JP2005201882A - 使い捨てチップの先端検出方法と使い捨てチップを用いた分注装置 - Google Patents

Abstract

【課題】 使い捨てチップの先端検出方法と使い捨てチップを用いた分注装置を提供すること。
【解決手段】 使い捨てチップをノズルに装着して分注を行う分注装置に適用される使い捨てチップの先端検出方法において、前記使い捨てチップが装着されたノズルをチップ先端検出器に移動させる工程と、該チップ先端検出器で前記使い捨てチップの先端位置を検出する工程とを備えた。
【選択図】 図１

Description

本発明は、使い捨てチップの先端検出方法と使い捨てチップを用いた分注装置に関する。本発明は、特に自動分注装置において、試料槽を破壊又は傷つけることなく、試料槽上に分注された溶液をなるべく多く吸引して、残留液を少なくするための使い捨てチップの先端部の検出方法と使い捨てチップを用いた分注装置に関する。

試料溶液の分注を行う分注装置が知られている。分注装置は、例えば人体から採取した血液検体を複数の容器に分配する装置として用いられている。なお、分注装置において、試料の吸引は、使い捨て（ディスポーザブル化された）チップを有するノズルによって行われている。このとき、正確に試料を吸引・吐出するために、次のような提案がなされている（特許文献1）。この提案によれば、正確な液量測定を行う目的で使い捨てチップ（単に「チップ」と称する）に印を付けて、それを検出する。そして、この印を基準として内部に液体を吸引したチップの先端位置を検出（算出）して、液量測定する際に、光学的に使い捨てチップの先端の絶対位置とチップの嵌合状態のいずれか又はそれらの両者を検知する。

また、引用文献２には、複数の吸引ノズルの先端を容器（マイクロプレート）の壁面に接触させて、容器内の溶液を吸引する排液装置が開示されている。引用文献２によれば、その図５及び図６に示すように、マイクロプレート内にある磁性粒子と溶液を分離するために、一旦、磁石を使用して、吸引ノズルの先端を避けるように容器内壁面に集め、吸引ノズルの先端を容器内の壁面に接触させて溶液吸引を行っている。
特許第３０２４８９０号 特開２００２−１０９２号

しかしながら、上記の分注装置によってチップの先端位置を検出する場合に、チップにつけられた印を基準としている。このため、チップへの印をつける場合における印の位置精度やチップの嵌合状態によって印の位置が異なってしまう。このため、チップを試料槽ぎりぎりまで近づけて、かつ試料槽を破壊又は、傷つけることなく、できるだけ残留液が少なくなるように、試料槽上に分注された溶液を吸引することは困難であった。

また、引用文献２に記載の方法は溶液を吸引する１方法は開示しているものの、使い捨てチップを使用した溶液吸引法ではない。また、引用文献２では、ノズルを容器内の壁面に接触させて溶液の吸引を行っているため、ノズルを試料槽に接触させずに、試料槽ぎりぎりまで近づけて、試料槽を破壊又は、傷つけることなく、試料槽上に分注された溶液を残留液をできるだけ少なく吸引する方法についてはその記載も示唆もない。又、引用文献２には吸引動作に関する諸条件についても記述が無い。

本発明は、使い捨てチップの先端検出方法と使い捨てチップを用いた分注装置を提供することを目的とする。

本発明の局面に係る発明は、使い捨てチップをノズルに装着して分注を行う分注装置に適用される使い捨てチップの先端検出方法において、前記使い捨てチップが装着されたノズルをチップ先端検出器に移動させる工程と、該チップ先端検出器で前記使い捨てチップの先端位置を検出する工程とを備えたことを特徴とする。

本発明の他の局面に係る発明は、使い捨てチップを用いる分注装置において、前記使い捨てチップがノズルに装着された状態における前記使い捨てチップの先端位置を検出する先端位置検出手段を備えたことを特徴とする。

本発明によれば、チップの先端を正確に検出できるので、試料槽内の溶液を充分に吸引でき、残留液を少なくすることが出来る。また、吸引工程で、試料槽や試料槽内の固相担体を破損又は、傷つけることがない。更に、特許文献１のように使い捨てチップに印を付ける必要がない。

試料槽に対し、溶液を吸引する際のチップの位置や、溶液を吸引する速度（流速）及び、吸引量を具体的に定めることにより、試料槽上にある溶液を充分に吸引でき、残留液を少なくすることができる。

また、本願発明の局面によれば、チップを試料槽面や、壁面などの何処にも接触させないため、接触によるノズル、チップ間の勘合のゆるみや、ずれが発生しない。その為、ノズル、チップ間に漏れが発生することによるチップ先端からの液漏れや、吸引量不足などの分注不良を発生させることが無い。又、接触によってチップ先端位置がノズル軸に対し曲がってしまうことによる部品干渉も防ぐことができる。

また、チップ先端を試料槽面に接触させることで生ずるチップ先端の変形による不具合い（吸引不良、吐出不良、飛び散りによる装置の汚れや試料汚染等）も防ぐことができる。

図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。図１は、本発明に係る分注装置を含む分注システムに係る図である。図１に示すように、本発明に係る分注システムは、分注装置２６と、電装部５９と、制御部（例えば、パーソナルコンピュータの本体）３１とを含む。分注装置２６の詳細は、図２に示す通りである。電装部５９は、Ｚ軸ドライバーコントローラー２７と、Ｙ軸ドライバーコントローラ２８と、チップ先端位置センサーアンプ２９と、Ｘ軸ドライバーコントローラ３０とを備えている。制御部３１には、例えば、入力装置として、キーボード３４、ポインティングデバイス３２が接続され、出力装置としてディスプレイ３３や図示しないプリンタなどが接続される。
図２は、本発明に係る分注装置の全体図である。図２に記載の各部の説明は、動作の説明時に行うものとし、ここでは省略する。なお、本発明の一局面では、チップ先端位置センサー保持板１０を介して、装置ベース板３から所定の高さに配置されたチップ先端位置検出センサー１１を新たに備えている。

以下、主に図２を参照して、本発明に係る分注装置の動作を説明する。

（前準備）
１） オペレータは、使い捨てチップ６（以下、単に「チップ」と称する）と、液体状の試料（９：溶液試料。以下、単に「試料」と称する）が入った溶液容器８と、ＤＮＡ反応容器１５とを、分注装置２６にセットする。

２） 制御部３１（モニター３３等を含む）、分注装置２６、及び電装部５９の電源をオンにして、システムの立ち上げ（コンピュータのＯＳ起動、制御プログラム起動、分注装置のメカイニシャライズ等）を行う。

（装置動作開始）
３） オペレータは制御部３１に、分注動作を行う為の動作条件を入力した後に、分注動作の開始を指示する。この時、動作条件として、例えば、ＤＮＡ反応容器１５内に入れる試料９の量などを入力する。
以下、全ての動作は制御部３１の指示によって行われる。なお、シリンジポンプ１は直接制御部３１からの指示により動作するが、その他の駆動部（ノズルを昇降させるＺ軸直動ロボット２１、ノズルを所定の方向（図２に図示のＹ方向）に平行移動させるＹ軸直動ロボット１８，チップスタンド５と溶液容器ラック７を同時にＹ軸と垂直な方向（図２における紙面と垂直な方向）に平行移動させるＸ軸直動ロボット４は、それぞれのドライバーコントローラー（２７、２８，３０）を介して動作の指示がなされる。尚、制御部３１と各駆動部との通信に係るインターフェイスは、例えばＲＳ−２３２Ｃを使用する。
又、詳細は後述するチップ先端位置検出センサー１１からの信号はチップ先端位置センサーアンプ２９で増幅、Ａ−Ｄ変換されて、制御部３１に通知される。また、この場合の通信インターフェイスは、例えばＴＴＬ（Transistor-Transistor Logic）やＲＳ−２３２Ｃである。

（チップ装着）
４） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、Ｚ軸直動ロボット２１に搭載されているチップ６を装着していないノズル２０をチップスタンド５上に配置された未使用のチップ６上に移動する。同じく、Ｘ軸直動ロボット４も動作し、チップスタンド５上に配置された未使用のチップ６上にノズル２０を移動する。
尚、チップスタンド５上には、通常９６本又は１９２本のチップ６が所定の間隔で格子状にセットされており、それぞれのチップ６の位置にはソフトウエアにてアドレス（例えば、＃１，＃２，＃３、・・と割り当てられる）が割り当てられている。アドレスの管理と、当該アドレスにおけるチップの有無は制御部３１で管理されている。更に、制御部３１は、次に装着できるチップのアドレスも記憶している。チップ装着指示がキーボード３４などから入力されると、制御部３１は、次に装着できるチップのアドレスをＹ軸、Ｘ軸直動ロボット用ドライバー／コントローラー２８，３０に通知し、その指示に従って、Ｙ軸、Ｘ軸直動ロボット１８、４が移動する。

５） ノズル２０が、装着すべきチップ６の上部に到達したら、Ｚ軸直動ロボット２１を下降して、ノズル２０を所定量降下させ、チップ６の上部に押し込んで、ノズル２０とチップ６（１９）とを嵌合させて、チップ６をノズル２０に装着する。この場合において、チップ５４が正常にノズル４６に装着された場合のそれぞれの断面図を図３に示す。

６） Ｚ軸直動ロボット２１が動作して、チップ１９が装着されたノズル２０を上点位置（原点センサー５５位置：すなわち、ノズル２０の下降前の位置）まで上昇させる。なお、以下の記載においては、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸直動ロボットでチップ１９が装着されたノズル２０が移動するのであるが、単に、「チップ１９が移動する」と表記する。

（溶液吸引）
７） Ｙ軸直動ロボット１８が動作することにより、チップ１９が溶液容器ラック７にセットされた、溶液容器８上に移動する。同時に、Ｘ軸直動ロボット４も動作して、溶液容器ラック７上の所定の溶液容器８が、チップ１９下に移動する。これらの動作により、チップ１９内に吸引する予定の溶液９が入った溶液容器８が、チップ１９の真下にレイアウトされる。

８） シリンジポンプ１の弁４１をチップ１９側に切り替える。

９） Ｚ軸直動ロボット２１が動作することにより、チップ１９が降下して、チップ１９の先端の停止位置を溶液容器８の底にできるだけ近く、かつ、接触しない位置に停止させる。この停止位置は、種種の部品の製造精度、組み立て精度等を考慮し、必要な間隔を持たせた位置とする。

１０） シリンジポンプ１を駆動し、チップ１９内に溶液９を吸引する。吸引量は、例えば５０μＬである。

１１） 吸引完了後、Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。

（溶液吐出）
１２） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、溶液９を吸引した状態のチップ１９をＤＮＡ反応容器１５に設けられた試料槽１６用穴部の上部に移動する。

１３） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、溶液９を吸引した状態のチップ１９をＤＮＡ反応容器１５に設けられた試料槽１６用穴部の上端部の高さまで降下させる。

１４） シリンジポンプ１を駆動して、チップ１９内の溶液９を、ＤＮＡ反応容器１５の試料槽１６へ全量（例えば５０μＬ）吐出する。

１５） 吐出完了後、Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。

（溶液反応）
１６） ＤＮＡ反応容器１５内に分注された溶液１７は、図示されていないヒータによって５０℃程度に保温されながら、図示されていない溶液駆動手段によって、試料槽１６に固定されている例えば図４に示すようなＤＮＡ反応容器６０に設けられたＤＮＡプローブ（ＤＮＡマイクロアレイ６２に設けられた円上のスポット）とハイブリダイゼーション反応を開始する。

（チップ取り外し）
１７） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、チップ１９を、チップ及び廃棄箱１３上に設けられたチップ取り外し板１２近傍であって、チップ取り外し板１２に接触せずにチップ１９をチップ取り外し板１２の下まで降下できる位置へ移動する。

１８） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を、チップ１９の上面がチップ取り外し板１２より下になるまで降下させる。尚、この時、チップ１９の上面と、チップ取り外し板１２下面間は数ミリの間隔になるようにする。

１９） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、チップ１９をチップ取り外し板１２まで移動させる。

２０） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。この際、チップ１９上面がチップ取り外し板１２下面とぶつかって、チップ１９がノズル２０から外れて、廃棄箱１３内に収納される。

（チップ装着及び、チップ先端位置検出）
２１） 工程４）〜６）を繰り返して、ノズル２０に、チップ６を嵌合させる。

２２） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、チップ１９を、チップ先端位置検出センサー１１位置へ移動する。
尚、チップ先端位置センサーのセンサー光が配置されている高さ（Ｇ）は、高精度に位置決めされており、既知である。

２３） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９をチップ先端位置検出センサー１１によって確実にチップ１９が検出できる位置（例えば、詳細は後述する図７の（ｃ）に示すような位置）まで降下させる。
この場合において、チップ１９を降下させた時に、チップ先端位置検出センサー１１でチップ１９を検出している必要はない。尚、降下時のチップ先端位置と、チップ先端検出センサーの位置関係は、例えば、センサー光の中心より、チップ１９の最大径程度下にチップ１９の先端位置が来る程度である。

２４） この状態で、Ｙ軸直動ロボット１８を動作させ、チップ１９を、図５に記述した様に移動させて、チップ１９を検出できる状態にする。図５は、通常の光電センサーを使った場合のチップの中心をセンサー光に位置決めする動作例を示す図である。なお、図５は、上部方向からチップの動きを示している。図５において、例えば、図５の位置３８にチップ１９が降下したとすると、Ｙ軸ロボットを動作させて、チップ１９を位置３８−１へ移動し、次に位置３８−２へ移動する。ここで、位置３８（Ｄ）から位置３８−２（Ｅ）にチップ１９を移動させたときにチップ１９がセンサー光４７を横切ったものとすれば、センサー光４７の光量は図６に示すように変化する。図６に示すように、チップ１９が位置Ｄから位置Ｅに移動した場合に、位置ｄの手前からセンサー光４７の透過率が徐々に減少し（すなわち、遮蔽物を検知し）、最小値に至りチップ１９の中心付近で一旦透過率が上昇する。そして、透過率は、再度減少して、再び最小値に至り、この後は徐々に増加して、位置ｅを過ぎた後は透過率が１００％となり、チップ１９を検出しない状態になる。なお、中央で小山が形成されているのは、チップのほぼ中央部において、チップにより散乱、反射する光が減り、チップを透過する光が増えることで形成される為である。ここで、位置ｄから位置ｅまでがチップが検出された状態となるので、位置ｄから位置ｅの略中央点がチップ１９の中心軸位置と推測することが出来る。なお、図６に示すように、透過率が最小値を示している位置の中間点をチップ１９の中心軸位置としてもかまわず、チップ１９の中心軸位置をこの操作で決定できれば良い。なお、チップ１９を下降させた場合に、その位置が位置３９や位置４０の場合についても上記の場合と同様に、位置３９の場合には、位置３９−１と位置３９−２、位置４０の場合には、位置４０−１と位置４０−２の間を移動させることにより、チップ１９の中心位置を決定することができる。
尚、例えば、片側の移動距離、例えば３８から３８−１の最大値はチップ１９の直径と同じ値とする。この理由は、チップ先端位置検出センサー１１の上部にチップ１９を移動して停止させる際に、チップ１９の位置が略センサー光４７の上部になるように設定されるからである。
また、設計値通りにＹ軸をセンサー位置に合わせ、チップ１９を降下しても、チップ１９を検出できないことがある。これは、
１） チップ装着時、チップ６の中心軸と、ノズル２０の中心軸が一致していない為、チップ６がノズル２０に傾いて嵌合する可能性があること。
２） チップ６の製造（射出成形）上の問題及び、保管上の問題によりチップ６そのものが曲がってしまう可能性があること。
３） １）と２）の複合的要因によるもの。
の３点が要因として考えられる。その為、本工程の様な工程を実施しないと正しい、チップ先端位置を測定することができない。もし、上記のような原因でチップをＤＮＡ反応容器の穴の直径値動かしても、センサーでチップを検出することが出来なかった場合は、エラーとする。このようなときには、チップが正しく嵌合していない場合があるので、廃棄箱１３へ廃棄する動作を行うと良い。このような場合には、チップスタンドのずれやチップそのもののずれ、Ｚ軸のずれ、チップの不良などの何らかの不具合が発生してることが考えられるので、更に、装置のオペレータに対応を求めるようなメッセージを出力したり、警報を出力することが好ましい。特に、複数回繰り返してセンサーによりチップが検出できない場合は、不具合の程度が高いことが考えられるので、装置のオペレータに対応を求めるようなメッセージを出力したり、警報を出力することが重要である。なお、チップ先端位置検出センサー１１の高さをチップ１９を下げなくても検出できるような高さに設定しておけば、チップ１９を下げる工程は不要になるが、上記の１）から３）のような場合に、正常に装着されたものとみなされる可能性がある。このような場合には、ノズル２０は原点位置５５よりも上部に移動可能とする必要がある。
このように、チップ先端位置検出センサー１１が光電センサーの場合には、そのセンサー光は細いビーム状の平行光束の為、該ビーム内にチップ１９を位置決めしないと検出することが出来ないので、センサー光とおおむね交差する位置（設計寸法）で確実にチップ１９によりセンサー光を遮光できる高さまでノズル２０を降下させ、次に、チップ１９をＹ方向（プラムマイナス両方向に）に所定量移動させることで、確実にチップ１９の位置を検出することが出来る。尚、移動量は実際のチップ１９の位置が設計寸法からどの位ずれてしまうかで決定できるが、その最大値はＤＮＡ反応容器１５に設けられた穴（内部に試料槽１６がレイアウトされている）の直径値以下である。

２５） Ｙ軸直動ロボット１８の制御信号（Ｙ軸直動ロボット用ドライバーとコントローラー２８より得ることができる）と、チップ先端位置検出センサー１１の出力とに基づいて制御部３１の演算によって得られたチップ１９の中心軸位置に、Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、チップ１９を移動する。この移動により、チップ１９の中心軸とチップ先端検出センサー中心軸はおおむね直交していることとなる。尚、チップ１９を移動することにより、チップ先端位置検出センサー１１はチップ１９を検出した状態になる。この状態を図７の（ｃ）に示す。図７の（ｃ）に示すように、発光部３６から出射されたセンサー光４８はチップ１９により遮光されてその一部分（光４９）のみが受光部３７に受光された状態になる。

２６） この状態からＺ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９と共に１ステップ上昇する。この場合において、ステップ幅は、Ｚ軸直動ロボット制御信号の最小単位に従い、例えば、０．０５ｍｍ程度である。チップの上昇後、チップ先端位置検出センサー１１の出力を確認し、チップ１９を検出し続けている場合（図７の（ｃ）や（ｂ）のような状態の場合）は、さらに１ステップ上昇させる。この動作を、チップ１９を検出しなくなる（図７の（ａ）のような状態）まで続ける。図７の（ａ）〜（ｃ）に対応するセンサー光の透過率を図８のそれぞれＡ〜Ｃに示す。チップ１９を検出しなくなったＺ軸位置を第１の仮のチップ先端位置とする。尚、Ｚ軸位置はＺ軸直動ロボット２１の制御信号（Ｚ軸直動ロボット用ドライバーとコントローラー２７）より得ることができる。

２７） 工程２３）〜２６）をもう一度繰り返し、第２の仮のチップ先端位置を測定する。第１と第２の仮のチップ先端位置の値が所定の範囲内（例えば、０．０５ｍｍ以内）で一致した場合は、第１の仮のチップ先端位置を測定されたチップ先端位置とする。
尚、第１と第２の仮のチップ先端位置の値が所定の範囲内に入らなかった場合は、チップ１９の嵌合が斜めであるか、チップ１９が曲がっている可能性がある為、一旦Ｚ軸直動ロボット２１を動作させ、１９と共に上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。次に、工程１７）〜２０）を行い、チップ１９を取り外し、さらに、工程２１）以降を行う。
なお、チップ先端位置検出センサー１１ではチップの真の先端位置を検出することはできず、必ずオフセット量Ｉが発生する。オフセット量Ｉは、チップ先端位置検出センサー１１により、安定して検出できるチップ先端近傍位置から、実際の先端位置までのオフセット距離であって、チップ先端位置検出センサー１１の検出感度、設定、ビーム光径、チップ１９の光透過率、形状等の条件により決定される。なお、これらの条件が一定である場合は、オフセット量Ｉの値は設計上の許容範囲内で一定である。

２８） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を、上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。

（廃液吸引）
２９） 工程１６）から開始したハイブリダイゼーション反応を終了させる。なお、反応時間は、当該ハイブリダイゼーション反応に必要充分な時間である。

３０） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させ、先端位置を測定したチップ１９を、ＤＮＡ反応容器１５に設けられた試料槽１６用穴部の上に移動する。尚、厳密には、図９に示すように、チップ１９を試料槽用穴部縁近傍（試料槽壁面とチップ先端部外周との距離はチップ先端径以下）で溶液を吸引することが好ましい。この理由は、以下の通りである。
穴の縁（試料槽壁面と試料槽面で構成される隅）の方が、ＤＮＡ反応容器１５に対する各種溶液が持つ付着力（ぬれること）により、ぬれ性が高いとき溶液１７が試料槽１６壁面をのぼり、溶液１７表面が凹面になる。又、チップ１９を溶液１７内に降下させると、ぬれ性が高いときチップ表面に対する溶液１７の付着力により、溶液１７はチップ１９の外側をのぼる。さらに、チップ１９を試料槽１６の穴の縁近傍に降下させることで、試料槽１６壁面、チップ１９壁面間で毛管現象が起こり、より溶液１７が集まることになる。従って、より多くの溶液１７を吸引できるのである。尚、この場合において、より多くの溶液１７を吸引するために、溶液１７の付着力を利用するので、ＤＮＡ反応容器１５やチップ１９の表面は有る程度ぬれやすい方が好ましい。無論、溶液１７の付着力が強すぎると吸引したい溶液１７がＤＮＡ反応容器１５やチップ１９の表面からはがれにくくなり、より多くの溶液１７を吸引することは出来なくなってしまう。溶液１７の持つ表面張力と溶液１７が持つ付着力のバランスが必要である。今回の実施例で使用したＤＮＡ反応容器１５はポリカーボネイト樹脂を使用した射出成型品である。試料槽１６は酸化アルミニウム製の多孔質膜である。溶液１７は核酸溶液である。又、ＤＮＡ反応容器１５、チップ１９の材質としては上記に記入した以外にポリスチレン、ポリエチレン、塩化ビニール、ポリアセタール、ポリメチルペンテン、ポリエチレンテレフタレート等の熱可塑性樹脂も使用することが出来る。なお、図９において、符号６４は、試料槽補強版である。

３１） 図１０に示すように、Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、先端位置を検出したチップ１９をＤＮＡ反応容器１５に設けられた試料槽１６の表面よりもＦ（チップ先端と試料槽間の距離）だけ間隔をあけた高さまで降下させる。この際、チップ位置は試料槽に接触しないものの、ほぼＦ＝０となるまで降下させることが、吸引出来る溶液量を増やす上で重要である。図１１はチップ先端と試料槽面間距離を変化させ、試料槽面上に残った液体量を測定したグラフである。チップ先端と試料槽面との距離が増えるにつれて、残液量が増えてくることが判る。チップ先端と試料槽面との距離が０．２ｍｍ以下であれば、反応容器内の残液量はほぼ同じである。従って、種々の部品公差や組み立て公差を考慮した場合に、チップ先端と試料槽面との距離が略０．２ｍｍ以下であれば、実質上問題なく使用することができる。しかし、チップが試料槽に接触してしまった場合、試料槽に傷を付ける又は、試料槽自体を割ってしまう為、必ずＦは０ｍｍより大きい必要がある。従って、この時の降下量は、試料槽のレイアウトされた高さをＨ±Ｊ（Ｊは、試料台１４、ＤＮＡ反応容器１５、試料槽１６のそれぞれの寸法公差のプラス側合計値）とした場合、誤差がない場合にはＧ−Ｈで求められ、誤差を考慮するとＧ−Ｈ−Ｉ−Ｊで求められる。尚、試料槽高さの公差プラス側合計Ｊは、実際の場合、全ての部品が寸法公差プラス側限界値に揃うことは有り得ない為、チップ１９によって試料槽を破壊又は、接触させない為の安全値として設定する。従って、ほぼ確実にＦの値は０ｍｍより大きくなる（例えば、Ｆの値は０．１ｍｍ程度になる様に設計する）。

３２） シリンジポンプ１を動作させて、試料槽１６上の溶液１７を吸引する。尚、吸引量は、工程１４）で吐出した溶液量の少なくとも１．２倍（好ましくは、１．４倍）以上で、かつ、チップの容量を上限とする。吸引速度は、例えば８μＬ／秒以下の極めてゆっくりした速度とし、溶液の粘性や表面張力を利用し、溶液を可能な限り多く吸引できる様にする。尚、今回使用したチップ１９は、容量２００μＬ、材質はポリプロピレン製の一般的なチップである。図１２は吸引速度を変化させ、試料槽面上に残った液体量を測定したグラフである。吸引速度が８μＬ／秒より速くなると、残液量が増えてくることが判る。図１３はＤＮＡ反応容器１５内からチップ１９が溶液を吸引していく状態を試料槽１６上方から観察した図である。左より、次のように状態が変化している。まず最初に、ＤＮＡ反応容器１５内に溶液１７が入っている状態において、チップ１９を所定の位置に降下させる（ａ）。この状態で、吸引を開始すると、液面は下がっていくが、まだ溶液は試料槽面全体を覆っている（ｂ）。更に吸引を継続していくと、試料槽１６の中央あたりから試料槽面６５が現れてくる（ｃ）。更に吸引を継続すると、溶液量が少なくなり試料槽面がかなり現れてくる（ｄ）。この時溶液は、チップ先端に付着した状態で吸引され続けている。吸引を続けていると、チップ先端の周囲に溶液が無くなり、先端のみに溶液が存在している状態になる。このとき、シリンジポンプにより更に吸引を続けても、試料槽面６５へ溶液が付着する力があるので、この力に打ち勝たないとチップ内容液の動きが止まり、チップ内に溶液は吸引できない。従って、チップ内の溶液に動きが止まった時点でシリンジポンプの吸引を止めて、チップを上昇させると、チップ先端部の溶液が試料槽面６５に残ってしまう。そこで、試料槽面６５へ溶液が付着する力に打ち勝ち、チップ先端部の溶液もできる限り吸引できるように、溶液１７の吸引量を、試料槽１６上に分注された溶液量の少なくとも１．２倍以上、より好ましくは１．４倍以上とすることが好ましい。吸引量をこのように設定することにより、吸引が完了した時点で、試料槽面上の溶液はほぼ吸引され、試料槽壁面と試料槽面で構成される隅にリング状の溶液６６がわずか残っている状態になる（ｅ）。

３３） シリンジポンプ１の動作が完了した後、所定の時間動作を止めて放置する。これは、シリンジポンプ１、弁４１、テフロンチューブ２５、ノズル２０、チップ１９内の圧力が安定するまでの時間である。

３４） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、溶液を吸引したチップ１９を上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。

（廃液、チップ取り外し）
３５） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、チップ１９を、チップ及び廃棄箱１３上に設けられたチップ取り外し板１２近傍であって、チップ取り外し板１２に接触せずにチップ１９をチップ取り外し板１２下まで降下できる位置へ移動する。

３６） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を、チップ１９の上面がチップ取り外し板１２より下になるまで降下させる。尚、この時、チップ１９の上面と、チップ取り外し板１２下面間は数ミリの間隔になるようにする。

３７） シリンジポンプ１を動作させ、チップ１９内の溶液を廃棄箱１３内に吐出する。このときの吐出量は工程３２）で吸引した全量とする。チップ１９を取り外す前に、チップ１９内を空にする理由は以下のとおりである。チップ１９を取り外す際、チップ１９内に溶液が入っていると、取り外す時のチップ１９内容量の増大によって、チップ１９先端から空気が流入し、チップ１９内液がノズル内に逆流する恐れがある。それを防止する為に、チップ１９を取り外す前に、チップ１９内を空にしておく必要がある。なお、チップ１９を取り外す工程３９）の時に、シリンジポンプを動作させて、チップ内部を陽圧に保ち、溶液を吐出しながらチップ１９を取り外すようにしても、チップ１９内液がノズル２０内に逆流する事を防止できる。

３８） Ｙ軸直動ロボット１８を動作させて、チップ１９をチップ取り外し板１２まで移動させる。

３９） Ｚ軸直動ロボット２１を動作させて、チップ１９を上点位置（原点センサー５５位置）まで上昇させる。この際、チップ１９上面がチップ取り外し板１２下面とぶつかって、チップ１９がノズル２０から外れて、廃棄箱１３内に収納される。

（洗浄）
４０） 上記（チップ装着）後、溶液容器ラック７にセットされている図示されていない洗浄バッファーを（溶液吸引）し、（溶液吐出）、図示されていない溶液駆動手段によって溶液駆動による洗浄、（チップ取り外し）、（チップ装着及び、チップ先端位置検出）、（廃液吸引）、（廃液、チップ取り外し）の各工程を行うことで、ハイブリダイゼーション反応後の洗浄を行う。尚、洗浄作業は、数種類の洗浄バッファーを取り替えながら数回行うこともできる。又、同じ洗浄バッファーを使って数回繰り返すこともできる。

（測光）
４１） ＤＮＡ反応容器１５は、図示していない測光部に運ばれ（又は、分注装置にレイアウトされている場合もある）、ハイブリダイゼーション結果が光学的に測光される。

上記の各実施形態から下記の発明が抽出できる。なお、下記の各発明は単独で適用しても良いし、適宜組み合わせて適用しても良い。

本発明の一局面に係る使い捨てチップの先端検出方法は、使い捨てチップをノズルに装着して分注を行う分注装置に適用される使い捨てチップの先端検出方法において、前記使い捨てチップが装着されたノズルをチップ先端検出器に移動させる工程と、該チップ先端検出器で前記使い捨てチップの先端位置を検出する工程とを備えたことを特徴とする。本局面において、下記の実施態様が好ましい。
（１） 前記チップ先端検出器が光電センサーであること。
（２） （１）において、前記使い捨てチップの先端位置を検出する工程は、光電センサーのセンサー用ビーム光より下までチップの先端を降下させる工程と、チップを水平方向に少なくとも１往復に移動させてチップを検出する工程と、前記チップの検出位置で前記チップを垂直方向に移動し、チップを検出できなくなった位置をチップ先端位置と決定する工程とを有すること。
（３） （１）又は（２）において、前記チップを用いて試料槽上の液体を吸引する工程を更に備え、試料槽上の液体を吸引する工程において、既知であるチップの先端位置を検出する為のセンサーからのビーム光中心位置をＧ、既知である吸引される液体が乗せられた試料槽上面高さをＨ、検出されたチップ先端位置と実際のチップ先端位置とのオフセット値をＩ、試料槽上面高さが製造上持つ寸法公差の合計値をＪとしたときに、チップを試料槽上面の近傍まで降下させる降下量を、チップ先端位置検出センサーによって検出されたチップ先端位置を基準として、数式Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊで求めること。

本発明の他の局面に係る分注装置は、使い捨てチップを用いる分注装置において、前記使い捨てチップがノズルに装着された状態における前記使い捨てチップの先端位置を検出する先端位置検出手段を備えたことを特徴とする。本局面において、下記の実施態様が好ましい。
（１） 前記先端位置検出手段は、前記使い捨てチップの先端位置との接触により、或いは前記使い捨てチップの先端位置と非接触で前記使い捨てチップの先端位置を検出すること。

（２） （１）において、前記先端位置検出手段は、光電センサー、磁気センサー、天秤、又はＴＶカメラのいずれかであること。

（３） 前記先端位置検出手段が光電センサーの場合において、光電センサーからのビーム光よりチップの先端位置が下になるまでチップを降下させ、チップを水平方向に少なくとも１往復方向に移動させてチップ位置を検出し、前記チップの検出位置で、垂直方向にチップを移動し、チップを検出できなくなった位置をチップ先端位置と決定すること。

（４） 前記先端位置検出手段が光電センサーの場合において、前記チップを用いて試料槽上の液体を吸引する場合において、既知であるチップの先端位置を検出する為のセンサーからのビーム光中心位置をＧ、既知である吸引される液体が乗せられた試料槽上面高さをＨ、検出されたチップ先端位置と実際のチップ先端位置とのオフセット値をＩ、試料槽上面高さが製造上持つ寸法公差の合計値をＪとしたときに、チップを試料槽上面の近傍まで降下させる降下量を、チップ先端位置検出センサーによって検出されたチップ先端位置を基準として、数式Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊで求めること。

（５） 前記先端位置検出手段でチップを検出できなかった場合、チップとノズルの嵌合又は、チップ自身、又は、チップ先端位置検出センサーが正しくないとしてエラーを出力すること。

（６） 前記先端位置検出手段が、既知であるＺ軸直動ロボットの原点位置と、チップ先端位置検出センサーによって検出されたチップ先端位置との距離が、所定の値より短いことを検出した場合は、チップとノズルの嵌合が正しくないとしてエラーを出力すること。

本発明は、上記各実施の形態に限られることはない。例えば、図１４に示すように、チップ先端位置検出センサー１１として帯状光センサーを使用しても良い。この場合には、発光部４４と受光部３５との間の光４５が帯状になっているので、例えば、チップ１９が位置５１〜５３のいずれの位置であっても検出が可能であって、チップ１９の先端は、Ｚ軸直動ロボット２１でチップ１９を上昇させることによって、その面積が徐々に小さくなり、最終的に、チップ１９を検出しなくなるので、当該位置をチップ１９の先端位置とすればよい。このように、帯状光センサーを使用することによりチップ１９をＹ方向に動かさなくても、チップを検出することが可能となる。

また、上記の実施の形態では、チップ先端位置検出センサー１１を装置ベース板３に取り付けているが、チップ先端位置検出センサー１１（５７）をＺ軸に取り付けてもかまわない。図１５に、保持板５８を介してチップ先端位置検出センサー５７を取り付けた例を示す。このように配置することにより、Ｚ軸位置がＹ方向のどの位置にあっても、必要時にノズルを上下させることで、チップの先端位置及びチップとノズルとの嵌合確認が可能となる。ただし、Ｙ軸１８と装置ベース板３が平行にレイアウトされている必要がある。

また、上記の実施の形態では、チップ先端位置検出センサーとして光電センサーを例にとって説明したが、これに限らず、例えば、チップが金属製であれば磁気センサーであっても良いし、ほかに接触型のセンサーを用いることも可能である。また、ＴＶカメラをチップ先端位置検出センサー１１の位置に設置し、チップ先端を撮像して、その画像処理によってチップの先端位置を検出しても良い。また、チップが電流を通すことができる材質であれば、通電状態を検出すればよい。更に、天秤のように、重さを感知できるセンサーを用いて、接触の有無によりチップの先端の位置を検出することもできる。

更に、上記の実施の形態では、チップの先端位置の検出（測定）を２回の動作で行ったが、１回でも、３回以上であっても良い。なお、チップの先端位置の検出は２回以上であることが好ましい。

また、上記実施の形態はＤＮＡ反応容器を例にとって説明したが、蛋白分析容器、抗原抗体反応容器、生化学反応容器などにも、応用可能である。

その他、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で種々の変形を実施し得ることが可能である。さらに、上記各実施形態には、種々の段階の発明が含まれており、開示される複数の構成要件における適宜な組合せにより種々の発明が抽出され得る。

また、例えば各実施形態に示される全構成要件から幾つかの構成要件が削除されても、発明が解決しようとする課題の欄で述べた課題が解決でき、発明の効果で述べられている効果が得られる場合には、この構成要件が削除された構成が発明として抽出され得る。

分注装置システム図。 分注装置全体図。 チップとノズルが嵌合している状態を示した断面図。 ＤＮＡ反応容器の概略構成例を示す図。 通常の光電センサーを使った場合のチップの中心をセンサー光に位置決めする動作例を示す図。 図５においてチップをＤからＥ位置へ移動した時の、光電センサー光透過率変化図。 チップとセンサービームとの位置関係を示す図であって、（ａ）は、チップがセンサービーム光を遮光していない場合の位置関係を示す図であり、（ｂ）は、チップ先端がセンサービーム光に接触している場合の位置関係を示す図であり、（ｃ）はチップがセンサービーム光全体を遮光している場合の位置関係を示す図である。 チップとセンサービーム光の位置関係により、光電センサー受光部に到達する光の量を光透過率によって示したグラフ。 ＤＮＡ反応容器内に溶液が入っており、溶液を吸引するためにチップを挿入した状態を示した断面図。 チップが、ＤＮＡ反応容器１５の試料槽１６のすぐ近くまで降下している状態を示している図。 チップ先端と試料槽面間距離を変化させ、試料槽面上に残った液体量を測定したグラフ。 吸引速度を変化させ、試料槽面上に残った液体量を測定したグラフ。 ＤＮＡ反応容器内からチップが溶液を吸引していく状態を試料槽上方から観察した図。 チップ先端位置検出センサーとして帯状光センサーを使った例を示す図。 チップ先端先端検出センサーをＺ軸に取り付けた例を示す図。

符号の説明

１…シリンジポンプ、３…装置ベース板、４…Ｘ軸直動ロボット、５…チップスタンド、６…チップ、７…溶液容器ラック、８…溶液容器、９…溶液（試料）、１０…チップ先端位置センサー保持板、１１…チップ先端位置検出センサー、１２…板、１３…廃棄箱、１４…試料台、１５…ＤＮＡ反応容器、１６…試料槽、１７…溶液、１８…Ｙ軸直動ロボット、１９…チップ、２０…ノズル、２１…Ｚ軸直動ロボット、２５…テフロンチューブ、２６…分注装置、２７…Ｚ軸ドライバーコントローラー、２８…Ｙ軸ドライバーコントローラ、２９…チップ先端位置センサーアンプ、３０…Ｘ軸ドライバーコントローラ、３１…制御部、３２…ポインティングデバイス、３３…ディスプレイ、３４…キーボード、３５…受光部、３６…発光部、３７…受光部、３８…位置、３９…位置、４０…位置、４１…弁、４４…発光部、４５…光、４６…ノズル、４７…センサー光、４８…センサー光、５１〜５３…位置、５４…チップ、５５…原点位置、５７…チップ先端位置検出センサー、５８…保持板、５９…電装部、６０…ＤＮＡ反応容器、６４…試料槽補強板、６５…試料槽面、６６…試料槽面上に残った溶液。

Claims (16)

1. 使い捨てチップをノズルに装着して分注を行う分注装置に適用される使い捨てチップの先端検出方法において、
   前記使い捨てチップが装着されたノズルをチップ先端検出器に移動させる工程と、
   該チップ先端検出器で前記使い捨てチップの先端位置を検出する工程とを備えたことを特徴とする使い捨てチップの先端検出方法。
2. 請求項１に記載の使い捨てチップの先端検出方法において、前記チップ先端検出器が光電センサーであることを特徴とする使い捨てチップの先端検出方法。
3. 請求項２に記載の使い捨てチップの先端検出方法において、前記使い捨てチップの先端位置を検出する工程は、
   光電センサーのセンサー用ビーム光より下までチップの先端を降下させる工程と、
   チップを水平方向に少なくとも１往復に移動させてチップを検出する工程と、
   前記チップの検出位置で前記チップを垂直方向に移動し、チップを検出できなくなった位置をチップ先端位置と決定する工程とを有することを特徴とする使い捨てチップの先端検出方法。
4. 請求項２又は請求項３に記載の使い捨てチップの先端検出方法において、前記チップを用いて試料槽上の液体を吸引する工程を更に備え、
   試料槽上の液体を吸引する工程において、既知であるチップの先端位置を検出する為のセンサーからのビーム光中心位置をＧ、既知である吸引される液体が乗せられた試料槽上面高さをＨ、検出されたチップ先端位置と実際のチップ先端位置とのオフセット値をＩ、試料槽上面高さが製造上持つ寸法公差の合計値をＪとしたときに、チップを試料槽上面の近傍まで降下させる降下量を、チップ先端位置検出センサーによって検出されたチップ先端位置を基準として、数式Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊで求めることを特徴とする使い捨てチップの先端検出方法。
5. 使い捨てチップを用いる分注装置において、前記使い捨てチップがノズルに装着された状態における前記使い捨てチップの先端位置を検出する先端位置検出手段を備えたことを特徴とする分注装置。
6. 請求項５に記載の分注装置において、前記先端位置検出手段は、前記使い捨てチップの先端位置との接触により、或いは前記使い捨てチップの先端位置と非接触で前記使い捨てチップの先端位置を検出することを特徴とする分注装置。
7. 請求項６に記載の分注装置において、前記先端位置検出手段は、光電センサー、磁気センサー、又はＴＶカメラのいずれかであることを特徴とする分注装置。
8. 請求項５から請求項７のいずれか１項に記載の分注装置において、前記先端位置検出手段が光電センサーの場合において、光電センサーからのビーム光よりチップの先端位置が下になるまでチップを降下させ、チップを水平方向に少なくとも１往復方向に移動させてチップ位置を検出し、前記チップの検出位置で、垂直方向にチップを移動し、チップを検出できなくなった位置をチップ先端位置と決定することを特徴とする分注装置。
9. 請求項５から請求項８のいずれか１項に記載の分注装置において、前記先端位置検出手段が光電センサーの場合において、前記チップを用いて試料槽上の液体を吸引する場合において、既知であるチップの先端位置を検出する為のセンサーからのビーム光中心位置をＧ、既知である吸引される液体が乗せられた試料槽上面高さをＨ、検出されたチップ先端位置と実際のチップ先端位置とのオフセット値をＩ、試料槽上面高さが製造上持つ寸法公差の合計値をＪとしたときに、チップを試料槽上面の近傍まで降下させる降下量を、チップ先端位置検出センサーによって検出されたチップ先端位置を基準として、数式Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊで求めることを特徴とする分注装置。
10. 請求項５から請求項９のいずれか１項に記載の分注装置において、前記先端位置検出手段でチップを検出できなかった場合、チップとノズルの嵌合又は、チップ自身、又は、チップ先端位置検出センサーが正しくないとしてエラーを出力することを特徴とする分注装置。
11. 請求項５から請求項９のいずれか１項に記載の分注装置において、前記先端位置検出手段が、既知であるＺ軸直動ロボットの原点位置と、チップ先端位置検出センサーによって検出されたチップ先端位置との距離が、所定の値より短いことを検出した場合は、チップとノズルの嵌合が正しくないとしてエラーを出力することを特徴とする分注装置。
12. 請求項５から請求項１１のいずれか１項に記載の分注装置において、前記チップ先端と試料槽壁面との距離が略チップ先端の径以下かつ試料槽面との距離が所定値となるように、前記チップ先端の位置を設定して、溶液を吸引することを特徴とする分注装置。
13. 請求項１２に記載の分注装置において、前記溶液を吸引する流速は８μＬ／秒以下の速度であることを特徴とする分注装置。
14. 請求項１２に記載の分注装置において、前記溶液の吸引量は、前記試料槽上に分注された溶液の量の少なくとも１．２倍以上、かつ、チップの容量以下であることを特徴とする分注装置。
15. 請求項１２に記載の分注装置において、前記チップ先端と前記試料槽面との距離が略０．２ｍｍ以下であることを特徴とする分注装置。
16. 請求項１２に記載の分注装置において、前記チップは先端部に向かって細くなるようなテーパ形状をなしており、前記試料槽壁面は、前記試料槽面に向かって、前記チップと干渉しないような角度で形成されていることを特徴とする分注装置。

Images