JP2008546830A - ｐＨ依存性の溶解度を有する有効成分の持続放出製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ｐＨ依存性の溶解度を有する活性素の持続放出のための新規な製剤に関する。本発明の製剤は、活性素の特定用量を有する親水性ポリマーをベースとするマトリックス支持体を含み、有機酸の酸性塩の形態で１種または複数種の酸性化剤をさらに含む。

Description

本発明は、薬剤のさまざまな活性成分に使用できる新規な持続放出製剤に関する。

本発明は特に、ｐＨ依存性の溶解度を示す、塩基の形態またはこれらの塩基の付加塩の形態で使用される活性成分の持続放出に適した新規な製剤に関する。特に本発明は、ゾルピデムと一緒に使用することができるが、この活性成分単独に限定されない持続放出製剤に関する。

ゾルピデムは、本発明による製剤の使用に好適な短時間作用型催眠薬である。ゾルピデムは、イミダゾピリジンの化学的ファミリーから誘導される活性成分である。これは、錠剤の形態で経口投与される。

ゾルピデムは迅速に作用し、上限６時間の範囲にわたる作用期間を有する。薬力学的および薬物動態学データは、ゾルピデムが迅速吸収作用と迅速生物利用能の双方を有することを示す。具体的には、ゾルピデムの７０％が、使用された治療的用量において、経口投与後に利用可能であり、これは、従来の形態においては５から１０ｍｇの範囲である。最大血漿濃度は、０．５から３時間に到達し、半減期は短く、平均２．４時間である。

ゾルピデムの即時放出投与形態は既に公知である。これらは製剤が胃腸管において迅速に分解し、胃腸管の流動体中に溶解し、次いで活性成分が吸収され、患者に眠気を誘発することによってその薬理学的効果を生じることを可能にする。

所望の睡眠期間と人体から薬剤の排出に要する期間との双方に両立できる期間にわたって活性成分を放出することを可能にするゾルピデムの持続放出投与形態もまた、知られている。

このような持続放出形態は、文献ＥＰ−Ａ−１１３５１２５に具体的に記載され、ここではセルロース系ポリマー材料の塊中に埋め込まれた活性成分を含む単一層を含む持続放出錠剤について記載されている。水性媒体と接触するとマトリックスを形成するこのポリマー材料は、活性成分の溶解を遅延させることができ、その結果比較的ゆっくりとその薬理学的効果を生じさせることができる。

文献ＥＰ−Ａ−１１３５１２５にはまた、ゾルピデムの持続放出製剤の他の実施形態について記載されている。例えば、ゾルピデムが２つの構成要素、例えば外側にある即時放出構成要素と例えば内側にある持続放出構成要素とに存在する多層錠剤が記載されている。

持続放出構成要素は、ポリマー材料（特にセルロース系ポリマー）の層またはコア部を含み、この層またはコア部がこれが含むゾルピデムの量を即時放出構成要素よりもゆっくりと放出する。この実施形態によれば、各構成要素に含まれる２つのゾルピデム用量の総量が患者に投与することが望ましい用量に相当する。

遭遇する消化媒体のｐＨの影響を受けずにゾルピデムの溶解性を維持するために十分低いミクロ−ｐＨを確保するために、文献ＥＰ−Ａ−１１３５１２５では、例えば、クエン酸、酒石酸またはフマル酸の酸性化剤の使用について記載している。本特許出願において、「局所ミクロ−ｐＨ」（または「局所ｐＨ」）の用語は、該製剤が胃腸管において溶解する際、該製剤の直後の周辺環境において、具体的に、該製剤の非分解部分において、水が一定の時点において既に浸透した部分にあるｐＨを意味することが意図される。

しかし、これらの酸性化剤には、特定の条件下、該製剤に存在するセルロース系ポリマーと反応し得るという欠点がある。

従って、該製剤が熱および湿気に曝される場合、該酸性化剤は該製剤のマトリックス賦形剤を構成するセルロース系ポリマーの部分的加水分解を引き起こし、その結果短いポリマー鎖を生じる可能性があることが分かった。次いで、酸性化剤による該ポリマーの分解は、該製剤の安定減少をもたらし得、製造業者は余儀なく熱および湿気に関してより厳格な保存条件を勧告し、またはより気密／水密な包装システムを備えざるを得ない可能性がある。

本発明の目的は、ｐＨの影響を受けずに、マトリックスに存在するポリマーが分解することなく、または活性成分の安定性に対して負の効果が全くなく、局所ｐＨを該活性成分の溶解度を確保するのに十分低く維持することを可能にする持続放出製剤を提供することによって、この欠点を解決することである。

本発明の第１の主題は、このような持続放出製剤に関する。

ｐＨ依存性の溶解度を有する活性成分の持続放出のための本発明の製剤は、活性成分の所定用量を含む親水性ポリマーをベースとするマトリックス賦形剤を含み、有機酸の酸性塩の形態で１種または複数種の酸性化剤を含むことを特徴とする。該酸性化剤の酸性塩は、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸またはリンゴ酸の酸性塩およびこれらの混合物であり得る。

事実、このような酸性化剤は、低い局所ｐＨを維持し、その結果ｐＨの影響を受けずに該活性成分の放出を確保することを可能にするが、これらが接触している親水性ポリマーマトリックスの分解を全く引き起こさないことが分かった。

酸性塩の形態の酸性化剤の例は、酒石酸一カリウム（または酸性酒石酸カリウム）、酒石酸一ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウムおよび／またはこれらの混合物である。上記酸性塩のなかでも、酒石酸一カリウムは、酒石酸ゾルピデムまたはヘミ酒石酸ゾルピデムの安定性になんら影響を与えない利点も有する。

酸性化剤の割合（％）は、該製剤の総重量に対して計算して、約２重量％から約１０重量％であり、例えば約４重量％から約８重量％である。

本発明がゾルピデムの製剤に限定されないことはいうまでもない。溶解度が周囲のｐＨに依存する他の活性成分を本発明の文脈において使用することができる。これは、特に、遊離の塩基の形態または塩の形態にて該製剤に存在する塩基性活性成分の場合にあてはまり、これらの活性成分は、中性ｐＨにおいておよびｐＫａ値が２より大きい場合は、水性媒体中で不溶性または弱溶解性である。

例えば、本発明と一緒に使用することができる他の活性成分は、Ｎ−［２−［（４−アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］エチル］−２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシイミド、５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキソジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド、クロピドグレルおよびミゾラスチンである。

本発明の文脈において使用することができる活性成分は、塩基、付加塩、特に酸性塩、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち水の分子もしくは溶媒の１つまたは複数との会合あるいは組合せの形態で存在することができる。例えば、ゾルピデムは、ヘミ酒石酸塩の形態で使用することができる。

本発明の製剤は、活性成分の持続放出を可能にするマトリックス賦形剤を含む。親水性ポリマーをベースとするマトリックス賦形剤の例として、セルロースおよびこの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース、植物ゴムおよびこの誘導体、アルギン酸誘導体ならびにデンプンおよびこの誘導体に言及することができる。

本発明の持続放出製剤はまた、この種の製剤で使用される従来の成分を含む。従って、本発明の製剤は、当業者に公知なものから選択される１種または複数種の希釈剤、離解剤、結合剤、潤滑剤、流動賦形剤および着色剤を含むことができる。

希釈剤の例として、ラクトースおよびこの誘導体（例えば、ラクトース一水和物）、セルロースおよびこの誘導体（例えば、微結晶セルロース）、マンニトール、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウムならびにデンプンおよびこの誘導体（特にα化デンプンおよび架橋デンプン）に言及することができる。

結合剤の例として、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこの誘導体（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５）ならびにポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０）に言及することができる。

離解剤の例として、デンプンおよびこの誘導体（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）、架橋ポビドン、クロスカルメロースならびに低分子量ヒドロキシプロピルセルロースに言及することができる。

潤滑剤の例として、ステアリン酸およびこの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、ステアリルフマル酸ナトリウムならびにグリセリルベヘネートに言及することができる。

流動賦形剤の例として、シリカおよびこの誘導体、例えば、無水コロイダルシリカ、コロイダル二酸化ケイ素ならびにタルクについて言及することができる。

着色剤の例として、金属酸化物、例えば、鉄（特に赤鉄または黄鉄）酸化物、インジゴチン、クルクミン、リフラビン、タートラジン、アゾルビン、カルミン、エリスロシン、ｒｅｄ２Ｇ、特許ブルーＶ、クロロフィル、クロロフィル銅錯体、カロテノイド、パプリカの抽出物、アントシアン、二酸化チタン、アルミニウム、銀、金および他の医薬的に許容される着色剤に言及することができる。

１つの実施形態によれば、本発明の製剤は、フィルム被覆層を含む。該フィルム被覆層は、１種または複数種の不透明化剤、可塑剤、染料およびまた１種または複数種のフィルム形成性ポリマー賦形剤を含むことができる。

これらの成分は、当業者に知られているものから選択される。不透明化剤の例として、酸化チタンに言及することができ、可塑剤の例として、ポリエチレングリコールおよびこの誘導体に言及することができ、賦形剤の例として、ラクトースおよびこの誘導体、例えば、ラクトース一水和物に言及することができる。フィルム形成性ポリマー賦形剤の例として、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびポリビニルアルコールに言及することができる。

一般に、本発明の製剤は、持続放出構成要素および場合によって即時放出構成要素を含む。

本発明によれば、「即時放出構成要素」の用語は、即時放出活性成分の所定量、例えば、即時放出錠剤もしくは小丸薬、またはゼラチンカプセルもしくは錠剤に製剤されるこれらの用量のいくつか；錠剤における即時放出マトリックス；多層錠剤における即時放出層；コーティング錠剤における即時放出コーティング層などを含む用量を意味することが意図される。

「持続放出構成要素」の用語は、持続放出活性成分の所定用量、例えば、持続放出錠剤またはゼラチンカプセルもしくは錠剤に製剤されるこれらの用量のいくつか；錠剤における持続放出マトリックス；多層錠剤における持続放出層などを含む用量を意味することが意図される。

本発明の製剤の単位投与形態としては、錠剤、特にコア部を有する、多層の被覆された錠剤などの経口形態；軟質または硬質のゼラチンカプセルが含まれる。

１つの実施形態によれば、本発明の製剤は、多層錠剤、特に二層錠剤からなる。

第１の層は、即時放出層であり、ゾルピデムの単回用量を含み、水と接触して迅速に分解することによって、第１の層が含む全てのゾルピデムを送達する。第２の層は、持続放出層であり、またゾルピデムの単回用量を含み、浸食および拡散によって該活性成分を徐々に送達する。この２つの層の各活性成分の含有量は、変化させ得；一般に、それぞれの用量は、実質的に同じレベルの量である。

例えば、即時放出層は、該製剤に含まれる活性成分の総用量の４０％から５５％、例えば４８％の活性成分を含むことができ、持続放出層は、該製剤に含まれる活性成分の総用量の４５％から６０％、例えば５２％を含むことができる。

従って、１つの実施形態によれば、本発明の製剤には、溶解度がｐＨ依存性である活性成分、および１種または複数種の結合剤を含み、希釈剤、離解剤、潤滑剤または着色剤などの１種または複数種の他の賦形剤を場合によって含む第１の即時放出層と、
該第１の層に隣接し、溶解度がｐＨ依存性である活性成分、酸性塩の形態の１種または複数種の酸性化剤、および１種または複数種のマトリックス賦形剤を含み、希釈剤、結合剤、潤滑剤または着色剤などの１種もしくは複数種の他の賦形剤を場合によって含む第２の持続放出層と、が含まれる。

１つの実施形態によれば、該第１の即時放出層には、考慮中の該第１の層の総重量に対する重量パーセントとして、
１重量％から１０重量％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
５０重量％から９５重量％の希釈剤、
０重量％から１０重量％の離解剤、
０重量％から５重量％の結合剤、
０．５重量％から２．５重量％の潤滑剤、
０重量％から０．５重量％の流動剤、
０重量％から１重量％の着色剤
が含まれる。

１つの実施形態によれば、該第２の持続放出層には、考慮中の該第２の層の総重量に対する重量パーセントとして、
１重量％から１０重量％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
４０重量％から８０重量％の希釈剤、
２０重量％から５０重量％のマトリックス賦形剤、
５重量％から１５重量％の酸性化剤、
０．５重量％から２．５重量％の潤滑剤、
０重量％から０．５重量％の流動剤
が含まれる。

この実施形態によれば、該製剤にはまた、第１および第２の層を被覆する、フィルム被覆層が含まれ得る。このフィルム被覆層は、市販の組成物、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ３２Ｆ２０７９７およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ−１−１４１８の名称で販売されている製品から作製することができ、一般に、主成分として、フィラー賦形剤、ポリマー結合剤、不透明化剤、可塑剤、着色剤および溶媒が含まれている。

第１および第２の層に含まれている賦形剤は、酸性化剤を例外として、互いに同じでありまたは異なっていてよい。

本発明による組成物は、当業者に知られている方法によって調製することができる。即時放出錠剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトールもしくはラクトースなどの希釈剤と一緒に塩基の形態または塩の形態における活性成分の混合物を直接圧縮することによって調製することができる。離解剤または潤滑剤などの他の賦形剤を添加することができる。機能性賦形剤間およびまたこれらの希釈剤間の選択は、当業者によく知られている。

もう１つの実施形態によれば、活性成分と適切な希釈剤、離解剤および結合ポリマーとの混合物を水一粒状化し、次いで得られた粒状化物質を調整および乾燥し、潤滑剤を添加し、その後錠剤圧縮機で圧縮することによって該錠剤を調製することができる。

使用される方法は、一般に文献、例えば、Ｂ．Ｂ．Ｓｈｅｔｈ、Ｆ．Ｊ．Ｂａｎｄｅｌｉｎ、Ｒ．ＪＦ．Ｓｈａｎｇｒａｗ、Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ，ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ編、Ｄｅｋｋｅｒ Ｎ．Ｙ．（１９８０年）に記載されている。

該持続放出錠剤は、離解剤を用いることなしに、該製剤中にマトリックス賦形剤を取り込むことによって調製することができる。例えば、このようなマトリックス賦形剤は、例えば、セルロースをベースとする上記親水性ポリマーであり、この親水性ポリマーは水と接触すると膨潤し、膨潤したポリマー網状組織を通過する拡散によって、持続する仕方で活性成分を放出する。

いくつかの層またはいくつかの被覆剤を有する錠剤を調製するための方法は、Ｗ．Ｃ．Ｇｕｎｓｅｌによってｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏａｔｅｄ ａｎｄ ｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ編、Ｄｅｋｋｅｒ Ｎ．Ｙ．（１９８０年）に記載されている。

ゾルピデムの６．２５ｍｇ用量を含む２層錠剤の調製
下記表Ｉに示される組成を有する錠剤を、上記一連の処理方法によって調製する。

ゾルピデムの１２．５ｍｇ用量を含む２層錠剤の調製
下記表ＩＩに示される組成を有する錠剤を、上記一連の処理方法によって調製する。

酒石酸ゾルピデムおよび酒石酸の１２．５ｍｇを含む２層錠剤の調製
下記表ＩＩＩに示される組成を有する錠剤を、上記一連の処理方法によって調整する。

本発明の製剤の安定性研究
本発明による製剤の安定性を、実施例３によって調製された製剤の安定性と比較する。

実験条件は以下の通りである：
バケット装置
溶解溶媒：脱気０．０１Ｍ ＨＣｌ５００ｍｌ
回転速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃、０．５℃
試験試料：１容器当たり１錠分析
溶解時間：６時間
試料採取：連続
読み取り：３０分まで５分毎、次いで６時間まで１５分毎
アッセイ：２９５ｎｍにおけるＵＶ分光測光法（キュベット：１０ｍｍ、フィルター：０．２２μｍ）
標準：ＨＣｌ０．０１Ｍにおける無水酒石酸塩（標準試薬）に換算して表される酒石酸ゾルピデムの２５ｍｇ／ｌにおける溶液。

得られた結果を図１および図２に表し、ここで図１は実施例３によって調製された製剤（酸性化剤として酒石酸を含むゾルピデム錠剤１２．５ｍｇ）を用いて得られた、時間の関数としての溶解プロファイルの展開を示し、図２は実施例２によって調製された製剤（酸性化剤として酒石酸一カリウムを含むゾルピデム錠剤１２．５ｍｇ）を用いて得られた、時間の関数としての溶解プロファイルの展開を示す。

実施例２の製剤は、実施例３によって調製された製剤の熱および湿気安定性より大きな安定性を示すようである。

図１は実施例３によって調製された製剤を用いて得られた、時間の関数としての溶解プロファイルの展開を示す。 図２は実施例２によって調製された製剤を用いて得られた、時間の関数としての溶解プロファイルの展開を示す。

Claims (15)

1. 親水性ポリマーをベースとするマトリックス賦形剤を含み、前記マトリックス賦形剤は活性成分の所定の用量を含み、有機酸の酸性塩の形態における１種または複数種の酸性化剤を含むことを特徴とする、ｐＨ依存性の溶解度を有する活性成分と一緒に使用することができる持続放出製剤。
2. 前記酸性化剤の酸性塩が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸またはリンゴ酸の酸性塩およびこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
3. 前記酸性化剤の酸性塩が、酒石酸一カリウム、酒石酸一ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウムおよび／またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
4. 前記酸性化剤の百分率が、前記製剤の総重量に対して約２重量％から約１０重量％、例えば約４重量％から約８重量％であることを特徴とする、請求項２または３に記載の製剤。
5. 前記活性成分が、ゾルピデム、Ｎ−［２−［（４−アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］エチル］−２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシイミド、５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキソジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸性塩、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド、クロピドグレルおよびミゾラスチンから選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
6. 前記酸性化剤の酸性塩が、酒石酸一カリウムであり、前記活性成分がヘミ酒石酸ゾルピデムであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
7. 前記マトリックス賦形剤を形成する前記ポリマーが、セルロースおよびこの誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース、植物ゴムおよびこの誘導体、アルギン酸誘導体ならびにデンプンおよびこの誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
8. １種または複数種の希釈剤、離解剤、結合剤、潤滑剤、流動賦形剤および着色剤を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
9. 第１の即時放出層（第１の即時放出層は、溶解度がｐＨ依存性である活性成分および１種または複数種の結合剤を含み、希釈剤、離解剤、潤滑剤または着色剤などの１種または複数種の他の賦形剤を場合によって含む。）と、
   第１の層に隣接する第２の持続放出層（第２の持続放出層は、溶解度がｐＨ依存性である活性成分、酸性塩の形態における１種または複数種の酸性化剤および１種または複数種のマトリックス賦形剤を含み、希釈剤、結合剤、潤滑剤または着色剤などの１種または複数種の他の賦形剤を場合によって含む。）と
   を含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
10. 第１の即時放出層が、考慮中の第１の層の総重量に対する重量パーセントとして、
    １重量％から１０重量％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
    ５０重量％から９５重量％の希釈剤、
    ０重量％から１０重量％の離解剤、
    ０重量％から５重量％の結合剤、
    ０．５重量％から２．５重量％の潤滑剤、
    ０重量％から０．５重量％の流動剤、
    ０重量％から１重量％の着色剤
    を含むことを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
11. 第２の持続放出層が、考慮中の第２の層の総重量に対する重量パーセントとして、
    １重量％から１０重量％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
    ４０重量％から８０重量％の希釈剤、
    ２０重量％から５０重量％のマトリックス賦形剤、
    ５重量％から１５重量％の酸性化剤、
    ０．５重量％から２．５重量％の潤滑剤、
    ０重量％から０．５重量％の流動剤
    を含むことを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
12. 主成分として、フィラー賦形剤、ポリマー結合剤、不透明化剤、可塑剤、着色剤および溶媒を含むフィルム形成性層を含むことを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
13. 第１の即時放出層の総重量に対する重量パーセントとして表されて、
    ４．８％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
    ６７．６５％のラクトース一水和物、
    ２０．０％の微結晶セルロース、
    ３．８％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、
    ２．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｍ．Ｐａ．ｓ、
    １．０％のステアリン酸マグネシウム、
    ０．２％の無水シリカコロイド、
    ０．０４９％の酸化鉄、
    適量の純水
    を含む第１の即時放出層と、
    第２の持続放出層の重量に対する重量パーセントとして表されて、
    ５．２％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
    ４０．６％のラクトース一水和物、
    ２５．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｍ．Ｐａ．ｓ、
    ２０．０％の微結晶セルロース、
    ８．０％の酒石酸一カリウム、
    １．０％のステアリン酸マグネシウム、
    ０．２％の無水コロイダルシリカ、
    適量の純水
    を含む第２の持続放出層と、
    フィルム被覆層の重量に対する重量パーセントとして表されて、
    ３６．０％のラクトース一水和物、
    ２８．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｍ．Ｐａ．ｓ、
    ２０．５４％の酸化チタン、
    １０．０％のポリエチレングリコール３３５０、
    ５．４６％のインジゴチン、
    適量の純水
    を含むフィルム被覆層と
    を含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。
14. 第１の即時放出層の重量に対する重量パーセントとして表されて、
    ２．４％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
    ７０．０５％のラクトース一水和物、
    ２０．０％の微結晶セルロース、
    ３．８％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、
    ２．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｍ．Ｐａ．ｓ、
    １．０％のステアリン酸マグネシウム、
    ０．２％の無水コロイダルシリカ、
    ０．０４９％の酸化鉄、
    適量の純水
    を含む第１の即時放出層と、
    第２の持続放出層の重量に対する重量パーセントとして表されて、
    ２．６％のヘミ酒石酸ゾルピデム、
    ３８．２％のラクトース一水和物、
    ３０．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｍ．Ｐａ．ｓ、
    ２０．０％の微結晶セルロース、
    ８．０％の酒石酸一カリウム、
    １．０％のステアリン酸マグネシウム、
    ０．２％の無水コロイダルシリカ、
    適量の純水
    を含む第２の持続放出層と、
    フィルム被覆層の重量に対する重量パーセントとして表されて、
    ３６．０％のラクトース一水和物、
    ２８．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｍ．Ｐａ．ｓ、
    ２４．６３％の酸化チタン、
    １０．０％のポリエチレングリコール３３５０、
    １．３７％の酸化鉄、
    適量の純水
    を含むフィルム被覆層と
    を含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。
15. 軟質または硬質のゼラチンカプセルの、錠剤の形態、例えばコア部を有する被覆された多層錠剤であることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。

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