JP2003246730A - トリプターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力かつ安全なトリプターゼ阻害剤の提供。 【解決手段】 ６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グ
アニジノベンゾエート又はその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有するトリプターゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、６’−アミジノ−
２’−ナフチル４−グアニジノベンゾエート又はその薬
学的に許容される塩を有効成分として含有するトリプタ
ーゼ阻害剤に関する。また、本発明は、トリプターゼ阻
害作用を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を
有効成分とするプロテイナーゼ活性化型受容体−２（PA
R-2；proteinase-activated receptor−２)抑制剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】トリプ
ターゼは、肥満細胞によって発現されるセリンプロテイ
ナーゼファミリーの四量体要素であって、１９８４年に
はヒトの肺から単離精製された。トリプターゼは、肥満
細胞が活性化されると、予め合成されたヒスタミン、キ
マーゼ、プロテオグリカン等の媒介物質と一緒に細胞外
間隙に放出される（Schwartz Lewis Seldin，1981；Cau
ghey Lazarus，1988）。ヒトトリプターゼについては、
血漿中や細胞外間隙中で十分に触媒的に活性である点
で、セリンプロテイナーゼの中でも特異的である〔Schw
artzBradford，1986；Goldstein Leong，1992〕。細胞
レベルでは、Ｉ型アレルギーに関与する肥満細胞（mast
cell）のうち、皮膚深部の結合織型肥満細胞にはトリ
プターゼ，キマーゼ，カルボキシペプチターゼが存在す
るが、肺上皮内の粘膜型肥満細胞にはトリプターゼは存
在するがキマーゼは存在しないとの報告もある。

【０００３】トリプターゼは、他のトリプシン様セリン
プロテイナーゼの活性を調節する天然の抗プロテアー
ゼ、例えば粘液プロテアーゼ阻害剤（＝抗ロイコプロテ
アーゼ又はＨＵＳＩ−Ｉ）、抗トロンビンＩＩＩ、α１
−プロテイナーゼ阻害剤、α２−マクログロブリン、又
はＣ1−エステラーゼ阻害剤によっては阻害されない（A
lterKramps，1990；Smith Hougland，1984；Schwartz B
radforld，1986；Harvima Schechter，1988；Cromlish
Seidah，1987）。

【０００４】トリプターゼと各種疾患の関係に関して
は、下記の如き患者においてトリプターゼ濃度が通常よ
り増加しているとの報告がなされている。 肥満細胞症を有する患者、及び全身アナフィラキシー後
の患者（Schwartz Metcalfe，1987；Schwartz Yunginge
r，1989）。 アスピリン過敏性喘息を有する患者のアスピリン攻撃後
の全身応答の最中の患者（特にその血漿中に）（Bosso
Schwartz，1991）。 喘息を有する患者（Broide Gleich，1991；Bousquet Ch
anez，1991，WenzelFowler，1988）。 間質性肺疾患を有する患者（Walls Bennett，1991）。 間質性膀胱炎を有する患者（Theoharides TC, Kempuraj
D, Sant GR., 2001）。 過敏性腸症候群を有する患者（Pang X, Boucher W, Tri
adafilopoulos G, Sant GR, Theoharides TC, 1996）。 アレルギー性患者の抗原攻撃感染後の患者（特にその気
管支肺胞洗浄液中に）（Castells，1988；Butrus，199
0）。 アトピー性及びアレルギー性皮膚を有する患者（特に、
皮膚抗原チャレンジ後の皮膚水疱液中に）（Shalit Sch
wartz，1990；Atkins Schw-artz，1990）。 季節性アレルギー性鼻炎を有する患者（特に、局所抗原
チャレンジ後の鼻洗浄液中に）（Juliusson Holmberg，
1991）。 歯肉炎及び歯周炎を有する患者（特に、その歯肉滲出液
中に）（Cox Eley，1989，J Period Res；Eley Cox，19
92，J Dent）。 乾癬を有する患者（特に、その病変皮膚中に）（Harvim
a Naukkarinen，1989）。

【０００５】さらには、トリプターゼが肥満細胞関連疾
患の病因に直接関係していることは、in vitro試験的に
も確認されており、それによれば、トリプターゼは、気
道平滑筋の収縮性を増大させ（Sekizawa，1989）、血管
作用性腸ペプチドを不活性化させることによって、その
気管支拡張作用を破壊することが知られている（TamCau
ghey，1990；TamFranconi，1990；Franconi，1989）。
このことから、トリプターゼは、喘息の病原性媒介物質
であると提唱された。さらに、トリプターゼは、繊維芽
細胞の有力な分裂促進剤であることが示され、喘息や間
質性肺疾患の肺繊維症に関係しているとの報告もある
（Ruoss Hartmann，1991；Hartmann Ruoss，1992）。ト
リプターゼが、プロストロメリシン（＝MMP-3）を活性
化し、プロストロメリシンが次いでコラーゲナーゼを活
性化して、軟骨や歯周結合組織の破壊を開始させること
から、トリプターゼは、それぞれ関節炎や歯周病の病因
にも関係があるとされている（Gruber Marchese，198
9；Gruber Schwartz，1990；Cox Eley，1989，J Period
Res；Eley Cox，1992，J Dent）。また、トリプターゼ
は、高分子量キニノーゲンのプロ凝固剤（凝固剤前駆
体）機能を不活性化し（Maier Spragg，1983）、フィブ
リノーゲンを開裂させることにより（Schwartz Bradfor
d Littman，1985）、血液凝固障害を促進させ得ること
も知られている。

【０００６】トリプターゼは、トリプシン様プロテイナ
ーゼの一般的阻害剤、例えばジイソプロピルフルオロホ
スフェート、フェニルメチルスルホニルフルオリド及び
トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトンにより阻害され
るとの報告もある（SmithHougland，1984；Harvima Sch
echter，1988）が、それら化合物は、毒性も高く、安定
性も悪いため、生体内用途には不適当であり、in vitro
試験用としてさえも不適当であるといわれている。更
に、トリプターゼ阻害作用を有することが知られている
ペプチド−アルギニンアルデヒドのロイペプチン及びア
ンチパイン（Cromlish Seidah，1987）、（Caughey，19
93）も、トリプターゼの阻害効果が弱く、有用性が限定
されていた。

【０００７】また、特表平９-５００５３２号公報に
は、ポリペプチドである精製されたヒトトリプターゼ阻
害剤分子、及びヒルの抽出物から得られたトリプターゼ
阻害剤が記載されている。

【０００８】トリプターゼと各種疾患の関係については
上記のとおりだが、更に、次のようなことも知られてい
る。例えば、腎間質線維化については、肥満細胞が関与
しており、その主要蛋白分解酵素であるトリプターゼ
が、線維芽細胞増殖や細胞外基質合成促進に関与してい
るとの報告もなされている（J Am Soc Nephrol 12：166
8-1676，2001）。

【０００９】また、花粉症に関しても、次のような報告
がある。まず、空気中の花粉（抗原）が鼻や目の粘膜に
はりつき体内に侵入すると、生体は抗原を異物とみな
し、IgE抗体を作る。特に花粉症の人は、このIgE抗体が
過剰に作られてしまう。IgE抗体は、まず細胞の表面に
付着する。そこに更に抗原が侵入してくると、抗体と結
合して「抗原抗体反応」が生じ、細胞内からヒスタミ
ン、へパリン、トリプターゼなどの化学伝達物質が放出
される。これらの化学伝達物質は、知覚神経の末端を刺
激したり、粘膜の浮腫をおこしたり、粘液の分泌をひど
くする作用がある。そのため鼻水が過剰に出たり、目が
かゆくなったり、鼻詰まりが起こる。

【００１０】また、炎症やＸ線造影剤による副作用とト
リプターゼの関係について、次のような報告もなされて
いる。炎症細胞に関しては、肥満細胞、好塩基球、好酸
球及び気道上皮細胞の活性化機序について多角的な検討
が行われている。まず、Ｘ線造影剤の副作用の発症メカ
ニズムであるが、高浸透圧性Ｘ線造影剤はヒト好塩基球
からヒスタミン遊離をひき起こし、さらにこの遊離率は
免疫学的刺激によるそれと有意に相関することが明らか
になった。アレルギー患者では免疫学的ヒスタミン遊離
能が亢進していることはよく知られているので、特にア
レルギー患者においてＸ線造影剤の副作用の発生頻度が
高い理由は、このような現象に起因している可能性が示
唆された。また、代表的なＸ線造影剤であるイオキサグ
ル酸に対するＩｇＥ抗体の検出を行った結果、副作用を
示した患者の約３０％にＩｇＥ抗体が検出できた。しか
し、その量は非常に僅かであるので、この特異ＩｇＥ抗
体の意義については、現在検討中である。Ｘ線造影剤で
ショック症状を起こした患者の血清中にはトリプターゼ
の濃度が増加していたので、激しい副作用の際には肥満
細胞からメディエーターが遊離されていることを確認し
た。次に、アスピリン喘息の発症機序であるが、このよ
うな患者にアスピリンの負荷試験を行い、経時的に尿を
採集して各種のメディエーターの代謝産物を測定したと
ころ、ロイコトリエンＥ４、１１ｂ−ｐＧＦ２ａ及びメ
チルヒスタミンの有意な増加が認められた。この結果
は、アスピリン喘息患者ではアスピリンによって少なく
とも肥満細胞からのメディエーター遊離が起きているこ
とを示すと共に、アスピリン喘息の治療にも貢献すると
考えられる。

【００１１】上記事実より、トリプターゼを阻害する薬
剤は、全身アナフィラキシー疾患、アスピリン過敏性喘
息、喘息、間質性肺疾患、アレルギー性疾患、アトピー
性疾患、皮膚水疱症状、歯肉炎、乾癬、肺繊維症、関節
炎、歯周病、血液凝固障害、腎間質線維化、Ｘ線造影剤
の副作用、花粉症等、トリプターゼに起因する各種疾患
の治療剤として有効であると考えられている。

【００１２】一方、最近になってトリプターゼが、pret
einase activated receptor-2 （PAR-2）に対して特異
的な刺激作用を有する事が明らかにされている。そこ
で、以下、プロテイナーゼ活性化型受容体（PAR；prote
inase-activated receptor）、特にＰＡＲ−２について
述べる。

【００１３】プロテイナーゼ活性化型受容体（ＰＡＲ）
はＧ蛋白共役型受容体の一種であり、アゴニストプロテ
イナーゼによって受容体分子のＮ末細胞外ペプチド鎖が
特定部位で切断され、露出された受容体活性化配列が受
容体分子の別の部位に結合することによって活性化す
る。１９９１年、ＰＡＲ−１がヒト血小板のトロンビン
受容体としてクローニングされ、そのユニークな活性化
メカニズムが明らかにされた。その後、今日に至るまで
にＰＡＲ−２、ＰＡＲ−３、ＰＡＲ−４がクローニング
された。４つのＰＡＲのうち、ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−
３、ＰＡＲ−４はトロンビン受容体であるのに対し、Ｐ
ＡＲ−２はトロンビンでは全く活性化されず、トリプシ
ン、トリプターゼなどいくつかのプロテイナーゼが内因
性アゴニスト酵素候補として同定される。

【００１４】ＰＡＲ−１はヒト血小板の活性化に重要な
役割を演じ、神経系、消化器系、呼吸器系、血管系その
他に広く分布し、様々な機能の制御に関与する。また、
ＰＡＲ−２もＰＡＲ−１同様，生体内に広く分布し、Ｐ
ＡＲ−１とは異なる種々の機能を修飾する。

【００１５】更に、「日本薬理学雑誌」（岡山大・医・
薬理 西堀正洋）によれば、次のような報告がなされて
いる。血小板と並んで重要なＰＡＲｓ発現細胞は、血管
内皮細胞と血管平滑筋である。ＰＡＲ−ｌあるいはＰＡ
Ｒ−２刺激は内皮（ＮＯ）依存性の血管拡張反応を惹起
する。血管内皮細胞におけるＰＡＲ−２発現はＬＰＳ、
ＩＬ−ｌβ、ＴＮＦ−αで著明に増加し（J Biol Chem
271,14910-14915,1996）、septicshockにはＰＡＲ−２
が関与することが示唆されている(Circulation99,2590-
2597,1999)。血管内皮及び好中球のＰＡＲ−ｌ刺激は両
細胞のselectin発現を亢進する。このように、血管破綻
に伴うトロンビンの生成は、ＰＡＲ−ｌ刺激を介して、
血管拡張、好中球の集積浸潤を惹起し、炎症反応の進行
に密接に関与している。ＰＡＲ−ｌ、ＰＡＲ−２刺激に
より培養血管内皮細胞と平滑筋細胞は増殖亢進がおこる
が、冠動脈のバルーン再狭窄モデルでは、血管内膜と中
膜層にＰＡＲ−２受容体が強発現し、内膜の増殖性肥厚
にＰＡＲ−２受容体刺激が関与することが示唆された。
ＰＡＲ−２受容体刺激プロテイナーゼとしてこれまでト
リプシンの他に肥満細胞トリプターゼが同定されてい
る。

【００１６】更にまた、ＰＡＲ−２の生理的役割に関し
て、呼吸器上皮に存在するＰＡＲ−２はイノシトールリ
ン脂質代謝を介して情報を伝達し、特に気道上皮細胞で
はＬＰＳ作用を修飾し、肺上皮細胞では好中球の接着を
促進するなど多彩な生理作用を惹起し、感覚神経系に存
在するＰＡＲ−２が炎症性疼痛の発現に関与する一方、
胃粘膜ではＣＧＲＰやタキキニン類の遊離を介して粘液
分泌を促進し胃粘膜に対して保護的に作用するとの報告
もある。

【００１７】このように、ＰＡＲ−２が、痛覚過敏、疼
痛、気道収縮、浮腫など様々な病態生理に関与している
ことはよく知られたところであり、ＰＡＲ−２に対して
特異的な刺激作用を有するトリプターゼを効果的に阻害
できるならば、ＰＡＲ−２受容体が関与する様々な疾患
への適用、すなわち、知覚過敏の抑制や鎮痛作用、抗掻
痒作用（ＰＡＲ−２は知覚神経終末にあり、トリプター
ゼの刺激によりCGRPや substance P を遊離、トリプタ
ーゼやＰＡＲ−２アゴニストペプチドにより痛覚過敏発
症）、抗浮腫作用、抗喘息作用（気道におけるＰＡＲ−
２刺激により気管収縮）など多岐にわたる効果が期待で
きる。特に、軟膏剤としてアトピー性皮膚炎の時の抗掻
痒剤としての適用、神経痛や帯状疱疹後痛などの知覚過
敏に対する抑制剤としての適用が大いに期待できる。

【００１８】上記のとおり、トリプターゼ阻害活性を有
する化合物として、ジイソプロピルフルオロホスフェー
ト、フェニルメチルスルホニルフルオリド及びトシル−
Ｌ−リジンクロロメチルケトン等が既に知られてはいる
ものの、未だ活性が十分ではなく、より強力な阻害作用
を有する化合物が待ち望まれている。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる要
望に基づき、より強力かつ安全なトリプターゼ阻害剤を
見出すべく鋭意研究を行ったところ、６’−アミジノ−
２’−ナフチル４−グアニジノベンゾエートが、誰一人
として予想し得ないような驚異的な阻害作用を有するこ
とを見出して、本発明を完成した。

【００２０】すなわち、本発明は、下記（１）〜（８）
の発明に関する。 （１） 下記式で表される６’−アミジノ−２’−ナフ
チル４−グアニジノベンゾエート又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有するトリプターゼ阻害
剤。 （２） 塩がメシル酸塩である、前記（１）記載のトリ
プターゼ阻害剤。 （３） トリプターゼがヒトトリプターゼである、前記
（１）又は（２）記載のトリプターゼ阻害剤。 （４） ６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グアニジ
ノベンゾエート又はその薬学的に許容される塩を有効成
分として含有する、全身アナフィラキシー疾患、アスピ
リン過敏性喘息、喘息、間質性肺疾患、間質性膀胱炎、
過敏性腸症候群、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、
皮膚水疱症、知覚過敏症、疼痛、掻痒症、歯肉炎、浮
腫、乾癬、肺繊維症、関節炎、歯周病、血液凝固障害、
腎間質線維化、Ｘ線造影剤の副作用としての血管透過性
亢進又は肺浮腫、及び花粉症からなる群から選ばれる疾
患の治療又は予防のための治療剤。 （５） 塩がメシル酸塩である、前記（４）記載の治療
剤。 （６） 疾患が、疼痛、掻痒症、間質性膀胱炎、過敏性
腸症候群、又はＸ線造影剤の副作用としての血管透過性
亢進若しくは肺浮腫である、前記（４）又は（５）記載
の治療剤。 （７） トリプターゼ阻害作用を有する化合物又はその
薬学的に許容される塩を有効成分として含有するプロテ
イナーゼ活性化型受容体−２抑制剤。 （８） トリプターゼがヒトトリプターゼであり、トリ
プターゼ阻害作用を有する化合物又はその薬学的に許容
される塩が６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グアニ
ジノベンゾエート又はそのメシル酸塩である、前記
（７）記載の抑制剤。

【００２１】なお、６’−アミジノ−２’−ナフチル４
−グアニジノベンゾエート（一般名「ナファモスタッ
ト」）は、特公昭６１−１０６３号公報に記載されてお
り、さらに同公報には、該化合物がトリプシン、プラス
ミン、カリクレイン及びスロンビンに対して強い阻害活
性を有しており、抗トリプシン剤、抗プラスミン剤、抗
カリクレイン剤及び抗スロンビン剤として有用である旨
が記載されている。また、上記化合物のメシル酸塩は、
一般名で「メシル酸ナファモスタット」と呼ばれるもの
であって、既に、「膵炎の急性症状の改善」及び「汎発
性血管内血液凝固症」の治療剤、ならびに「血液透析等
の体外循環時」の抗凝固剤として上市されている。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明において使用する６’−ア
ミジノ−２’−ナフチル４−グアニジノベンゾエート
は、特公昭６１−１０６３号公報記載の方法にしたがっ
て製造することができる。

【００２３】本発明のトリプターゼ阻害剤、ＰＡＲ−２
抑制剤等の医薬製剤は、非経口的（例えば、静注、皮内
注、筋注又は皮下注等の注射、パップ剤、軟膏剤、吸引
剤等）であっても、経口的であってもよく、特に限定さ
れるものでない。

【００２４】用量については、投与方法、治療又は予防
の目的、患者の年齢、体重等に依存するが、約０．００
５〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重とすることが好ましい。

【００２５】注射剤の場合、活性成分に加えて、それら
の医薬組成物を通常ｐＨ＝約３．５〜７に維持するため
の緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝剤を添加しても良く、更
に、等張性を調整するための塩化ナトリウム、マンニト
ール又はソルビトールを添加してもよい。それらは凍結
乾燥形態又は溶解形態とすることができ、後者の場合に
は、抗菌性保存剤、例えば０．２〜０．３％の４−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステル又はエチルエステルを溶
液中に含んでいることが好ましい。

【００２６】局所投与用の製剤としては、水性溶液、ロ
ーション若しくはゼリー、油性溶液若しくは懸濁液、又
は油脂状軟膏若しくは乳液状軟膏を挙げることができ
る。水性溶液の形の製剤は、例えば、本発明の化合物又
はその医薬上有用な塩をｐＨ＝４〜６．５の水性緩衝液
中に溶かし、更に所望であれば、それに１又は複数の他
の物質を添加することにより調製される。活性成分の濃
度は、溶液約１０ｍｌ中又はゼリー約１０ｇ中、約０．
０８〜約１．５ｍｇ、好ましくは０．２５〜１．０ｍｇ
である。局所投与用の油性適用形態としては、例えば、
湿潤剤（例えば、ステアリン酸アルミニウム）及び／又
はＨＬＢ値（親水性―親油性比）が１０未満である界面
活性剤（例えば、グリセロールモノステアレート、ソル
ビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート又
はソルビタンモノオレエート等の多価アルコールの脂肪
酸モノエステル）を所望により適宜添加したオイルに、
本発明の化合物又はその医薬上有用な塩を懸濁させるこ
とにより得ることができる。グリース性軟膏は、例え
ば、１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤を必要に応
じて添加した塗り広げられるグリース性軟膏基剤中に、
本発明の化合物又はその塩を懸濁させることにより得ら
れる。乳液状軟膏は、１０未満のＨＬＢ値を有する界面
活性剤を必要に応じて添加した軟質の塗り広げられるグ
リース性軟膏基剤中で、本発明の化合物又はその塩の水
溶液を粉砕することにより得られる。局所投与用の製剤
にとして用いる場合には、保存剤を含んでいてもよい。

【００２７】特に、神経痛や帯状疱疹後疼痛治療薬とし
ては経口剤が好適であり、抗掻痒薬としては軟膏剤が、
また、喘息発作治療薬としては吸入剤が好適である。

【００２８】続いて、６’−アミジノ−２’−ナフチル
４−グアニジノベンゾエートのトリプターゼに対する阻
害活性評価、並びに６’−アミジノ−２’−ナフチル４
−グアニジノベンゾエートのＰＡＲ−２に対する作用及
びその確認方法について説明する。

【００２９】６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グア
ニジノベンゾエートのヒト由来トリプターゼに対する阻
害活性は、t-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-sery
l-L-arginine-4- methylcoumaryl-7-amide (Boc-Phe-Se
r-Arg-MCA) を基質として行い、公知のトリプターゼ阻
害剤である「ガベキサート」（ＷＯ９７／０３７９６９
号公報に化合物１として記載されている）の阻害効果と
比較することによって評価した。

【００３０】ここで、ＷＯ９７／０３７９６９号公報に
は、下記、式（Ｉ）のグアニジノ脂肪酸誘導体、式（Ｉ
Ｉ）のグアニジノ安息香酸誘導体、式（ＩＩＩ）のグア
ニジノフェノール誘導体、式（ＩＶ）のアミジノフェノ
ール誘導体等から選ばれる１種以上を有効成分とするト
リプターゼ阻害剤が記載されている。

【００３１】 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ
カルボニル基を表わし、ｎは３〜６の整数を表わす。）
で示されるグアニジノ脂肪酸誘導体。

【００３２】 （式中、Ｒ２はフェニル基、ナフチル基、置換フェニル
基又は置換ナフチル基を表わし、Ｒ３は種々の置換基を
表わす。）で示されるグアニジノ安息香酸誘導体。

【００３３】 （式中、Ｒ４及びＲ５は種々の置換基を表わす。）で示
されるグアニジノフェノール誘導体。

【００３４】 （式中、Ｒ６及びＲ７は種々の置換基を表わす。）で示
されるアミジノフェノール誘導体。

【００３５】そして、上記の通り、同公報には、式
（Ｉ）で示される化合物の具体例として下記化合物１が
記載されている。 化合物１；６−グアニジノヘキサン酸・ｐ−エトキシカ
ルボニルフェニルエステル（一般名「ガベキサー
ト」）；

【００３６】なお、同公報には、上記式（ＩＩ）で示さ
れるグアニジノ安息香酸誘導体の例として、特開昭48-2
9732号及び同49-24917号（米国特許第3824267号）、同4
9-11842号、同50-4038号、同50-69035号、同51-16631
号、同52-89640号（米国特許第4021472号）、同53-1541
2号、同53-147044号、同54-70241号及び同55-55154号
（米国特許第4224342号）、同55-115865号及び同55-115
863号（米国特許第4283418号）、同56-34662号（米国特
許第4310533号）、同62-111963号及び同63-165357号
（欧州特許公開第222608号）、同55-100356号、同56-11
0664号、同57-53454号、同57-142956号、同57-142957
号、同57-179146号、同58-41855号、同58-49358号、同6
1-286361号、同61-286362号、同62-103058号、同62-155
253号及び英国特許公開第2083818号及び第2095239号に
記載された化合物が含まれる、と記載している。

【００３７】そしてまた、上記式（ＩＩ）のより好まし
い化合物として、下記化合物２〜４の３つの化合物が挙
げられている。 化合物２：ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステ
ル（一般名「カモスタット」）、 化合物３：ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸（「カモスタット」代謝物）、 化合物４：ｐ−グアニジノ安息香酸 ６−アミジノナフ
ト−２−イルエステル（一般名「ナファモスタッ
ト」）、

【００３８】更にまた、同公報には、上記化合物２及び
３のメタンスルホン酸塩のトリプターゼ阻害活性が、Ｉ
Ｃ₅₀値でそれぞれ３０．０及び４．３３ｎＭであった旨
記載されている。しかしながら、化合物４については、
単に化合物名が羅列されているのみであって、化合物４
が化合物２及び３と同様のトリプターゼ阻害活性を有す
ることを裏付ける実験的な証明もなされていなければ、
また、それを裏付ける理論的根拠も何ら示されていな
い。ちなみに、化合物２は特許第１００２７６９号（特
公昭５４−４１５８３号公報）に包含され、一方、化合
物４は特許第１３３２９８４号（特公昭６１−１０６３
号公報）に包含され、両者は、化学構造的に見て、発明
思想が異なるとして、それぞれ別異の特許として許可さ
れている。このように、同公報には、化合物４がトリプ
ターゼ阻害活性を有することを実験的又は理論的に裏付
ける記載がないばかりか、化合物２及び３がトリプター
ゼ阻害活性を有するならば必然的に化合物４も同様の作
用を有することを裏付けるような理論的、実験的な根拠
もまったく示されていない。

【００３９】本発明者らは、また、以前より種々のヨー
ド造影剤による副作用としての血管透過性亢進、肺浮腫
の発現機序について研究を行っており、その過程で、い
くつかの薬剤がその副作用を抑制するということを見出
していたが、今回、６’−アミジノ−２’−ナフチル４
−グアニジノベンゾエート（3-10 mg/kg, i.v.）を投与
することによって肺血管透過性亢進及び肺浮腫が完全に
抑制されることを新たに見出した。

【００４０】ところで、ＰＡＲ−２に関して言えば、ト
リプターゼがpreteinase activatedreceptor-2 （ＰＡ
Ｒ−２）に対して特異的な刺激作用を有することが明ら
かにされているが、今回、本発明者らは、ウシ大動脈由
来培養内皮細胞を用いた透過性測定実験によって、トリ
プターゼが正に顕著なタンパク透過性亢進作用を有し、
また、同様の作用がＰＡＲ−２アゴニストのペプチドで
も認められることを確認し、更に、このトリプターゼに
よる透過性亢進作用が６’−アミジノ−２’−ナフチル
４−グアニジノベンゾエートによって強力に抑制される
ことを見出した。

【００４１】同じく、本発明者らは、トリプターゼが、
血管内皮細胞にあるＰＡＲ−２を直接的に刺激すること
により、タンパク透過性亢進を引き起こすこと、及び造
影剤による浮腫等の副作用にトリプターゼ／ＰＡＲ−２
系が関与していることを見出した。

【００４２】以上のように、６’−アミジノ−２’−ナ
フチル４−グアニジノベンゾエートのＰＡＲ−２に対す
る抑制作用は、非常に興味深いものであり、本発明者ら
は、別途、ヨード造影剤によるラット肺機能低下及び肺
浮腫に対する６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グア
ニジノベンゾエートの作用をin vivoのデータによって
調べてみた。なお、試験を行うにあたって、肺機能低下
の指標は、動脈血中酸素分圧（ＰａＯ₂）低下とし、さ
らに、肺浮腫の指標は、肺組織中水分含量増加、Ｎａ⁺
含量増加、Ｋ⁺含量減少とした。その結果、ヨード造影
剤イオキサグル酸の投与により、ＰａＯ₂の低下、肺組
織水分含量及びＮａ⁺含量の増加が見られ、これら肺機
能低下及び肺浮腫は、いずれも６’−アミジノ−２’−
ナフチル４−グアニジノベンゾエートにより完全に抑制
されることを見出した。

【００４３】上記記載に加えて、以下に示す実施例から
明らかな通り、６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グ
アニジノベンゾエートは非常に強力にトリプターゼを阻
害するので、過度のトリプターゼに起因するであろう疾
患、例えば、全身アナフィラキシー疾患、アスピリン過
敏性喘息、喘息、間質性肺疾患、間質性膀胱炎、過敏性
腸症候群、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、皮膚水
疱症状、歯肉炎、乾癬、肺繊維症、関節炎、歯周病、血
液凝固障害、腎間質線維化、Ｘ線造影剤の副作用、花粉
症等、トリプターゼに起因する各種疾患の治療剤として
極めて有効であると考えられる。

【００４４】また、本実験系から明らかなとおり、トリ
プターゼはプロテイナーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−２）
を刺激することにより透過性を亢進すると考えられ、一
方、ＰＡＲ−２は知覚神経や気管支にも存在し、トリプ
ターゼの刺激により、発痛、痛覚過敏、掻痒、気道収縮
が引き起こされることから、６’−アミジノ−２’−ナ
フチル４−グアニジノベンゾエートのメシル酸塩はトリ
プターゼ／ＰＡＲ−２系が関与すると考えられる病態、
特に、知覚過敏、痛み、掻痒、浮腫、喘息等の治療薬と
して有用である。

【００４５】

【実施例】まず、使用する薬剤として、ヒト肺由来精製
トリプターゼ（EC 3.4.21.59、cat No. 202-14471、生
化学用、和光純薬）、６’−アミジノ−２’−ナフチル
４−グアニジノベンゾエートのメシル酸塩（メシル酸ナ
ファモスタット）及びメシル酸ガベキサート、及びt-bu
tyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-arginine-
4-methylcoumaryl- 7-amide (Boc-Phe-Ser-Arg-MCA)（S
igma社）を準備した。Boc-Phe-Ser-Arg-MCAは、ＤＭＳ
Ｏに溶解し（７５μＭ）、最終的に２０倍希釈して用い
た。

【００４６】（実施例１：ヒトトリプターゼ阻害活性の
測定）ヒト肺由来精製トリプターゼ活性に対するメシル
酸ナファモスタットの阻害作用を測定した。対照として
公知のメシル酸ガベキサートを用いた。

【００４７】メシル酸ナファモスタットを Tris-HCl 緩
衝液に溶解し、トリプターゼ（最終濃度は１ｎＭ）を加
えて３７℃にて５分間放置した。この混液に基質液とし
てBoc-Phe-Ser-Arg-MCA（最終濃度は３．７５μＭ）を
加え、３７℃にて５分間反応させた後、１００℃の湯浴
中に３０−６０秒間浸すことにより反応を停止させた。
この混液を遠沈（１３０００回転、５分間）後、励起波
長３７０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで分解産物の蛍光強
度を測定し、酵素活性の指標とした。対照のメシル酸ガ
ベキサートについても、同様の測定を行った。ヒト肺由
来精製トリプターゼ活性に対するメシル酸ナファモスタ
ット及びメシル酸ガベキサートの阻害作用を示すグラフ
を図１に示す。グラフ中、各値は平均値±Ｓ．Ｅ．を示
す（Ｎ＝４−５、ただし、０．１及び１ｎＭではＮ＝
２）。

【００４８】図１に示したように、メシル酸ナファモス
タットは極めて強力、かつ、濃度依存的にヒト肺由来精
製トリプターゼ活性を抑制し、そのＩＣ₅₀値は０．０１
６ｎＭであった。一方、対照として用いたメシル酸ガベ
キサートのＩＣ₅₀値は１９４ｎＭであった。メシル酸ナ
ファモスタットは、公知のメシル酸ガベキサートの約１
２０００倍という驚異的な阻害活性を示すことが分か
る。

【００４９】（実施例２：培養血管内皮細胞におけるト
リプターゼの透過性亢進作用）培養血管内皮細胞（ウシ
大動脈内皮細胞）を用いて、トリプターゼ及びＰＡＲ−
２アゴニストとして知られるSerine-Leucine-Isoleucin
e-Glycine-Lysine-Valine（SLIGKV）によるタンパク
（ウシ血清アルブミン）の透過性亢進作用を調べた。ま
た、メシル酸ナファモスタットによるその抑制作用につ
いても実験を行った。

【００５０】タンパクの透過性の測定には、図２に示し
た装置を用いた。本装置は、プラスチック製のプレート
外容器と、その中に内装できるインサートからなり、該
インサートの底部は平面状のポリカーボネート膜（孔径
３．０−μｍ、面積１．０ｃｍ²）が装着されている。
ポリカーボネート膜にウシ大動脈内皮細胞の培養細胞
（４．０×１０⁴個／ｃｍ²）を播種し、１０％ＦＢＳ、
１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプ
トマイシンを含有するDulbecco's Modified Eagle's Me
dium（DMEM）を培地として、９５％湿度、５％ＣＯ₂条
件下で４〜５日間培養後透過性実験に供した。なお、培
地は２日毎に交換した。透過用タンパクは、エバンスブ
ルーを結合させて標識したウシ血清アルブミン（Ab-E
B）の Krebs-Ringer 溶液を用いた。

【００５１】透過性実験は、インサートに培養したウシ
血管内皮細胞をKrebs-Ringer 液（ｐＨ７．４）でよく
洗浄し、プレート内に浸した。プレートにはＫｒｅｂｓ
−Ｒｉｎｇｅｒ液１．５ｍｌを予め満たし、インサート
にはＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液０．５ｍｌを添加して
両者の液面が一致するようにした。所定濃度のトリプタ
ーゼ又はＰＡＲ−２アゴニストとしてのＳＬＩＧＫＶ
を、エバンスブルーを結合したウシ血清アルブミン（Ａ
ｂ−ＥＢ；最終アルブミン濃度は４％、エバンスブルー
濃度は０．６７ｍｇ／ｍｌとして使用）とともにインサ
ート内に添加し、外液中に漏出したＡｂ−ＥＢ濃度を測
定して（６２０ｎｍにおける吸光度）、タンパク透過性
の指標とした。トリプターゼ及びタンパク分解酵素活性
化受容体（ＰＡＲ−２）アゴニストペプチド（SLIGKV）
による培養血管内皮細胞でのタンパク透過性亢進作用を
示すグラフを図３に示す。グラフ中、各値は平均値±
Ｓ．Ｅ．を示す。

【００５２】図３に示したように、トリプターゼ及びＰ
ＡＲ−２アゴニストペプチドの Serine-Leucine-Isoleu
cine-Glycine-Lysine-Valine（SLIGKV）はともに血管内
皮細胞におけるタンパク透過性亢進作用を引き起こし、
トリプターゼの効力はＰＡＲ−２アゴニストペプチド
（SLIGKV）の約１００００倍であった。

【００５３】（実施例３：メシル酸ナファモスタットに
よる、トリプターゼによって亢進されるタンパク透過性
の抑制作用）トリプターゼの存在が、培養血管内皮細胞
におけるタンパクの透過性を亢進させることは、上記実
施例２から明らかである。本実施例では、実施例２と同
様の方法に従い、メシル酸ナファモスタットによるその
抑制作用について実験を行った。メシル酸ナファモスタ
ットをトリプターゼとともにインサート内に添加してお
いた以外は、実施例２と同一の方法とし、トリプターゼ
の添加量は最終濃度が１ｎＭとなるようにした。

【００５４】結果を図４に示す。図４は、培養血管内皮
細胞におけるトリプターゼによるタンパク透過性亢進に
対するメシル酸ナファモスタットの抑制作用を示すグラ
フであり、グラフ中、各値は平均値±Ｓ．Ｅ．を示す
（Ｎ＝４−７）。本試験によれば、トリプターゼによる
タンパク透過性亢進作用は、メシル酸ナファモスタット
により濃度依存的に抑制され、そのＩＣ₅₀値は０．０２
９ｎＭであった。

【００５５】（実施例４：ヨード造影剤によるラット肺
における血管透過性亢進に対するメシル酸ナファモスッ
ト及びメシル酸ガベキサートの抑制作用）ラットをペン
トバルビタールＮａ（５０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与によ
り麻酔し、イオキサグル酸（ヘキサブリックス３２０、
田辺製薬）（４ｇヨード／ｋｇ）をエバンスブルー生理
食塩溶液（２０ｍｇ／ｋｇ）とともに大腿静脈より注入
した。注入容量は１６ｍｌ／ｋｇとし、注入速度は１．
５ｍｌ／分とした。注入１０分後に放血屠殺し、肺動脈
を生理食塩水にて灌流後、肺組織を摘出し、秤量した。
肺組織に漏出したエバンスブルーはホルムアミドにより
抽出し（４ｍｌ／ｇ組織湿重量）、６２０ｎｍにおける
吸光度により定量した。一方、肺組織は６０℃にて２４
時間乾燥させた後、乾重量を測定した。血管透過性は肺
組織に漏出したエバンスブルーの単位乾燥重量当りの量
として表した。また、肺機能について調べる目的で、動
脈血中の酸素分圧（PaO₂）、二酸化炭素分圧（PaCO₂）
及びｐＨを、造影剤投与５、１０、２０、４０及び６０
分後にｉ−ＳＴＡＴ（i-STAT Cooperation、ニュージャ
ージー、米国）を用いて大腿動脈よりモニターした。さ
らに、肺浮腫を調べる目的で、造影剤投与１時間後にラ
ット肺を摘出し、肺組織水分含量ならびにＮａ⁺及びＫ⁺
含量を測定した。肺水分含量（％）は１００ｘ（湿重量
−乾燥重量）／湿重量として表わした。一方、Ｎａ⁺及
びＫ⁺含量は原子吸光光度計（フレーム法）により測定
した。結果を図５、６及び７に示す。

【００５６】図５は、ヨード造影剤イオキサグル酸によ
るラット肺での血管透過性亢進作用に対するメシル酸ナ
ファモスタット及びメシル酸ガベキサートの抑制作用を
示すグラフであり、グラフ中、各値は平均値±Ｓ．Ｅ．
を示す（（ ）内の数字；例数、＊Ｐ＜０．０５，＊＊
Ｐ＜０．０１；対照群との比較（Dunnett's test）)。
図５に示したように、ヨード造影剤イオキサグル酸の投
与により、ラット肺での血管透過性は顕著に亢進した。
メシル酸ナファモスタット（３−１０ｍｇ／ｋｇ）はイ
オキサグル酸による血管透過性亢進作用を有意、かつ、
強力に抑制し、特に１０ｍｇ／ｋｇ投与群ではイオキサ
グル酸による血管透過性亢進は全く認められなかった。
一方、メシル酸ガベキサート（５０ｍｇ／ｋｇ）はイオ
キサグル酸による血管透過性亢進作用を有意に抑制した
が、メシル酸ナファモスタットの場合ほど顕著な抑制は
認められなかった。

【００５７】また、図６は、ヨード造影剤イオキサグル
酸によるラット動脈血酸素分圧、二酸化炭素分圧及びｐ
Ｈの変化に対するメシル酸ナファモスタットの抑制作用
を示すグラフであるが（各値は平均値±Ｓ．Ｅ．、各群
４−６匹のラットを使用、＊Ｐ＜０．０５；非投与群と
の比較（Dunnett's test））、図６に示される結果よ
り、イオキサグル酸の投与により、肺機能低下による動
脈血酸素分圧の有意な減少が見られ、メシル酸ナファモ
スタット（１０ｍｇ／ｋｇ）はこの酸素分圧の低下を完
全に抑制していることが分かる。

【００５８】さらに、図７のヨード造影剤イオキサグル
酸によるラット肺浮腫（水分含量増加、Ｎａ⁺含量増加
ならびにＫ⁺含量減少）に対するメシル酸ナファモスタ
ットの抑制作用を示すグラフ（各値は平均値±Ｓ．
Ｅ．、各群４−６匹のラットを使用、＊Ｐ＜０．０５；
非投与群との比較（Dunnett's test）、†Ｐ＜０．０
５；イオキサグル酸単独投与群との比較（Dunnett's te
st））から、イオキサグル酸による肺水分含量増加、肺
組織中Ｎａ⁺含量の増加といった、いわゆる肺浮腫の発
現が、メシル酸ナファモスタット（１０ｍｇ／ｋｇ）の
投与により抑制されることが明らかとなった。

【００５９】（製剤例１）下記成分を用い、常法により
注射剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 5.0 mg 注射用蒸留水 2 ml

【００６０】（製剤例２）下記成分を注射用蒸留水に溶
解し、凍結乾燥することによって、用時溶解して用いる
注射剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 10.0 mg ホウ酸 1.0 mg D-マンニトール 20.0mg

【００６１】（製剤例３）下記成分を注射用蒸留水に溶
解し、凍結乾燥することによって、用時溶解して用いる
注射剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 10.0 mg コハク酸 1.0 mg D-マンニトール 20.0 mg

【００６２】（製剤例４）下記成分を注射用蒸留水に溶
解し、凍結乾燥することによって、用時溶解して用いる
注射剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 10.0 mg 安息香酸 1.0 mg D-マンニトール 20.0 mg

【００６３】（製剤例５）１カプセルにメシル酸ナファ
モスタットを１００．０ｍｇ含有するように下記成分・
分量を混和し、常法によりカプセル剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 100.0 mg 乳 糖 59.0 mg 結晶セルロース 33.4 mg カルシウムカルボキシ メチルセルロース 3.6 mg ステアリン酸マグネシウム 4.0 mg 計 200.0 mg

【００６４】（製剤例６）製剤５００ｍｇ中にメシル酸
ナファモスタットを５０．０ｍｇ含有するように下記成
分・分量を混和し、常法により細粒剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 50.0 mg 乳 糖 249.0 mg D-マンニトール 75.0 mg とうもろこしでんぷん 110.0 mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0 mg 計 500.0 mg

【００６５】（製剤例７）軟膏１ｇ中にメシル酸ナファ
モスタットを１０ｍｇ含有するように下記成分・分量を
秤取し、常法により軟膏剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 1.0 g エチレングリコール 20.0 g 流動パラフィン 5.0 g 白色ワセリン 74.0 g 計 100.0 g

【００６６】（製剤例８）クリーム１ｇ中にメシル酸ナ
ファモスタットを１０ｍｇ含有するように下記成分・分
量を秤取し、常法によりクリーム剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 1.0 g エチレングリコール 20.0 g セスキオレイン酸ソルビタン 4.0 g ワセリン 30.0 g パラフィン 7.0 g ラノリン 4.0 g パラオキシ安息香酸メチル 0.6 g 精製水 33.4 g 計 100.0 g

【００６７】（製剤例９）クリーム１ｇ中にメシル酸ナ
ファモスタット１０ｍｇを含有するように下記成分・分
量を秤取し、常法によりクリーム剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 1.0 g エチレングリコール 30.0 g 鯨ロウ 5.0 g ラノリン 5.0 g セタノール 25.0 g 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 3.5 g モノステアリン酸ソルビタン 1.5 g グリセリン 3.0 g カルボキシビニルポリマー(1％水溶液) 5.0 g 水酸化カリウム 0.2 g パラオキシ安息香酸メチル 0.6 g 精製水 20.2 g 計 100.0 g

【００６８】（製剤例１０）ローション１ｇ中にメシル
酸ナファモスタットを１０ｍｇ含有するように、下記成
分・分量を秤取し、常法によりローション剤を製する。 メシル酸ナファモスタット 1.0 g エチレングリコール 30.0 g プロピレングリコール 64.0 g イソプロピルアルコール 5.0 g 計 100.0 g

【００６９】

【発明の効果】６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グ
アニジノベンゾエート又はその薬学的に許容される塩の
トリプターゼのトリプターゼ阻害作用については、不思
議なことに、今日まで報告されていない。驚くべきこと
に、上記実験結果から明らかなように、６’−アミジノ
−２’−ナフチル４−グアニジノベンゾエート又はその
薬学的に許容される塩、特に、６’−アミジノ−２’−
ナフチル４−グアニジノベンゾエートのメシル酸塩（メ
シル酸ナファモスタット）は、公知のメシル酸ガベキサ
ート（ＩＣ₅₀値は１９４ｎＭ）よりも遥かに強力なトリ
プターゼ阻害作用（ＩＣ₅₀値は０．０１６ｎＭ）を有す
ることが、ここに初めて明らかとなった。そして、驚く
べきことに、メシル酸ナファモスタットの効力はメシル
酸ガベキサートの何と１２０００倍以上であった。

【００７０】よって、本トリプターゼ阻害剤は、全身ア
ナフィラキシー疾患、アスピリン過敏性喘息、喘息、間
質性肺疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、アレルギ
ー性疾患、アトピー性疾患、皮膚水疱症、知覚過敏症、
疼痛、掻痒症、歯肉炎、浮腫、乾癬、肺繊維症、関節
炎、歯周病、血液凝固障害、腎間質線維化、Ｘ線造影剤
の副作用としての血管透過性亢進又は肺浮腫、及び花粉
症からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための
治療剤としての今後の研究開発が大いに期待されるもの
である。

【００７１】一方、トリプターゼが、血管内皮細胞をは
じめ、消化管、知覚神経、気管支、等、生体内に広く分
布するタンパク分解酵素活性化受容体（ＰＡＲ−２）を
選択的に活性化することによって、気道平滑筋の収縮、
知覚神経からのタキキニン遊離を介した発痛、痛覚過
敏、掻痒、炎症、浮腫を引き起こすという公知の事実か
らして、また、トリプターゼが培養血管内皮細胞におけ
るタンパク透過性を亢進したのと同様に、ＰＡＲ−２ア
ゴニストペプチドも同様の作用を示した本試験結果から
して、メシル酸ナファモスタットは、トリプターゼによ
る培養血管内皮細胞でのタンパク透過性亢進作用を強
力、かつ、濃度依存的に抑制することが明らかとなっ
た。

【００７２】一方、ヨード造影剤による副作用としての
肺不全やアナフィラキシー様作用は、主として肥満細胞
由来ヒスタミン及びトリプターゼの作用に基づくと考え
られている。本実験において、ヨード造影剤は顕著な肺
血管透過性亢進を引き起こし、この作用はメシル酸ナフ
ァモスタットによりほぼ完全に抑制された。一方、メシ
ル酸ガベキサートでは肺血管透過性亢進は有意に抑制さ
れたものの、その効果は不完全であった。

【００７３】以上のことから、メシル酸ナファモスタッ
トはトリプターゼ活性を強力に阻害することにより、ト
リプターゼ／ＰＡＲ−２系が関与すると考えられる前述
の如き疾患、特に、神経痛や帯状疱疹後疼痛等の知覚過
敏症、掻痒症、浮腫、喘息等の疾病に対して治療予防の
効果が期待できるものである。

【００７４】従って、本発明の阻害剤及び抑制剤は、全
身アナフィラキシー疾患、アスピリン過敏性喘息、喘
息、間質性肺疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾
患、皮膚水疱症、知覚過敏症、掻痒症、歯肉炎、浮腫、
乾癬、肺繊維症、関節炎、歯周病、血液凝固障害、腎間
質線維化、Ｘ線造影剤の副作用としての血管透過性亢進
又は肺浮腫、及び花粉症からなる群から選ばれる疾患の
治療又は予防のための治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ヒト肺由来精製トリプターゼ活性に対するメシ
ル酸ナファモスタット及びメシル酸ガベキサートの阻害
作用を示すグラフである。

【図２】培養血管内皮細胞におけるタンパク透過性測定
装置である。

【図３】トリプターゼ及びタンパク分解酵素活性化受容
体（PAR-2）アゴニストペプチド（SLIGKV）による培養
血管内皮細胞でのタンパク透過性亢進作用を示すグラフ
である。

【図４】培養血管内皮細胞におけるトリプターゼによる
タンパク透過性亢進に対するメシル酸ナファモスタット
の抑制作用を示すグラフである。

【図５】ヨード造影剤イオキサグル酸によるラット肺で
の血管透過性亢進作用に対するメシル酸ナファモスタッ
ト及びメシル酸ガベキサートの抑制作用を示すグラフで
ある。

【図６】ヨード造影剤イオキサグル酸によるラット動脈
血酸素分圧、二酸化炭素分圧及びｐＨの変化に対するメ
シル酸ナファモスタットの抑制作用を示すグラフであ
る。

【図７】ヨード造影剤イオキサグル酸によるラット肺浮
腫（水分含量増加、Ｎａ⁺含量増加ならびにＫ⁺含量減
少）に対するメシル酸ナファモスタットの抑制作用を示
すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10 9/14 9/14 11/00 11/00 11/06 11/06 13/10 13/10 13/12 13/12 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/04 25/04 27/16 27/16 37/08 37/08 39/00 39/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 千堂 年昭 福岡県福岡市南区南大橋２−20−17 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 NA05 NA06 NA14 ZA081 ZA211 ZA361 ZA531 ZA591 ZA661 ZA671 ZA811 ZA891 ZA961 ZB131 ZC202 ZC211 ZC422 4C206 AA01 HA31 KA15 MA01 MA04 NA05 NA06 NA14 ZA08 ZA21 ZA36 ZA53 ZA59 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB13 ZC20 ZC21 ZC42

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式で表される６’−アミジノ−２’
   −ナフチル４−グアニジノベンゾエート又はその薬学的
   に許容される塩を有効成分として含有するトリプターゼ
   阻害剤。
2. 【請求項２】 塩がメシル酸塩である、請求項１に記載
   のトリプターゼ阻害剤。
3. 【請求項３】 トリプターゼがヒトトリプターゼであ
   る、請求項１又は２に記載のトリプターゼ阻害剤。
4. 【請求項４】 ６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グ
   アニジノベンゾエート又はその薬学的に許容される塩を
   有効成分として含有する、全身アナフィラキシー疾患、
   アスピリン過敏性喘息、喘息、間質性肺疾患、間質性膀
   胱炎、過敏性腸症候群、アレルギー性疾患、アトピー性
   疾患、皮膚水疱症、知覚過敏症、疼痛、掻痒症、歯肉
   炎、浮腫、乾癬、肺繊維症、関節炎、歯周病、血液凝固
   障害、腎間質線維化、Ｘ線造影剤の副作用としての血管
   透過性亢進又は肺浮腫、及び花粉症からなる群から選ば
   れる疾患の治療又は予防のための治療剤。
5. 【請求項５】 塩がメシル酸塩である、請求項４に記載
   の治療剤。
6. 【請求項６】 疾患が、疼痛、掻痒症、間質性膀胱炎、
   過敏性腸症候群、又はＸ線造影剤の副作用としての血管
   透過性亢進若しくは肺浮腫である、請求項４又は５に記
   載の治療剤。
7. 【請求項７】 トリプターゼ阻害作用を有する化合物又
   はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
   プロテイナーゼ活性化型受容体−２抑制剤。
8. 【請求項８】 トリプターゼがヒトトリプターゼであ
   り、トリプターゼ阻害作用を有する化合物又はその薬学
   的に許容される塩が６’−アミジノ−２’−ナフチル４
   −グアニジノベンゾエート又はそのメシル酸塩である、
   請求項７に記載の抑制剤。