JP2003246727A - 鼻炎用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた鼻炎用医薬組成物を見出すこと。 【解決手段】プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプ
ロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリン
を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プソイドエフェド
リンと、ハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール
及び／又はフェニレフリン、を含有する医薬組成物（特
に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いる
もの）に関する。

【０００２】

【従来の技術】花粉症などのアレルギー性鼻炎や、感冒
などの鼻炎症状に用いられる鼻炎用内服薬には、鼻粘膜
充血除去を目的とした交感神経興奮薬、鼻水を抑えるた
めの副交感神経遮断薬、等が配合されることがある（例
えば、非特許文献１参照）。

【０００３】本発明に関わる公知の配合又は併用として
以下のものが挙げられる。即ち、 １）交感神経興奮薬を２種併用した例として、塩酸フェ
ニレフリンと塩酸フェニルプロパノールアミンとの配合
（例えば、非特許文献２参照）、 ２）交感神経興奮薬と副交感神経遮断薬を併用した例と
して、塩酸メチルエフェドリンとヨウ化イソプロパミド
との配合（例えば、非特許文献３参照）、 ３）交感神経興奮薬のプソイドエフェドリンと去痰薬の
臭化水素酸デキストロメトルファン又はグアイフェネシ
ンとの配合（例えば、非特許文献４参照）である。

【０００４】しかしながら、これらの併用により鼻炎症
状が相乗的に改善されたという報告は存在しない。又、
これまで、交感神経興奮薬のプソイドエフェドリンとの
併用薬として、副交感神経遮断薬のハロゲン化イソプロ
パミド、去痰薬のアンブロキソール及び／又は交感神経
興奮薬のフェニレフリン、を用いた医薬は知られていな
い。

【０００５】

【非特許文献１】一般用医薬品製造［輸入］承認基準，
2000，じほう、

【非特許文献２】ＪＡＰＩＣ編、一般薬 日本医薬品集,
2002, じほう、７２３ページ

【非特許文献３】ＪＡＰＩＣ編、一般薬 日本医薬品集,
2002,じほう、６２ページ

【非特許文献４】Allen, L. V. et al. Ed. Handbook o
f Nonprescription Drugs, 12th edition,American Pha
rmaceutical Association、１８３ページのTable9-2

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、鼻炎、
くしゃみ及び鼻水の抑制に用いることのできる医薬につ
き、種々の薬剤を検討した。その結果、意外にも、プソ
イドエフェドリンに対して、ハロゲン化イソプロパミ
ド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンのを配
合した組成物が、各成分を単独に配合した場合と比較し
て顕著な効果を有し、前記症状に有効であることを見出
して、本発明を完成させた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、 １）プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプロパミ
ド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンを含有
する医薬組成物であり、好適には、 ２）プソイドエフェドリン及びハロゲン化イソプロパミ
ドを含有する医薬組成物であり、 ３）プソイドエフェドリン及びヨウ化イソプロパミドを
含有する医薬組成物であり、 ４）プソイドエフェドリン及びアンブロキソールを含有
する医薬組成物であり、 ５）プソイドエフェドリン及びフェニレフリンを含有す
る医薬組成物である。

【０００８】上記医薬において好適には、鼻炎、くしゃ
みの抑制又は鼻水の抑制に用いることを特徴とする医薬
組成物である。

【０００９】本発明において、含有される各成分は、薬
理学上許容される塩として含有されていても良く、その
ような塩としては、成分が塩基性官能基を持つ場合に
は、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過
塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリー
ルスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のよ
うなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、
酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を
挙げることができ、成分が酸性官能基をもつ場合には、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム
塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジル
アミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグ
リシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事が
でき、プソイドエフェドリンの場合、好適には塩酸塩又
は硫酸塩であり、アンブロキソールの場合、塩酸塩であ
り、フェニレフリンの場合、好適には塩酸塩である。

【００１０】また、ハロゲン化イソプロパミドの場合、
好適には臭化イソプロパミド又はヨウ化イソプロパミド
が挙げられ、特に好適にはヨウ化イソプロパミドが挙げ
られる。

【００１１】

【発明の実施の形態】プソイドエフェドリンはＵＳＰ
（米国薬局方）ＸＸＩＶに収載されており、塩酸フェニ
レフリンは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。また、
塩酸アンブロキソールおよびハロゲン化イソプロパミド
のうちヨウ化イソプロパミドについては医薬品として市
販されており、前者は（株）ワイ・アイ・シー（日本）
より、後者はProcos S.P.A（イタリア）より容易に入手
し得る。

【００１２】本発明の抗鼻炎用薬が固形製剤の場合にお
いて含有される、プソイドエフェドリンの重量％は通
常、０．０１乃至５０％であり、好適には、０．１乃至
３０％であり、ハロゲン化イソプロパミドの重量％は通
常、０．０００５乃至２％であり、好適には、０．００
４乃至１％であり、また、アンブロキソールの重量％は
通常、０．００３乃至１３％であり、好適には、０．０
３乃至８％であり、さらにまた、フェニレフリンの重量
％は通常、０．００２乃至８％であり、好適には、０．
０２乃至５％である。

【００１３】本発明の抗鼻炎用薬が液剤の場合において
含有される、プソイドエフェドリンの含有量は通常、
０．１乃至２００mg/mLであり、好適には、１．０乃至
１００mg/mLであり、ハロゲン化イソプロパミドの含有
量は通常、０．０００５乃至４mg/mLであり、好適に
は、０．００４乃至２mg/mLであり、また、アンブロキ
ソールの含有量は通常、０．００３乃至２５mg/mLであ
り、好適には、０．０３乃至１３mg/mLであり、さらに
また、フェニレフリンの含有量は通常、０．００２乃至
１６mg/mLであり、好適には、０．０２乃至８mg/mLであ
る。

【００１４】本発明においては、上記有効成分の他、必
要に応じて抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、カフェイン類、
ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲
で配合することができる。

【００１５】本発明の抗鼻炎用薬の具体的な剤形として
は、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、
液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤
形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に
記載された通常の方法に従い、製造することができる。

【００１６】上記各剤形において、その剤形に応じ、通
常使用される各種添加剤を使用することもできる。

【００１７】例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロー
ス等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキ
シプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステ
アリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用すること
ができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖
等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコ
シデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセル
ロース等を結合剤として、使用することができる。

【００１８】上記各剤形において、必要に応じ、クロス
ポピドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；
ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等
の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節
剤；香料；等を添加することもできる。

【００１９】本発明における組成物を投与する際は、組
成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別
々に投与することが出来る。

【００２０】上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ
時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、
単一の組成物として投与するのが好ましい。

【００２１】また上記の「時間をおいて別々に」投与す
るとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であ
れば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次
いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が
挙げられる。

【００２２】また、投与する組成物の成分が、合わせて
３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて
別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する
方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上
を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方
法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬
剤を同時に投与する方法等を含む。

【００２３】

【実施例】以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。（実施例１）錠剤 （１）成分

【００２４】

【表１】 ６錠中(mg) ６錠中(mg) ６錠中(mg) 塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90 ヨウ化イソプロパミド 7.5 − − 塩酸アンブロキソール − 45 − 塩酸フェニレフリン − − 15 酸化マグネシウム 400 400 400 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 140 140 140 結晶セルロース 120 120 120 コーンスターチ 140 140 140 ヒドロキシプロピルセルロース 60 60 60 クロスカルメロースナトリウム 15 15 15 ステアリン酸マグネシウム 25 25 25 トリアセチン 6 6 6乳糖 適量 適量 適量 合計 1400 1400 1400 （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に
準じて錠剤を製する。 （実施例２）細粒剤 （１）成分

【００２５】

【表２】 ３包中(mg) ３包中(mg) ３包中(mg) 塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90 ヨウ化イソプロパミド 7.5 − − 塩酸アンブロキソール − 45 − 塩酸フェニレフリン − − 15 酸化マグネシウム 400 400 400 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 140 140 140 精製白糖 1400 1400 1400 ステビア抽出生成物 15 15 15 トウモロコシデンプン 1200 1200 1200 ポリソルベート８０ 80 80 80 ステアリン酸マグネシウム 25 25 25乳糖 適量 適量 適量 合計 4500 4500 4500 （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項
に準じて細粒剤を製する。実施例（３）カプセル剤 （１）成分

【００２６】

【表３】 6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg) 塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90 ヨウ化イソプロパミド 7.5 − − 塩酸アンブロキソール − 45 − 塩酸フェニレフリン − − 15 酸化マグネシウム 400 400 400 トウモロコシデンプン 630 630 630 ポリソルベート８０ 50 50 50 ステアリン酸マグネシウム 25 25 25 乳糖 適量 適量 適量カプセル 480 480 480 合計 2500 2500 2500 （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項
に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カ
プセル剤を製する。実施例（４）シロップ剤 （１）成分

【００２７】

【表４】 30mL中(mg) 30mL中(mg) 30mL中(mg) 塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90 ヨウ化イソプロパミド 7.5 − − 塩酸アンブロキソール − 45 − 塩酸フェニレフリン − − 15 安息香酸ナトリウム 240 240 240 クエン酸 60 60 60 白糖 1500 1500 1500 濃グリセリン 1800 1800 1800 ポリビニルアルコール 120 120 120 塩酸 適量 適量 適量 水酸化ナトリウム 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」
の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充
てんしてシロップ剤を製する。試験例（1）抗原刺激に対するくしゃみの抑制効果 （１）被験物質 被験物質は、試験当日に0.5％トラガント液で懸濁液に
して用いた。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.
0mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与し
た。 （２）試験動物 Hartley系雄性モルモット５週齢（日本SLC社より購入）
を、温度２０〜２６℃、湿度３５〜６５％の環境制御飼
育装置（日本クレア製）で、固型飼料および水道水を与
え、照明時間７：００〜１９：００の条件下で、予備飼
育後に使用した。 （３）試験方法 能動感作モルモットの作製 ６週齢のモルモットの背部皮下と腹腔内に抗原液（卵白
アルブミン５０mg/mL：シグマ化学製）を０．５mLずつ
投与して免疫する。１週間後、同量の抗原を同様に投与
して追加免疫を施す。追加免疫の７〜９日後、約２４時
間絶食し、能動感作モルモットとして試験に供する。 抗原によるくしゃみの誘発 感作動物の健康状態を点検して選抜後、１群５匹の体重
が平均化するように振り分ける。次いで、モルモットの
両側鼻腔内に抗原液（５０mg/mL）を０．１mLずつ点鼻
する。以後１５分間の症状観察を行い、くしゃみの回数
を計測して、抗原誘発性鼻症状の強度とする。 被験物質の抑制作用 被験物質は経口ゾンデを用いて、前項の抗原点鼻１時
間前に投与する。くしゃみの抑制率（％）はいずれも下
式より算出する。

【００２８】抑制率(%)＝[１−被験物質投与群のくしゃ
み平均回数／対照群のくしゃみ平均回数]×100 （４）試験結果 塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］とヨウ化イ
ソプロパミド［Ｉ（mg/Kg）］の各単剤および組合せに
おけるくしゃみ抑制率の結果を表５に示す。

【００２９】

【表５】Ｐ投与量 Ｉ投与量 Ｐ単剤抑制率％ Ｉ単剤抑制率％ Ｐ+Ｉ抑制率％ ３３ １．０ ０ ２７ ７４ 塩酸プソイドエフェドリンとヨウ化イソプロパミドを組
み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示し
た。塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］と塩酸
アンブロキソール［Ａ（mg/Kg）］の各単剤および組合
せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表６に示す。

【００３０】

【表６】Ｐ投与量 Ａ投与量 Ｐ単剤抑制率％ Ａ単剤抑制率％ Ｐ+Ａ抑制率％ ３３ ３．３ ０ ０ ３２３３ ３３ ０ ０ ５８ 塩酸プソイドエフェドリンと塩酸アンブロキソールを組
み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示し
た。塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］と塩酸
フェニレフリン［Ｆ（mg/Kg）］の各単剤および組合せ
におけるくしゃみ抑制率の結果を表７に示す。

【００３１】

【表７】Ｐ投与量 Ｆ投与量 Ｐ単剤抑制率％ Ｆ単剤抑制率％ Ｐ+Ｆ抑制率％ ３３ １．０ ０ ２３ ４７３３ １０ ０ ５６ ７７ 塩酸プソイドエフェドリンと塩酸フェニレフリンを組み
合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果の改善を
示した。

【００３２】

【発明の効果】本発明のプソイドエフェドリンと、ハロ
ゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフ
ェニレフリンと、を含有する医薬（特に、鼻炎、又はく
しゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）は顕著な効果
を示し、医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鳥住 保博 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA10 GA01 MA02 MA03 MA43 MA55 MA57 MA61 MA72 NA14 ZA34

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプ
   ロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリン
   を含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】請求項１において、プソイドエフェドリン
   とハロゲン化イソプロパミドを含有する医薬組成物。
3. 【請求項３】請求項１において、プソイドエフェドリン
   とヨウ化イソプロパミドを含有する医薬組成物。
4. 【請求項４】請求項１において、プソイドエフェドリン
   とアンブロキソールを含有する医薬組成物。
5. 【請求項５】請求項１において、プソイドエフェドリン
   とフェニレフリンを含有する医薬組成物。
6. 【請求項６】請求項１乃至５のいずれか一項において、
   鼻炎に用いることを特徴とする医薬組成物。
7. 【請求項７】請求項１乃至５のいずれか一項において、
   くしゃみの抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
8. 【請求項８】請求項１乃至５のいずれか一項において、
   鼻水の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。