JP2005247799A - 点眼剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】
プラノプロフェンは、水溶液中、光に対して不安定であり、特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、光に対して安定性が顕著に低下する。プラノプロフェンを含有する点眼剤を長期にわたり安定に保つことを課題とする。
【解決手段】
プラノプロフェンとシアノコバラミンを同時に配合することにより、プラノプロフェンの光による含量低下が改善され、プラノプロフェンを含有する点眼剤を長期にわたり安定に保つことを可能にした。
Description
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを配合した点眼剤に関し、更に詳しくは、プラノプロフェンとシアノコバラミンを同時に配合して、光に対するプラノプロフェンの分解を抑制し、実用的に長期にわたりプラノプロフェンを安定に保つことのできる点眼剤に関する。
プラノプロフェンは、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等の外眼部および前眼部の炎症性疾患の対症療法に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。しかしながらプラノプロフェンは、光に対して不安定であり、水溶液中において長期にわたり安定に保つことが困難であるという問題がある（特許文献１および特許文献２参照）。このためプラノプロフェンを配合した点眼剤の安定性を長期にわたり確保するためには、暗所に保存するか遮光性の高い袋等で保護する必要がある。
プラノプロフェンを含有する水性液剤の光に対する安定性を改善する方法としては、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソール等のアルキルフェノール類、Ｌ−アスコルビン酸２−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−ハイドロゲンフォスフェート〕等のベンゾピラン誘導体、メチオニン、トリプトファンおよびヒスチジン等のアミノ酸、チオ硫酸ナトリウム等の酸化防止剤を配合する方法（特許文献１参照）、プラノプロフェンを含有する水性液剤に、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾールおよびスルフイソミジン等のサルファ剤を配合する方法（特許文献２参照）が知られている。しかしながら、これらの開示技術では、未だ光に対するプラノプロフェンの安定性が充分であるとは言えず、遮光性の高い袋等で保護して対応しているのが現状である。また、これらの開示技術では、安全性の観点で望ましくない添加剤を使用しなければならない等の問題がある。
一方、シアノコバラミンは、抗貧血作用を有する成分として古くから知られているが、眼に対しては角膜上皮の再生を促進し、視神経機能を賦活する作用がある。調節性眼精疲労における微動調節改善の目的で、市販の点眼剤に広く使用されている。シアノコバラミンは、眼科用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献１参照）にも収載されており、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、眼機能調節成分であるメチル硫酸ネオスチグミンおよび抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン、粘膜組織代謝促進正常因子成分である塩酸ピリドキシンとの配合点眼剤等が市販されている（非特許文献２参照）。しかしながら、プラノプロフェンとシアノコバラミンを同時に配合した点眼剤は知られていない。
特開平７−３０４６７０号公報
再公表ＷＯ０１／０８７３０３号公報
薬発第６２３号薬務局長通知（昭和６１年）
「新ローゼビヤン 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
プラノプロフェンは、光に対して不安定であるため、プラノプロフェンを配合した点眼剤を光に対して長期にわたり安定に保つことは困難である。特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、光に対してプラノプロフェンの安定性が顕著に低下する。
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを目的とする。
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するため鋭意研究を実施した結果、プラノプロフェンとシアノコバラミンを同時に配合することにより、プラノプロフェンの光に対する安定性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、プラノプロフェンとシアノコバラミンを同時に配合することにより、光に対してプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することが可能となった。
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましいが、適宜増減させて含有させることが可能である。
本発明のシアノコバラミンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。シアノコバラミンの濃度は、プラノプロフェンの安定化作用の点から、好ましくは０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）とすることがよい。シアノコバラミンの濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）未満であると、プラノプロフェンを光に対して安定化することができず、また、０．０４％（ｗ／ｖ）を越えて配合しても、その効果はほとんど増大せず、製造コストが高くなるので、好ましくない。
本発明の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類等が挙げられ、水溶性のものを使用する。また、これらの非イオン性界面活性剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のポリソルベート８０またはステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）グリコールまたはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）グリコール等が挙げられる。
本発明の点眼剤中には、前述のプラノプロフェン、シアノコバラミンおよび非イオン性界面活性剤以外に、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分；イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症・収斂成分；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パントテン酸カルシウム、パルミチン酸レチノール、パンテノール等のビタミン類；アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類；コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分；スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤；ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤；エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；エリソルビン酸等の抗酸化剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸アルキル、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩等の防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；エタノール、プロピレングリコール等の溶剤；メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤；ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。
本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、シアノコバラミンを滅菌精製水に溶解し、次いでプラノプロフェンを添加し、必要に応じて非イオン性界面活性剤などの他の薬剤を添加し、ｐＨの調整およびメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また長期にわたる保存によっても白濁や沈澱は起こらず、安定である。
以下に実施例及び比較例を以って本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０３５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０３５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ナオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。その後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ナオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。その後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例９
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０ ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０ ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびシアノコバラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびシアノコバラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例１１
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０４ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０４ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例１２
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇおよびシアノコバラミン０．０３ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇおよびシアノコバラミン０．０３ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例１３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇとポリソルベート８０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇとポリソルベート８０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。その後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０１ｇを加える。その後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例９
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０ ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０ ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１１
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１２
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇおよびグリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇおよびグリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇとポリソルベート８０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇとポリソルベート８０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
比較例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
〔試験例〕
実施例および比較例の点眼剤に白色蛍光灯下（２５００ルクス）で積算照度が１２０万ルクス・時間に達するまで光を照射し、内容液中のプラノプロフェンを逆相分配高速液体クロマトグラフ法により定量し、以下の式より残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後のプラノプロフェン含量
Ｗｏ；製造直後のプラノプロフェン含量
また、プラノプロフェンの残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×はプラノプロフェンを光に対して安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。
実施例および比較例の点眼剤に白色蛍光灯下（２５００ルクス）で積算照度が１２０万ルクス・時間に達するまで光を照射し、内容液中のプラノプロフェンを逆相分配高速液体クロマトグラフ法により定量し、以下の式より残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後のプラノプロフェン含量
Ｗｏ；製造直後のプラノプロフェン含量
また、プラノプロフェンの残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×はプラノプロフェンを光に対して安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。
実施例および比較例における安定性の評価結果を表１および表２に示した。
実施例における安定性の評価結果を示した表である。
比較例における安定性の評価結果を示した表である。
表１および表２の評価結果から明らかなように、実施例１〜１５のプラノプロフェンとシアノコバラミンを同時に配合した点眼剤は、比較例１〜１５のシアノコバラミンを配合していない点眼剤と較べ、光に対するプラノプロフェンの安定性が優れていた。特に非イオン性界面活性剤を含む比較例８、比較例９、比較例１２および比較例１３のプラノプロフェンの安定性は極めて悪かったのに対し、実施例８、実施例９、実施例１２および実施例１３のプラノプロフェンの安定性は大幅に改善された。
Claims (6)
- プラノプロフェンとシアノコバラミンを配合することを特徴とする点眼剤。
- シアノコバラミンの濃度が０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の点眼剤。
- プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の点眼剤。
- 非イオン性界面活性剤を含む請求項１〜３記載の点眼剤。
- プラノプロフェンを含有する水性製剤にシアノコバラミンを配合することにより、プラノプロフェンを安定化する方法。
- プラノプロフェンと非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤にシアノコバラミンを配合することにより、プラノプロフェンを安定化する方法。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005289899A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェンを含有する液状外用剤 |
| JP2006232822A (ja) * | 2005-01-26 | 2006-09-07 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | プラノプロフェン含有組成物 |
| JP2015071553A (ja) * | 2013-10-02 | 2015-04-16 | ロート製薬株式会社 | 異物感緩和点眼剤 |
| WO2020241374A1 (ja) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 小林製薬株式会社 | ビタミンｂ１２類含有組成物 |
| JP2020196669A (ja) * | 2019-05-31 | 2020-12-10 | 小林製薬株式会社 | ビタミンｂ１２類の光安定化方法 |
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-
2004
- 2004-03-08 JP JP2004063566A patent/JP2005247799A/ja active Pending
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