JPS6323824A - 酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法 - Google Patents
酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法Info
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- JPS6323824A JPS6323824A JP17405787A JP17405787A JPS6323824A JP S6323824 A JPS6323824 A JP S6323824A JP 17405787 A JP17405787 A JP 17405787A JP 17405787 A JP17405787 A JP 17405787A JP S6323824 A JPS6323824 A JP S6323824A
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- sulfonic acid
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、α−水素を有する一級アミンの光学分割−ラ
セミ化を一段反応で行なうのを目的としており、このた
めにキラルスルホン酸とジアステレオマー塩を作り選択
結晶化し、続いてその場で他の鏡像異性体（エナンチオ
マー）をラセミ化するために芳香族アルデヒドを触媒的
に加−えてラセミ化することで、希望する異性体の立体
特異的合成が可能となる。
セミ化を一段反応で行なうのを目的としており、このた
めにキラルスルホン酸とジアステレオマー塩を作り選択
結晶化し、続いてその場で他の鏡像異性体（エナンチオ
マー）をラセミ化するために芳香族アルデヒドを触媒的
に加−えてラセミ化することで、希望する異性体の立体
特異的合成が可能となる。
フェニルグリシンの光学分割−ラセミ化を行なう方法は
公知である［クラークおよび共同研究者（Ｃ１ａｒｋ
ｅｔ ａｌ）、ジャーナル オブケミカル ソサイエテ
ィ・パーキン Ｉ（Ｊ。
公知である［クラークおよび共同研究者（Ｃ１ａｒｋ
ｅｔ ａｌ）、ジャーナル オブケミカル ソサイエテ
ィ・パーキン Ｉ（Ｊ。
Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ）、４ ７ ５−４ ８
１． １９７６コ 。
１． １９７６コ 。
しかしながら、公知の方法はキラル弱酸と芳香族アルデ
ヒドの両者の化学量論的量を必要とするので、このため
にこの方法は酒石酸塩を形成し得ると考えられるアミン
類を含む応用例に厳密に限られている。
ヒドの両者の化学量論的量を必要とするので、このため
にこの方法は酒石酸塩を形成し得ると考えられるアミン
類を含む応用例に厳密に限られている。
そこで本発明の目的は、弱塩基性から中等度の塩基性ま
でのα−水素を含む有機アミン類の光学分割−ラセミ化
を行なうのに経済的で触媒量のみのアルデヒドを使用す
る一段反応を開発することであった０本発明の更なる目
的は、光学的に純粋な異性体をキラルスルホン酸塩とし
て製造分離する効率的な方法を開発することであった。
でのα−水素を含む有機アミン類の光学分割−ラセミ化
を行なうのに経済的で触媒量のみのアルデヒドを使用す
る一段反応を開発することであった０本発明の更なる目
的は、光学的に純粋な異性体をキラルスルホン酸塩とし
て製造分離する効率的な方法を開発することであった。
本発明は、め０．８６−０．９４モル当量のキラルスル
ホン酸を適当な溶媒に溶解した溶液および約１から５モ
ル当量の水とを、α−水素を有する一級アミンのラセミ
混合物の溶液に加えて光学分割混合体を作り、次にこの
光学分割混合物に、上記一級アミンとキラルスルホン酸
から誘導される結晶性ジアステレオマー塩を結晶種とし
て加え、次にこの光学分割混合物に触媒量の芳香族アル
デヒドを加え、光学分割混合物を濾過して光学的に純粋
なα−水素を有する一級アミンのジアステレオマー塩を
分離することを含む、ｐ）（ａが１５よりも小さいかま
たは等しい酸性α−水素を有する一級アミンの光学分割
−ラセミ化を高収率−段反応で行なう方法を指向してい
る。
ホン酸を適当な溶媒に溶解した溶液および約１から５モ
ル当量の水とを、α−水素を有する一級アミンのラセミ
混合物の溶液に加えて光学分割混合体を作り、次にこの
光学分割混合物に、上記一級アミンとキラルスルホン酸
から誘導される結晶性ジアステレオマー塩を結晶種とし
て加え、次にこの光学分割混合物に触媒量の芳香族アル
デヒドを加え、光学分割混合物を濾過して光学的に純粋
なα−水素を有する一級アミンのジアステレオマー塩を
分離することを含む、ｐ）（ａが１５よりも小さいかま
たは等しい酸性α−水素を有する一級アミンの光学分割
−ラセミ化を高収率−段反応で行なう方法を指向してい
る。
本発明に有用なキラルスルホン酸の例はカンファースル
ホン酸、特に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースル
ホン酸、およびブロモカンファースルホン酸であり、こ
のための適当な有機溶媒（キラルスルホン酸が溶解する
溶媒）は有機エステルミ例えば酢酸メチル、酢酸エチル
、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル。
ホン酸、特に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースル
ホン酸、およびブロモカンファースルホン酸であり、こ
のための適当な有機溶媒（キラルスルホン酸が溶解する
溶媒）は有機エステルミ例えば酢酸メチル、酢酸エチル
、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル。
有機エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよ
びジメトキシエタン、アセトニトリルまたはこれらの混
合物である。
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよ
びジメトキシエタン、アセトニトリルまたはこれらの混
合物である。
有用な芳香族アルデヒドには、ベンズアルデヒド、サリ
チルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド
およびｐ−Ｎｏ、ベンズアルデヒドが含まれており、希
望する異性体の結晶化が光学分割混合物中に起こった後
の選ばれた一級アミンの望ましくない異性体をラセミ化
するために必要な触媒量は、一般的に存在する混合物の
計算量当りで約３乃至５モル％である。
チルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド
およびｐ−Ｎｏ、ベンズアルデヒドが含まれており、希
望する異性体の結晶化が光学分割混合物中に起こった後
の選ばれた一級アミンの望ましくない異性体をラセミ化
するために必要な触媒量は、一般的に存在する混合物の
計算量当りで約３乃至５モル％である。
本方法は、例えば、３ （Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンのような３−アミノ−ジア
ゼピン−２−オンを含む酸性α−水素を有する一級アミ
ン類に有用であ−リ、これに対する本発明の光学分割−
ラセミ化方法における鍵となる反応中間体は、３ （Ｓ
）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オンのカ
ンファースルホン酸塩である。
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンのような３−アミノ−ジア
ゼピン−２−オンを含む酸性α−水素を有する一級アミ
ン類に有用であ−リ、これに対する本発明の光学分割−
ラセミ化方法における鍵となる反応中間体は、３ （Ｓ
）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オンのカ
ンファースルホン酸塩である。
５ 特に、本発明による方法の反応式は次のように
表わすことができる。
表わすことができる。
７ 学 割−ラセミ化
９０％収率
ラセミ体アミンは、３−Ｓ−アミンを、アミンの（Ｉｓ
）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（ＣＳ Ａ）
塩として選択的に結晶化することによって光学分割され
る。（±）アミンの溶液を ０．５当量Ｃ５Ａで処理し
て、次に３−アミノ−ジアゼピン−２−オンとＣ５Ａの
オイル状混合物゛から分離された結晶を、酢酸エチル−
エーテル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは
アセトニトリルら溶媒中で結晶種として使うと、３−Ｓ
−アミンＣ３Ａ塩を鏡像異性体（エナンチオマー）純度
９９．５％以上で得る。分離収率は一般的に４０−４２
％であり、母液には３Ｒ： ３Ｓアミンが約９０：１０
比率で含まれ、分離された３−３−アミンＣ３Ａ塩が半
水和物になっている。光学分割混合物（ＫＦ範囲＝０６
５−３．０■／ ｍ Ｑ ）に少量の水を加えると、結
晶化が極大となる。
）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（ＣＳ Ａ）
塩として選択的に結晶化することによって光学分割され
る。（±）アミンの溶液を ０．５当量Ｃ５Ａで処理し
て、次に３−アミノ−ジアゼピン−２−オンとＣ５Ａの
オイル状混合物゛から分離された結晶を、酢酸エチル−
エーテル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは
アセトニトリルら溶媒中で結晶種として使うと、３−Ｓ
−アミンＣ３Ａ塩を鏡像異性体（エナンチオマー）純度
９９．５％以上で得る。分離収率は一般的に４０−４２
％であり、母液には３Ｒ： ３Ｓアミンが約９０：１０
比率で含まれ、分離された３−３−アミンＣ３Ａ塩が半
水和物になっている。光学分割混合物（ＫＦ範囲＝０６
５−３．０■／ ｍ Ｑ ）に少量の水を加えると、結
晶化が極大となる。
望ましくない３−Ｒ−異性体のラセミ化は、次に触媒量
（３−５％）の芳香族アルデヒドを加えることで達成さ
れ、イミンの平衡濃度が確立される。かくして、α−プ
ロトンの酸度が増加し、キラル中心が室温および普通の
塩基度でラセミ化するようになる。
（３−５％）の芳香族アルデヒドを加えることで達成さ
れ、イミンの平衡濃度が確立される。かくして、α−プ
ロトンの酸度が増加し、キラル中心が室温および普通の
塩基度でラセミ化するようになる。
０．８６−０．９４−［：／Ｌ／（７）Ｃ３Ａ（７）存
在ニオいて、結晶性３−Ｓ−アミンＣ８Ａ塩が、平衡系
から不溶性によって本質的に分離されるが、３−Ｒ−ア
ミンは連続的にイミンの形を通って希望される３−Ｓ−
アミンに変えられることになる。
在ニオいて、結晶性３−Ｓ−アミンＣ８Ａ塩が、平衡系
から不溶性によって本質的に分離されるが、３−Ｒ−ア
ミンは連続的にイミンの形を通って希望される３−Ｓ−
アミンに変えられることになる。
この光学分割−ラセミ化の結合された方法は、容易に実
施される。ラセミ体アミンが酢酸イソプロピルに溶解さ
れ、アセトニトリル中８６乃至９４モル％Ｃ３Ａで処理
されると（望ましい最終生成物の適当な結晶種を加える
）、一般的に４０％以上収率で３−３−アミンＣ８Ａ塩
の結晶化が起こる（上澄液の分析から判る）。通常は３
乃至５モル％の３．５−ジクロロサリ≠ルアルデヒドを
、反応スラリー液に入れることで、次に２４℃で約６時
間の経過によりラセミ化が起こる。
施される。ラセミ体アミンが酢酸イソプロピルに溶解さ
れ、アセトニトリル中８６乃至９４モル％Ｃ３Ａで処理
されると（望ましい最終生成物の適当な結晶種を加える
）、一般的に４０％以上収率で３−３−アミンＣ８Ａ塩
の結晶化が起こる（上澄液の分析から判る）。通常は３
乃至５モル％の３．５−ジクロロサリ≠ルアルデヒドを
、反応スラリー液に入れることで、次に２４℃で約６時
間の経過によりラセミ化が起こる。
合計約３６時間後に、生成物が濾過分離され、アミン当
りで約８３％収率または限られた量で加えられたＣＳＡ
当りでは約９７％収率となる。ラセミ化率は温度を上げ
ると増加するが、しかし若干分解が伴なう。またもし９
０モル％以上のＣ３Ａが加えられるとラセミ化率が遅く
なり、１００モル％以上のＣ８Ａを使用するとラセミ化
が阻止される。Ｃ８Ａを過剰投入するようなことが起こ
ったならば、遊離アミンを添加すればラセミ化が再開さ
れる。
りで約８３％収率または限られた量で加えられたＣＳＡ
当りでは約９７％収率となる。ラセミ化率は温度を上げ
ると増加するが、しかし若干分解が伴なう。またもし９
０モル％以上のＣ３Ａが加えられるとラセミ化率が遅く
なり、１００モル％以上のＣ８Ａを使用するとラセミ化
が阻止される。Ｃ８Ａを過剰投入するようなことが起こ
ったならば、遊離アミンを添加すればラセミ化が再開さ
れる。
次の実施例は更に本発明を具体的に説明するためのもの
であって、何ら本発明を制限するものではない。
であって、何ら本発明を制限するものではない。
実施例 １
」を笠分膚Ｌ
３−ｓ−アミンＯ８Ａ塩
ＥＰ○公開出顆第１６７９１９号からの実施例１８３お
よび１８４に従って製造されたラセミ体アミンの１．３
６７モルを酢酸イソプロピル６０００ｍｎ中に溶解した
溶液が分析されて（ＨＰＬＣ，滴定）、次に８６モル％
の（Ｉｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（Ｃ
ＳＡ）（２７３ｇ、１．１７モル）をアセトニトリル１
６００ｍｎ中に溶解した溶液（即ち０．７５モル溶液）
が加えられた。
よび１８４に従って製造されたラセミ体アミンの１．３
６７モルを酢酸イソプロピル６０００ｍｎ中に溶解した
溶液が分析されて（ＨＰＬＣ，滴定）、次に８６モル％
の（Ｉｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（Ｃ
ＳＡ）（２７３ｇ、１．１７モル）をアセトニトリル１
６００ｍｎ中に溶解した溶液（即ち０．７５モル溶液）
が加えられた。
温度を２０℃以下に保ちながら、約５０％のＣＳＡが加
えられた時点で１．０ｇの３−ＳアミンＣ５Ａ塩結晶が
結晶種として加えられた。白色懸濁液の状態で２０−２
５℃にまで温められて４時間熟成され、この時点で上澄
液が分析された。
えられた時点で１．０ｇの３−ＳアミンＣ５Ａ塩結晶が
結晶種として加えられた。白色懸濁液の状態で２０−２
５℃にまで温められて４時間熟成され、この時点で上澄
液が分析された。
アミンの３５−４２％（３−８−アミンの７０−８４％
）がＣ５Ａ塩として溶液から析出した時に（上澄液の分
析により）、混合物は７．８ｇ（０，０４モル、３モル
％）の３，５−ジクロロサリチルアルデヒドで処理され
、このスラリー液が攪拌されなから２０−３０℃で３６
時間熟成された。光学分割が完了したところで、スラリ
ー液が濾過され、濾別されたケーキが酢酸イソプロピル
で洗浄された（３０００ｍＡ酢酸イソプロピルー２００
０１１ＩＱがスラリーの洗いで、続いて１０００＋＊Ｑ
が置換洗浄）、ヘキサン洗浄（６０００ｍＱ）後に、生
成物が真空乾燥（２５℃）された。
）がＣ５Ａ塩として溶液から析出した時に（上澄液の分
析により）、混合物は７．８ｇ（０，０４モル、３モル
％）の３，５−ジクロロサリチルアルデヒドで処理され
、このスラリー液が攪拌されなから２０−３０℃で３６
時間熟成された。光学分割が完了したところで、スラリ
ー液が濾過され、濾別されたケーキが酢酸イソプロピル
で洗浄された（３０００ｍＡ酢酸イソプロピルー２００
０１１ＩＱがスラリーの洗いで、続いて１０００＋＊Ｑ
が置換洗浄）、ヘキサン洗浄（６０００ｍＱ）後に、生
成物が真空乾燥（２５℃）された。
収量５６５ｇ （８３％）。
ＨＰＬＣ： （重量％））９８％アミンとして（補正
値） （キラル）＞９９．８％ ３−Ｓ異性体
値） （キラル）＞９９．８％ ３−Ｓ異性体
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）約０．８６−０．９４モル当量のキラルスル
ホン酸を適当な有機溶媒に溶解した溶液および約１から
約５モル当量までの水とを、α−水素を有する一級アミ
ンのラセミ混合物の溶液に加えて光学分割混合物を作る
、 （ｂ）この光学分割混合物に、上記一級アミンと上記キ
ラルスルホン酸から誘導される結晶性ジアステレオマー
塩を結晶種として加える、 （ｃ）触媒量の芳香族アルデヒドを、この光学分割混合
物に加える、 そして （ｄ）光学分割混合物を濾過して、光学的に純粋な上記
一級アミンのジアステレオマー塩を分離する、 を含むｐＫａが１５より小さいかまたは等しいα−水素
を有する一級アミンの光学分割−ラセミ化方法。 ２、一級アミンが３−アミノ−ジアゼピン−２−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、キラルスルホン酸がガンファースルホン酸またはブ
ロモカンファースルホン酸であり、適当な有機溶媒が有
機エステル、有機エーテル、アセトニトリルまたはこれ
らの混合物であり、芳香族アルデヒドがサリチルアルデ
ヒド、３、５−ジクロロサリチルアルデヒド、ベンズア
ルデヒドまたはｐ−ニトロベンズアルデヒドであり、上
記芳香族アルデヒドの触媒量が約３から約５モルパーセ
ントである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、一級アミンが３（Ｒ、Ｓ）−アミノ−１、３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１、４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンであり、キラルスルホン酸が（
１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸であり、
適当な有機溶媒が酢酸イソプロピルとアセトニトリルの
混合物であり、芳香族アルデヒドが３、５−ジクロロサ
リチルアルデヒドである特許請求の範囲第３項記載の方
法。 ５、３（Ｓ）−アミノ−１、３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの（１Ｓ）−（＋）−１０−カンフアースルホン
酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88504786A | 1986-07-14 | 1986-07-14 | |
| US885047 | 1986-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6323824A true JPS6323824A (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=25386005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17405787A Pending JPS6323824A (ja) | 1986-07-14 | 1987-07-14 | 酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0253571B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6323824A (ja) |
| CA (1) | CA1310316C (ja) |
| CY (1) | CY1654A (ja) |
| DE (1) | DE3760472D1 (ja) |
| HK (1) | HK59292A (ja) |
| SG (1) | SG58192G (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0841558A3 (en) * | 1996-11-11 | 1999-05-12 | Hitachi, Ltd. | Method and apparatus for evaluating defects |
| US5969186A (en) * | 1996-03-28 | 1999-10-19 | Nagase & Company, Ltd. | Process for racemizing of optically active amines |
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
| JP2023513731A (ja) * | 2020-02-16 | 2023-04-03 | アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キラルベンゾジアゼピノン誘導体の調製方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859771A (en) * | 1986-07-14 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Process for resolution and racemization of amines with acidic α-hydrogens |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601263A5 (ja) * | 1974-10-21 | 1978-06-30 | Hoffmann La Roche | |
| NL7602544A (nl) * | 1976-03-11 | 1977-09-13 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief fenylglycine. |
| NL188407C (nl) * | 1977-10-18 | 1992-06-16 | Kessels Gerard | Werkwijze voor de bereiding van d(-)-alfa-fenylglycine. |
| JPS5686138A (en) * | 1979-12-18 | 1981-07-13 | Hiroyuki Nohira | Optical resolution of (+-)phenylglycine and (+-)camphorsulfonic acid |
| JPS59170059A (ja) * | 1983-03-16 | 1984-09-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性α―アミノ酸の製法 |
| CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
-
1987
- 1987-07-09 DE DE8787306067T patent/DE3760472D1/de not_active Expired
- 1987-07-09 EP EP19870306067 patent/EP0253571B1/en not_active Expired
- 1987-07-13 CA CA000541921A patent/CA1310316C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 JP JP17405787A patent/JPS6323824A/ja active Pending
-
1992
- 1992-06-03 SG SG58192A patent/SG58192G/en unknown
- 1992-08-06 HK HK59292A patent/HK59292A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-14 CY CY165493A patent/CY1654A/xx unknown
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1654A (en) | 1993-05-14 |
| EP0253571B1 (en) | 1989-08-23 |
| SG58192G (en) | 1992-07-24 |
| HK59292A (en) | 1992-08-14 |
| CA1310316C (en) | 1992-11-17 |
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