JPH08198751A - カルバメート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示されるカルバメート誘
導体又はその塩。 【化１】 （但し、式中の記号は以下の意味を示す。 Ａ：酸素原子、若しくはＮＲ¹で中断されていてもよい
アルキレン基 Ｒ¹：水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ
カルボニル基 Ｐｈ：置換基を有していてもよいフェニル基 Ｂ環：窒素原子上に置換基を有していてもよく、架橋を
有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環） 【効果】 Ｍ₃受容体拮抗作用を有し、泌尿器疾患、呼
吸器疾患又は消化器疾患の予防又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ムスカリン受容体拮抗
作用を有するカルバメート誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ムスカリン受容体につき研究がな
されており、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物
は、気管支拡張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散
瞳、膀胱収縮抑制、発汗減少及び頻脈等を引き起こすこ
とが知られている。このムスカリン受容体には、少なく
とも３種のサブタイプが存在することが知られている。
主にＭ₁受容体は脳等に、Ｍ₂受容体は心臓等に、またＭ
₃受容体は、平滑筋や腺組織に存在する。

【０００３】上記ムスカリン受容体拮抗作用を有する化
合物については従来より知られているものが多数ある
が、Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃受容体に対して非選択的に拮抗する
ので、特定の疾患の治療を目的とすることは容易ではな
かった。近年、ムスカリン受容体のサブタイプの研究が
進み、Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃受容体に選択的に拮抗する化合物
が検討されている（ＧＢ ２２４９０９３、特開平１−
１３１１４５号及び特開平３−１３３９８０号公報）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来化合物
とは化学構造を異にする、優れたムスカリンＭ₃受容体
親和性を有し、かつムスカリンＭ₃受容体拮抗作用を有
する化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記ムス
カリンＭ₃受容体拮抗作用を有する化合物につき、鋭意
検討した結果、新規なカルバメート誘導体を創製し、本
発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明化合物は、下記一般式
（Ｉ）で示されるカルバメート誘導体又はその塩であ
る。

【０００７】

【化４】

【０００８】（但し、式中の記号は以下の意味を示す。

【０００９】Ａ：酸素原子、若しくはＮＲ¹で中断され
ていてもよいアルキレン基 Ｒ¹：水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ
カルボニル基 Ｐｈ：置換基を有していてもいてもよいフェニル基 Ｂ環：窒素原子上に置換基を有していてもよく、架橋を
有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環） 本発明化合物において、好ましい化合物としては上記一
般式（Ｉ）において、Ｂ環で示される基が、窒素原子上
に置換基を有していてもよく架橋を有していてもよい含
窒素飽和ヘテロ環として一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）
又は（ＩＩｃ）で示される基である。

【００１０】

【化５】

【００１１】

【化６】

【００１２】Ｂ環は、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又
は（ＩＩｃ）で示されるように、飽和であって、窒素原
子を環骨格に含む。また、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩ
ｂ）のＢ環では、ｍ＋ｎ又はｍ＋ｌが３乃至５の整数で
あるので、５乃至７員環である。

【００１３】

【化７】

【００１４】

【化８】

【００１５】

【化９】

【００１６】Ｂ環が一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で
示される場合は、いずれも架橋が存在する。一般式（Ｉ
Ｉｂ）では、１個の窒素原子と１個の炭素原子とが橋頭
となっているが、一般式（ＩＩｃ）では、２個の炭素原
子が橋頭となっている。Ｂ環が一般式（ＩＩｂ）又は
（ＩＩｃ）で示される場合は、酸素原子と結合する炭素
原子は、環上の炭素原子であればいずれでもよく、即
ち、橋頭となる４級炭素原子でもよければ、一般式（Ｉ
Ｉｂ）又は（ＩＩｃ）ではＣＨ₂と表記されている炭素
原子がその結合によりメチン炭素となっているものでも
よい。

【００１７】

【化１０】

【００１８】

【化１１】

【００１９】更に、Ｂ環が、一般式（ＩＩｃ）で示され
る場合において、

【００２０】

【化１２】

【００２１】

【化１３】

【００２２】一般式（ＩＩｃ）で示されるＢ環につい
て、ｒとｓとｔとの和が３の場合を次の化１４に例示す
る。ｌが１のときを左欄とし、ｌが２のときを中央欄と
し、ｌが３のときを右欄とした。Ｂ環として、化１５に
例示される環が好ましい。

【００２３】

【化１４】

【００２４】

【化１５】

【００２５】「Ｑ^-」で示される四級アンモニウム塩の
陰イオンとしては、ハロゲン原子のイオン、トリフルオ
ロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、メ
タンスルホネート等が挙げられ、特に、ハロゲン原子の
イオン、即ち、ハロゲン化物イオンが好ましいが、これ
らに限られるものではない。例えば、塩化物イオン、臭
化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオ
ン、リン酸イオン、炭酸イオン等の無機陰イオン、フォ
ルメート（ＨＣＯＯ^-）、アセテート（ＣＨ₃ＣＯ
Ｏ^-）、プロピオネート、オキサレート、マロネート等
のカルボキシレート、グルタミン酸等のアミノ酸の陰イ
オン等が更に挙げられる。ハロゲン化物イオンでは、臭
化物イオン又はヨウ化物イオンは好ましい。なお、陰イ
オンは、通常のイオン交換反応により、適宜、好ましい
陰イオンに変換できるものである。

【００２６】「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６
個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。低級ア
ルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−
ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル
基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブ
チル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロ
ピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチ
ル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。これらの基のうち、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
などの炭素数が１乃至４のアルキル基が好ましく、メチ
ル基及びエチル基がより好ましく、メチル基が更に好ま
しい。

【００２７】「アルキレン基」としては、炭素数が２乃
至８個のアルキレン基が挙げられ、具体的には、エチレ
ン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ジメチルメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルトリメチレン基、
エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、エチルメチル
メチレン基、ペンタメチレン基、メチルテトラメチレン
基、ジメチルトリメチレン基、トリメチルエチレン基、
ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン基、メチルペンタ
メチレン基、ジメチルテトラメチレン基、ヘプタメチレ
ン基、オクタメチレン基等が挙げられる。

【００２８】酸素原子、若しくはＮＲ¹で中断されてい
てもよいアルキレン基としては、上記アルキレン基の任
意の位置が、酸素原子で中断されているアルキレン基、
あるいは、アルキレン基の任意の位置がＮＲ¹で中断さ
れているアルキレン基又は中断されていないアルキレン
基を意味する。また、Ａの両端の２つの結合手はＰｈと
窒素原子が共に結合している１つの炭素原子と結合して
いることから、Ａはこの炭素原子を含む環を形成してい
る。Ａを含む環として好ましいものは、シクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ヘキサヒドロピ
リジン、Ｎ−メチル−ヘキサヒドロピリジン、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピリジン等が挙げら
れる。更に好ましくは、シクロブタン、シクロペンタン
である。

【００２９】「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至６
個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的には
ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニ
ル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテ
ニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エ
チルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル
基、メチルペンテニル基等が挙げられる。これらの基の
うち、ビニル基、プロペニル基等の炭素数が２乃至３の
アルケニル基が好ましい。

【００３０】「低級アルキニル基」は、炭素数が２乃至
６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であり、具体的に
はエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロ
ピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニ
ル基等が挙げられる。これらの基のうち、エチニル基、
プロピニル基等の炭素数が２乃至３のアルキニル基が好
ましい。

【００３１】「低級アルコキシカルボニル基」として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）カルボニル
基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペン
チルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニ
ル基、２−メチルブトキシカルボニル基、１、２−ジメ
チルプロポキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げら
れる。

【００３２】「アラキル基」とは、「低級アルキル基」
の任意の水素がアリール基で置換された基を意味する。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味するが、
炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましい。具体的に
は、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリ
ル基、フェナントリル基であり、更に好ましくはフェニ
ル基又はナフチル基である。

【００３３】「置換基を有していてもよいフェニル
基」、及び「置換基を有していてもよいアラルキル基」
におけるアリール基の置換基としてはハロゲン原子、低
級アルキル基、トリハロゲノメチル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、水酸基、シ
アノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級
アルキルアミノ基、アミノメチル基、ジアミノメチル基
等が挙げられる。

【００３４】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、又はヨウ素原子をいうが、このいずれ
の原子の組み合わせであってもよい。また、置換基がハ
ロゲン原子の場合は、置換基の数は、特に限定されな
い。

【００３５】「トリハロゲノメチル基」としては、トリ
フルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメ
チル基、トリヨードメチル基、ジクロロブロモメチル基
等が挙げられる。

【００３６】「低級アルコキシ基」としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、
１、２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ
基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【００３７】「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ
基」としては、アミノ基中の水素原子１乃至２個が上記
低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、メチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等
が挙げられる。

【００３８】本発明化合物（Ｉ）は、場合により不斉炭
素原子を有するため、これに基づく光学異性体が存在す
る。また、置換基の種類によっては、二重結合を有する
ので、幾何異性体が存在する。本発明は、これらの異性
体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。

【００３９】本発明化合物（Ｉ）には、酸と塩を形成す
ることができるものがある。かかる塩としては塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸の鉱酸
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、ク
エン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸
付加塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物
（Ｉ）は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の
物質として単離される。

【００４０】（製造法）本発明化合物（Ｉ）は、種々の
製造法を適用して製造することができる。以下にその代
表的な製造法について説明する。

【００４１】第１製法

【００４２】

【化１６】

【００４３】（式中、Ｐｈ、Ａ、Ｂ環は前記の通りであ
る。） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩＩ）で示されるイ
ソシアネート化合物と一般式（ＩＶ）で示されるアルコ
ール化合物とを縮合させることにより得られる。

【００４４】本反応は化合物（ＩＩＩ）とその反応対応
量の化合物（ＩＶ）とを不活性溶媒中室温下乃至加熱還
流下攪拌することにより行われる。

【００４５】前記不活性溶媒としては、例えばジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、テト
ラクロロエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トル
エン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等や、こ
れらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じ
て適宜選択される。

【００４６】第２製法

【００４７】

【化１７】

【００４８】（式中、Ｐｈ、Ａ、及びＢ環は前記の通り
である。Ｔ¹は、脱離基を示し、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等を意味す
る。） Ａ法：本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示される
化合物と一般式（ＩＶ）で示されるアルコール化合物と
を反応させることにより得られる。

【００４９】本反応は、化合物（Ｖ）とその反応対応量
の化合物（ＩＶ）とを前記不活性溶媒中氷冷下乃至室温
下、場合により加温下攪拌することにより行われる。

【００５０】反応を促進させるために、ルイス酸（例え
ばアルミニウムトリイソプロポキシド等）又は塩基（例
えばナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム等）等を添加するのが好ましい。

【００５１】Ｂ法：本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物と一般式（ＶＩＩ）で示される化
合物とを反応させることにより得られる。本反応は、前
記Ａ法と同様に処理することにより行われる。

【００５２】第３製法

【００５３】

【化１８】

【００５４】（式中、Ｐｈ、Ａ及びＲ²は前記の通りで
ある。Ｂ¹環はＢ環中ＺがＮＨであるものを、Ｂ²環はＢ
環中、ＺがＮＲ²であるのものを、Ｔ²は前記脱離基又は
ホルミル基を意味する。） 第３製法はＢ環の置換基Ｒ²として低級アルキル基、低
級アルケニル基又は低級アルキニル基を有する化合物を
製造する際のＮ−アルキル化反応（以下、この反応をＮ
−アルキル化反応という）である。

【００５５】本発明化合物（Ｉｅ）は、一般式（Ｉｄ）
で示される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合
物とを反応させることにより得られる。

【００５６】本反応は、常法のＮ−アルキル化反応法に
従えばよい。

【００５７】化合物（ＶＩＩＩ）が、アルキルハライ
ド又はアルキルスルホネートの場合：本反応は化合物
（Ｉｄ）と反応対応量の化合物（ＶＩＩＩ）とを前記不
活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。反
応を促進させるには塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩
基）を添加するのが好ましい。

【００５８】化合物（ＶＩＩＩ）がアルデヒドの場
合：本反応は、脱水縮合反応であり、反応対応量の化合
物（Ｉｄ）と、アルデヒド、Ｒ²−ＣＨＯ（ＶＩＩＩ）
と、還元剤とを反応させる。このアルキル化により、前
記反応式に表記するＮ−Ｒ²ではなく、Ｎ−ＣＨ₂−Ｒ²
が生成する。

【００５９】この還元剤としては、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム等が用いられる。本反応
は、アルコール又は前記不活性溶媒中、冷却下乃至加熱
下（還流下）攪拌しながら行われる。また、パラジウム
炭素、酸化白金等の触媒存在下、常圧乃至加圧下、接触
水素添加を行ってもよい。

【００６０】第４製法 本発明化合物中Ｂ環のＲ²が水素原子である化合物は、
Ｒ²が置換基を有していてもよいアラルキル基である本
発明化合物より製造される。一つの製法では、Ｒ²が上
記の基である本発明化合物とその反応対応量のクロロギ
酸エステル（例えば、クロロギ酸１−クロロエチル等）
とを不活性溶媒中、室温下乃至加熱下攪拌し、その後常
法の加溶媒分解反応を行うことにより製造される。他の
製法では、Ｒ²が置換基を有していてもよいベンジル基
である本発明化合物を触媒（例えばパラジウム炭素、パ
ラジウム、酸化白金又は水酸化パラジウム等）の存在下
常法により水素化反応を行うことにより製造される。

【００６１】第５製法

【００６２】

【化１９】

【００６３】（式中、Ｐｈ、Ａ、Ｒ⁴及びＱは前記の通
りである。Ｂ³環はＢ環中、２級又は３級アミンである
もの、Ｂ⁴環はＢ環中４級アンモニウム塩であるものを
示す。）

【００６４】

【化２０】

【００６５】本反応は、化合物（Ｉｆ）とその反応対応
量のアルキル化剤（ＩＸ）とをジメチルホルムアミド、
クロロホルム、ベンゼン、２−ブタノン、アセトン又は
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、氷冷下乃至室温
下、又は場合により加温下攪拌することにより行われ
る。

【００６６】アルキル化剤としては、低級アルキルハラ
イド、低級アルキルトリフルオロメタンスルホネート、
低級アルキル−ｐ−トルエンスルホネート又は低級アル
キルメタンスルホネート等が挙げられる。

【００６７】第６製法

【００６８】

【化２１】

【００６９】（式中、Ｐｈ及びＡは前記の通りである。
Ｂ⁵はＢ環中、３級アミンであるものを、Ｂ環はＢ環
中、Ｎ−オキシトロであるものを示す。） 本製造法は、本発明化合物中、Ｂ環のアミンが３級アミ
ンである化合物（Ｉｆ）を酸化することにより、Ｎ−オ
キシド（Ｉｈ）を得るものである。

【００７０】本反応は、化合物（Ｉｆ）と、その対応量
あるいは過剰量の酸化剤を、クロロホルム、ジクロロメ
タン等の不活性溶媒、メタノール、エタノール等のアル
コール、水、又はその混合溶媒中、冷却下乃至室温下、
場合により加温下攪拌することにより行われる。

【００７１】酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等
の有機過酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等が挙
げられる。

【００７２】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離のまま、あるいは常法による造塩処理を施し、
その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃
縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

【００７３】

【発明の効果】本発明化合物は、ムスカリンＭ₃受容体
親和性を有し、Ｍ₃受容体拮抗薬としてＭ₃受容体が関与
する種々の疾患、殊に神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿
症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等の疾患におけ
る尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、
慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、及び過敏
性腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾患の予
防薬若しくは治療薬として有用である。

【００７４】特に、本発明化合物は、心臓等に存在する
Ｍ₂受容体と比較して平滑筋や腺組織等に存在するＭ₃受
容体に対する選択性が高く、心臓等への副作用が少ない
Ｍ₃受容体拮抗薬として、特に尿失禁及び頻尿、慢性閉
塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、鼻炎、過敏性腸症候
群等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。

【００７５】本発明化合物のムスカリンＭ₃受容体に対
する親和性及び拮抗作用は、以下のムスカリン受容体親
和性試験及び拮抗試験により、その有用性が示された。

【００７６】ムスカリン受容体親和性試験 ａ．膜標本の調製 体重２００ｇから３５０ｇ程度の Wistar 系雄性ラット
（日本ＳＬＣ）の大脳皮質、心臓および顎下腺を摘出
し、５倍容量の１００ｍＭ 塩化ナトリウム、１０ｍＭ
塩化マグネシウムを含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッフ
ァー（ｐＨ７．５、以下ＨＥＰＥＳバッファーと略）を
加えて氷冷中でホモジナイズした。これをガーゼで濾過
した後、５０，０００×ｇ，４℃で１０分間超遠心分離
を行い、沈殿をＨＥＰＥＳバッファーに懸濁させ、再び
５０，０００×ｇ，４℃で１０分間超遠心分離を行っ
た。この沈澱をＨＥＰＥＳバッファーに懸濁させて−８
０℃で保存した。以後用時に融解して試験を行った。

【００７７】ｂ．ムスカリンＭ₂受容体結合試験 Doods らの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 25
7, 1987.）を改良して行った。心臓膜標本、［³Ｈ］−
キヌクリジニル ベンジレート（qunuclidinylbenzilat
e）および被験化合物を０．５ｍｌのＨＥＰＥＳバッフ
ァー中で２５℃、４５分間インキュベートした後、５ｍ
ｌのＨＥＰＥＳバッファーを加えてガラスフィルター
（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）で吸引濾過し、５ｍｌの
ＨＥＰＥＳバッファーで３回フィルターを洗浄した。フ
ィルターに吸着した［³Ｈ］−キヌクリジニル ベンジ
レートの放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。なお受容体非特異的な結合は、１μＭのアト
ロピンを添加することによって求めた。本発明化合物の
ムスカリンＭ₂受容体に対する親和性は、 Cheng andPru
soff（Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973）に従っ
て、標識リガンドである［³Ｈ］−キヌクリジニル ベ
ンジレートの結合を５０％抑制する被験化合物の濃度
（ＩＣ₅₀）より算出した解離定数（Ｋｉ）で求めた。

【００７８】ｃ．ムスカリンＭ₃受容体結合試験 膜標本として顎下腺膜標本、標識リガンドとして
［³Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（N-methylscopolami
ne）を用いた他は、上記ｂのムスカリンＭ₂受容体結合
試験と同様の方法で行った。

【００７９】上記ムスカリン受容体親和性試験の結果、
本発明化合物（Ｉ）は良好なムスカリンＭ₃受容体親和
性を有し、かつ、Ｍ₃受容体に選択的に結合することが
示された。

【００８０】ムスカリンＭ₃受容体拮抗試験（in vivo） ａ．ラット律動的膀胱収縮に対する作用（rhythmic con
traction） ウィスター系雌性ラット（１４０〜２００ｇ）をウレタ
ン麻酔（1.0g/kg s.c.）し、輸尿管を腎臓側で結紮し
た。尿道カテーテルを膀胱内に留置して、膀胱内に０．
５〜１ｍｌの生理食塩水を注入することによって律動的
膀胱収縮を惹起し、圧トランスデュサーによって膀胱内
圧を測定した。５分間以上の安定した律動的収縮を得た
後に、外頸静脈より被験化合物を累積的に投与し、５〜
１０分後における膀胱内圧を測定した。被験化合物投与
前の膀胱収縮に対する抑制率を求め、投与前の膀胱収縮
を３０％抑制する被験化合物の用量をＥＤ₃₀とした。

【００８１】ｂ．ラット唾液分泌に対する作用（saliva
tion） ウィスター系雄性ラット（６週齢）をウレタン（0.8g/k
g i.p.）により麻酔した。被験化合物（対照群は溶媒）
を投与し、１５分後に０．８μｍｏｌ／ｋｇのオキソト
レモリンを投与した。薬物投与はいずれも大腿静脈より
行った。オキソトレモリン投与直後より５分間に分泌す
る唾液を回収し、その重量を測定した。対照群の唾液分
泌量に対する抑制率を求め、対照群の唾液分泌量を５０
％抑制する被験化合物の用量をＩＤ₅₀値とした。

【００８２】上記ムスカリンＭ_３受容体拮抗試験の結
果、本発明化合物はラット律動的膀胱収縮に対し、良好
なＥＤ₃₀値を示した。

【００８３】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いら
れる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いず
れでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００８４】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等による経口投与、あるいは静脈注射、筋肉
注射等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいず
れの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年
令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
るが、通常経口投与の場合成人１日当たり、０．０５〜
１００ｍｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４
回に分けて投与する。また、症状によって静脈内投与さ
れる場合は、通常成人１回当たり、０．００１ｍｇ乃至
１０ｍｇの範囲で１日に１乃至複数回投与される。

【００８５】

【実施例】以上、本発明化合物及びその製造法について
説明したが、以下実施例により更に詳細に説明する。

【００８６】参考例１

【００８７】

【化２２】

【００８８】４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸
・ｐ−トルエンスルホン酸塩１０．０ｇの塩化メチレン
６０ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン７．７ｍｌ、ジーｔ
ｅｒｔ−ブチル ジカルボネート６．７２ｇを加え、室
温にて１２時間攪拌した。反応液を５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）４−フェニル−４−
ピペリジンカルボン酸５．１２ｇを得た。

【００８９】融点：１９２−１９３℃（ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０〜２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．３０〜２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９０
〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（２Ｈ，
ｍ），７．２０〜７．６０（５Ｈ，ｍ） 実施例１ １−フェニル−１−シクロブタンカルボン酸１．００ｇ
のトルエン２０ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下、室温に
て、トルエチルアミン０．９０ｍｌ、ジフェニルリン酸
アジド１．３５ｍｌを順に加えた。９０℃にて１時間攪
拌した後、３−キヌクリジノール０．７２ｇ、ジメチル
ホルムアミド５ｍｌを加え１２時間攪拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝１０／１）で精製することにより、３−キヌクリジニ
ル Ｎ−（１−フェニル−１−シクロブチル）カルバメ
ート１．３１ｇを得た。このうち０．８７ｇをエタノー
ル４０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
１．０ｍｌを加え減圧下溶媒を留去した。得られた固体
をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶することに
より、３−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル−１−
シクロブチル）カルバメ−ト・塩酸塩０．５２ｇを無色
結晶として得た。

【００９０】 融点：２２０−２２２℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６４．１８ ７．４８ ８．３２ １０．５２ 実験値 ６４．０５ ７．６０ ８．３０ １０．６６ 実施例１と同様にして以下の実施例２乃至１４の化合物
を得た。

【００９１】実施例２ ３−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル−１−シクロ
ペンチル）カルバメート・フマル酸塩 原料化合物：１−フェニル−１−シクロペンタンカルボ
ン酸 融点：１５６−１５７℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆・０．２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６３．６４ ７．０６ ６．４５ 実験値 ６３．６９ ７．１３ ６．２７ 実施例３ ３−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル−１−シクロ
プロピル）カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−フェニル−１−シクロプロパンカルボ
ン酸 融点：２１８−２１９℃（ＣＨ₃ＣＮ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６３．２５ ７．１８ ８．６８ １０．９８ 実験値 ６３．１０ ７．１１ ８．７２ １１．０４ 実施例４ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（４−クロロフェニ
ル）−１−シクロブチル］カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−（４−クロロフェニル）−１−シクロ
ブタンカルボン酸 融点：２１２−２１３℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂・０．１Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５７．９５ ６．５４ ７．５１ １９．００ 実験値 ５７．６５ ６．４７ ７．４７ １９．３５ 実施例５ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（４−クロロフェニ
ル）−１−シクロペンチル］カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−（４−クロロフェニル）−１−シクロ
ペンタンカルボン酸 融点：２１５−２１６℃（ＣＨ₃ＣＮ） 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５９．２２ ６．８０ ７．２７ １８．４０ 実験値 ５９．２０ ６．８４ ７．３９ １８．３７ 実施例６ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（ｐ−トリル）−１−
シクロペンチル］カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−（ｐ−トリル）−１−シクロペンタン
カルボン酸 融点：２６２−２６４℃（２−プロパノール） 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）） Ｃｌ（％） 理論値 ６５．８３ ８．０１ ７．６８ ９．７２ 実験値 ６５．５０ ７．９９ ７．６７ ９．３７ 実施例７ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−シクロペンチル］カルバメート 原料化合物：１−（４−メトキシフェニル）−１−シク
ロペンタンカルボン酸 赤外線吸収スペクトル ν ｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃ
ｍ^-1：１７１０，１５１６，１２５２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．０５−３．２０（１９Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，Ｓ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） 実施例８ ３−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル−１−シクロ
ヘキシル）カルバメート・フマル酸塩 原料化合物：１−フェニル−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸 融点：１７９−１８２℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 実施例９ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（４−クロロフェニ
ル）−１−シクロヘキシル］カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−（４−クロロフェニル）−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸 融点：１７４−１７５℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂・０．３０Ｃ₂Ｈ₆Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏとして ） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５９．２４ ７．３１ ６．７１ １６．９８ 実験値 ５９．１７ ７．４０ ６．６１ １６．８８ 実施例１０ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−フェニル−４−ピペリジル］カルバ
メート・フマル酸塩 原料化合物：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸 融点：２０１−２０２℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₈として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６１．６４ ７．２０ ７．７０ 実験値 ６１．３１ ７．３６ ７．５８ 実施例１１ ４−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル−１−シクロ
ブチル）カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−フェニル−１−シクロブタンカルボン
酸，４−キヌクリジノール 融点：１５８−１６１℃（ＣＨ₃ＣＮ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ・１．２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６０．６５ ７．１８ ７．８６ ９．９５ 実験値 ６０．６０ ７．２５ ７．８９ １０．０５ 実施例１２ ３−キヌクリジニル Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ
−４−ピラニル）カルバメート・２フマル酸塩 原料化合物：４−フェニルテトラヒドロ−４−ピランカ
ルボン酸 融点：１９２−１９３℃（ＥｔＯＨ−ＣＨ₃ＣＮ） 元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₁₁として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ５７．６５ ６．０９ ４．９８ 実験値 ５７．５１ ６．１８ ４．９９ 実施例１３ １−ベンジル−４−ピペリジル Ｎ−（１−フェニル−
１−シクロブチル）カルバメート・シュウ酸塩 原料化合物：１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン 融点：２２０−２２１℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６６．０６ ６．６５ ６．１６ 実験値 ６５．７５ ６．４５ ６．１７ 実施例１４ １−ベンジル−４−ピペリジル Ｎ−（１−フェニル−
１−シクロペンチル）カルバメート・フマル酸塩 原料化合物：１−フェニル−１−シクロペンタンカルボ
ン酸、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン 融点：１８２−１８３℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６８．００ ６．９３ ５．６６ 実験値 ６７．７０ ６．８１ ５．５５ 実施例１５ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−フェニル−４−ピペリジル］カルバ
メート０．９１ｇに４規定塩化水素−ジオキサン溶液１
０ｍｌ、エタノール３ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去した後、クロロホルムを加え、
飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝１０／１→クロロホルム／メタノール／２
８％アンモニア水＝１０／１／０．１）で分離すること
により３−キヌクリジニル Ｎ−（４−フェニル−４−
ピペリジル）カルバメート０．２９ｇを得た。このうち
０．１８ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、フマル酸６
５ｍｇを加え、溶媒を減圧下留去した後、得られた固体
をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶することに
より３−キヌクリジニル Ｎ−（４−フェニル−４−ピ
ペリジル）カルバメート・フマル酸塩０．１５ｇを無色
結晶として得た。

【００９２】 融点：２１８−２２０℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・３．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ５４．３２ ７．５３ ８．２６ 実験値 ５４．３９ ７．１４ ８．１０ 実施例１６ ３−キヌクリジニル Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリ
ジル）カルバメート０．６０ｇのギ酸１．０ｍｌ溶液に
３５％ホルムアルデヒド１７７μｌを加え、１００℃に
て１５時間３０分攪拌した。反応液に水、クロロホルム
を加えた後、無水炭酸カリウムを徐々に加え水層のｐＨ
を１０にした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝１０／１）で精製することにより、３−キヌクリジニ
ル Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジ
ル）カルバメート０．４８ｇを得た。このうち０．１３
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、フマル酸８５ｍｇを
加え、溶媒を減圧下留去し、得られた固体をエタノール
−水から再結晶することにより、３−キヌクリジニル
Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジル）カ
ルバメート・２フマル酸塩６５ｍｇを無色結晶として得
た。

【００９３】 融点：２２２−２２３℃（分解）（Ｈ₂Ｏ−ＥｔＯＨ） 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₁₀・０．７５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ５７．０９ ６．５９ ７．１３ 実験値 ５６．９９ ６．４４ ７．０１ 実施例１７ ３−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル−１−シクロ
ブチル）カルバメート０．５０ｇの２−ブタノン４ｍｌ
溶液にヨウ化メチル０．１５ｍｌを滴下し、室温で一晩
攪拌した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソ
プロピルエーテルで固化させることにより３−［［Ｎ−
（１−フェニル−１−シクロブチル）カルバモイル］オ
キシ］−１−メチルキヌクリジニウム ヨージド０．４
８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。

【００９４】 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₂Ｉ・Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｉ（％） 理論値 ４９．５７ ６．３５ ６．０９ ２７．５７ 実験値 ４９．７７ ６．２５ ５．９７ ２７．４１ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３１５（Ｍ⁺） 実施例１７と同様にして以下の化合物を得た。

【００９５】実施例１８ ４−［［Ｎ−（１−フェニル−１−シクロブチル）カル
バモイル］オキシ］−１−メチルキヌクリジニウム ヨ
ージド 原料化合物：４−キヌクリジニル Ｎ−（１−フェニル
−１−シクロブチル）カルバメート融点：１４１−１４
３℃（２−ブタノン） 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₂Ｉ・０．７５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｉ（％） 理論値 ５０．０６ ６．３０ ６．１５ ２７．８４ 実験値 ５０．０９ ６．００ ５．８８ ２７．８０ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

【００９６】実施例１９ ３−キヌクリジニル Ｎ−［１−（４−ニトロフェニ
ル）−１−シクロペンチル］カルバメート・塩酸塩 原料化合物：１−（４−ニトロフェニル）−１−シクロ
ペンタンカルボン酸 融点：１３８−１４１℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏ） 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） ＣＩ（％） 理論値 ５５．７４ ６．７７ １０．２６ ８．６６ 実験値 ５５．８１ ６．９０ １０．０３ ８．５１ 以下の表に、実施例１乃至１９で得られた化合物の化学
構造式を示す。

【００９７】

【表１】

【００９８】

【表２】

【００９９】前記した実施例の化合物以外に、以下に本
発明の別の化合物を示す。これらの化合物は、上記の製
造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、及び通常
の当業者にとって公知であるそれらの変法を用いて合成
することができ、特別の実験を必要とするものではな
い。

【０１００】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/46 451/04 451/14 453/02 (72)発明者 池田 賢 千葉県我孫子市つくし野１−２−25 コー ポ天子山106 (72)発明者 磯村 八州男 茨城県北相馬郡守谷町薬師台３−４−８

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるカルバメー
   ト誘導体又はその塩。 【化１】 （但し、式中の記号は以下の意味を示す。 Ａ：酸素原子、若しくはＮＲ¹で中断されていてもよい
   アルキレン基 Ｒ¹：水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ
   カルボニル基 Ｐｈ：置換基を有していてもよいフェニル基 Ｂ環：窒素原子上に置換基を有していてもよく、架橋を
   有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環）
2. 【請求項２】 Ｂ環が下記一般式（ＩＩａ）、（ＩＩ
   ｂ）又は（ＩＩｃ）のいずれかで示される基である請求
   項１に記載のカルバメート誘導体又はその塩。 【化２】 【化３】