JP2003267996A - Ｎ−アセチルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体 - Google Patents
Ｎ−アセチルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体Info
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- JP2003267996A JP2003267996A JP2002070267A JP2002070267A JP2003267996A JP 2003267996 A JP2003267996 A JP 2003267996A JP 2002070267 A JP2002070267 A JP 2002070267A JP 2002070267 A JP2002070267 A JP 2002070267A JP 2003267996 A JP2003267996 A JP 2003267996A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】熱、pH、及び酵素消化に対する安定性の向上、
血液-脳関門の通過等の可能性が期待される、Ｎ−アセ
チルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体を提
供する。 【解決手段】L−チロシル−D−セリル−L−グリシル−L
−フェニルアラニル−L−ロイシル−L−スレオニン（Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈ
ｒ−ＯＨ）の１位のL-チロシン（Ｔｙｒ）、２位のD−
セリン（D−Ｓｅｒ）、及び６位のL-スレオニン（Ｔｈ
ｒ）の側鎖水酸基から選ばれた少なくとも１つの側鎖水
酸基にＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）がグ
リコシド結合したＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチ
ド誘導体である。
血液-脳関門の通過等の可能性が期待される、Ｎ−アセ
チルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体を提
供する。 【解決手段】L−チロシル−D−セリル−L−グリシル−L
−フェニルアラニル−L−ロイシル−L−スレオニン（Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈ
ｒ−ＯＨ）の１位のL-チロシン（Ｔｙｒ）、２位のD−
セリン（D−Ｓｅｒ）、及び６位のL-スレオニン（Ｔｈ
ｒ）の側鎖水酸基から選ばれた少なくとも１つの側鎖水
酸基にＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）がグ
リコシド結合したＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチ
ド誘導体である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＮ−アセチルグルコ
サミン（ＧｌｃＮＡｃ）結合型オピオイドペプチドに関
する。糖が細胞表層において細胞の認識や接着などの重
要な機能に関与していることが明らかになってきてい
る。また糖ペプチド中の糖はペプチド部位の熱、ｐＨ、
及び酵素消化に対する安定性を大いに向上させることが
知られている。薬剤に糖を結合できれば、標的指向型薬
剤の創製や新しい医薬の輸送技術、代謝経路の改善など
を提供できるものと考えられる。一方オピオイドペプチ
ドは鎮痛作用を有している内因性ペプチドであり、モル
ヒネのように沈溺性、依存性のない麻酔性鎮痛薬として
期待されている。
サミン（ＧｌｃＮＡｃ）結合型オピオイドペプチドに関
する。糖が細胞表層において細胞の認識や接着などの重
要な機能に関与していることが明らかになってきてい
る。また糖ペプチド中の糖はペプチド部位の熱、ｐＨ、
及び酵素消化に対する安定性を大いに向上させることが
知られている。薬剤に糖を結合できれば、標的指向型薬
剤の創製や新しい医薬の輸送技術、代謝経路の改善など
を提供できるものと考えられる。一方オピオイドペプチ
ドは鎮痛作用を有している内因性ペプチドであり、モル
ヒネのように沈溺性、依存性のない麻酔性鎮痛薬として
期待されている。
【０００２】
【従来の技術】しかしながら、生理活性ペプチドを医薬
として用いる場合、体内中の分解酵素で速やかに分解さ
れ、その有効性が著しく損なわれてしまうことが多い。
また血液−脳関門を通過できないため、脳内で作用させ
ることが困難である。オピオイドペプチドも血液中で分
解されやすく、また血液−脳関門を通過できない。血液
中での安定性を高め、かつ血液−脳関門を通過させる方
法として糖を結合することが有効と期待されており、こ
れまでにグルコースをオピオイドペプチドに結合させた
例が、Ｒ．ポルト（Ｒｏｂｉｎ Ｐｏｌｔ）ら［プロシ
ーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オ
ブ サイエンス オブ ザ ユナイテッドステイツ オ
ブ アメリカ（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第９１巻、７１１４〜７１１８頁
（１９９４）］に、またＳ．Ａ．ミッシェル（Ｓｃｏｔ
ｔ Ａ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら ［ザ ジャーナル オ
ブオルガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第６６巻、２３２７〜２３４２頁（２００
１）］は、Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ―Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＯＨ配列から成る
オピオイドペプチドのセリン残基の側鎖にキシロース、
グルコース、ガラクトース、マンノース、ＧｌｃＮＡ
ｃ、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ラクトース、セロビ
オース、メリビオースを結合させた糖オピオイドペプチ
ドの合成例を報告している。
として用いる場合、体内中の分解酵素で速やかに分解さ
れ、その有効性が著しく損なわれてしまうことが多い。
また血液−脳関門を通過できないため、脳内で作用させ
ることが困難である。オピオイドペプチドも血液中で分
解されやすく、また血液−脳関門を通過できない。血液
中での安定性を高め、かつ血液−脳関門を通過させる方
法として糖を結合することが有効と期待されており、こ
れまでにグルコースをオピオイドペプチドに結合させた
例が、Ｒ．ポルト（Ｒｏｂｉｎ Ｐｏｌｔ）ら［プロシ
ーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オ
ブ サイエンス オブ ザ ユナイテッドステイツ オ
ブ アメリカ（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第９１巻、７１１４〜７１１８頁
（１９９４）］に、またＳ．Ａ．ミッシェル（Ｓｃｏｔ
ｔ Ａ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら ［ザ ジャーナル オ
ブオルガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第６６巻、２３２７〜２３４２頁（２００
１）］は、Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ―Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｃｙｓ］−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＯＨ配列から成る
オピオイドペプチドのセリン残基の側鎖にキシロース、
グルコース、ガラクトース、マンノース、ＧｌｃＮＡ
ｃ、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ラクトース、セロビ
オース、メリビオースを結合させた糖オピオイドペプチ
ドの合成例を報告している。
【０００３】ところで、L−チロシル−D−セリル−L−
グリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシル−L−ス
レオニン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ）というアミノ酸配列を有してい
るオピオイドペプチドは、δ−アゴニスト活性を有して
いることが知られている。しかし、このオピオイドペプ
チドについて糖を結合した例はない。
グリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシル−L−ス
レオニン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ）というアミノ酸配列を有してい
るオピオイドペプチドは、δ−アゴニスト活性を有して
いることが知られている。しかし、このオピオイドペプ
チドについて糖を結合した例はない。
【０００４】また、これまでに報告されている糖結合型
オピオイドペプチドは、いずれもペプチド鎖中のＣ−末
端側、もしくは中間部位に糖を結合させたオピオイド誘
導体であり、１位のチロシンに糖を結合させた誘導体の
合成は報告がない。
オピオイドペプチドは、いずれもペプチド鎖中のＣ−末
端側、もしくは中間部位に糖を結合させたオピオイド誘
導体であり、１位のチロシンに糖を結合させた誘導体の
合成は報告がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、δ−アゴニ
スト活性を有しているＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ配列から成るオピオイ
ドペプチドの１位のＴｙｒの側鎖水酸基、または２位の
D−Ｓｅｒの側鎖水酸基、または６位のＴｈｒの側鎖水
酸基から選ばれた少なくとも１つの側鎖水酸基に、Ｎ−
アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）がグリコシド結
合した、新規なＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド
誘導体を提供することを目的とする。
スト活性を有しているＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ配列から成るオピオイ
ドペプチドの１位のＴｙｒの側鎖水酸基、または２位の
D−Ｓｅｒの側鎖水酸基、または６位のＴｈｒの側鎖水
酸基から選ばれた少なくとも１つの側鎖水酸基に、Ｎ−
アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）がグリコシド結
合した、新規なＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド
誘導体を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明化合物は、Ｈ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−
ＯＨ配列から成るオピオイドペプチドの１位のＴｙｒ、
２位のＤ−Ｓｅｒ、及び６位のＴｈｒの側鎖水酸基から
選ばれた少なくとも１つの側鎖水酸基にＧｌｃＮＡｃが
Ｏ−グリコシド結合したＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイド
ペプチド誘導体である。
ｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−
ＯＨ配列から成るオピオイドペプチドの１位のＴｙｒ、
２位のＤ−Ｓｅｒ、及び６位のＴｈｒの側鎖水酸基から
選ばれた少なくとも１つの側鎖水酸基にＧｌｃＮＡｃが
Ｏ−グリコシド結合したＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイド
ペプチド誘導体である。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
Ｏ−グリコシド結合にはα−結合とβ−結合が存在する
が、本発明のＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ配列から成るオピオイドペプチ
ドとＧｌｃＮＡｃのＯ−グリコシド結合はそのどちらか
に限定されるものではなく、各位それぞれ独立して、い
ずれであってもかまわない。複数のＧｌｃＮＡｃが結合
した誘導体の場合も同様であることは言うまでもない。
好ましくは、式［Ｉ］、式［ＩＩ］、式［ＩＩＩ］で示
されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド誘導体で
ある。
Ｏ−グリコシド結合にはα−結合とβ−結合が存在する
が、本発明のＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ配列から成るオピオイドペプチ
ドとＧｌｃＮＡｃのＯ−グリコシド結合はそのどちらか
に限定されるものではなく、各位それぞれ独立して、い
ずれであってもかまわない。複数のＧｌｃＮＡｃが結合
した誘導体の場合も同様であることは言うまでもない。
好ましくは、式［Ｉ］、式［ＩＩ］、式［ＩＩＩ］で示
されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド誘導体で
ある。
【化４】
【０００８】また、これらＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイ
ドペプチド誘導体の塩及び結晶水を含有する誘導体が本
発明に含まれるのは言うまでもない。塩としては例え
ば、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナトリウム
塩、トリエチルアミン塩等を挙げることができる。
ドペプチド誘導体の塩及び結晶水を含有する誘導体が本
発明に含まれるのは言うまでもない。塩としては例え
ば、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナトリウム
塩、トリエチルアミン塩等を挙げることができる。
【０００９】本発明のＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペ
プチドの合成は酵素的方法、化学的方法、酵素−化学的
方法などいかなる方法によってもよいが、例えば、イナ
ヅ（Ｔ．Ｉｎａｚｕ）ら［ペプチドケミストリー、１９
９５（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９
５）、６１〜６４頁（１９９６）］の報告した方法に準
じて固相合成法により合成される。
プチドの合成は酵素的方法、化学的方法、酵素−化学的
方法などいかなる方法によってもよいが、例えば、イナ
ヅ（Ｔ．Ｉｎａｚｕ）ら［ペプチドケミストリー、１９
９５（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９
５）、６１〜６４頁（１９９６）］の報告した方法に準
じて固相合成法により合成される。
【００１０】式［Ｉ］で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オ
ピオイドペプチドの合成を例に取ると、例えば特願2002
-69679に準じて、１位がアセチル基で保護されたＮ−ア
セチルグルコサミンとチロシン誘導体に対して、活性化
剤の存在下、三フッ化ホウ素エーテル錯体共存下で行う
反応により、Ｔｙｒ(ＧｌｃＮＡｃ)誘導体を合成し、そ
こで合成されたＴｙｒ（ＧｌｃＮＡｃ）誘導体を原料に
用いて、ジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物（Ｍｐ
ｔ−ＭＡ）法を用いた固相合成によりペプチド鎖を合成
する。すなわち、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（Ｆｍｏｃ）基によりＮ末端αアミノ基を保護した
Ｔｙｒ（ＧｌｃＮＡｃ）誘導体であるＦｍｏｃ−Ｔｙｒ
(ＧｌｃＮＡｃ)−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃストラテジーに
従って縮合にＭｐｔ−ＭＡ法を用いるペプチドの固相合
成を展開する。樹脂からの切り出し、及び脱保護を行う
と目的の式［Ｉ］で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオ
イドペプチドが得られる。同様に、糖アミノ酸としてＦ
ｍｏｃ−D−Ｓｅｒ（ＧｌｃＮＡｃ）−ＯＨを用いると
式［ＩＩ］で示される誘導体が、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｇ
ｌｃＮＡｃ）−ＯＨを用いると式［ＩＩＩ］で示される
誘導体が得られる。
ピオイドペプチドの合成を例に取ると、例えば特願2002
-69679に準じて、１位がアセチル基で保護されたＮ−ア
セチルグルコサミンとチロシン誘導体に対して、活性化
剤の存在下、三フッ化ホウ素エーテル錯体共存下で行う
反応により、Ｔｙｒ(ＧｌｃＮＡｃ)誘導体を合成し、そ
こで合成されたＴｙｒ（ＧｌｃＮＡｃ）誘導体を原料に
用いて、ジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物（Ｍｐ
ｔ−ＭＡ）法を用いた固相合成によりペプチド鎖を合成
する。すなわち、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（Ｆｍｏｃ）基によりＮ末端αアミノ基を保護した
Ｔｙｒ（ＧｌｃＮＡｃ）誘導体であるＦｍｏｃ−Ｔｙｒ
(ＧｌｃＮＡｃ)−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃストラテジーに
従って縮合にＭｐｔ−ＭＡ法を用いるペプチドの固相合
成を展開する。樹脂からの切り出し、及び脱保護を行う
と目的の式［Ｉ］で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオ
イドペプチドが得られる。同様に、糖アミノ酸としてＦ
ｍｏｃ−D−Ｓｅｒ（ＧｌｃＮＡｃ）−ＯＨを用いると
式［ＩＩ］で示される誘導体が、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｇ
ｌｃＮＡｃ）−ＯＨを用いると式［ＩＩＩ］で示される
誘導体が得られる。
【００１１】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例に何等制限を受けるものではない。
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例に何等制限を受けるものではない。
【００１２】
【実施例１】Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（tＢｕ）−Ｏ−アルコ
キシベンジル型樹脂（Ｔｈｒ含量；０．５０ｍｍｏｌ／
ｇ）５０３ｍｇをペプチド固相合成装置の反応容器にと
り、自動合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ社、４３３Ａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｚｅｒ）の合成プログラム（ＳｙｎｔｈＡｓｓｉｓｔ TM
２．０、ＦａｓｔＭｏｃ０．２５ｍｍｏｌ）に従い、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（ tＢｕ）
−ＯＨを順次縮合させた。得られた保護ペプチド樹脂
（６３０ｍｇ）のうち、７５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ相
当）を手動固相合成装置の容器に取り、次に示すスケジ
ュールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（αＧｌｃＮＡｃ）−
ＯＨを３当量使用し、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
（ＮＭＰ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＥＡ）存在下、塩化ジメチルホスフィノチオイル（Ｍ
ｐｔ−Ｃｌ）と反応させ、対応するジメチルチオホスフ
ィン酸混合酸無水物（Ｍｐｔ−ＭＡ）の溶液として加え
た。
キシベンジル型樹脂（Ｔｈｒ含量；０．５０ｍｍｏｌ／
ｇ）５０３ｍｇをペプチド固相合成装置の反応容器にと
り、自動合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ社、４３３Ａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｚｅｒ）の合成プログラム（ＳｙｎｔｈＡｓｓｉｓｔ TM
２．０、ＦａｓｔＭｏｃ０．２５ｍｍｏｌ）に従い、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（ tＢｕ）
−ＯＨを順次縮合させた。得られた保護ペプチド樹脂
（６３０ｍｇ）のうち、７５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ相
当）を手動固相合成装置の容器に取り、次に示すスケジ
ュールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（αＧｌｃＮＡｃ）−
ＯＨを３当量使用し、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
（ＮＭＰ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＥＡ）存在下、塩化ジメチルホスフィノチオイル（Ｍ
ｐｔ−Ｃｌ）と反応させ、対応するジメチルチオホスフ
ィン酸混合酸無水物（Ｍｐｔ−ＭＡ）の溶液として加え
た。
【００１３】手動固相合成スケジュール（ＮＭＰ：３ｍ
ｌ）は以下の通りであった：１）ＮＭＰ １分 ３回、
２）２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、３）
２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、４）Ｎ
ＭＰ １分 ６回、５）Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（αＧｌｃＮ
Ａｃ）−ＯＨのＭｐｔ−ＭＡ及びＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液
６０分 １回、６）ＮＭＰ １分 ６回、７）２０％
ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、８）２０％ピペ
リジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、９）ＮＭＰ １分
６回、１０）ジクロロメタン、１分、３回。
ｌ）は以下の通りであった：１）ＮＭＰ １分 ３回、
２）２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、３）
２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、４）Ｎ
ＭＰ １分 ６回、５）Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（αＧｌｃＮ
Ａｃ）−ＯＨのＭｐｔ−ＭＡ及びＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液
６０分 １回、６）ＮＭＰ １分 ６回、７）２０％
ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、８）２０％ピペ
リジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、９）ＮＭＰ １分
６回、１０）ジクロロメタン、１分、３回。
【００１４】得られた保護ＧｌｃＮＡｃ−ヘキサペプチ
ド樹脂を減圧下乾燥させた後、トリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）、水（９５：５）からなる混合溶液１０ｍｌを加
え、２時間攪拌した。樹脂を濾別し、ＴＦＡで洗浄後、
濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣に水を加え凍結乾燥さ
せ、粗糖ペプチド２５ｍｇを得た。得られた粗糖ペプチ
ドを高速液体クロマトグラフィー［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ
ＯＤＳ−３カラム、φ２０ｘ２５０ｍｍ（ジーエルサイ
エンス株式会社）、０．１％ＴＦＡ／２０％〜４０％ア
セトニトリル水溶液（４０分）、１０．０ｍｌ／分］で
分取した。得られた分画を凍結乾燥して目的とするＧｌ
ｃＮＡｃがチロシン残基の側鎖にαグリコシド結合して
いる式［Ｉ］で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイド
ペプチドを１６．６ｍｇ（６２％）得た。ＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ ＭＡＳＳ ８９０．９６（理論値８９０．９
６）
ド樹脂を減圧下乾燥させた後、トリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）、水（９５：５）からなる混合溶液１０ｍｌを加
え、２時間攪拌した。樹脂を濾別し、ＴＦＡで洗浄後、
濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣に水を加え凍結乾燥さ
せ、粗糖ペプチド２５ｍｇを得た。得られた粗糖ペプチ
ドを高速液体クロマトグラフィー［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ
ＯＤＳ−３カラム、φ２０ｘ２５０ｍｍ（ジーエルサイ
エンス株式会社）、０．１％ＴＦＡ／２０％〜４０％ア
セトニトリル水溶液（４０分）、１０．０ｍｌ／分］で
分取した。得られた分画を凍結乾燥して目的とするＧｌ
ｃＮＡｃがチロシン残基の側鎖にαグリコシド結合して
いる式［Ｉ］で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイド
ペプチドを１６．６ｍｇ（６２％）得た。ＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ ＭＡＳＳ ８９０．９６（理論値８９０．９
６）
【００１５】
【実施例２】Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（tＢｕ）−Ｏ−アルコ
キシベンジル型樹脂（Ｔｈｒ含量；０．５０ｍｍｏｌ／
ｇ）２０２ｍｇをペプチド固相合成装置の反応容器にと
り、自動合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ社、４３３Ａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｚｅｒ）の合成プログラム（ＳｙｎｔｈＡｓｓｉｓｔ TM
２．０、ＦａｓｔＭｏｃ０．１ｍｍｏｌ）に従い、Ｆｍ
ｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、を順次縮合させた。得られた保護ペ
プチド樹脂（２６０ｍｇ）を手動固相合成装置の容器に
取り、次に示すスケジュールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓ
ｅｒ（βＧｌｃＮＡｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（t
Ｂｕ）−ＯＨを順次反応させた。なお、Ｆｍｏｃ−Ｄ−
Ｓｅｒ（βＧｌｃＮＡｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（
tＢｕ）−ＯＨはそれぞれ３当量使用し、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ）存在下、塩化ジメチルホスフ
ィノチオイル（Ｍｐｔ−Ｃｌ）と反応させ、対応するジ
メチルチオホスフィン酸混合酸無水物（Ｍｐｔ−ＭＡ）
の溶液として加えた。
キシベンジル型樹脂（Ｔｈｒ含量；０．５０ｍｍｏｌ／
ｇ）２０２ｍｇをペプチド固相合成装置の反応容器にと
り、自動合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ社、４３３Ａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｚｅｒ）の合成プログラム（ＳｙｎｔｈＡｓｓｉｓｔ TM
２．０、ＦａｓｔＭｏｃ０．１ｍｍｏｌ）に従い、Ｆｍ
ｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、を順次縮合させた。得られた保護ペ
プチド樹脂（２６０ｍｇ）を手動固相合成装置の容器に
取り、次に示すスケジュールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓ
ｅｒ（βＧｌｃＮＡｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（t
Ｂｕ）−ＯＨを順次反応させた。なお、Ｆｍｏｃ−Ｄ−
Ｓｅｒ（βＧｌｃＮＡｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（
tＢｕ）−ＯＨはそれぞれ３当量使用し、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ）存在下、塩化ジメチルホスフ
ィノチオイル（Ｍｐｔ−Ｃｌ）と反応させ、対応するジ
メチルチオホスフィン酸混合酸無水物（Ｍｐｔ−ＭＡ）
の溶液として加えた。
【００１６】手動固相合成スケジュール（ＮＭＰ：３ｍ
ｌ）は以下の通りであった：１）ＮＭＰ １分 ３回、
２）２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、３）
２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、４）Ｎ
ＭＰ １分 ６回、５）Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（βＧｌ
ｃＮＡｃ）−ＯＨのＭｐｔ−ＭＡ及びＤＩＥＡ／ＮＭＰ
溶液 ６０分 ２回（ただし、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（tＢ
ｕ）−ＯＨの場合は３回）、６）ＮＭＰ １分 ６回、
７）２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、８）
２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、９）Ｎ
ＭＰ １分 ６回、１０）ジクロロメタン、１分、３
回。
ｌ）は以下の通りであった：１）ＮＭＰ １分 ３回、
２）２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、３）
２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、４）Ｎ
ＭＰ １分 ６回、５）Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（βＧｌ
ｃＮＡｃ）−ＯＨのＭｐｔ−ＭＡ及びＤＩＥＡ／ＮＭＰ
溶液 ６０分 ２回（ただし、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（tＢ
ｕ）−ＯＨの場合は３回）、６）ＮＭＰ １分 ６回、
７）２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ３分 ２回、８）
２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液 ２０分 １回、９）Ｎ
ＭＰ １分 ６回、１０）ジクロロメタン、１分、３
回。
【００１７】得られた保護ＧｌｃＮＡｃ−ヘキサペプチ
ド樹脂を減圧下乾燥させた後、ＴＦＡ、水（９５：５）
からなる混合溶液１０ｍｌを加え、２時間攪拌した。樹
脂を濾別し、ＴＦＡで洗浄後、濾液と洗液を減圧濃縮し
た。残渣に水を加え凍結乾燥させ、粗糖ペプチド１１０
ｍｇを得た。得られた粗糖ペプチドを高速液体クロマト
グラフィー［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム、φ
２０ｘ２５０ｍｍ（ジーエルサイエンス株式会社）、
０．１％ＴＦＡ／１５％〜３５％アセトニトリル水溶液
（４０分）、１０．０ｍｌ／分］で分取した。得られた
分画を凍結乾燥して目的とするＧｌｃＮＡｃがＤ−セリ
ン残基の側鎖にβグリコシド結合している式［ＩＩ］で
示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチドを３７
ｍｇ（４２％）得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＡＳＳ
８９１．１６（理論値８９０．９６）
ド樹脂を減圧下乾燥させた後、ＴＦＡ、水（９５：５）
からなる混合溶液１０ｍｌを加え、２時間攪拌した。樹
脂を濾別し、ＴＦＡで洗浄後、濾液と洗液を減圧濃縮し
た。残渣に水を加え凍結乾燥させ、粗糖ペプチド１１０
ｍｇを得た。得られた粗糖ペプチドを高速液体クロマト
グラフィー［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム、φ
２０ｘ２５０ｍｍ（ジーエルサイエンス株式会社）、
０．１％ＴＦＡ／１５％〜３５％アセトニトリル水溶液
（４０分）、１０．０ｍｌ／分］で分取した。得られた
分画を凍結乾燥して目的とするＧｌｃＮＡｃがＤ−セリ
ン残基の側鎖にβグリコシド結合している式［ＩＩ］で
示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチドを３７
ｍｇ（４２％）得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＡＳＳ
８９１．１６（理論値８９０．９６）
【００１８】
【発明の効果】本発明化合物である、鎮痛活性を有する
オピオイドペプチドにＧｌｃＮＡｃを結合したＧｌｃＮ
Ａｃ結合型オピオイドペプチドは、血液中での酵素分解
等に対して安定化や薬理活性の改善に寄与し、医薬とし
て用いる場合に有効である。この手法は生理活性ペプチ
ドの安定性や薬理作用の改善に利用される。
オピオイドペプチドにＧｌｃＮＡｃを結合したＧｌｃＮ
Ａｃ結合型オピオイドペプチドは、血液中での酵素分解
等に対して安定化や薬理活性の改善に寄与し、医薬とし
て用いる場合に有効である。この手法は生理活性ペプチ
ドの安定性や薬理作用の改善に利用される。
Claims (4)
- 【請求項１】L−チロシル−D−セリル−L−グリシル−L
−フェニルアラニル−L−ロイシル−L−スレオニン（Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈ
ｒ−ＯＨ）の１位のL−チロシン（Ｔｙｒ）、２位のD−
セリン（D−Ｓｅｒ）、及び６位のL−スレオニン（Ｔｈ
ｒ）の側鎖水酸基から選ばれた少なくとも１つの側鎖水
酸基にＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）がグ
リコシド結合したＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチ
ド誘導体。 - 【請求項２】下記式 【化１】 で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド誘導
体。 - 【請求項３】下記式 【化２】 で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド誘導
体。 - 【請求項４】下記式 【化３】 で示されるＧｌｃＮＡｃ結合型オピオイドペプチド誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002070267A JP2003267996A (ja) | 2002-03-14 | 2002-03-14 | Ｎ−アセチルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002070267A JP2003267996A (ja) | 2002-03-14 | 2002-03-14 | Ｎ−アセチルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003267996A true JP2003267996A (ja) | 2003-09-25 |
Family
ID=29200886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002070267A Pending JP2003267996A (ja) | 2002-03-14 | 2002-03-14 | Ｎ−アセチルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003267996A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006111618A (ja) * | 2004-09-14 | 2006-04-27 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | Ｏ−結合型糖アミノ酸 |
| EP4067370A1 (en) * | 2009-05-08 | 2022-10-05 | Chongxi Yu | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide related compounds |
-
2002
- 2002-03-14 JP JP2002070267A patent/JP2003267996A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006111618A (ja) * | 2004-09-14 | 2006-04-27 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | Ｏ−結合型糖アミノ酸 |
| EP4067370A1 (en) * | 2009-05-08 | 2022-10-05 | Chongxi Yu | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide related compounds |
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