JP2008503473A5 - - Google Patents

Claims (36)

1. ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療するための医薬組成物であって，
   有効量の次式：
   式Ｉ
   ［式中，
   Ｒ^１およびＲ^５は，独立して，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^１６Ｒ^１７，−Ｃ（Ｘ）Ｒ^２０，および−ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群より選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は，独立して，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ^２０，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^１６Ｒ^１７，−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１６Ｒ^１７，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^２１からなる群より選択され；
   Ｒ^２は，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ^２０，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^１６Ｒ^１７，−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１６Ｒ^１７，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^２１，および−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４からなる群より選択され，
   ここで，
   Ｘ^１は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＣＨ_２Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）ＣＨ_２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ_２）−，および−ＮＲ^ａ−からなる群より選択され，
   ここで，
   Ｒ^ａは，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲ^ａ−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
   Ｘ^２は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
   Ｘ^３は，
   からなる群より選択され，
   ここで，
   Ｒ^ｂは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲ^ｂの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
   および
   Ｒ^ｃは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択され；および
   Ｘ^４は，アルキル，置換アルキル，および
   からなる群より選択され，
   ここで，
   Ｃ^２は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
   Ｒ^ｄは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
   ｍは０−２の範囲であり；
   Ｒ^１６およびＲ^１７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，窒素はアルケン結合のアルファ炭素には結合していない）；任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，窒素はアルキン結合のアルファ炭素には結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；または
   Ｒ^１６およびＲ^１７は，窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の複素環またはヘテロアリール環であり；
   Ｒ^２０は，ヒドロキシル，置換されているオキシ，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，−Ｃ（Ｘ）−は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，−Ｃ（Ｘ）−は，アルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^２１は，水素（ただしｎ＝０），任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，−Ｓ（Ｏ）_ｎ−は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，−Ｓ（Ｏ）_ｎ−は，アルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^２２およびＲ^２３は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，窒素は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，窒素はアルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ^２０，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^１６Ｒ^１７，および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１からなる群より選択され；または
   Ｒ^２２およびＲ^２３は，窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の複素環またはヘテロアリール環であり；
   Ｘは，ＯおよびＳからなる群より選択され；および
   ｎは，０，１，または２であり；
   ただし，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，およびＲ^５の少なくとも１つは水素ではない］
   の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体を含む医薬組成物。
2. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態が不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達に関連するものである，請求項１記載の医薬組成物。
3. 前記不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達は肥満細胞のものである，請求項２記載の医薬組成物。
4. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，肥満細胞症，喘息，慢性関節リウマチまたは慢性鼻炎である，請求項１記載の医薬組成物。
5. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，細胞増殖性疾患，線維性疾患，または代謝性疾患である，請求項１記載の医薬組成物。
6. 前記細胞増殖性疾患は癌である，請求項５記載の医薬組成物。
7. 前記癌は，白血病，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管の癌，中枢神経系の癌，女性生殖系の癌，神経外胚葉起源の肉腫，または神経線維腫症にともなうシュワン細胞新形成である，請求項６記載の医薬組成物。
8. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は多発性硬化症である，請求項１記載の医薬組成物。
9. 次の構造：
   ［式中，
   Ｒ^２は，Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４であり；
   Ｘ^１は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＣＨ_２−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）ＣＨ_２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ_２）−および−ＮＲ^ａ−からなる群より選択され，
   式中，Ｒ^ａは，水素，低級アルキル，および，フルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲ^ａ−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
   Ｘ^２は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
   Ｘ^３は，
   からなる群より選択され，
   ここで，
   Ｒ^ｂは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲ^ｂの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；および
   Ｒ^ｃは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択され；および
   Ｘ^４は，アルキル，置換アルキル，および
   ［式中，
   Ｃ^２は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
   Ｒ^ｄは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
   ｍは０−２の範囲内である］
   からなる群より選択され；
   ただし，Ｒ^２は以下の基ではなく：
   ただし，Ｒ^２は以下の基ではなく；
   ただし，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，およびＲ^５の少なくとも１つは水素ではない］
   の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，および異性体。
10. Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４が以下の基：
    であるとき，Ｒ^ｄは，Ｆ，Ｃｌ，ＣＨ_３，およびＣＦ_３からなる群より選択されない，請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体。
11. Ｘ^１は，メチレンおよび置換メチレンからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
12. Ｘ^１はジフルオロメチレンである，請求項１１記載の化合物。
13. Ｘ^１は−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
14. Ｘ^２はフェニレンである，請求項１０記載の化合物。
15. Ｘ^２は１または２個の窒素原子を含む，請求項１０記載の化合物。
16. Ｘ^２は，ピリジンジイル，ピリミジンジイル，ピラジンジイル，およびピリダジンジイルからなる群より選択される，請求項１５記載の化合物。
17. Ｘ^２は，
    である，請求項１５記載の化合物。
18. Ｘ^４は，
    である，請求項１７記載の化合物。
19. Ｘ^３は，
    であり，
    Ｒ^ｂは，水素および低級アルキルからなる群より選択され；および
    Ｒ^ｃは，メチレンおよび置換メチレンからなる群より選択される，請求項１８記載の化合物。
20. Ｘ^３は−ＮＨＣＨ_２−である，請求項１９記載の化合物。
21. Ｘ^３は−ＮＨＣ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
22. Ｘ^２はヘテロアリールである，請求項２１記載の化合物。
23. Ｘ^３は
    であり；および
    Ｒ^ｂは，水素および低級アルキルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
24. Ｘ^４は，
    であり，
    Ｒ^ｄは，それぞれの場合について，独立して，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，ヘテロアリール，置換ヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
    ｍは０−２の範囲である，請求項１０記載の化合物。
25. Ｘ^４は，
    であり，Ｃ^２は，チエニル，置換チエニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピロリル，イミダゾリル，およびフラニルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
26. Ｘ^４は，アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
27. 次の構造：
    ［式中，
    Ｒ^２は，Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４であり；
    Ｘ^１は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ^ａ−からなる群より選択され，
    ここで，Ｒ^ａは，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換された低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲ^ａ−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
    Ｘ^２は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
    Ｘ^３は，
    ［式中，
    Ｒ^ｂは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換された低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲ^ｂの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；および
    Ｒ^ｃは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択される］
    からなる群より選択され；および
    Ｘ^４は，アルキル，置換アルキル，および
    からなる群より選択され，ここで，
    Ｃ^２は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ^ｄは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
    ｍは０−２の範囲内であり；
    ただし，前記化合物は，
    ではなく；
    前記化合物は，
    ではない］
    を有する化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体，および薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
28. Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４が
    であるとき，Ｒ^ｄは，Ｆ，Ｃｌ，ＣＨ_３，およびＣＦ_３からなる群より選択されない，請求項２７記載の組成物。
29. ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療するための医薬組成物であって，請求項２８記載の組成物の有効量を含む医薬組成物。
30. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達に関連するものである，請求項２９記載の医薬組成物。
31. 前記不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達は肥満細胞のものである，請求項３０記載の医薬組成物。
32. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，肥満細胞症，喘息，または慢性鼻炎である，請求項３０記載の医薬組成物。
33. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，細胞増殖性疾患，線維性疾患，または代謝性疾患である，請求項３０記載の医薬組成物。
34. 前記細胞増殖性疾患は癌である，請求項３３記載の医薬組成物。
35. 前記癌は，白血病，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管の癌，中枢神経系の癌，女性生殖系の癌，神経外胚葉起源の肉腫，または神経線維腫症にともなうシュワン細胞新形成である，請求項３４記載の医薬組成物。
36. 前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は多発性硬化症である，請求項３０記載の医薬組成物。