JPH05501104A - シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造の ためのその使用本発明は、一般式■： なくとも１個を有する炭素環式又は炭素多環式系を表又は窒素原子を表わす］の シクロアルキレンアゾール並びに酸との薬学的に認容性のその付加塩、一般式Ｉ のシクロアルキレンアゾールの製法、このシクロアルキレンアゾールを含有する 製剤並びにその医薬品の製造のためのその使用に関する。

シクロペンチリデン−、シクロへキシリデン−、シクロへブチリデン−又はアダ マンチリデン基０次のものも有利に使用される；シクロブチリデン−、シクロオ クチリデン−、シクロオクリデンー、シクロオクリデンー、ビシクロ［３，３， １］−ノン−９−イリデン−又はスピロ［：５，５］ウンデシー３−イリデン− 基。

は、先ず第一に、直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３−アルキル基１個以上、殊に直 鎖又は分枝鎖状のＣ３〜Ｃ４−アルキル基４個までである。

Ｙ及びＺは、一般的に、１−イミダゾリル−１ｌ。

２．３１−リアゾリル−又は１，２．４−トリアゾリル環を成立するように選択 される。

一般式Ｉのシクロアルキレンアゾールの塩としては。

殊にマロン酸、コハク酸、塩化水素及び臭化水素との生理学的及び薬物学的に認 容性の塩が挙げられる。

次の化合物は、本発明によれば、殊に有利である：４−［１−シクロへキシリデ ン−１−（イミダゾリル）−メチルコーベンゾニトリル、ヒドロクロリド；４− ［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルコーベンゾニトリル ； ４−［１−シクロへブチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルコーベンゾニト リル： ４−〔２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニトリ ル。

４−口ｌ−シクロへキシリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルコ ーベンゾニトリル；４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，４−トリア ゾリル）−メチルコーベンゾニトリル；４−［１−シクロへブチリデン−１−（ １，２，４−トリアゾリル）−メチルコーベンゾニトリル。

４−口２−アダマンチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルゴー ベンゾニトリル；４−［１−シクロへキシリデン−１−（１，２，３−トリアゾ リル）−メチルゴーベンゾニトリル：４−［ｌ−シクロペンチリデン−１−（１ ，２，３−トリアゾリル）−メチルコーベンゾニトリル；５−（シクロへキシリ デン−１−イミダゾリルメチルコーチオフエン−２−カルボニトリル； ４−　［１−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロへキシリデン）−１ −（１−イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニトリル； ４−［ｌ−シクロへブチリデン−１−（１，２，３−トリアゾール−１−イル） −メチルゴーベンゾニトリル。

４−［１−シクロブチリデン−１−（ｌ−イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニ トリル。

４−［ｌ−シクロへブチリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルゴーベンゾ ニトリル、ヒドロクロリド：４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロへキシリ デン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ４−口１−（３，４−ジ メチル−１−シクロペンチリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチルゴーベ ンゾニトリル：　（異性体混合物シス（トランス）；４−　［１−（３，５−ジ メチル−１−シクロヘキシリデン）−１−（’１−イミダゾリル〕−□メチル］ −ベンゾニトリル； ４−（１−（４−メチル−１−シクロへキシリデン）−１−（１−イミダゾリル ）−メチルゴーベンゾニトリル。

４−口１−シクロノニヂデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル： ４−口１−（ビシクロ［’３．’３．１コーノンー９−イリデン）　−１−（１ −イミダゾリル）−メチルコーベンゾニトリル： ４−（１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［５゜５コウンデシー３−イリ デン）−メチルゴーベンゾニトリル； ４−［１−シクロオクチリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルコーペンゾ ニトリル； ４−口１−（２，６−シメチルー１−シクロへキシリデン）−１−（１−イミダ ゾリル）−メチルゴーベンゾニトリル： ４−口１−シクロへキシリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルゴーベンゾ ニトリル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１，２゜３−トリアゾール−１− イル）−メチルコーベンゾニトリル； ４−　［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１，２゜４−トリアゾール−１ −イル）−メチルゴーベンゾニトリル。

４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチルコー ペンゾニトリル、ヒドロクロリド。

４−［１−シクロブチリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルコーベンゾニ トリル。

５−［シクロペンチリデン−（ｌ−イミダゾリル）−メチルコーチオフエン−２ −カルボニトリル。

一般式Ｉの化合物は、エストロゲン生合成の阻害剤（アロマターゼ抑制剤）であ る、従って、これは、エストロゲンにより原因付けられるか又はエストロゲンに 依存している疾病の治療のために適当である。従って、これは、エストロゲン誘 導又は−刺激腫瘍、例えば乳癌（Ｍａｍｍａｋａｒｚ　ｉｎｏｍ）又は前立腺肥 大（Ｐｒｏｓｔａｔａｈｙｐｅｒｐｌａｓｉｅ）の治療のために好適である（Ｔ ｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、１９８４、１２３７〜＋２３９）　。

本発明による化合物は、受精能への影響にも重要である。従って、高いエストロ ゲン含有量がら生じる男性不妊症を、新規作用物質を用いて治すことができる。

更に、この化合物は、生殖能力のある年齢の女性において、エストロゲン消失に より排卵を抑制するための避妊剤として使用することができる。

アロマターゼ抑制剤は、おそら（切迫した心筋梗塞の治療にも適当である。それ というのも、高いエストロゲン含有量は、男性において、心筋梗塞を起こしうる からである（米国特許（ＵＳ）第４２８９７６２号明細書）。

アロマターゼ抑制作用を有する物質は、ステロイドの他に、非ステロイド性物質 、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１６５７７７〜０１６５７８４号明細書中に 記載の種々異なる窒素へテロ環、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

１９８６．２９．１３６２〜１３６９頁に記載のグルタル酸イミド、欧州特＃Ｆ （ＥＰ）第０１６５９０４号明細書中に記載の置換されたイミダゾペンゾール、 欧州特許（Ｅ　Ｐ　−Ａ　）第０２３６９４０号明細書ニ記載の置換されたヘテ ロ環式置換ドルオールニトリル並びに米国特許（ＵＳ−Ａ）第４７２８４６５４ ！明細書から由来する、場合により置換されたフェニル環を有するイミダゾ−及 び５，６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジンが公知であり、 このうち殊に、５−（ｐ−シアノフェニル）５，６，７．８−テトラヒドロイミ ダゾ［１，５ａｌピリジン、ヒドロクロリドは、非常に効果的なアロマターゼ抑 制剤として傑出している（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４８，８３４−８３８頁、１ ９８８）。

本発明の化合物は、従来公知の化合物に比べて、アロマターゼの生合成を、より 著しく、かつ同時により選択的に抑制することにより優れている０選択的作用と は、他の生合成を僅かに妨げることを示す。

更に、本発明の化合物は、キラルではなく、かつ従って、興なる作用を及ぼす対 掌体の１　：　ｌｆｉ金物として生じろる。

本発明のアロマターゼ抑制作用は、イン−ビトロ（１ｎ−ｙｉｔｒｏ）　（試験 ａ））ｔ’も、インービボ（ｉｎ−ｖｉｖｏ）　（試験ｂ））でも示すことがで きる０次の物質を代替して試験する： 試験ａ） ４−［シクロへキシリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルコーベンゾニト リル、ヒドロクロリド（Ａ）、４−ロシクロへキシリデン−１−（１−イミダゾ リル）−メチル］−ベンゾニトリル（Ｂ） 試験ｂ） 化合物Ａ、 化合物Ｂ、 ４−〔シクロペンチリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルコーベンゾニト リル＜Ｃ＞：　。

双方の試験において、比較物質として、米国特許ＣＵＳ−Ａ）９４７２８６４５ 号明細書から公知のアロマターゼ抑制剤ラセミ化合物の形の５−（ｐ−シアノフ ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，５ａ］ピリジン、ヒ ドロクロリドＣＤ）を使用する。

試験ａ）の記Ｉ！（ヒト胎盤中でのアロマターゼ抑制）アロマターゼの生合成を 妨げる化合物の能力を、ヒト胎盤から得られた細胞形質型顆粒（Ｍｉｋｒｏｓｏ ｍｅ）で試験する。エストロンへの［１β−”Ｈコーアンドロステンジオンの芳 誉族化における友応生成物として遊離する、トリチウム−マーキングされた水（ ”　Ｈ，Ｏ）の遊離をトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）及びシイテリ（Ｓｉｉｔ ｅｒｉ）（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２４９．５３６４−７２（１９７４）） の方法により、測定する。相当する抑制値（Ｋｉ、アロマターゼ）は、ジクソン （Ｄｉｘｏｎ）の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、９４．７６０（１９６５））によ り、抑制濃度に対してｌ　／　ｖのプロットのグラフ分析により、測定される。

化合物　Ｋｉ、アロマターゼ ４−０Ｈ−アンドロステンジオン＊　６２．Ｏｎモル／ＩＡ　Ｏ，１９ｎモル／ ｌ Ｄ　１．２ｎモル／１ ４−０Ｈ−アンドロステンジオン＊　４１．Ｏｎモル／ｌＢ　０．４８ｎ％＆／ １ 試験ｂ】の記載（発育不全のラッチにおけるアンドロステンジオンにより誘導さ れた子宮発育の影響）発育不全の酸ラッチに、３日置きに５１日１回、試験すべ き物質をアンドロステンジオンと組み合わせて与える。１つの群には、アンドロ ステンジオンのみ及び他のベヒクルのみを与える。ＲＪＩ！処理の１日後に、動 物を断頭及び除血により殺し、かつ子宮（内容物なし）の新たな重量を測定する 。子宮重量をｍｇ／体重１００ｇに換算する。各群について、平均値及び標準偏 差を計算する。対照群（アンドロステンジオン群もしくはベヒクル群）との相違 の表示を、変法分析により試験する。更に、アンドロステンジオン群に対する子 宮発育の抑制パーセント率を測定する。その際、ベヒクル群の子宮重量（基礎値 ）を、アンド口ステンジオン群の相当する重量から引く、こうして得られた値に 、基本値を引いた後の個々の配量群は、左右される。

化合物　配量　子宮重量　抑制％ ｍｇ／ｋｇ／日　ｌｌ１ｇ７ＫＧ＊　１００ｋｇ対照　ベヒクルｉｔ　６１．０ ：１６．１アンドロステン ジオン（ＡＤ）　３０　２１３．６：３２．４Ａ＋ｈＤ　２．０＋３０　１００ ．１＝１８．８　７４Ａ＋ＡＤ　０．２＋３０　、　１０８．２＝１１．９　６ ９Ｄ十ＡＤ　０．２＋３０　８３．２±　６．９　８６対照　ベヒクル＃　４８ ．８：５．０ アンドロステン ジオン（ＡＤ）　３０　１８３．５：２２．７ＢＥＡＤ　２．Ｏ＋３０　７２． ５＝１０．３　８２ＣＬＡＤ　２．Ｏ＋３０　６９．２＝　５．７　８５Ｄ＋Ａ Ｄ　０．２＋３０　６９．９：　６．６　８４構造的に非常に近い欧州特許（、 Ｅ　Ｐ　−Ａ　＞第０２３６９４０号明細書の化合物と比べて、一般式Ｉの本発 明の化合物は、シアノアリール−もＮ−へテロアリール基もが存在する炭素原子 の所に、二重結合を導入することにより、もはやキラル中心を有さない。キラル 中心を取り除くことにより、後処理及び立体異性体化合物の分離における問題が 回避される。投与すべき量の化合物は、次の範囲内で変化し、かつ各作用量をカ バーしうる。処理すべき状懸及び投与の方法に依存して、投与する化合物の量は 、１日当たりｏ、ｏｏｏｉ〜１０ｍｇ／体１ｋｇ、特に０．００１〜１ｍｇ／体 重ｋｇであってよい。

経口投与のためには、カプセル剤、火剤、錠剤、糖衣丸等を使用することができ る。配量ユニットは、作用物質の他に、薬学的に認容性の担持剤、例えば澱粉、 砂糖、ソルバイト、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルク等を含有していてよい。経 口通用のための固有の配量ユニットは、例えば、作用物質（アロマターゼ抑制剤 ）０．０５〜５０ｍｇを有していてよい。

非経口投与のために、作用物質は、生理学的に認容性の希釈剤中に溶かすか又は 懸濁されていてよい。希釈剤としては、溶解媒介物の添加を有する又は有さない 油、界面活性剤、！！濁−又は乳化剤混合物を、非常にしばしば使用する。使用 する油の例としては、次のものが挙げられるニオリープ油、落花生油、綿実油、 大豆油、ヒマシ油及びごま油。

この化合物は、デポ−注射（Ｄｅｐｏ℃１ｎｊｅｋｔｉｏｎ）又は内移植調剤（ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｐｒａｅｐａｒａｔ）の形でも使用することができ、これは 、遅延作用物質−放出を可能にするように、形成されていてよい。

内移植物は、不活性物貿として、例えば生物学的に分解可能なポリマー又は合成 シリコーン、例えばシリコーン弾性ゴムを含有していてよい、更に、この作用物 質を経皮適用のために、例えば膏薬中に施してもよい。

従って、本発明は、製剤及びこの製剤を製造するための化合物の、エストロゲン −起因疾病の治療のための使用にも間する。

更に、本発明は、一般式Ｉのシクロアルキレンアゾールの製法に関する。その際 、一般式１１７表し、並びにＸ、Ｙ及びＺは、式Ｉに記載のものを表す］の化合 物を、場合によりヒドロキシ基を良好な離脱基Ａに変換の後に、加熱又は塩基の 添加により、場合により付加的加熱下で、ＨＯＨの脱離により、又はヒドロキシ ル基を離脱基Ａに変えた場合には、ＨＡの脱離により、又は一般式ＩＴＴ： ものを表し、かつＵ及びＶは、ハロゲン原子を表し、これは同じ又は異なり、臭 素原子特に２個であってよいコのジハロゲニドと一般式１ｖ： ［式中、Ｙ及びＺは、式１に記載のものを表すコのへテロ環式化合物とを、場合 により補助塩基の使用下に反応させることにより、一般式Ｉの化合物にし、かつ これを場合により酸との反応により、薬物学的に認容性の付加塩に変える。

第１の変法においては、特に、ヒドロキシル基を、二重結合の導入前に、とドロ キシ化合物と例えば塩化チオニルとの反応により、塩素官能基に変える３次いで 、引き続く塩化水素の脱離は、更に加熱することにより、塩素化剤中で処理する ことができる。しかしながら一般的に、ＨＯＨ又はＨＡの脱離による二重結合の 導入は、塩基の作用下に実施するのが有利である。

塩基としては、その他に、例えば適度に濃縮した水性苛性ソーダ溶液又はトリエ チルアミンが使用される。

第２の変法において、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を、溶剤と共 に又は溶剤なしに行なうが、その際、溶剤なしに行なう場合、温度は化合物ＩＶ の融点−２００℃、特１ｎ１２０℃〜１７０℃テアル。

溶剤としては、例えば次のものを使用する　アセトニトリル、ジメチルホルムア ミド、ペンゾール、ドルオール又はクロルベンゾール。

補助塩基は、３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチ ルアニリンスはピリジンであってよいが、アルカリ金属水素化物、例えば水素化 ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウム又はアルカリアルコレート、例 えばカリウム−ｔ−ブタル−トでもよく、これらは、式ＩＶの化合物からアルカ リ塩を生じる。

本発明による薬物学的に認容性の酸付加塩への一般式Ｉの遊離塩基の変換は、塩 基と相当する酸との反応により、櫃準規定に従って行なう。

一般式１の化合物を製造するための詳細は、次の合成例１〜１１から明らかにな るが、これから、一般式１■のそれぞれの出発化合物の記載を省くことができる 。一般式ＩＩの他の出発化合物は、同様の工程により、相当する適合反応成分の 使用下に製造される。

例１ ４−［１−シクロへキシリデン−１−（イミダゾリル）−メチルツーベンゾニト リル、ヒドロクロリドａ）４−（１−（イミダゾリル）−メチルツーベンゾイミ ダゾール２３．１５ｇに、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド２５０ｍ１中で、冷却下に、 油中６０％の水素化ナトリウム１４．８ｇを少量宛て加え、かつ２５℃で１．５ 時間、水素発生が終了するまで撹拌する。この′ａ液に、４−（ブロムメチル） −ベンゾニトリル５０ｇを、２配分して、水冷下に加え、かつ２５℃で１゜５時 間撹拌する。後処理のために、水冷下に、水１００ｍ１を加え、０．２５時間冷 却し、酢酸エステル１゜５１中に注ぎ、水を用いて中和洗浄し、食塩及び水を用 いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、か つアセトン／ジエチルエーテルから晶出させた。４−［１−（イミダゾリル）− メチルツーベンゾニトリル３３．６ｇが融点１０２℃の無色結晶として得られる 。

ｂ）４−　［１−シクロへキシリデン−１−（イミダゾリル）−メチルツーベン ゾニトリル、ヒドロクロリド４−［１−（イミダゾリル）−メチルツーベンゾニ トリル１．８３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍ１中に溶かし、かつ−５０℃で、 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液７．３ ｍｌを加え、０．５時間撹拌し、シクロへキサノン１゜０５ｇと共に、−６０℃ で１時間後撹拌し、かつ２５℃まで加熱する０次いで、水を加え、酢酸エステル で希釈し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮し て乾燥させる。粗製４−［ｌ−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１−（イミ ダゾリル）−メチルツーベンゾニトリル２．７ｇが得られる。粗製４−［１−ヒ ドロキシシクロへキシル−１−イル−１〜（イミダゾリル）−メチルツーベンゾ ニトリル１．８ｇを塩化チオニル２０ｍ１中で１時間還流させる。次いで、真空 中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ジクロルメタン／メタノールを用い て、クロマトグラフィーにかける。融点１２８℃の遊離塩基３０４ｍｇが得られ 、塩酸を用いて油状の４−［１−シクロへキシリデン−１−（イミダゾリル）− メチルツーベンゾニトリル、ヒドロクロリドに変える。

例２ ４−［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルツーベンゾニト リル ４−［１−（イミダゾリル）−メチルツーベンゾニトリル５．０ｇをテトラヒド ロフラン１５０ｍ１中に溶かし、かつ−５０℃でテトラヒドロフラン中のリチウ ムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液を加え、−６０℃で０．５時間撹拌し 、シクロペンタノン２゜５ｇを加え、１時間後撹拌し、かつ２５℃まで加熱する 。次いで、水を加え、酢酸エステルで希釈し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗製４−〔１−ヒドロキシシ クロベンチ−１−イル−］　（イミダゾリル）−メチルツーベンゾニトリル６． ９ｇが得られる。

粗製４−［１〜ヒドロキシシクロベンチ−１−イル−１−（イミダゾリル）−メ チルツーベンゾニトリル６．９ｇを塩化チオニル８２ｍ１中で０．５時間還流さ せる。次いで、真空中で濃縮して乾燥させ、２ｎ−苛性ソーダ溶液を加え、ジク ロルメタンを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾 燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いて、クロマトグラフ ィーにかける。４−１：１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチ ルツーベンゾニトリル３．１ｇが融点１０８〜１１０℃の遊離塩基として得られ る。

例３ ４−口１−シクロへブチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニト リル ［１−（イミダゾリル）−メチルコーベンゾニトリル１０ｇをテトラヒドロフラ ン２７０　ｍ　ｌ中に溶かし、かつ−５０℃で、テトラヒドロフラン中のリチウ ムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液４０ｍ１を加え、−６０℃で０．５時 間撹拌し、シクロへブタノン６．５ｇを加え、１時間後撹拌し、かつ２５℃まで 加温する。次いで、水を加え、酢酸エステルを用いて希釈し、水を用いて中和洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗製４ −　口１−ヒドロキシシクロへブチ−１−イル−１−（イミダゾリル）−メチル ゴーベンゾニトリル１６ｇが得られる。

粗製４−［１−ヒドロキシシクロへブチ−１−イル−１−（イミダゾリル）−メ チルゴーベンゾニトリルｌｏｇを０℃でジクロルメタン１００ｍ１中に溶かし、 かつ塩化チオニル１０ｍ１と共に、４時間撹拌する。

次いで、油ポンプ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン１００ｍ１中に入 れ、かつジエチルアミン４０ｍ１と共に、２５℃で１８時間撹拌する。後処理の ために、水を加え、ジクロルメタンを用いて２回抽圧し、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステ ルを用いて、クロマトグラフィーにかける。４−［１−シクロヘブチリデン−１ −（イミダゾリル）−メチ）　ルコーベンゾニトリル２．０３ｇが油状遊離塩基 として得られる。

例４ ４−口２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニトリ ル ４−’［１−（イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニトリル５．Ｏｇをテトラヒ ドロフラン１００ｍ１中に溶かし、かつ−５０℃で、テトラヒドロフラン中のリ チウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液２０ｍ１を加え、−６０℃で０． ５時間撹拌し、２−アダマンタノン４．３ｇを加え、１時間後撹拌し、かつ２５ ℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エステルを用いて３回抽出し、水で中 和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥させる。粗 製４−［２−ヒドロキシアダマンチー１−イル−１−（イミダゾリル）−メチル ゴーベンゾニトリル６．６６ｇが得られる。

粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチー１−イル−１−（イミダゾリル）−メチ ルゴーベンゾニトリル６゜６６ｇをジクロルメタン５０ｍ１中に０℃で溶かし、 かつ塩化チオニル１２．７ｍｌと共に０℃で１時間撹拌する。次いで、真空中で 濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリエチルアミン２４ ｍ１と共に２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸ニスデルを用いて４回抽出し、食塩 水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、 かつシリカゲルで、ジクロルメタン／アセトンを用いて、クロマトグラフィーに かける。４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチルコーベン ゾニトリル１．５５ｇが融点１５５°Ｃの遊離塩基として得られる。

例５ ４−［ｌ−シクロへキシリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルゴ ーベンゾニトリルａ）４−　［：１−　（１，２，４−トリアゾリル）　−メチ ルゴーベンゾニトリル １．２．４−トリアゾール２３．５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍ １中で、冷却下に、油中６０％の水素化ナトリウム１４．１５ｇを少量宛加え、 かつ２５℃で１時間、水素発生が終了するまで撹拌する。この溶液に、５℃で、 ４−（ブロムメチル）−ベンゾニトリル５０ｇを２配分して、水冷下に加え、か つ２５℃で２時間撹拌する。後処理のために、水冷下に水２００ｍ１を加え、１ 時間撹拌し、酢酸エステルを用いて抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、シリカゲルで、ジクロルメタン／メタ ノールを用いて、クロマトグラフィーにかける。４−　［１−（１，２，４−ト リアゾリル−メチルゴーベンゾニトリル３１．７３ｇが融点７２〜７３℃の無色 結晶として得られる。

ｂ）４−口ｌ−シクロへキシリデン−１−（１，，２゜４−トリアゾリル）−メ チルコーベンゾニトリル４−　［１−（Ｌ　２，４−トリアゾリル）−メチルゴ ーベンゾニトリル５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶かし、かつ−５０ ℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液 ２０ｍ１を加え、０．５時間撹拌し、シクロへキサノン２．９ｇと共に、−７０ ℃で１時間後撹拌し、かつ２５℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エステ ルを用いて抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中 で濃縮して乾燥させる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１ −（１，２，４−トリアゾリル）−メチルゴーベンゾニトリル７．２４ｇが得ら れる。

粗製４−口１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１−（１，２，４−トリア ゾリル）−メチルコーベンゾニトリル７゜２４１ｇをジクロルメタン５０ｍ１中 に０℃で溶かし、かつ塩化チオニル２２．７ｍｌと共に０℃で１時間撹拌する。

次いで、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリ エチルアミン３０ｍ１と共に２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて ４回抽出し、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃 縮して乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマト グラフィーにかける。４−［１−シクロへキシリデン−１−（１，２，４−トリ アゾリル）−メチルヨーベンゾニトリル１．４５ｇが融点９２〜９３℃の遊離塩 基として得られる。

例６ ４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルヨ ーベンゾニトリル４−［１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルヨーベンゾ ニトリル５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶かし、かつ−５０℃で、テ トラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液２０ｍ１ を加え、０゜５時間撹拌し、シクロペンタノン２．４ｇと共に一７０℃で１時間 後撹拌し、かつ２５℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エステルを用いて ２回抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮 して乾燥させる６粗製４−［ｌ−ヒドロキシシクロベンチ−１−イル−１−（１ ，２，４−トリアゾリル）−メチルヨーベンゾニトリル７．２１ｇが得られる。

粗製４−［１−ヒドロキシシクロベンチ−１−イル−１−（１，２，４−トリア ゾリル）−メチルヨーベンゾニトリル７．２１ｇをジクロルメタン５０ｍ１中に ０℃で溶かし、かつ塩化チオニル２４ｍ１と共に０℃で１時間撹拌する０次いで 、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリエチル アミン３２ｍ１と共に２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて４回抽 出し、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して 乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ ィーにかける。４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリ ル）−メチルコーベンゾニトリル２．１ｇが融点７２℃の遊離塩基として得られ る。

例７ ４−〔ｌ−シクロへブチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルコ ーベンゾニトリル４−　［１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルコーベン ゾニトリル５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶かし、かつ−５０℃で、 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液１９． ８ｍｌを加え、０．５時間撹拌し、シクロへブタノン３．０５ｇと共に一７０’ Ｃで１時間後撹拌し、かつ２５℃まで加温する０次いで、水を加え、酢酸エステ ルを用いて２０抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真 空中で濃縮して乾燥させる。粗製４−〔ｌ−ヒドロキシシクロへブチ−１−イル −１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルヨーベンゾニトリル７．９ｇが得 られる。

粗製４−［１−ヒドロキシシクロへブチ−１−イル−１−（１，２，４−トリア ゾリル）−メチルヨーベンゾニトリル７ｇをジクロルメタン５０ｍ１中に０℃で 溶かし、かつ塩化チオニル２０ｍ１と共に０℃で１時間撹拌する。次いで、油ポ ンプ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリエチ ルアミン３０ｍ１と共に２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回 抽出し、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し て乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラ フィーにかける。４−［１−シクロへブチリデン−１−（１，２，４−トリアゾ リル）−メチルコーベンゾニトリル１．９ｇが融点７９〜８０℃の遊離塩基とし て得られる。

例８ ４−［２−アダマンチリデン−１−（ｌ、２．４−イミダゾリル）−メチルヨー ベンゾニトリル４−　［１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチルヨーベンゾ ニトリル５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１中に；容かし、かつ−５０℃で、 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液１９． ８ｍｌを加え、０．５時間撹拌し、アダマンタノン４．２５ｇを加え、−７０℃ で１時間後撹拌し、かつ２５℃まで加温する。次いで、水を加え、酢酸エステル を用いて２回抽出し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空 中で濃縮して乾燥させる。粗製４−Ｃ２−ヒドロキシアダマンチー２−イル−１ −（１，２，４−トリアゾリル）−メチルヨーベンゾニトリル９ｇが得られる。

粗製４−［２−ヒドロキシアダマンチー２−イル−１−（１，２，４−トリアゾ リル）−メチル〕−ベンゾニトリル９ｇをジクロルメタン５０ｍ１中に０℃で溶 かし、かつ塩化チオニル２４ｍ１と共に０℃で１時間撹拌する。次いで、油ポン プ真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリエチル アミン３２ｍ１を用いて２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回 抽出し、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し て乾燥させ、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いて、クロマトグ ラフィーにかける。４−［２−アダマンチリデン−１−（１，２，４−トリアゾ リル）−メチルヨーベンゾニトリル５．３ｇが融点１３０℃の遊離塩基として得 られ、これを塩酸を用いて融点１０５℃のヒドロクロリドに変える。

例９ ４−［シクロへキシリデン−１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチルコーベ ンゾニトリルａ）４−アジドメチルベンゾニトリル ４−ブロムメチルベンゾニトリル５０ｇを１．３−ジメチル−２−イミダゾリジ ノン３５０ｍ１中に溶かし、かつ２５℃で、アジ化ナトリウム３２．５ｇと共に 撹拌する。引き続き、水冷下に、水５００ｍ１を加え、ジクロルメタンを用いて ２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥 させ、シリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにか ける。４−アジドメチルベンゾニトリル３９ｇが無色液体として得られる。

ｂ）４−　［１−（１，２，３−１リアゾリル）−メチルツーベンゾニトリル ４−アジドメチルベンゾニトリル３８．９ｇを、ドルオール４００　ｍ　ｌ中で トリメチルシリルアセチレン４２ｍ１と共に、１２０℃で５時間還流させ、更に トリメチルシリルアセチレン２１ｍ１を加え、かつもう一度１２０℃で３時間還 流させる。次いで、真空中で濃縮し、かつ粗製４−４４−トリメチルシリル−（ １゜２．３−トリアゾール−１−イル）−メチルコーベンゾニトリル６３ｇが得 られる。

これを氷酢酸７００ｍ１．水３８０ｍ１並びにテトラヒドロフラン１１０ｍ１の 混合物と共に２時間還流させる。後処理のために、炭酸水素ナトリウム溶液中に 注ぎ、ジクロルメタンを用いて３回抽出し、水を用いて中和洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、かつ酢酸エステル／ヘキサンか ら再結晶させる。４−　［１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチルツーベン ゾニトリル３２゜８ｇが融点８３℃の無色結晶として得られる。

ｃ）４−［１−シクロへキシリデン−１−（１，２゜３−トリアゾリル）−メチ ルツーベンゾニトリル４−［１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチル］−ヘ ンゾニトリル５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶かし、かつ−５０℃で 、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液２０ ｍ１を加え、０．５時間撹拌し、シクロへキサノン２．９ｇを加え、−７０℃で １時間後撹拌し、かつ２５℃まで加温する０次いで、水を加え、酢酸エステルを 用いて３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃 縮して乾燥させる。粗製４−［ｌ−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１−（ １，２，３−トリアゾリル）−メチルコーベンゾニトリル７．６ｇが得られる。

粗製４−［ｌ−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イル−１−（１，２，３−トリア ゾリル）−メチルコーベンゾニトリル７．６ｇをジクロルメタン５０ｍ１中に０ ℃で溶かし、かつ塩化チオニル２２．７ｍｌと共に０℃で１時間撹拌する。次い で、真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリエチ ルアミン３０ｍ１と共に２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回 抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ 、かつシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いて、クロマトグラフィーに かける。４−［１−シクロへキシリデン−１−（１，２，３−トリアゾリル）− メチルコーベンゾニトリル２．６ｇが遊離塩基として得られる。

例１０ ４−［１−シクロペンチリデン−１−（ｘ、２．３−トリアゾリル）−メチルコ ーベンゾニトリル４−　［１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチルコーペン ゾニトリル５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶かし、かつ−６０℃で、 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液２０ｍ １を加え、０．５時間撹拌し、シクロペンタノン２．４ｇを加え、−７０℃テ１ 　ｍｔＭｓ後ｔｔｌ拌し、カッ２５℃まで加温する０次いで、水を加え、酢酸エ ステルを用いて３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真 空中で濃縮して乾燥させる。粗製４−［１−ヒドロキシシクロベンチ−１−イル −１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチルツーベンゾニトリル７．１ｇが得 られる。

粗製４−［１−ヒドロキシシクロペンチ−１−イル−１−（１，２，３−トリア ゾリル）−メチルツーベンゾニトリル７．１ｇをジクロルメタン５０ｍ１中に０ ℃で溶かし、かつ塩化チオニル２４ｍ１と共に０℃で１時間撹拌する０次いで、 真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロルメタン５０ｍ１中に溶かし、トリエチルア ミン３２ｍ１と共に２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エステルを用いて３回抽出 し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、か つシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エステルを用いて、クロマトグラフィーにかけ る。４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチ ルツーベンゾニトリル２．１ｇが融点？℃の遊離塩基として得られる。

例１１ ５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カル ボニトリル ａ）１−（５−ブロム−２−チェニルメチル）−イミダゾール ５−ブロムチオフェン−２−カルバルデヒド２０ｇを２−プロパツール１００ｍ １中のホウ水素化ナトリウム４ｇを用いて常法で還元して、５−ブロム−２−チ オフェンメタノール２０ｇにする。これをジクロルメタン３０ｍ１と共に溶かし 、かつ塩化チオニル２５ｍ１と共に２５℃で２時間撹拌する。真空中での濃縮及 びドルオールを用いる２回の後蒸習後に、残分をジメチルホルムアミド１５ｍ１ 中に溶かし、かつジメチルホルムアミド３０ｍ１中のイミダゾール７．１４ｇ及 び水素化ナトリウム−油懸濁液（８５％）３．１５から生じたイミダゾールナト リウムの溶液に漬加する。

２５℃で２０時間後に、この混合物を２Ｎ塩酸上に加え、かつエーテルを用いて 抽出する。水相を炭酸カリウムを用いてアルカリ性にし、かつ酢酸エステルを用 いて抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し 、かつ原管で蒸留する。０゜０３ｍパールで融点１７０℃の１−（５−ブロム− ２−チェニルメチル）−イミダゾール１７．３ｇが得られる。

ｂ）５−　（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル １−（５−ブロム−２−チェニルメチル）−イミダゾールＬｏｇを、シアン化鋼 （１）Ｌｏｇと共に、ジメチルホルムアミド１５．０ｍｌ中で２０時間還流させ る０次いで、この混合物を水上に加え、結晶を吸引濾過し、かつ２５％アンモニ ア水２００ｍ１を用いて室温で１時間撹拌する０次いで、酢酸エステルを用いて 抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、かつ原管で 蒸留させる。５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニトリ ル６．２ｇが融点７３〜７５℃の橙色結晶として得られる。

ｃ）５−（シクロへキシリデン−１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２− カルボニトリル５−（ｌ−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カルボニト リル１．８ｇに、テトラヒドロフラン３０ｍ１中で、−５０℃で、テトラヒドロ フラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１．５モル溶液７．３ｍｌを加え、 かつ０．５時間後撹拌する。引き続き、シクロへキサノン１．０５ｇを一７０℃ で滴加し、−７０℃で１時間撹拌し、かつ次いで２５℃までゆっくりと加温する 。後処理のために、反応混合物を水上に加え、酢酸エステルを用いて抽出し、有 機相を２ｎ−塩酸を用いて抽出し、炭酸カリウムを用いてアルカリ性にし、酢酸 エステルを用いて新たに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃 縮して乾燥させる。粗製５−［ヒドロキシ−（１−イミダゾリル）−メチルコー チオフェンー２−カルボニトリルがフオームとして得られる。このフオームをジ クロルメタン１０ｍ１中、０℃で、塩化チオニル５ｍｌと共に１時間撹拌し、油 ポンプ真空中で濃縮して乾燥させ、かつトリエチルアミン７ｍｌと共に２５℃で ２０時間撹拌する０次いで水上に加え、酢酸エステルを用いて抽出し、水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、かつシリカゲルで、ジクロ ルメタン／イソプロパツールを用いてクロマトグラフィーにかける６い（らかの ５−［１−（シクロへキシニル）−（１−イミダゾリル）−メチルローチオフェ ン２−カルボニトリルの他に、５−（シクロへキシリデン−１−イミダゾリルメ チル）−チオフェン−２−カルボニトリル１８０ｍｇが黄色油状物として得られ る。

例１２ ５−［シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチルコーチオフエン−２ −カルボニトリルａ、５−（１−イミダゾリルメチル）−チオフェン−２−カル ボニトリル１．８ｇ及びシクロペンタノン０．９３ｍ１から、例１１と同様にし て、粗製物が得られ、これを原管で、２３０℃７０．０３ｍバールで蒸留する。

エーテルからの晶出後に、留出物から表題化合物１２０ｍｇが融点９０〜９２℃ の無色油状物として得られる。

ｂ、１）５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２−カルボニトリル ５−ブロムメチル−チオフェン−２−カルボニトリル（５−メチル−チオフェン −２−カルボニトリル５゜７ｇ及びＮ−ブロムスクシンイミド８．４２ｇを四塩 化炭素６８ｍ１中で、露光及び過酸化ベンゾイル１８５ｍｇの添加下に、臭素化 することにより製造される）８ｇをヘキサメチレンテトラミン５．６ｇを有する クロロホルム３５ｍ１中で還流で３０分間沸騰させる。

生じた塩を吸引濾過し、かつ酢酸３０ｍ１及び水３０ｍ１中で２時間還流で沸騰 させる。エーテルを用いて抽出し、水でエーテル相を洗浄し、乾燥させ、かつ蒸 発濃縮後に、５−シアンチオフェン−２−アルデヒド２．４３ｇが得られる。エ ーテル８０ｍ１中のシクロヘキシル−トリフェニルホスホニウムプロミド３ｇか ら、室温で、ヘキサン中のブチルリチウムの１．５モル溶液４．５＋ｎｌの滴加 により、相当するホスホランが製造され、これに、エーテル４５ｍ１中の５−シ アンチオフェン−２−アルデヒドＩｇを滴加する。室温で１６時間撹拌後に、沈 殿物を吸引濾過し、かつろ液を蒸発濃縮する。残分をイソプロパツールから再結 晶させる。融点９８〜１００℃の表題化合物す、１）６１０ｍｇが得られる。

第２の方法において、５−ブロムメチル−チオフェン−２−カルボニトリル２０ ｇを亜燐酸トリエチル２００ｍ１と共に、１５０℃まで４時間加温する。その後 に、４０〜６０℃１０．０６ｍパールで亜燐酸トリエチルを除去し、かつ残分を １３０〜１５０℃１０゜００４ｍパールで、原管で蒸留する。こうして、（５− シアン−２−チェニル）−メチル−ホスホン酸ジエチルエステル２４ｇが得られ る。このうち５ｇを、シクロペンタノン１．５ｍｌと共にテトラヒドロフラン５ ｍｌ中に滴加して、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の水素化ナトリウム／油（８０ ％の）５８１ｍｇの懸濁液にする。

室温で２時間撹拌後に、水上に加え、かつ酢酸エステルを用いて抽出する。酢酸 エステル相を乾燥させ、かつ蒸発濃縮し、かつ残分をインプロパツールから再結 晶させる。５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２−カルボニトリル３ ．０ｇが得られ、これは前記の生成物と同様のものである。

２）５−シクロペンチリデンメチル−チオフェン−２−カルボニトリル３ｇをジ クロルメタン３０ｍ１中に溶かし、かつジクミルメタン中の臭素の０．５モル溶 液３１ｍ１を加える。室温で３時間攪拌後に、酢酸エステルを用いて希釈し、希 チオ硫酸ナトリウム溶液とダゾール１３ｇと共に、アルゴン下に１２０℃で１２ 時間保持し、次いで２モル塩酸上に加え、かつエーテルを用いて抽出する。水相 を炭酸カリウムを用いてアルカリ性にし、かつ酢酸エステルを用いて抽出する。

酢酸エステルを水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発濃縮後に、粗製物が得られ、こ れを、シリカゲル２５０ｇ上で、ジクロルメタン／イソプロパツール（１００： Ｏ〜９７：３）を用いてクロマトグラフィーにかけるその後にエーテルから晶出 させ、かつこうして、５−［シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチ ルコーチオフエン−２−カルボニトリル７０ｍｇが得られ、これは、ａ、に記載 の物貿と同様のものであるζ　前記と同様にして、本発明による式Ｉの他の化合 物を製造した、すなわち： ！　４−　［１−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シフ　クロへキシリデ ン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル；融点１１１〜１ １３℃４−ＣＩ−シクロへブチリデン−１−（１，２，３−トリアゾール−１− イル）−メチルクーベンゾニトリル；融点９１〜９３℃ Ｆ　４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチルコーペン ゾニトリル、油状物４−［１−シクロへブチリデン−１−（１−イミダゾ油状物 ４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロへキシリデン）−１−（１−イミダゾ リル）−メチルゴーベンゾニトリル；油状物 ！　４−　［１−（３，４−ジメチル−１−シクロペンチリデン）−１−（１− イミダゾリル）−メチルクーベンゾニトリル；　（異性体混合物シス／トランス ）、油状物 ４−〔１−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシリ・　°　デン）−１−（１ −イミダゾリル）−メチル〕−ベンゾニトリル；油状物 ４−［１−（４−メチル−１−シクロへキシリデン）リル；融点８５〜８７℃ ４−［ｌ−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル：油状物４−１：１−＜ビシクロ［３，３，１コーノン−９−イリデン ）−１−（１−イミダゾリル）−メチルクーベンゾニトリル；融点１３８〜１３ ９℃ ４−　ＣＩ−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［５゜５］ウンデシー３−イ リデン）−メチルコーベンゾニトリル；油状物 ４−［ｌ−シクロオクチリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチルクーベン ゾニトリル；融点１１１〜４−　［１−（２，６−シメチルー１−シクロへキシ リデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチルゴーベンゾニトリル；油状物 ４−口１−シクロへキシリデン−１−＜１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル；融点１２８℃４−ＣＩ−（２−アダマンチリデン）−１−（１，２゜ ３、−トリアゾール−１−イル）−メチルゴーベンゾニトリル：融点１５１〜１ ５３℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１，２゜４−トリアゾール−１− イル）−メチルクーベンゾニトリル；融点１０５℃ ４−［１−（２−アダマンチリデン）　−１−（１−イミダゾリル）−メチルク ーベンゾニトリル、ヒドロクロリド；フオーム ４−口１−シクロブチリデン’）−１−（１−イミダゾリル）−メチルクーベン ゾニトリル：融点１２０〜１２２℃。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、▲数式、化学式、表等があり ます▼は、アルキル置換基少なくとも１個を有する又は有さない炭素環式又は炭 素多環式系を表わし、Ｘは、 基▲数式、化学式、表等があります▼、酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ 及びＺは、互いに独立してメチン基▲数式、化学式、表等があります▼又は窒素 原子を表わす］のシクロアルキレンアゾール並びに酸との薬学的に認容性のその 付加塩。 ２．▲数式、化学式、表等があります▼は、シクロベンチリデン−、シクロヘキ シリデン−又はシクロヘブチリデン基を表す、請求項１記載のシクロアルキレン アゾール。 ３．▲数式、化学式、表等があります▼は、シクロブチリデン−、シクロオクチ リデン−、シクロノニリデン−、シクロデシリデン基を表す、請求項１記載のシ クロアルキレンアゾール。 ４．▲数式、化学式、表等があります▼は、２−アダマンチリデン基を表す、請 求項１記載のシクロアルキレンアゾール。 ５．▲数式、化学式、表等があります▼は、ビシクロ［３，３，１］−ノン−９ −イリデン−又はスピロ［５，５］ウンデシ−３−イリデン基を表す、請求項１ 記載のシクロアルキレンアゾール。 ６．▲数式、化学式、表等があります▼は、直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−ア ルキル置換基少なくとも１個を有する、請求項１記載のシクロアルキレンアゾー ル。 ７．▲数式、化学式、表等があります▼は、炭素環式系であり、かつ直鎖又は分 枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキル置換基１〜４個を有する、請求項１記載のシクロ アルキレンアゾール。 ８．Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼橋を表す、請求項１記載のシクロアルケニル アゾール。 ９．Ｘは、硫黄原子を表す、請求項１記載のシクロアルケニルアゾール。 １０． ▲数式、化学式、表等があります▼ は、１−イミダゾリルー、１，２，３−又は１，２，４−トリアゾリル環を表す 、請求項１記載のシクロアルキレンアゾール。 １　１． ４−［１−シクロヘキシリデン−１−〔イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト リル，ヒドロクロリド；４−［１−シクロベンチリデン−１−（イミダゾリル） −メチル］−ベンゾニトリル； ４−〔１−シクロヘブチリデン−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニト リル； ４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリ ル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］ −ベンゾニトリル；４−［１−シクロベンチリデン−１−（１，２，４−トリア ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル；４−［１−シクロヘプチリデン−１−（ １，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル；４−［２−アダマン チリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル；４ −［１−シクロヘキシリデン−１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチル〕− ベンゾニトリル；４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，３−トリアゾ リル）−メチル］−ベンゾニトリル；５−（シクロヘキシリデン−１−イミダゾ リルメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル； ４−［１−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキシリデン）−１− （１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１，２，３−トリアゾール−１−イル） −メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロデシリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニ トリル； ４−［１−シクロヘブチリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル，ヒドロクロリド；４−［１−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシリ デン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ５−［シクロベンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチル］−チオフェン−２ −カルボニトリル；４−［１−（３，４−ジメチル−１−シクロペンチリデン） −１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル；（異性体混合物シス ／トランス）；４−［１−（３、５−ジメチル−１−シクロヘキシリデン）−１ −（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−〔１−（４−メチル−１−シクロヘキシリデン）−１−（１−イミダゾリル ）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロノニリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル； ４−〔１−（ビシクロ［３，３，１］−ノン−９−イリデン）−１−〔１−イミ ダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（１−イミダゾリル）−１−（スピロ［５，５］ウンデシ−３−イリ デン）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロオクチリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル； ４−［１−（２，６−ジメチル−１−シクロヘキシリデン）−１−（１−イミダ ゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１，２，３−トリアゾール−１− イル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−〔１−（２−アダマンチリデン）−１−（１，２，４−トリアゾール−１− イル）−メチル］−ベンゾニトリル； ４−［１−（２−アダマンチリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］− ベンゾニトリル，ヒドロクロリド； ４−［１−シクロブチリデン）−１−（１−イミダゾリル）−メチル］−ベンゾ ニトリル。 １２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、▲数式、化学式、表等があり ます▼は、アルキル置換基少なくとも１個を有する又は有さない炭素環式又は炭 素多環式系を表わし、Ｘは、 基▲数式、化学式、表等があります▼、酸素−又は硫黄原子を表わし、かつ、Ｙ 及びＺは、互いに独立してメチン基　　▲数式、化学式、表等があります▼又は 窒素原子を表わす］のシクロアルキレンアゾールの製法において、一般式ＩＩ： 一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、▲数式、化学式、表等があ ります▼は，炭素環式又は炭素多環式系を表し、並びにＸ、Ｙ及びＺは、式Ｉに 記載のものを表す］の化合物を、場合によりヒドロキシ基を良好な脱離基Ａに変 換の後に、加熱又は塩基の添加により、場合により付加的加熱下で、ＨＯＨの脱 離により、又はヒドロキシル基を離脱基Ａに変えた場合には、ＨＡの脱離により 、又は一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、▲数式、化学式、表等が あります▼、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉに記載のものを表し、かつＵ及びＶは、ハロ ゲン原子を表し、これは同じ又は異り、臭素原子特に２個であってよい］のジハ ロゲニドと一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｙ及びＺは、式Ｉに記載の ものを表す］のヘテロ環式化合物とを、必要に応じて補助塩基の使用下に反応さ せることにより、一般式Ｉの化合物にし、かつこれを必要に応じて酸との反応に より、薬物学的に認容性の付加塩に変えることを特徴とする、一般式Ｉのシクロ アルキレンアゾールの製法。 １３．一般式Ｉの化合物少なくとも１種並びに薬学的に認容性の担持剤を含有す る製剤。 １４．医薬品の製造のための一般式Ｉの化合物の使用。