得る
ことができる。
法としては特に限定されず、当業者に公知の方法を用い
ることができる。例えば、アシル化剤として酢酸を使用
し、β−フェニルアラニンと反応させることにより得る
ことができる。
【００１０】本発明において、Ｎ−アセチル−β−フェ
ニルアラニンは優先晶析法により光学分割される。すな
わち（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの溶
液に（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン又は
（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶
を添加し晶析することで、種結晶と同種の光学活性Ｎ−
アセチル−β−フェニルアラニンを晶出させることがで
きる。具体的には、まず（±）−Ｎ−アセチル−β−フ
ェニルアラニンを適当な溶媒に溶解し、過飽和溶液を調
整する。過飽和溶液は、例えば、高温にて（±）−Ｎ−
アセチル−β−フェニルアラニンを高温で溶媒に溶解さ
せて冷却するか、溶解液を濃縮するなどして調整すれば
よい。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセト
ン、酢酸エチル等があげられるが、特に水が好ましい。
過飽和溶液における（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニ
ルアラニンの濃度は、使用する溶媒や晶析温度等によっ
て異なるが、通常３〜５０重量％の範囲で設定される。
なお、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンは必ずしも
ラセミ体である必要はなく、いずれかの光学活性体が他
方の光学活性体よりも大きい割合で含まれるものも本発
明の方法に適用することができる。
ニルアラニンは優先晶析法により光学分割される。すな
わち（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの溶
液に（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン又は
（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶
を添加し晶析することで、種結晶と同種の光学活性Ｎ−
アセチル−β−フェニルアラニンを晶出させることがで
きる。具体的には、まず（±）−Ｎ−アセチル−β−フ
ェニルアラニンを適当な溶媒に溶解し、過飽和溶液を調
整する。過飽和溶液は、例えば、高温にて（±）−Ｎ−
アセチル−β−フェニルアラニンを高温で溶媒に溶解さ
せて冷却するか、溶解液を濃縮するなどして調整すれば
よい。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセト
ン、酢酸エチル等があげられるが、特に水が好ましい。
過飽和溶液における（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニ
ルアラニンの濃度は、使用する溶媒や晶析温度等によっ
て異なるが、通常３〜５０重量％の範囲で設定される。
なお、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンは必ずしも
ラセミ体である必要はなく、いずれかの光学活性体が他
方の光学活性体よりも大きい割合で含まれるものも本発
明の方法に適用することができる。
【００１１】光学活性なＮ−アセチル−β−フェニルア
ラニンの種結晶を添加する場合、添加量は結晶を析出さ
せることができれば特に限定されないが、通常、溶解し
ている（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの
重量に対して０．０１〜１０％の範囲で添加される。
ラニンの種結晶を添加する場合、添加量は結晶を析出さ
せることができれば特に限定されないが、通常、溶解し
ている（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの
重量に対して０．０１〜１０％の範囲で添加される。
【００１２】（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラ
ニンの種結晶を添加した場合、（＋）−Ｎ−アセチル−
β−フェニルアラニンが晶析され、（−）−Ｎ−アセチ
ル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加した場合、
（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンが晶析さ
れる。本発明の方法においてはいずれの光学活性体から
晶析させてもよい。晶析は静置下で行ってもよく、攪拌
下に行ってもよい。析出した結晶は濾過等の公知の方法
により分離することができ、濾過後の母液には（±）−
Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを加えて再度、過
飽和溶液とする。母液中には得られた結晶とは異なる光
学異性をもつＮ−アセチル−β−フェニルアラニンが過
剰に存在することになるが、次にこの過剰に存在するも
う一方の光学活性体の種結晶を添加し、同様に晶析を行
うことで、もう一方の光学活性体の結晶を得ることがで
きる。これらの操作を繰り返し、（＋）−Ｎ−アセチル
−β−フェニルアラニンの結晶及び（−）−Ｎ−アセチ
ル−β−フェニルアラニンの結晶を交互に得ることで
（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの光学分
割を効率的に実施することが可能である。
ニンの種結晶を添加した場合、（＋）−Ｎ−アセチル−
β−フェニルアラニンが晶析され、（−）−Ｎ−アセチ
ル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加した場合、
（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンが晶析さ
れる。本発明の方法においてはいずれの光学活性体から
晶析させてもよい。晶析は静置下で行ってもよく、攪拌
下に行ってもよい。析出した結晶は濾過等の公知の方法
により分離することができ、濾過後の母液には（±）−
Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを加えて再度、過
飽和溶液とする。母液中には得られた結晶とは異なる光
学異性をもつＮ−アセチル−β−フェニルアラニンが過
剰に存在することになるが、次にこの過剰に存在するも
う一方の光学活性体の種結晶を添加し、同様に晶析を行
うことで、もう一方の光学活性体の結晶を得ることがで
きる。これらの操作を繰り返し、（＋）−Ｎ−アセチル
−β−フェニルアラニンの結晶及び（−）−Ｎ−アセチ
ル−β−フェニルアラニンの結晶を交互に得ることで
（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの光学分
割を効率的に実施することが可能である。
【００１３】得られた結晶は同種の光学異性のものを合
わせて、エタノール等の適当な溶媒で再結晶することに
より、更に光学純度を高めることができる。
わせて、エタノール等の適当な溶媒で再結晶することに
より、更に光学純度を高めることができる。
【００１４】なお、適当な酸又は塩基とＮ−アセチル−
β−フェニルアラニンとの塩を形成させ、優先晶析を行
う際、該塩を過飽和溶液中に共存させておくことで、過
飽和溶液の過飽和状態を安定化させ、より効率的に光学
分割を行うことが可能である。このような共存塩を形成
させるための酸としては塩酸、硫酸等が挙げられ、塩基
としてはアンモニア、アミノエタノール、１−アミノ−
２−プロパノール等が挙げられる。本発明においては特
に１−アミノ−２−プロパノール塩を共存させるのが好
ましい。
β−フェニルアラニンとの塩を形成させ、優先晶析を行
う際、該塩を過飽和溶液中に共存させておくことで、過
飽和溶液の過飽和状態を安定化させ、より効率的に光学
分割を行うことが可能である。このような共存塩を形成
させるための酸としては塩酸、硫酸等が挙げられ、塩基
としてはアンモニア、アミノエタノール、１−アミノ−
２−プロパノール等が挙げられる。本発明においては特
に１−アミノ−２−プロパノール塩を共存させるのが好
ましい。
【００１５】得られた光学活性Ｎ−アシル−β−フェニ
ルアラニン誘導体は、酸による脱アシル化等、当業者に
公知の脱アシル化反応に付すことにより、光学活性β−
フェニルアラニン誘導体とすることができる。
ルアラニン誘導体は、酸による脱アシル化等、当業者に
公知の脱アシル化反応に付すことにより、光学活性β−
フェニルアラニン誘導体とすることができる。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
【００１７】＜実施例１＞３０ｍｌ三角フラスコに
（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン１１００
ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）及び（±）−１−アミノ−２
−プロパノール４００ｍｇ（５．３３ｍｏｌ）を加え、
これを４．０ｍｌの水に溶解させた。得られた溶液に、
更に（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン８８
２ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解させた。
得られた溶液を放冷し、溶液温度を室温とした後、０．
４ｍｌの水に懸濁させた（＋）−Ｎ−アセチル−β−フ
ェニルアラニンの種結晶１０ｍｇを添加して、７時間静
置後、析出した結晶を濾別した。母液に析出した結晶と
同量の（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを
加えて加熱溶解し、同様の操作により（−）−Ｎ−アセ
チル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加して晶析し
て結晶を得た。これらの操作を繰り返し（表１）、得ら
れた同種の光学異性の結晶を合わせて９９％エタノール
で再結晶することにより、（＋）−Ｎ−アセチル−β−
フェニルアラニン及び（−）−Ｎ−アセチル−β−フェ
ニルアラニンの結晶をそれぞれ得た（表２）。
（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン１１００
ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）及び（±）−１−アミノ−２
−プロパノール４００ｍｇ（５．３３ｍｏｌ）を加え、
これを４．０ｍｌの水に溶解させた。得られた溶液に、
更に（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン８８
２ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解させた。
得られた溶液を放冷し、溶液温度を室温とした後、０．
４ｍｌの水に懸濁させた（＋）−Ｎ−アセチル−β−フ
ェニルアラニンの種結晶１０ｍｇを添加して、７時間静
置後、析出した結晶を濾別した。母液に析出した結晶と
同量の（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを
加えて加熱溶解し、同様の操作により（−）−Ｎ−アセ
チル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加して晶析し
て結晶を得た。これらの操作を繰り返し（表１）、得ら
れた同種の光学異性の結晶を合わせて９９％エタノール
で再結晶することにより、（＋）−Ｎ−アセチル−β−
フェニルアラニン及び（−）−Ｎ−アセチル−β−フェ
ニルアラニンの結晶をそれぞれ得た（表２）。
【００１８】［表１］
【００１９】［表２］
注１）（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンに
ついては晶析Ｎｏ．１、３及び５の結晶を合わせて３．
５ｍｌの９９％エタノールで再結晶し、得られた結晶に
ついての分析値である。 注２）（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンに
ついては晶析Ｎｏ．２、４及び６の結晶を合わせて５．
４ｍｌの９９％エタノールで再結晶し、得られた結晶に
ついての分析値である。 注３）旋光度は（ｃ１．０、メタノール）での値であ
る。なお、（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニ
ンの旋光度の文献値は［α］D＝＋８４．９（ｃ０．
６、メタノール）であり、（−）−Ｎ−アセチル−β−
フェニルアラニンの旋光度の文献値は［α］D＝−８
４．５（ｃ１．０、メタノール）である。
ついては晶析Ｎｏ．１、３及び５の結晶を合わせて３．
５ｍｌの９９％エタノールで再結晶し、得られた結晶に
ついての分析値である。 注２）（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンに
ついては晶析Ｎｏ．２、４及び６の結晶を合わせて５．
４ｍｌの９９％エタノールで再結晶し、得られた結晶に
ついての分析値である。 注３）旋光度は（ｃ１．０、メタノール）での値であ
る。なお、（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニ
ンの旋光度の文献値は［α］D＝＋８４．９（ｃ０．
６、メタノール）であり、（−）−Ｎ−アセチル−β−
フェニルアラニンの旋光度の文献値は［α］D＝−８
４．５（ｃ１．０、メタノール）である。
【００２０】
【発明の効果】本発明の方法によれば、簡便に収率よく
光学活性β−フェニルアラニン誘導体及び光学活性Ｎ−
アシル−β−フェニルアラニン誘導体を得ることができ
る。
光学活性β−フェニルアラニン誘導体及び光学活性Ｎ−
アシル−β−フェニルアラニン誘導体を得ることができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (5)
- 【請求項１】Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを優
先晶析法により光学分割することを特徴とする光学活性
Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方法。 - 【請求項２】β−フェニルアラニンのアミノ基をアセチ
ル化し、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンとした
後、これを優先晶析法により光学分割することを特徴と
する光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製
造方法。 - 【請求項３】優先晶析の際、Ｎ−アセチル−β−フェニ
ルアラニン塩を共存させることを特徴とする請求項１ま
たは２の製造方法。 - 【請求項４】共存させる塩がＮ−アセチル−β−フェニ
ルアラニンの１−アミノ−２−プロパノール塩である請
求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】請求項１乃至４の記載に従って得られた光
学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを脱アセチ
ル化反応に付すことを特徴とする光学活性β−フェニル
アラニンの製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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