JP2003267977A - キヌクリジン誘導体 - Google Patents

キヌクリジン誘導体

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JP2003267977A
JP2003267977A JP2002069621A JP2002069621A JP2003267977A JP 2003267977 A JP2003267977 A JP 2003267977A JP 2002069621 A JP2002069621 A JP 2002069621A JP 2002069621 A JP2002069621 A JP 2002069621A JP 2003267977 A JP2003267977 A JP 2003267977A
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lower alkyl
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compound
ring
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Application number
JP2002069621A
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English (en)
Inventor
Masatoshi Inakoshi
正俊 稲越
Koji Nagata
幸司 永田
Naoki Yorimoto
直樹 頼本
Makoto Naito
良 内藤
Masaru Ikeda
賢 池田
Toshiki Hatanaka
俊樹 畠中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有し、泌尿
器疾患、呼吸器疾患又は消化器疾患の予防・治療剤とし
て有用な医薬の創製 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジン誘
導体、その塩、そのN−オキシド又はその四級アンモニ
ウム塩。 【化】 （式中、Ｒ：ハロゲン、置換基を有していてもよい低級
アルキル等 ｌ：０又は１ ｍ：１〜３の整数 Ｒ1〜Ｒ3：Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル
等 ｐ：０、１又は２ 【化】 ｎ：１又は２ Ａ環：置換基を有していてもよいアリール等 Ｒ4：ＯＨ、低級アルキル又は低級アルキル−Ｏ−基 Ｌ：Ｏ又はＮＲ5で中断されていてもよいＣ２−７アル
キレン基 Ｒ5：Ｈ、低級アルキル又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−
基 Ｘ1：単結合又はメチレン基 Ｘ2：単結合、Ｏ又はＳ）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物、特にムス
カリン受容体拮抗作用を有するキヌクリジン誘導体、そ
の塩、そのＮ−オキシド又はその四級アンモニウム塩に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ムスカリン受容体につき研究がな
されており、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物
は、気管支拡張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散
瞳、膀胱収縮抑制、発汗減少、及び頻脈等を引き起こす
ことが知られている。このムスカリン受容体には、少な
くとも3種のサブタイプが存在することが知られてい
る。主に、Ｍ1受容体は脳等に、Ｍ2受容体は心臓等に、
またＭ3受容体は平滑筋や腺組織に存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記ムスカリン受容体
拮抗作用を有する化合物については、従来より知られて
いるものが多数あり、例えば代表的なものとしてアトロ
ピンが挙げられる（メルクインデックス、11版、138
頁）。しかしアトロピンはＭ1、Ｍ2、Ｍ3受容体に対し
て非選択的に拮抗するので、特定の疾患の治療を目的と
することは容易ではなかった。近年、ムスカリン受容体
サブタイプの研究が進み、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3受容体に選択
的に拮抗する化合物が検討されている（英国特許出願公
開第２，２４９，０９３号、特開平1−131145号及び特
開平3−133980号公報）。中でもムスカリンＭ3受容体に
選択的で、Ｍ2受容体に起因する心臓に関わる副作用の
ない化合物の創製が望まれている。
【０００４】国際公開第９６／２０１９４号公報には下
記一般式を有する化合物、その塩、そのＮ−オキシド又
はその四級アンモニウム塩が記載されている。
【化４】 （式中、Ａ環はフェニル基など、Ｘは単結合など、ｌは
０又は１、ｍは０など、ｎは１又は２） 国際公開第９５／２１８２０号公報には下記一般式を有
する化合物が記載されている。
【化５】 （式中、Ａ環はベンゼン環など、Ｂ環はキヌクリジン環
など、Ｒ1はフェニル基など、Ｘは単結合など、Ｙは単
結合など） 国際公開第９５／０６６３５号公報には下記一般式を有
する化合物が記載されている。
【化６】 （式中、Ｒはフェニル基など、Ｒ1はフェニル基など、
Ｒ2はＨなど、Ｒ3はＨなど、Ａ環はキヌクリジン環な
ど、ＸはＯなど、ＹはＯなど、ｐは０など） 特開平８−１９８７５１号公報には下記一般式を有する
化合物が記載されている。
【化７】 （式中、ＡはＯ又はＮＲ1で中断されていてもよいアル
キレン基、Ｒ1はＨ，低級アルキル又は低級アルキル−
Ｏ−ＣＯ−基、Ｐｈはフェニル基など、Ｂ環はキヌクリ
ジン環など） 特開平１０−００７６７５号公報には下記一般式を有す
る化合物又はその塩が記載されている。
【化８】 （式中、Ｒ1基はＯＨ、低級アルキル又は低級アルキル
−Ｏ−基、Ｒ2基はフェニル基など、ｌは０又は１、ｍ
は０など）
【０００５】
【課題を解決する為の手段】本発明者らは、上記ムスカ
リンＭ3受容体拮抗作用を有する化合物につき、鋭意検
討した結果、従来化合物とは異なる構造の新規なキヌク
リジン誘導体を創製し、これらが優れた選択的ムスカリ
ンＭ3受容体拮抗作用を有することを知見して、本発明
を完成した。
【０００６】即ち、本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で
示されるキヌクリジン誘導体、その塩、そのＮ−オキシ
ド又はその四級アンモニウム塩に関する。
【化９】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ：ハロゲン；置換基を有していてもよい低級アルキ
ル；置換基を有していてもよい低級アルケニル；置換基
を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有してい
てもよいアリール；置換基を有してしてもよいヘテロア
リール；置換基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテ
ロ環；−Ｏ−Ｒ1；−ＣＯ−Ｒ1；−ＣＯＯ−Ｒ1；−Ｃ
ＯＮ（−Ｒ1）−Ｒ2；−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ1；−Ｎ（−
Ｒ1）−Ｒ2；−Ｎ（−Ｒ1）−ＣＯ−Ｒ2；−Ｎ（−
Ｒ1）−ＣＯＯ−Ｒ2；−Ｎ（−Ｒ1）−ＣＯ−Ｎ（−
Ｒ2）−Ｒ3；−Ｎ（−Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ2；（ｍが
２以上の時、Ｒは同一の基でも異なった基でもよい） ｌ：０又は１ ｍ：１〜３の整数 Ｒ1〜Ｒ3：同一又は異なって、Ｈ；置換基を有していて
もよい低級アルキル；置換基を有していてもよい低級ア
ルケニル；置換基を有していてもよいアリール；置換基
を有していてもよいヘテロアリール；又は置換基を有し
てしてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環； ｐ：０、１又は２
【化１０】 ｎ：１又は２ Ａ環：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有
していてもよいシクロアルキル；置換基を有していても
よいヘテロアリール；又は５〜７員飽和ヘテロ環基； Ｒ4：ＯＨ、低級アルキル又は低級アルキル−Ｏ−基 Ｌ：Ｏ又はＮＲ5で中断されていてもよいＣ２−７アル
キレン基 Ｒ5：Ｈ、低級アルキル又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−
基 Ｘ1：単結合又はメチレン基 Ｘ2：単結合、Ｏ又はＳ）
【０００７】本発明化合物（Ｉ）において特に好ましい
化合物としては、下記一般式（Ｉ−ａ）で示されるキヌ
クリジン誘導体、その塩又はその四級アンモニウム塩で
ある。
【化１１】 （式中の基は前記の通り。）
【０００８】
【発明の実施の形態】以下に本発明化合物（Ｉ）につ
き、詳細に説明する。本発明化合物（Ｉ）は前述の公知
ムスカリンＭ3受容体拮抗剤と異なり、キヌクリジン環
上の炭素原子に置換基を有する点に構造上の特徴を有す
る。
【０００９】本明細書の一般式の定義において特に断ら
ない限り、「低級」なる用語は、炭素数１乃至６個の直
鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、「低級ア
ルキル基」としては、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分
枝状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基
又はイソプロピル基等のこれらの構造異性体であり、好
ましくは炭素数１〜４個のアルキル基であり、更に好ま
しくはメチル又はエチル基である。「低級アルケニル
基」は、炭素数が２〜６個のアルケニル基であり、具体
的には、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル
基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基又は１−メチ
ル−２−プロペニル基等のこれらの構造異性体であり、
好ましくはビニル又は１−プロペニル基である。「低級
アルキニル基」は、炭素数が２〜６個の直鎖又は分技状
のアルキニル基であり、具体的にはエチニル基、プロピ
ニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル
基、メチルブチニル基、ヘキシニル基又は１−メチルプ
ロピニル基等のこれらの構造異性体であり、好ましく
は、エチニル又はプロピニル基である。
【００１０】「アリール基」としては、芳香族炭化水素
基を意味するが、炭素数６乃至１４個のアリール基が好
ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、インデ
ニル基、アントリル基、フェナントリル基であり、更に
好ましくはフェニル基である。「シクロアルキル基」と
しては、炭素数３乃至８個のものが挙げられ、具体的に
はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基等が挙げられる。これらのうちシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が好ましく、更にシクロヘキシル基が好ましい。
「ヘテロアリール」とはフリル、チエニル、ピロリル、
イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジ
ニル、ピラジル、トリアゾリル、テトラゾリル基等の単
環ヘテロアリール；インドリル、ベンズイミダゾリル，
ナフチリジニル，１，３−ベンゾジオキシル基等の二環
式ヘテロアリールが挙げられる。これらの基のうち、好
ましくは酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子からなる
ヘテロ原子を1乃至4個含有する5員若しくは6員の単環ヘ
テロアリール基であり、更に好ましくはフリル基、チエ
ニル基、ピリジル基である。「５乃至６員飽和ヘテロ
環」とは、具体的に例えば、ピロリジン、ピペリジン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリ
ン，ピペラジンが挙げられる。
【００１１】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。「Ｏ又
はＮＲ1で中断されていてもよいＣ２−７アルキレン
基」とはアルキレン基の任意の位置がＯで中断されてい
るアルキレン基、アルキレン基の任意の位置がＮＲ1で
中断されているアルキレン基又は中断されていないアル
キレン基を意味する。また、Ｏ又はＮＲ1で中断されて
いてもよいＣ２−７アルキレン基、即ち、Ｌの両端の２
つの結合手はフェニル基とＮ原子が共に結合している炭
素原子と結合していることから、Ｌはこの炭素原子と環
を形成している。Ｌを含む環として好ましいものは、シ
クロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ヘキサ
ヒドロピリジン、Ｎ−メチルヘキサヒドロピリジン、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロピリジン
等が挙げられる。
【００１２】「低級アルキル基」、「低級アルケニル
基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」、「ヘテ
ロアリール基」又は「５乃至６員飽和ヘテロ環基」の置
換基とは、これらの基の置換基として通常用いられる置
換基であればいずれでもよく、各々の基に置換基は１乃
至３個有していてよい。「置換基を有してしてもよい低
級アルキル基」、「置換基を有してしてもよい低級アル
ケニル基」の置換基として好ましくは、シクロアルキ
ル、置換基を有しても良いアリール、置換基を有しても
良い５乃至６員飽和ヘテロ環基、置換基を有しても良い
ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリー
ル、−ＮＨ 2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−S−低
級アルキルが挙げられる。「置換基を有してしてもよい
シクロアルキル」の置換基として好ましくは、、ハロゲ
ン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ，Ｎ−ジ−低級
アルキル、環状アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級ア
ルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、
−ＳＯ2−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル、−ＮＨ−ＳＯ2−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−環
状アミノ、又は−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−基、ヘテロア
リール、が挙げられ、これらの基中の低級アルキルはハ
ロゲン原子、−ＯＨ、ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、
又は−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル基、−ＣＯＯＨで置換
されていてもよく、もとの環と新たな環を形成しても良
い。
【００１３】「置換基を有していてもよいアリール基」
の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキ
ル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、
−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル、
環状アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−
Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ2−
低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨ−
ＳＯ2−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−環状アミノ、−
Ｏ−低級アルキル−Ｏ−基、ヘテロアリール、が挙げら
れ、これらの基中の低級アルキルはハロゲン原子、−Ｏ
Ｈ、ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキル基、又は−ＣＯＯＨで置換されていてもよ
く、もとの環と新たな環を形成しても良い。「置換基を
有してしてもよいヘテロアリール」、「置換基を有して
いてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環」の置換基として好
ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、
−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−低級アルキル、−
低級アルキル−アリール、又は−低級アルキル−ＣＯ−
Ｏ−低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、ニトロ、−
ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキル、環状アミノ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−Ｓ−
低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級
アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨ−ＳＯ
2−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−環状アミノ、−Ｏ−
低級アルキル−Ｏ−基、ヘテロアリールが挙げられ、こ
れらの基中の低級アルキルは、ハロゲン原子、−ＯＨ、
ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキル基、又は−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、も
との環と新たな環を形成しても良い。
【００１４】本発明化合物（Ｉ）はキヌクリジン環を有
するが、キヌクリジン環の窒素原子はオキシド化されて
いてもよい（ｌ＝１）し、又は四級アンモニウム塩を形
成していてもよい。四級アンモニウム塩を形成している
場合、窒素原子に結合する基として具体的には低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等が挙げ
られる。四級アンモニウム塩の陰イオンとしては、ハロ
ゲン原子のイオン、トリフレート、トシレート、メシレ
ート等が挙げられ、特に、ハロゲン原子のイオン、即
ち、ハロゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、臭化
物イオン、ヨウ化物イオン等）が好ましいが、これらに
限られるものではない。他の陰イオンとして例えば、硝
酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン等の無機陰イオ
ン、炭酸イオン、フォルメート（ＨＣＯＯ-）、アセテ
ート（ＣＨ3ＣＯＯ-）、プロピオネート、オキサレー
ト、マロネート等のカルボキシレート、グルタミン酸等
のアミノ酸の陰イオン等が更に挙げられる。ハロゲン化
物イオンでは、臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ま
しい。なお、陰イオンは、通常のイオン交換反応によ
り、適宜、好ましい陰イオンに変換できるものである。
【００１５】本発明化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子を有
するため、これに基づく光学異性体が存在する。他に本
発明は幾何異性体等の立体異性体が存在するものもあ
り、ジアステレオマー、エナンチオマー等これらの異性
体の分離されたものあるいは混合物を包含する。本発明
化合物（Ｉ）は、酸と塩を形成することができるものが
ある。かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、
炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げること
ができる。さらに、本発明化合物（Ｉ）は水和物、エタ
ノール等の溶媒和物や結晶多形の物質もすべて含有す
る。
【００１６】（製造法）本発明化合物（Ｉ）は、種々の
製造法を適用して製造することができる。以下にその代
表的な製造法について説明する。 第１製法
【化１２】 （式中、Ｑ1は、本反応において有利な脱離基を意味
し、Ｗ、Ｒ、ｌ及びｍは前記の意味を有する。以下同
様。） 本反応は、一般式（ＩＩ）で示される化合物とその反応
対応量の一般式（ＩＩＩ）で示されるキヌクリジノール
誘導体とを不活性溶媒中、冷却下又は室温下乃至加温下
攪拌してエステル化することにより行われる。脱離基Ｑ
1としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、フェノキシ基、イミダゾリル基等を包含する。不活
性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタ
ン、ベンゼン、トルエン又はキシレン等やこれらの混合
溶媒が挙げられる。本反応を促進させるために、塩基
（例えばナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等）を添加するのが好
ましい。
【００１７】第２製法
【化１３】 （式中、Ｗ、Ｒ、ｌ、ｍ及びＱ1は前記の意味を有す
る。） 本反応は一般式（ＩＶ）で示される化合物とその反応対
応量の一般式（Ｖ）とを前記不活性溶媒中、冷却下又は
室温乃至加温下攪拌することにより行われる。本反応を
促進させるために塩基（例えばナトリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジン等）を添加するのが好
ましい。
【００１８】第３製法
【化１４】 （式中、Ｒ、ｌ、ｍ、Ｌ及びＸは前記の意味を有する。
以下同様。） 本反応は、一般式（ＶＩ）で示されるイソシアネート化
合物とその反応対応量の一般式（ＩＩＩ）で示されるキ
ヌクリジノール誘導体とを不活性溶媒中室温下乃至加温
下攪拌することにより行われる。
【００１９】（その他の製造法）本発明化合物中、キヌ
クリジニル基の窒素原子がオキシド化された化合物、又
は四級アンモニウム塩を形成した化合物は、本発明化合
物の三級アミン化合物をN−オキシド化、N−アルキル化
反応させることにより製造できる。N−オキシド化反応
は、常法の酸化反応によって行うことができるが、具体
的には、本発明化合物の三級アミン化合物と、その対応
量あるいは過剰量の酸化剤を、クロロホルム、ジクロロ
メタン又はジクロロエタン等の不活性溶媒、メタノー
ル、エタノール等のアルコール、水、又はその混合溶媒
中、冷却下乃至室温下、場合により加温下攪拌すること
により行うことができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ
過安息香酸等の有機過酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸
化水素等が挙げられる。N−アルキル化反応としては、
常法のN−アルキル化反応によって行うことができる
か、具体的には、本発明化合物の三級アミン化合物を、
その対応量のアルキル化剤とジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ベンゼン、2−ブタノン、アセトン又はテ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、冷却下乃至室温
下、又は場合により加温下攪拌することにより行うこと
ができる。アルキル化剤としては、低級アルキルハライ
ド、低級アルキル トリフルオロメタンスルホネート、
低級アルキル p−トルエンスルホネート又は低級アル
キル メタンスルホネート等が挙げられる。好ましくは
低級アルキルハライドである。また、本発明化合物を製
造する際、官能基の保護が必要な場合がある。その場合
は、常法により適当な保護基の導入及び脱保護の操作を
加え、製造することができる。このようにして製造され
た本発明化合物は、遊離のまま、あるいは常法による造
塩処理を施し、その檻として単離・精製される。単離・
精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種
クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行わ
れる。
【００２０】また、本発明の原料化合物であるキヌクリ
ジノール誘導体（ＩＩＩ）として代表的なものは、Chem
ical Abstract誌において以下のRegistry No.が付され
た公知化合物である。
【化１５】 更に原料化合物（ＩＩ）として代表的なものは、国際公
開第９６／２０１９４号公報に記載された以下の化合物
である。
【００２１】
【発明の効果】本発明化合物は、ムスカリンＭ3受容体
に対して親和性及び選択性を有し、Ｍ3受容体拮抗薬と
して、Ｍ3受容体が関与する種々の疾患、特に、神経性
頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、
慢性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、
慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼
吸器疾患、過敏性大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等
の消化器疾患の予防又は治療剤として有用である。特
に、本発明化合物は、心臓等に存在するＭ2受容体と比
較して平滑筋や腺組織等に存在するＭ3受容体に対する
選択性が高く、心臓等への副作用の少ないＭ3受容体拮
抗薬として、特に尿失禁並びに頻尿、慢性閉塞性肺疾
患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の予防薬若しくは治
療薬として有用性が高い。本発明化合物のムスカリン受
容体に対する親和性及び拮抗作用は、以下の試験により
確認された。
【００２２】ヒトムスカリン受容体親和性試験（in vi
tro） Buckleyらの方法(Mol.Pharmacol.,35,469-476,1989)を
改良して行った。 ａ．膜標本の調製 ヒトムスカリン受容体遺伝子配列を組み込んだ発現ベク
ターをチャイニーズハムスター卵巣由来細胞（CHO-K1）
株に遺伝子導入し、ヒトムスカリン受容体各サブタイプ
を恒常的に発現させた。この安定発現細胞株を培養し、
これに5mM塩化マグネシウムを含む25mMリン酸ナトリウ
ムバッファー（pH7.4,以下バインディングバッファーと
略）を加えて水冷中でホモジナイズした。これを、14,0
00×g,４℃で10分間遠心分離を行い、沈殿をバインディ
ングバッファーに懸濁し、-80℃で保存した。以後用時
に融解して試験を行った。 b．ムスカリン受容体各サブタイプ結合試験 細胞膜標本、〔3Ｈ〕−N−メチルスコポラミンおよび被
験化合物を1mlのバインディングバッファー中で25℃、3
時間インキュベートした後、ガラスフィルター（Whatma
n GF／B）で吸引濾過し、5mlのバインディングバッファ
ーで3回フィルターを洗浄した。フィルターに吸着した
〔3Ｈ〕−N−メチルスコポラミンの放射活性を液体シン
チレーションカウンターで測定した。なお受容体非特異
的な結合は、1μＭのアトロピンを添加することによっ
て求めた。本発明化合物のムスカリン受容体各サブタイ
プに対する親和性は、Cheng and Prusoff（Biochem.Pha
rmacol.,22,3099,1973）に従って、標識リガンドである
〔3Ｈ〕−N−メチルスコポラミンの結合を50％抑制する
被験化合物の濃度（ＩＣ50）より算出した解離定数（Ｋ
ｉ）で求めた。本発明化合物（Ｉ）は、Ｍ3受容体に対
して高い親和性を有していた。
【００２３】ムスカリン受容体拮抗試験（in vivo） ａ．ラット律動的膀胱収縮に対する試験 Wistar系雌性ラット（130〜200g）をウレタン麻酔（1.O
g／kg s.c.）し、輸尿管を腎臓側で結紮した。尿道カ
テーテルを膀胱内に留置して、膀胱内に1.Oml程度の生
理食塩水を注入することによって律動的膀胱収縮を惹起
し、圧トランスデュサーによって膀胱内圧を測定した。
5分間以上の安定した律動収縮を得た後に、外頸静脈よ
り被験化合物を累積的に投与し、5〜10分後における膀
胱内圧を測定した。被験化合物投与前の膀胱収縮に対す
る抑制率を求め、投与前の膀胱収縮を30％抑制する被験
化合物の用量をＥＤ30とした。本試験の結果、本発明化
合物は良好なＥＤ30値を示した。 ｂ．ラット唾液分泌に対する試験 Wistar系雄性ラット（160〜190g）をウレタン（0.8g／k
g i.p.）により麻酔した。被験化合物（対照群は溶媒）
を投与し、15分後に0．8μｍｏｌ／ｋｇのオキソトレモ
リンを投与した。薬物投与はいずれも大腿静脈より行っ
た。オキソトレモリン投与直後より5分間に分泌する唾
液を回収し、その重量を測定した。対照群の分泌唾液量
に対する抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を50％抑制
する被験化合物の用量をＩＤ50値とした。 ｃ．ラット徐脈に対する試験 本試験法はDoodsらの方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.,24
2,257-262,1987）に従って行った。Wistar系雄性ラット
（250〜350g）をペントバルビタールナトリウム（50mg
／kg i.p.）により麻酔し、頚部切開後、左右迷走神経
を切断した。気管にカニューレを挿入して気道を確保し
た後、眼窩よりステンレス棒を挿入して脊髄を破壊し
た。人工呼吸下（10cc／kgで毎分50回）直腸温を37．5
℃に保ち、総頸動脈より心拍数を監視した。大腿静脈に
留置針を固定し、これより薬物投与を行った。脊髄破壊
後、平衡状態にするため15分間静置した後、アテノロー
ル（10mg／kg）を投与した。再度15分間の平衡後に被検
化合物を投与し、その15分後にオキソトレモリンを累積
投与して心拍数の低下を測定した。対照群の用量反応曲
線を10倍右方移動させる被検化合物の用量をＤＲ10とし
た。
【００２４】本発明化合物又はその塩の一種又は二種以
上を含有する医薬組成物は、通常の製薬学的に許容され
る担体を用いて調製される。本発明における医薬組成物
の投与は経口投与、又は注射剤、坐剤、経皮剤、吸入剤
若しくは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状、投与対象の年令、性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通
常経口投与の場合成人投与量は1日当たり0．01mg／kg乃
至100mg／kg程度であり、これを一回で、あるいは2〜4
回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与され
る場合は、通常成人1回当たり、0．001mg／kg乃至10mg
／kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。製剤用の
担体としては、固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙
げられる。本発明による経口投与のための固体組成物と
しては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が用
いられる。このような固体組成物においては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な
希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプ
ン、ポリビニルビロリドン、寒天、ペクチン、メタケイ
酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム等と混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。
【００２５】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、カカオバター、
オリーブ油、ゴマ油のような植物油、エタノールのよう
なアルコール類、アラビアゴム、ポリソルベート80（商
品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような添加剤を含んでもよい。
これらは例えばバクテリア保管フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合又は風射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００２６】以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に
説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に
限定されるものではなく、また前記一般式（Ｉ）に示さ
れる化合物、その塩、その水和物、その溶媒和物、その
幾何並びに光学異性体、結晶多形の全てを包含するもの
である。
【００２７】参考例１ キヌクリジン−３−オン 塩酸塩７０．０ｇのテトラヒ
ドロフラン１０５０ｍｌ溶液に０℃で２Mのリチウムジ
イソプロピルアミド４４４ｍｌを加え３０分攪拌した。
この液に−６５℃以下でアセトアルデヒド２０．０ｇの
テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を加え２時間攪拌し
た。この液に室温で水４００ｍｌを加え、終夜攪拌した
後分液、水層にテトラヒドロフラン２００ｍｌを加え抽
出、テトラヒドロフラン層を合わせて減圧濃縮した。残
渣にトルエン５００ｍｌ及び２０％炭酸カリウム水溶液
２５０ｍｌを加え抽出し、水層にトルエン２５０ｍｌを
加え抽出した。合わせたトルエン層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム：メタノール：２８％アン
モニア水＝１０００：１００：４)で精製することによ
り、２−エチリデンキヌクリジン−３−オン４３．５ｇ
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6，TMS内部標準） δ：1.75-1.94 (7H, m), 2.70-3.01 (4H, m), 2.38-2.4
0 (1H, m), 6.23-6.27 (1H, m) 質量スペクトル ESI 152[M+H]+
【００２８】参考例２ ２−エチリデンキヌクリジン−３−オン６０ｇのメタノ
ール６００ｍｌ溶液に展開ラネーニッケルを約７ｍｌ加
え、水素加圧下（Ｍａｘ０．９８ＭＰａ）９０℃で５時
間攪拌した。この液を冷却、ラネーニッケルを濾去後、
減圧下で溶媒を留去することにより２−エチルキヌクリ
ジン−３−オールを５９．２ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6，TMS内部標準） δ：0.84-0.89 (3H, m), 1.00-1.80 (7H, m), 2.12-2.9
0 (5H, m), 3.11 (0.4H,s), 3.67-3.68 (0.6H, m), 4.3
8 (0.6H, d, J=4.5Hz), 4.58(0.4H, s) 質量スペクトル ESI 156[M+H]+
【００２９】実施例１ ２−エチルキヌクリジン−３−オール２．００ｇ、エチ
ル １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシレート３．６８ｇ、ナトリウ
ムエトキシド０．１８ｇ、DMF１．８ｍｌのトルエン溶
液３７ｍｌを蒸留速度３．７ｍｌ／ｈで反応蒸留を８時
間おこなった。この液にトルエン１９ｍｌ、水１０ｍｌ
を加え抽出し、さらにトルエン層を水１０ｍｌで抽出し
た。トルエン層に５％塩酸１２ｍｌを加え抽出し、水層
に酢酸エチル２０ｍｌと４０％炭酸カリウム水溶液２０
ｍｌを加え抽出した。酢酸エチル層に硫酸マグネシウム
を加え乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、２
−エチルキヌクリジン−３−イル １−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレートを３．６ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6，TMS内部標準） δ： 0.75-0.85 (3H, m), 1.15-1.65 (6H, m), 1.85-1.
91 (1H, m), 2.44-2.92(7H, m), 3.38-3.42 (1H, m),
3.80-3.90 (1H, m), 4.31 (0.3H, s), 4,87-4.92(0.7H,
m), 6.23 (1H, s), 7.10-7.35 (9H, m) 質量スペクトル ESI 391[M+H]+
【００３０】参考例３ ２−メチレンキヌクジン−３−オン 塩酸塩７．５ｇ、
トリエチルアミン４．６ｇ、展開ラネーニッケル約１ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、メタノール７５ｍｌの混合物を水素加
圧下（MAX 0.98MPa）９５℃で８時間攪拌した。この液
をラネーニッケルを濾去後、減圧下で溶媒を留去するこ
とにより２−メチルキヌクリジン−３−オールを６．８
５ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6，TMS内部標準） δ：1.28 (3H, d, J=7.5Hz), 1.56-2.02 (5H, m), 2.97
-3.15 (4H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 3.89-3.93 (1H,
m), 5.44 (1H, s) 質量スペクトル FAB 142[M+H]+
【００３１】実施例２ ２−メチルキヌクリジン−３−オール１．５１ｇ、エチ
ル １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシレート３．００ｇ、ナトリウ
ムエトキシド０．１５ｇ、DMF１．５ｍｌのトルエン溶
液３０ｍｌを蒸留速度３．０ｍｌ／ｈで反応蒸留を６時
間おこなった。この液にトルエン１５ｍｌ、水７．５ｍ
ｌを加え抽出し、さらにトルエン層を水７．５ｍｌで抽
出した。トルエン層に５％塩酸８．５ｍｌを加え抽出
し、水層に酢酸エチル１５ｍｌと４０％炭酸カリウム水
溶液６ｍｌを加え抽出した。酢酸エチル層に硫酸マグネ
シウムを加え乾燥し、減圧下で溶媒を留去することによ
り、２−メチルキヌクリジン−３−イル １−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカ
ルボキシレートを２．９ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6，TMS内部標準） δ： 0.89-0.99 (3H, m), 1.08-1.28 (1H, m), 1.35-1.
67 (3H, m), 1.83-1.90(1H, m), 2.52-2.89 (6H, m),
2.99-3.04 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.85-3.93 (1
H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.20-6.25 (1H, m), 7.10-
7.32 (9H, m) 質量スペクトル ESI 377[M+H]+
【００３２】前述の公知原料化合物（II）、（III）を
用いて実施例と同様に以下の化合物を製造することがで
きる。表１
【００３３】表２
【００３４】表３
【００３５】表４
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 // Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 頼本 直樹 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 内藤 良 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 池田 賢 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 畠中 俊樹 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C064 AA06 CC01 CC02 DD02 EE03 FF01 FF03 FF04 FF06 GG03 GG06 GG07 GG10 GG12 GG16 GG19 4C086 AA01 AA03 CB17 NA05 NA06 NA14 ZA34 ZA59 ZA68 ZA84 ZC42

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジン
    誘導体、その塩、そのN−オキシド又はその四級アンモ
    ニウム塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ：ハロゲン；置換基を有していてもよい低級アルキ
    ル；置換基を有していてもよい低級アルケニル；置換基
    を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有してい
    てもよいアリール；置換基を有してしてもよいヘテロア
    リール；置換基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテ
    ロ環；−Ｏ−Ｒ1；−CＯ−Ｒ1；−ＣＯＯ−Ｒ1；−ＣＯ
    Ｎ（−Ｒ1）−Ｒ2；−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ1；−Ｎ（−Ｒ1）
    −Ｒ2；−Ｎ（−Ｒ1）−ＣＯ−Ｒ2；−Ｎ（−Ｒ1）−Ｃ
    ＯＯ−Ｒ2；−Ｎ（−Ｒ1）−ＣＯ−Ｎ（−Ｒ2）−Ｒ3；
    −Ｎ（−Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ2；（ｍが２以上の時、
    Ｒは同一の基でも異なった基でもよい） ｌ：０又は１ ｍ：１〜３の整数 Ｒ1〜Ｒ3：同一又は異なって、Ｈ；置換基を有していて
    もよい低級アルキル；置換基を有していてもよい低級ア
    ルケニル；置換基を有していてもよいアリール；置換基
    を有していてもよいヘテロアリール；又は置換基を有し
    てしてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環； ｐ：０、１又は２ 【化２】 ｎ：１又は２ Ａ環：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有
    していてもよいシクロアルキル；置換基を有していても
    よいヘテロアリール；又は５〜７員飽和ヘテロ環基； Ｒ4：ＯＨ、低級アルキル又は低級アルキル−Ｏ−基 Ｌ：Ｏ又はＮＲ5で中断されていてもよいＣ２−７アル
    キレン基 Ｒ5：Ｈ、低級アルキル又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−
    基 Ｘ1：単結合又はメチレン基 Ｘ2：単結合、Ｏ又はＳ）
  2. 【請求項２】下記一般式（Ｉ−ａ）で示される請求項１
    記載のキヌクリジン誘導体、その塩又はその四級アンモ
    ニウム塩。 【化３】 （式中の基は前記の通り。）
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