JP2007291069A - 抗酸化剤および／または消炎鎮痛剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 新規な抗酸化剤および解熱鎮痛消炎剤を提供する。
【解決手段】 （１）フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物のいずれかを含有する抗酸化剤、活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療薬、スーパーオキシドに起因する疾病の予防・治療薬、ＳＯＤ活性化剤。
（２）フェルビナク又はインドメタシンと、
セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する抗酸化剤、活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療薬、スーパーオキシドに起因する疾病の予防・治療薬、ＳＯＤ活性化剤、解熱鎮痛消炎剤。
【選択図】 なし

Description

本発明は、抗酸化剤および／または消炎鎮痛剤組成物、とくにＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）活性を有する消炎鎮痛剤組成物に関する。

活性酸素・フリーラジカルの関与が示唆される疾病としては、動脈硬化、心筋梗塞、不整脈、虚血再循環傷害、血管攣縮、慢性肉芽腫症、白血病、ＡＩＤＳ、敗血症、異常ヘモグロビン症、ヘマクロマトーシス、プリマキン過敏症、血色素尿症、薬物性貧血、アカタラセミア、α １−タンパクの傷害、高脂血症、ＤＩＣ、血小板異常症、出血性ショック、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、肝炎、肝硬変、ウイルソン病、薬物性肝障害、肝移植病態、黄疸病変、膵炎、肺炎、感染症、肺線維症、パラコート中毒、ＡＲＤＳ、喫煙障害、肺気腫、糸球体腎炎、溶血性腎障害、薬物性腎障害、ファンコニー症候群、糖尿病、副腎代謝障害、ストレス反応、火傷、日光皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚潰瘍、未熟児網膜症、網膜変性、白内障、角膜潰瘍、脳浮腫、脳虚血、脳梗塞、脳出血、外傷性てんかん、パーキンソン病、発癌、関節リウマチ、膠原病、自己免疫疾患などが代表的なものとして挙げられる。活性酸素・フリーラジカルとして、スーパーオキシドがよく知られており、スーパーオキシドを分解する酵素として、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）が知られている。ＳＯＤにより、活性酸素・フリーラジカルの発生を抑制することができ、ＳＯＤは上述の疾病の予防・治療に有用であるといわれている（非特許文献１参照）。
一方、フェルビナク及びインドメタシンは、非ステロイド解熱鎮痛消炎剤として良く知られており、治療に汎用されている（例えば、非特許文献２参照）。また、セイヨウトチノキ種子、サンシシ、ヨウバイヒも生薬として良く知られており、有効成分または佐薬として配合されている（例えば、非特許文献３参照）。
これまでに、フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物に、抗酸化作用があることは知られていない。なお、サンショウ抽出物にヒドロキシラジカル消去能を有することが開示されている（特許文献１参照）が、ＳＯＤ活性を有することまでは知られていない。
また、これまでに、フェルビナク又はインドメタシンと、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物、とを含有する組成物は知られていない。
なお、フェルビナク又はインドメタシンと、メントール等との配合については開示されている（例えば、特許文献２参照）が、上述の抗酸化作用やＳＯＤ活性については知られていない。

特開２００１−３５４９５８号公報 特開２００２−２２６３６６号公報 食品機能素材 ＩＩ ２００１年４月２７日発行 株式会社シーエムシー ４４−６３頁 日本医薬品集 医療薬 ２００７年版 じほう 一般用医薬品集 ２００７年版 じほう

本発明は、新規な抗酸化剤、より詳しくは新規なＳＯＤ活性を有する成分、ＳＯＤ活性組成物を提供するものである。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子、サンシシ、サンショウ、ヨウバイヒが優れたＳＯＤ活性を有することを見出した。また、これらの成分を組み合わせることによって、さらに優れたＳＯＤ活性を有することを見出した。さらには、これらの成分にｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカ、ベラドンナを併用することにより、よりいっそう優れたＳＯＤ活性が発現することも見出した。したがい、新たに活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療に有用である成分および組成物を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は新規なＳＯＤ活性組成物およびＳＯＤ活性を有する解熱鎮痛消炎剤組成物に関するものであり、以下の発明に関する。
（１）フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物のいずれかを含有する抗酸化剤組成物。
（２）フェルビナクまたはインドメタシンと、
セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する医薬組成物。
（３）フェルビナクまたはインドメタシンと、
セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する抗酸化剤組成物。
（４）フェルビナクと、
インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する医薬組成物。
（５）フェルビナクと、
インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する抗酸化剤組成物。
（６）活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防および／または治療薬として用いるための上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（７）スーパーオキシドに起因する疾病の予防および／または治療薬として用いるための上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（８）スーパーオキシドジムスターゼ活性化剤として用いるための上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（９）解熱鎮痛消炎剤として用いるための上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（１０）剤形が外用剤である上記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の組成物。

後記実施例から明らかなように、フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子、サンシシ、サンショウ、ヨウバイヒは優れたＳＯＤ活性を示した。また、これらの成分を組み合わせることによって、さらに優れたＳＯＤ活性を示した。さらに、これらの成分にｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカ、ベラドンナを併用することにより、優れたＳＯＤ活性を示した。したがって、抗酸化剤、活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療薬、スーパーオキシドに起因する疾病の予防・治療薬として有用であるとともに、効果の優れた解熱鎮痛消炎剤としても有用である。

本発明は、大別すると、（Ａ）フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物のいずれかを含有する抗酸化剤、活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療薬、スーパーオキシドに起因する疾病の予防・治療薬、ＳＯＤ活性化剤、および
（Ｂ）フェルビナク又はインドメタシンと、
セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する抗酸化剤、活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療薬、スーパーオキシドに起因する疾病の予防・治療薬、ＳＯＤ活性化剤、解熱鎮痛消炎剤に関する。

本発明にかかるフェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子、サンシシ、サンショウ、ヨウバイヒ、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカ、ベラドンナは、公知の成分である。フェルビナク、インドメタシン、ｌ−メントール、酸化亜鉛の入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。

セイヨウトチノキ種子、サンシシ、サンショウ、ヨウバイヒ、アルニカ、ベラドンナの入手方法としては、市販品を用いればよい。また、これらは、公知の方法に基づき製した抽出物を用いることができる。ここで抽出物とは、適当な浸出剤を加えて浸出した液、または浸出液を濃縮したもの、さらにはこれらを乾燥したものを挙げることができる。具体的には、エキス、チンキ、乾燥エキスなどを挙げることができる。浸出剤としては、メタノール、エタノールなどの低級一価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの低級多価アルコール、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルエステルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲノアルカン類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、水などを挙げることができる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよく、加温してもよい。抽出物の製し方は、日本薬局方記載の方法など公知の方法を用いればよい。

本発明においては、上記（Ｂ）の中でもフェルビナク、およびインドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有するものが好ましい。

本発明の抗酸化剤などには、本発明にかかる上記成分以外に、さらに以下に示す抗酸化成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、グルタチオンペルオキシダーゼ、トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、チオレドキシン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、尿酸、アルブミン、ヒストン、ビリルビン、グルタチオン、ビタミンＥ、カロテノイド、ユビキノール、ポリフェノール、フラボノイド類、ブチルヒドロキシアニソール、イデベノン、ビンポセチン、フルナリジン、メサラジン、ポラプレジンク、レバミピド、エブセレン、プロブコール、ラザロイドなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるべきものではない。これらの成分は、単一成分を配合してもよく、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。

本発明の抗酸化剤などは、経口的、非経口的に投与することができる。経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤、舐剤、シロップ剤等を挙げることができる。非経口的に投与する製剤としては、外用剤または注射剤が挙げられる。外用剤としては、例えば、軟膏剤、硬膏剤、酒精剤、坐剤、液剤、エアゾール剤、スプレー剤、懸濁剤、乳剤、エキス剤、チンキ剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤等の剤形を挙げることができる。本発明においては、非経口的に投与することが好ましく、中でも外用剤が好ましい。

製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、乳化剤、安定化剤等を挙げることができる。

本発明の抗酸化剤などにおける各成分は、外用剤として製剤化した場合、外用剤（１００重量％）中、以下の濃度に調製したものが好ましい。

フェルビナクは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。
インドメタシンは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。
セイヨウトチノキ種子は、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。なお、このものの抽出物を用いる場合、セイヨウトチノキ種子に換算した値が前記範囲に含まれるのが好ましい。
サンシシは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。なお、このものの抽出物を用いる場合、サンシシに換算した値が前記範囲に含まれるのが好ましい。
サンショウは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。なお、このものの抽出物を用いる場合、サンショウに換算した値が前記範囲に含まれるのが好ましい。
ヨウバイヒは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。なお、このものの抽出物を用いる場合、ヨウバイヒに換算した値が前記範囲に含まれるのが好ましい。
ｌ−メントールは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。
酸化亜鉛は、０．１〜５０重量％が好ましく、０．３〜３０重量％がさらに好ましい。
アルニカは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。なお、このものの抽出物を用いる場合、アルニカに換算した値が前記範囲に含まれるのが好ましい。
ベラドンナは、０．０３〜３０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がさらに好ましい。なお、このものの抽出物を用いる場合、ベラドンナに換算した値が前記範囲に含まれるのが好ましい。

本発明の抗酸化剤などの投与（配合）量は、性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期、本発明にかかる成分・成分の組合せによる種類等により適宜検討を行い、適当な投与（配合）量を決めればよい。本発明の抗酸化剤などがその成分として複数有する場合は、本発明にかかる全成分を含む単一の製剤として製し、これを投与してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与可能としたキット製剤としてもよい。

本発明にかかる成分または成分の組合せは、優れたＳＯＤ活性を示すことから、抗酸化剤、活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防・治療薬、スーパーオキシドに起因する疾病の予防・治療薬として有用である。したがい、本発明にかかる成分またはその成分の組合せは、動脈硬化、心筋梗塞、不整脈、虚血再循環傷害、血管攣縮、慢性肉芽腫症、白血病、ＡＩＤＳ、敗血症、異常ヘモグロビン症、ヘマクロマトーシス、プリマキン過敏症、血色素尿症、薬物性貧血、アカタラセミア、α １−タンパクの傷害、高脂血症、ＤＩＣ、血小板異常症、出血性ショック、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、肝炎、肝硬変、ウイルソン病、薬物性肝障害、肝移植病態、黄疸病変、膵炎、肺炎、感染症、肺線維症、パラコート中毒、ＡＲＤＳ、喫煙障害、肺気腫、糸球体腎炎、溶血性腎障害、薬物性腎障害、ファンコニー症候群、糖尿病、副腎代謝障害、ストレス反応、火傷、日光皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚潰瘍、未熟児網膜症、網膜変性、白内障、角膜潰瘍、脳浮腫、脳虚血、脳梗塞、脳出血、外傷性てんかん、パーキンソン病、発癌、関節リウマチ、膠原病、自己免疫疾患などの予防・治療薬として優れたものである。

生体内の組織が虚血状態になった場合、細胞が生き延びるために細胞にあるＡＴＰを代謝する結果、アデニンからヒポキサンチンが産生され蓄積される。ここに再循環が起こり、再び急激に酸素が供給された場合、酸素とヒポキサンチンが反応してキサンチンと活性酸素を生じ、また生じたキサンチンと酸素が反応して尿酸と活性酸素が生じる。こうして生じた活性酸素は、血管周囲の細胞や筋肉細胞に障害を与えることが知られている。

筋肉のこり、腰痛、筋肉痛、打撲、捻挫、腱鞘炎等の薬物的治療には、一般に消炎鎮痛薬などを用いて行うが、治癒の過程で血液循環の改善を伴うことから、筋肉のこりを改善しながらも、一方で虚血再循環による活性酸素の発生を引き起こしている可能性が懸念され、虚血再循環障害が疾病の常態化や、慢性疾患からの離脱の遅延を引き起している可能性が疑われる。したがい、本発明にかかる成分または成分の組合せは、優れたＳＯＤ活性を示すことから、虚血再循環傷害の改善が期待でき、上記疾病のみならず、筋肉のこり、腰痛、筋肉痛、打撲、捻挫、腱鞘炎などの予防・治療薬としても優れたものである。

以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。

１．ＳＯＤ活性の測定
表１に記載の検体について、市販のＳＯＤ活性測定キット（ＳＯＤ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ−ＷＳＴ：株式会社同仁化学研究所）を用い、製品中の取扱説明書にしたがい、ＳＯＤ活性を測定した。検体は１００μｇ/ｍｌの最終濃度となるように添加し、ＳＯＤ活性に及ぼす影響を検討した（ｎ＝３）。併用の場合も同様に検体の最終濃度が１００μｇ/ｍｌとなるように各々添加した。 ＳＯＤ活性値は、３回の平均値を算出した。結果を表１に示した。

なお、セイヨウトチノキ種子エキスは日本薬局方外医薬品規格、サンシシ末、サンショウ末およびベラドンナエキスは日本薬局方、ヨウバイヒ末は日本薬局方外生薬規格集に適合するものを用いた。セイヨウトチノキ種子エキスは、日本薬局方製剤総則「エキス剤」の製法により製した。セイヨウトチノキ種子エキス１ｇはセイヨウトチノキ種子６ｇに相当する。アルニカチンキは、日本薬局方製剤総則「チンキ剤」の製法により、アルニカの頭花を用いて製した。アルニカチンキ１ｍｌはアルニカ頭花０．２ｇに相当する。

ＳＯＤ活性の計算方法
ＳＯＤ活性値＝［（ｂｌａｎｋ１−ｂｌａｎｋ３）−（ｓａｍｐｌｅ−ｂｌａｎｋ２）］／（ｂｌａｎｋ１−ｂｌａｎｋ３）×１００
ｓａｍｐｌｅ：検体を加えて反応を行った場合の吸光度
ｂｌａｎｋ１：検体を添加せずに反応を行った場合の吸光度
ｂｌａｎｋ２：検体自体の吸光度
ｂｌａｎｋ３：プレート自体および反応液の持つ吸光度

表１から明らかなとおり、フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子、サンシシ、サンショウ、ヨウバイヒは、優れたＳＯＤ活性を示した。また、これら成分における組合せも優れたＳＯＤ活性を示した。さらには、フェルビナクに加えて、ＳＯＤ活性が低いｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはベラドンナを併用すると、これら成分とフェルビナクとの相加効果以上に優れたＳＯＤ活性を示した。

本発明にかかる成分または成分の組合せは、優れたＳＯＤ活性を示す。したがい、動脈硬化、心筋梗塞、不整脈、虚血再循環傷害、血管攣縮、慢性肉芽腫症、白血病、ＡＩＤＳ、敗血症、異常ヘモグロビン症、ヘマクロマトーシス、プリマキン過敏症、血色素尿症、薬物性貧血、アカタラセミア、α １−タンパクの傷害、高脂血症、ＤＩＣ、血小板異常症、出血性ショック、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、肝炎、肝硬変、ウイルソン病、薬物性肝障害、肝移植病態、黄疸病変、膵炎、肺炎、感染症、肺線維症、パラコート中毒、ＡＲＤＳ、喫煙障害、肺気腫、糸球体腎炎、溶血性腎障害、薬物性腎障害、ファンコニー症候群、糖尿病、副腎代謝障害、ストレス反応、火傷、日光皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚潰瘍、未熟児網膜症、網膜変性、白内障、角膜潰瘍、脳浮腫、脳虚血、脳梗塞、脳出血、外傷性てんかん、パーキンソン病、発癌、関節リウマチ、膠原病、自己免疫疾患などの予防・治療薬として優れたものである。さらに、筋肉のこり、腰痛、筋肉痛、打撲、捻挫、腱鞘炎などの予防・治療薬として効果の優れた解熱鎮痛消炎剤としても有用である。

Claims (10)

1. フェルビナク、インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物のいずれかを含有する抗酸化剤組成物。
2. フェルビナクまたはインドメタシンと、
   セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する医薬組成物。
3. フェルビナクまたはインドメタシンと、
   セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、サンショウまたはこの抽出物およびヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する抗酸化剤組成物。
4. フェルビナクと、
   インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する医薬組成物。
5. フェルビナクと、
   インドメタシン、セイヨウトチノキ種子またはこの抽出物、サンシシまたはこの抽出物、ヨウバイヒまたはこの抽出物、ｌ−メントール、酸化亜鉛、アルニカまたはこの抽出物およびベラドンナまたはこの抽出物からなる群から選ばれる１または２以上を含有する抗酸化剤組成物。
6. 活性酸素・フリーラジカルに起因する疾病の予防および／または治療薬として用いるための請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
7. スーパーオキシドに起因する疾病の予防および／または治療薬として用いるための請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
8. スーパーオキシドジムスターゼ活性化剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
9. 解熱鎮痛消炎剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
10. 剤形が外用剤である請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。