JPH07502736A - 親水性巨大分子からなる骨格を有する作用物質含有固形物およびその調製法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 親水性巨大分子からなる骨格を有する作用物質含有固形物およびその調製法 技術分野 本発明は、親水性巨大分子と、マトリックス中に溶解、懸濁または乳化された作 用物質と、場合によっては更に、薬学的に許容できる骨格物質および補助物質と を含む正確に配量できる固形物、この固形物の新規の調製法および医薬、化粧品 、診断薬またはダイエツト食品（ヘルス・ケア）としての上記固形物の使用に関 する。作用物質としては、ヒドロピリジン誘導体、特に、ニフェジピン、ニトレ ンジピンまたはニソルジピンを使用するのが好ましい。

従来技術 固形物としての顆粒物またはペレットは、薬品工業において、主として、タブレ ット化の中間製品として使用される。この場合、成形によって、均一性にもとづ き技術的加工および配量精度を改善する、ダストを含まない流動性の粒状製品を 形成することを意図する。

更に、ペレットは、例えば、硬質ゼラチンカプセルに充填された、最新の多重ユ ニット医薬形態として、単一ユニット医薬形態（タブレットまたは糖衣錠）に比 して、下記の一連の利点を有するニーベレットは、消化管内に均一に分布される 。

−寸法が小さいので、モノリス状医薬形態に比して、特に、胃汁に耐えるよう被 覆した医薬形態の場合、胃内滞留時間が短い。

−ペレットは、まず顆粒に分解しなければならないプレスされたタブレットとは 異なり、単一集合体として消化管内でより迅速に溶解する。

一混合形として異なる作用物質を放出するペレットを配量できる。

しかしながら、先行技術のすべての方法には、成形体として加工できる顆粒物（ ペレット）を得るために粉状結晶作用物質および補助物質を成形する必要がある という基本的問題点がある。

この場合、構成プロセスと分解（理解）プロセスとを区別する。

これまで、すべての方法において、成形体として加工できる顆粒物またはペレッ トを得るには、多数の煩瑣な部分工程が必要であった。

分解プロセスの場合、−簡単にいって−まず、医薬物質および補助物質を粉砕し 、分級によって均一な粒度とし、次いで、混合する。次いで、乾式または湿式で 顆粒化する。即ち、粉体混合物を凝集させ、次いで、粉砕して顆粒を形成する。

次の工程において、必要な場合は、乾燥および再度の分級を行う。

顆粒構成の場合、管理されたプロセス（例えば、渦流暦法）において、顆粒化液 体を連続的に加え、同時に乾燥して、粉状医薬物質および補助物質から顆粒を形 成する。

次の特殊な円形化プロセス（例えば、Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ（登録商標））に よって、丸い球形顆粒（ペレット）とする。この場合、形成した不均一な顆粒を 丸く加工する際、医薬物質を含む材料が、ロスされ、顆粒化プロセスに直接にも どすことができないという欠点がある。これは、確実に、コスト的、廃棄物処理 技術的問題をなす。同時に、機械的成形に起因して、不均一な製品が生ずる。

特殊なペレット化技術は、例えば、ペレットの形状および機械的強度に関して極 めて不満足な結果を与える圧縮（プレス）および渦流層顆粒化による構成形乾式 ペレット化である。

これらのすべての製造プロセスは、技術的に煩瑣な多工程プロセスである。この プロセスは、技術的種類の多数のプロセスパラメータ（例えば、温度、混合物の 含水量、均一性、など）を特徴とする。

更に、すべての顆粒化、ペレット化法の場合、補助物質の全系列を使用する必要 がある。即ち、例えば、粉状体をコンパクトで加工可能な強固な形とするため、 結合剤または顆粒化液体を使用しなければならない。順守すべきすべてのプロセ スパラメータと関連させて、上記補助物質の相互の且つ医薬物質との共動作用を 判断できるよう、物理的・化学的挙動（例えば、溶解熱、溶解度、結晶化傾向） に関する極めて正確な知見および上記物質に関する広範な経験が必要である。

顆粒（ペレット）に対する薬学的要求は、概ね、加工される医薬物質および上記 医薬物質から処方される服用形態に依存する実験によって始めて充足できる。

従って、煩瑣なプロセスにおいて一定の製造条件の順守は、もちろん、極めて困 難である。即ち、公知の製造プロセスの場合、高度の開発、最適化作業にも拘わ らず、順守すべき多数のパラメータに起因して、各医薬物質について適切な方法 の発見は不可能である。

更に、先行技術にもとづき製造したペレットまたは顆粒をバイオ薬学的アスペク トの下で考察すれば、この種の凝集成形体からなる医薬物質は、分解、遊離され て始めて、生体に作用するということが理解される。この問題は、顆粒の基本的 に異なる多数の付着力および結合力によって解明される。乾燥時に硬化（湿式顆 粒化）によってまたは圧力作用下の焼結または溶融固着（乾式顆粒化）によって 、固形物ブリッジが生じ、医薬形態から医薬物質を遊離するため、生体内で上記 ブリッジの結合力を克服しなければならない。

即ち、先行技術の方法の場合、各製造工程は、作用物質の遊離および生体利用性 に対して好ましくない影響を与えることになる。

ジヒドロピリジン誘導体は、薬理学的に見て、カルシウム拮抗薬に属し一連の心 臓疾患（例えば、冠状疾患、高血圧、狭心症、など）の場合に投与される。１９ ８９年において服用数的７００万服の処方頻度は、この物質グループの市場位置 を明示する。やがて、このジヒドロピリジン誘導体グループの第１の代表物質、 即ち、ニフェジピン（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロ フェニル）−１，３−ピリジンカルボン酸ジメチルエステル、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ　 ２０６）は、一連の有効な誘導体、即ち、いわゆる“第２世代のジヒドロピリジ ン“特に、ニトレンジピン（ｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３− ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸メチルエチルエステル、Ｃ１８ ８２ＯＮ２０６）およびニソルジピン（イソブチルメチル−１，４−ジヒドロ− ２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−カルポジラ ード、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０６）によって補足された。

市販のニフェジピン系即効性医薬の投与量は、通常、５〜１０ｍｇであり、新規 のジヒドロピリジン誘導体の投与量は、部分的にさらに少ない。

ジヒドロピリジン（特に、ニフェジピン）を生体内で十分迅速に作用物質を遊離 する投与形態とするため、多くの場合、ガーレン的開発が提案されている。しか しながら、これは、全体として、妥協を意味する。なぜならば、上記作用物質は 生理的媒体に難溶または不溶であるので、医薬形態からの作用物質の迅速な遊離 が制限されるか、困難である。しかしながら、他方、迅速な遊離は、投与後ので きる限り迅速な作用開始の前提である。このプロセスは、患者の承認を得るのに 必須である。

ジヒドロピリジン誘導体（特に、ニフェジピン）の調製の現行の技術的方法を以 下に示す： ａ）溶剤（界面活性剤）による作用物質の加工ｂ）有機溶剤（例えば、テトラヒ ドロフルフリルアルコールのポリエーテルアルコール）への作用物質の溶解ジヒ ドロピリジンの公知の感光性にもとづき、着色せる軟質ゼラチンカプセルを、例 えば、上述のニフェジピン可溶化剤または有機溶剤中のニフェジピンの担体（遮 光）として使用できる。投与後、ニフェジピンは、医薬形態状から微細形状に遊 離されなければならない。しかしながら、この場合、作用物質は、がくしで、任 意に遊離状態とはならず、まず、溶剤によってその錯体から解放しなければなら ず、従って、作用物質は、生体に十分に迅速に利用されないという欠点が生ずる 。更に、このプロセスにおいて、常に、溶剤（界面活性剤）が作用しなくなると 直ちに、ニフェジピンが生理的条件下でより粗大な結晶として析出するという危 険性がある。更に、界面活性剤または有機溶剤の使用は、毒物学的考慮から問題 がある。

滴下可能な液状ニフェジピン調合物も重版されている。患者、特に、固形成形体 （タブレットペレット）の燕下を不快にまたは困難に感じる老齢の患者の場合、 このニフェジピン滴は、極めて好ましい投与形態である。更に、このニフェジピ ン滴には、配量性がよいという利点がある。

液状医薬調合物は、技術的に見て、本来的によく考えられた即効性医薬形態状で あるが（固形の“単一ユニット”形状（例えば、タブレットまたはカプセル）の 分解プロセスは不要である）、ジヒドロピリジンの場合、この調合物は、一方で は、上述の理由（界面活性剤およびまたは有機溶剤）から、他方では、この種類 の作用物質自体に起因する別の理由から、現代的ではない。よく知られているよ うに、ジヒドロピリジンは、強く感光性であり、特に、溶液中で、分解する傾向 を示す。

従って、患者が貯蔵容器からニフェジピン滴を採取する場合は特に、摂取前に、 光の入射によるニフェジピンの分解を排除できない。

この配量は、老齢の患者の場合は特に、まさに時間のかかる操作であるので、本 来の投与前に材料分解の危険性が強くなる。

更に、褐色または暗色のガラスびんにニフェジピン滴下用溶液を保存しても、十 分な長期の貯蔵安定性（光の入射に対する保護）は達成されないということを考 慮しなければならない。

ジヒドロピリジンの場合、調合物自体が作用物質溶液であるが、即効形としての 投与が、薬理学的考察から望ましく、有利である。

しかしながら、作用物質の物理的・化学的性質（例えば、不十分な水溶性、溶液 の感光性、など）にもとづき、この投与形態は、技術的に実現できないか、実現 困難である。

発明の開示 本発明の課題は、一方では、構造および組成にもとづき、医薬物質の生体利用性 および和合性を改善し、安定に貯蔵でき、正確に配量てき、単一ユニットまたは 多重ユニットとして使用され、他方では、環境を汚染することない簡単で経済的 な態様で調製でき、作用物質の品質低下を招くことなく加工でき、従って、総合 的に見て、先行技術の欠点を克服する新規の固形物、その調製法および混合物を 提案することにある。

本発明の課題は、特に、医薬物質の迅速な遊離に適し、先行技術の欠点を克服す る、ジヒドロピリジン誘導体（特に、ニフェジピン）の経口投与のための医薬を 提供することにある。

この課題は、本発明にもとづき、医薬物質が、溶解、乳化または懸濁した形で、 骨格形成体として天然の親水性巨大分子を含む固体または半固体マトリックス内 に存在することを特徴とする作用物質含有固形物によって解決される。

親水性巨大分子としては、下記を使用する：コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチ ン、コラーゲン水解物、ゼラチン誘導体、植物性タンパク質、植物性タンパク質 水解物、エラスチン氷解物、上記物質相互の混合物。

本発明にもとづき、特に、コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、コラーゲン氷 解物、ゼラチン誘導体、植物性タンパク質、植物性タンパク質氷解物、エラスチ ン氷解物および上記物質の混合物からなるグループから選択した親水性巨大分子 からなる骨格形成体を含むマトリックス中の少なくとも１つの作用物質または作 用物質混合物の分散体を特徴とする作用物質含有固形物を提供する。

この課題は、更に、作用物質を親水性巨大分子（骨格形成体）の溶液中に溶解、 乳化または懸濁させ、成形して成形体を形成することを特徴とする方法によって 、解決される。

固形物は、必要に応じて、乾燥できる。

本発明にもとづき、特に、 ａ）コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、コラーゲン氷解物、ゼラチン誘導体 、植物性タンパク質、植物性タンパク質氷解物、エラスチン氷解物からなるグル ープから選択した親水性巨大分子からなる骨格形成体を水およびまたは有機溶剤 に溶解し、ｂ）作用物質を分散させ、 Ｃ）溶解ぜる骨格形成体と分散せる作用物質とからなる得られた混合物を適冷液 体中に滴下し、かくして、固形物を形成することを特徴とする、少なくとも１つ の作用物質を含む固形物を調製する方法を提供する。

本発明の意味において、固形物とは、粉体、顆粒、ペレット、本質的に対称に構 成された凝集体としてのマイクロペレットからなるグループから選択せる固形物 を意味する。

本発明にもとづき、均一に円形の固形物（特に、ペレット）は、特に、医薬用に 適する。この場合、概念“ペレットは、約０．２〜１２ｍｍの粒径範囲を含むの が好ましい。

本発明の説明において、特に、丸いペレットを参照して性質、調製および使用を 示す。

しかしながら、もちろん、粉体、本質的に対称に構成された凝集体としての顆粒 からなるグループから選択した別の固形物を、特に、医薬形態の製造に有利に使 用できる。

更に、本発明の課題は、少なくとも１つの作用物質と、骨格形成体とを含み、上 記骨格形成体が、コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、コラーゲン水解物、ゼ ラチン誘導体、植物性タンパク賀、植物性タンパク質水解物、エラスチン氷解物 、アルブミン、寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガント、キサンタン、天然 デンプン、改質デンプン、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、 キト−サン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、ポリアクリル酸、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸エステ ルポリマーおよびこれらの混合物からなるグループから選択した親水性巨大分子 であることを特徴とする混合物によって、解決される。

作用物質としては、本発明にもとづき、ジヒドロピリジン誘導体（特に、ニフェ ジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン）を使用するのが好ましい。

本発明の好ましい実施例を従属請求の範囲に記載、請求した。

本発明に係る、固体から半固体までの状態のまたはゲル状ペレットは、０．２〜 １２ｍｍの範囲の均一な丸い成形体をなす。０．２〜２ｍｍの範囲のペレットは 、多重ユニット服用形に適し、２〜１２ｍｍの範囲のペレットは、単一ユニット 服用形として使用できる。

医薬の安全性に鑑みて、薬品工業の場合、正確な配置精度、均一性、和合性およ び対応する医薬形態の貯蔵安定性が要求される。従来の医薬品製造の場合、この 基準の達成には、概ね、多大の作業および多額の経費が必要である。請求ペレッ トの均一の粒度分布は、医薬物質の均一の分布とともに、先行技術に比して、明 らかに配量精度を改善する。更に、ペレットマトリックス中に埋込んだ作用物質 は、摩耗（脆さ）の少なく機械的強度の大きい貯蔵に安定な形とする。更に、敏 感な作用物質を外力から確実に保護する。

一様に丸く均一な形状を特徴とする成形体としての本発明に係るペレットは、調 和のとれた全体的な印象にもとづき、よい外観を呈し、患者に受入れられ易い。

対応する色調によって、混同のないよう、透明な、光沢を有する、半透明から透 明な範囲のまたは不透明なペレットを開発できる。

請求の巨大分子の有利な保護コロイド機能およびポリマーマトリックス骨格中の 作用物質の同時の埋込によって、粘膜刺激性作用物質の場合は特に、和合性が明 らかに向上される。即ち、例えば、アセチルサリチル酸の胃粘膜の刺激は、請求 の巨大分子の粘膜保護作用によって有効に減少できる（実施例７参照）。医薬形 態として、上記ペレットは、風味がよく、経口投与に適する。

驚くべきことには、すべての医薬物質において、医薬物質が成形体としての本発 明に係るペレット中に溶解状態、懸濁状態または乳化状態で存在するかに関係な く、従来の顆粒、ペレットまたはタブレットとは異なり、活性物質は、前分解プ ロセスを要することなく、生体内で遊離する。従来の調合物の場合、まず、成形 の実現のために必要な固着・結合力を克服しなければならず、更に、かくして生 じた小さい凝集体を濡らし、溶解し、かくして、医薬物質を吸収可能な形としな ければならない。従来の固体の医薬形態は、使用せる補助物質および適用せる製 造法に応じて、作用物質の生体利用度を著しく低下する。

時間因子としての医薬形態からの溶解プロセスは、成形体としての本発明に係る ペレットの場合、もっばら、親水性マトリックス系の種類および組成に依存し、 遊離速量の変更に役立つ。即ち、数秒内に溶解する即効形態のものは、遅延形態 のものとして処方することができる。骨格形成体の溶解は、速度を決定するプロ セスである。

疎水性または難溶性医薬物質の場合、上述の親水性巨大分子が、吸収性または生 体利用性を改善し、本発明にもとづき、化学的・物理的、薬学的性質に関して各 医薬物質に調和させることができる。

即ち、従来の条件下で吸収が不良のまたは生体利用性に問題がある医薬物質の場 合、本発明に係る調合物に、例えば、簡単な分散体として、組込むことによって 、医薬物質量が同一の通常の調合物に比して、生体利用度を１００〜１５０％増 大できる。

即ち、本発明に係る調合物の場合、明らかに、生理的条件下で、投与された医薬 物質の吸収度が著しく増大される（効果が増大される）。

医薬物質含有ペレットは、慎重な製造プロセス（成形）中、低温に保持され、不 活性媒体（液体窒素）とのみ接触する。従って、例えば、従来の軟質ゼラチンカ プセルの製造の場合とは異なり、冷却オイルまたは有機溶剤の残渣による医薬物 質の変化または汚染は起きない。

技術的、薬学的アスペクトにおいて、上述のペレットは、上記服用形に課せられ る下記のすべての基本的要求を満足するニーペレットの形状および色調が一様で ある、−ペレットの粒度分布が狭い、 一ベレットの配置および充填が容易である、−ペレットの機械的強度および堅牢 性が大きい、−医薬物質の遊離が迅速であるか、変更できる。

本発明の意味において、−単独でまたは混合して−コラーゲン、ゼラチン、分溜 ゼラチン、コラーゲン水解物、ゼラチン誘導体、植物性タンパク質、植物性タン パク質水解物、エラスチン氷解物からなるグループから選択し、た親水性巨大分 子を使用できる。

上記生原体物質は、薬学的に問題がなく、無毒性である。上記タンパク質のマト リックス性質は、その化学的・物理的挙動の正確な知見にもとづき、広い範囲に 調節でき、かくして、当該の作用物質を最適な再現可能な形として含む医薬品が 得られる。

ゼラチンは、コラーゲン含有材料から得られ、製造プロセスに応して異なる性質 を有するスクレロタンパク質であり、本質的に、分子量および含量（％）に依存 して物理的・化学的性質に影響を与える４つの分子量分画からなる。例えば、ミ クロゲルの割合（１０’〜ＩＯ’Ｄ）が大きくなると、水溶液の粘度が増加する 。市販品に含まれる量は、１０重量％以下である。α−ゼラチンおよびそのオリ ゴマー（９，５ｘｌＯ’　／１０’−１０＠Ｄ）の分画は、ゲル強度を決定し、 通常、１０〜４０重量％の範囲にある。α−ゼラチンよりも低い分子量は、ペプ チドと呼ばれ、従来のゼラチン品質（低ブルーム）において最大８０重量％であ る。

ゼラチンは、分子組成に依存し、温度および濃度に依存して可逆のゾル・ゲル変 換挙動を示す。ゼラチンのゲル形成能の尺度として、国際的に、ブルーム値の提 示が慣行的に行われている。低品質は、５０ブルームから始まり、高ブルーム品 種は、約３００ブルームにある。

化学的、物理的性質は、製造法に応じて変化する。この場合、特に慎重に調製し たゼラチン種（右旋性アミノ酸およびペプチドの含量が低い）は、速いゾル・ゲ ル変換速度および３７℃以上の融点（１０％溶液として測定）を有する。

分溜ゼラチンは、ゼラチンの特殊例をなし、特殊製造技術（例えば、限外濾過） によって通常のゼラチンから得られる。組成は、例えば、ペプチド（ＭＧ＜９． ５ｘｌＯ’　Ｄ）の除去によってまたは各分画（例えば、α−鎖、二量体鎖、三 景体鎖、マイクロゲル）の混合物によって変更できる。

更に、ゼラチンまたは分溜ゼラチンは、保護コロイド作用および乳化性質を含む よい界面活性を有する。

天然の形のコラーゲンは、水に不溶である。特殊な製造法によって、現在、平均 分子量が約３００，０ＯＯＤの可溶のコラーゲンタイプが得られている。

ゼラチン誘導体は、化学的に変成されたゼラチン（例えば、代用血漿に使用され るサクシニル化ゼラチン）である。

コラーゲン氷解物とは、コラーゲンまたはゼラチンから加圧氷解または酵素作用 によって得られゾル・ゲル変換能を有していない製品と理解される。コラーゲン 水解物は、冷水に容易に溶解され、分子量組成は、数百Ｄ〜９．５Ｘ１０’［） 以下の範囲にある。酵素的方法で得られた製品は、分子組成に関して均一であり 、更に、よい界面活性作用および乳化作用を有する。

新しく開発された製品は、コラーゲン氷解物に十分に対応する性質を有する植物 性タンパク質およびその氷解物である。これらは、特に、コムギおよび大豆から 得られ、例えば、約２００，０００〜３００．０ＯＯＤまたは約１，０００−１ ｏ、０００Ｄの分子量を有する。

エラスチン氷解物は、酵素作用によってエラスチンから得られ、唯一つのポリペ プチド鎖からなる。エラスチン氷解物は、非極性アミノ酸含量が多いので、親油 性系に使用できる。エラスチン氷解物は、約２，０００〜３，０００Ｄの分子量 を有し、スキン上に著しく被膜を形成する。

植物性タンパク質、植物性タンパク質水解物、エラスチン氷解物、コラーゲン氷 解物（冷水に可溶のゼラチン）または分子量分布の最大値が数百Ｄ−１０’Ｄの ゼラチンを使用した場合（バリエーションＡ）、請求の成形体の担体材料は、本 発明の好ましい実施例にもとづき凍結乾燥を実施すれば、驚くべきことには、冷 水に迅速且つ完全に溶解する多孔性で同時に機械的に安定なマトリックスを構成 する。

医薬物質をマトリックス中に溶解または懸濁する場合、本発明にもとづき、指示 の分子量範囲の上述のすべての親水性巨大分子が単独でまたは混合物として適切 である。迅速に遊離する乳化医薬物質は、界面活性および乳化性質を有するコラ ーゲン氷解物を使用して調製するのが有利である。酵素処理で調製した分子量が 約１５，０００〜２０，０ＯＯＤの水解物が、特に好適である。

上述のマトリックス調剤は、迅速に溶解するので、作用物質を単一にまたは多重 に配量した即効形に適する。

内服のため、成形体としての本発明に係るペレットから、即効性調合物を処方で きる。例えば、作用物質を迅速に溶解するマトリックスに埋込み、ペレット化し た場合、数秒内に冷水に完全に溶解できる（例えば、袋に詰めた）貯蔵に安定な ペレットが得られる。

本発明にもとづき、ゾル・ゲル形成性を有し分子量分布の最大値がＩＯ’Ｄ以」 二の親水性巨大分子も骨格物質として好適である。

ゾル・ゲル形成骨格マトリックス（例えば、ゼラチンまたは分溜ゼラチン）に医 薬物質を溶解、懸濁または乳化した場合（バリエーションＢ）、−使用したゼラ チン種の分子組成に応じて一作用物質を３７℃の水性媒体に迅速にまたはゆっく り遊離するペレットが得られる。

本発明の別の実施例にもとづき、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエ チレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビタン混合物、ソルビト ール溶液、グルコースシロップ、別のポリオールおよび糖アルコールからなるグ ループから選択した可塑剤１〜５０％（被加工材料に関して）を添加する。上記 物質は、本発明に係るマトリックスの固体から半固体のまたはゲル状のコンシス テンス、溶解挙動および粘度に影響を与える。同時に非カリエス性の甘味剤およ び風味改良剤として役立つソルビトールが可塑剤として好適である。

本発明の特殊な実施例の場合、（被加工材料に関して）２０〜５０％の可塑剤を 加えたマトリックス材料からなるペレットは、優れた接着性を有する。

３７℃の水に数分内で溶解する成形体としてのペレットのためには、約１０’Ｄ −１０’Ｄの分子量分布最大値を有しペプチド量が３０％以上のゼラチン種を選 択するのが好ましい。

遅延性質を有するペレットの処方のためには、本発明の意味において、ペプチド 成分が１０％以下でマイクロ成分が１０−１５％のゼラチン種が適切である。か くして構成されたマトリックス材料または混合物は、水溶液中で、３５〜４０℃ （好ましくは、３７℃以上）の溶融範囲を有する。可塑剤は、（被加工材料に関 して）１〜３０％の範囲で添加することができる。

（被加工材料に関して）１〜５０％の補足骨格形成体として下記材料を使用でき る：アルブミン、寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガント、キサンタン、天 然デンプン、改質デンプン、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン 、キト−サン、アルギン酸塩、アルギナート・リン酸カルシウム、セルロース誘 導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、メタク リル酸ポリマー、メタクリル酸エステルポリマー。

セルロースアセテートフタラード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ ード、アゾ架橋ポリメタクリラート、ポリウレタン・糖・コポリマー（糖成分と しては、次いて脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオリゴマーガラクトマンナ ンまたはガラクトマンナン誘導体が特に適する）、ガラクトマンナン誘導体（例 えば、エチルガラクトマンナンまたはアセデルガラクトマンナン）、アジピン酸 と架橋された多糖類、親油性物質（例えば、分解可能なモノグリセリド、ジグリ セリド、トリグリセリド）、侵食性脂肪族アルコール。

本発明の別の実施例にもとづき、マトリックスの物理的、化学的性質（例えば、 ポリマー骨格の粘度、機械的強度または溶解性質）を作用物質および使用目的に 調和させるため、上記グループから選択した１〜５０％の物質を添加できる。即 ち、本発明にもとづき、デキストラン、改質デンプン、糖およびマンニットから 、親液性物質として多孔性ネットワークを構成するペレットを製造できる。巨大 分子（例えば、アルギナート、寒天、ペクチン）は、本発明にもとつき、作用物 質遊離の補足的遅延または変更に役立つ。

−１−記基本材料には、薬用に適した補助物質および担体物質、例えば、充填材 （例えば、ラクトース）、分散剤（例えば、リン酸二ナトリウム）、ｐＨ調整剤 （例えば、クエン酸二ナトリウム）、乳化剤（例えば、レシチン）、安定剤（例 えば、アスコルビン酸）、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、天然色 素（例えば、カロチノイド）、芳香剤または風味調整剤（例えば、代用甘味剤） 、錯体形成剤または包接錯体形成剤（例えば、シクロデキストリン）を添加でき る。

場合によっては可塑剤を添加できるバリエーションΔ、Ｂのマトリックス材料ま たは混合物の特殊の実施例にもとづき、ポリアクリル酸誘導体、メタクリル酸誘 導体、セルロース誘導体およびこれらの混合物からなるグループから選択した耐 胃汁性物質を添加することによって、胃の通過後に始めて医薬物質を遊離する、 即ち、マトリックス混合物の骨格形成体が所定のｐＨ範囲において溶解するペレ ットを製造できる。

上記の耐胃汁性物質の代わりに、所定の大腸部分に達して始めてこの部分に存在 する酵素によって分解される物質を使用することもできる。これは、例えば、ア ゾ架橋ポリメタクリラート、ポリウレタン・糖・コポリマー（糖成分としては、 次いで脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオリゴマーガラクトマンナンまたは ガラクトマンナン誘導体が特に適する）、ガラクトマンナン誘導体（例えば、エ チルガラクトマンナンまたはアセチルガラクトマンナン）、アジピン酸と架橋さ れた多糖類である。

かくして、本発明にもとづき、結腸医薬形態に特に好適なペレットを製造できる 。この種のペレットマトリックスは、結腸に達した後、酵素作用で分解され、か くして、組込まれた医薬物質は、上記消化管部分において適切に遊離される。

結腸医薬形態は、特に、′ペプチド医薬物質を含む成形体、その製造およびその 使用”なる名称のＡＬＦＡＴＥＣ社の同日のＰＣＴ出願に詳細に説明されている 。

アルギナートを含む基本調剤の場合、水に不溶のリン酸水素二カルシウム［（Ｃ ａ＋　（ＨＰＯ，）２コを、例えば、ｐＨが中性から弱塩基性のゼラチン／アル キナート混合物に懸濁させることによって、作用物質を遅延して遊離するペレッ トを形成できる。胃の通過中、酸性媒体が、カルシウム塩を溶解し、アルギナー トを架橋する。

更に、本発明にもとづき、コラーゲンから誘導された骨格物質に、乾燥後に架橋 を誘起する薬学的に許容できる硬化剤（例えば、アルドース、シト・ラール）を 添加できる。

硬化剤としては、キシロースが特に好適である。なぜならば、キンロースは、ベ レットマトリックスを制御自在に適切に架橋できる。

かくして、遅延医薬形態、いわゆる、持続性医薬形態を実現できる。

口の場合、本発明にもとづき、医薬物質の再現性の高い多様な遊離特性を形成で きる。

医薬物質遊離のこの変更は、このように架橋されたマトリックスの挙動を水性媒 体中で観察すれば、特に顕著である。ペレットは、水性媒体にもはや溶解せず、 架橋（骨格形成体の誘導）にもとづき、いずれにせよ強い膨潤挙動を示す。さて 、この膨潤挙動は、架橋剤の添加量によって、即ち、硬化度によってまたは選択 した硬化条件によって制御できる。この場合、全く適切に且つ高い再現性で、コ ラーゲンから誘導した骨格形成体の各種の分子分画を架橋できる。

即ち、一方では、本発明にもとづき、マトリックス処方からの従来の拡散（平方 種別、樋口式参照）に対応する医薬物質遊離ブロワ、イルを達成できる。

しかしながら、他方、驚くべきことには、同一の出発材料（骨格材料および架橋 剤）を使用して、ゼロ次（線形速度）の医薬物質遊離プロフィルを再現性よく形 成できる。この特殊事例では、マトリックスからの非フィック拡散、即ち、ガラ ス状マトリックスから膨潤したマトリックスへの移行を伴う膨潤を制御した拡散 を仮定できる。この場合、マトリックス自体中の医薬物質の拡散係数は、膨潤中 および膨潤後、増大する。更に、提示した双方の遊離プロフィルの間の中間状態 も達成できる。

本発明に係るペレットは、成形体として、高い機械的安定性を有するので、薬学 的に慣用の被膜形成体をペレットに被覆できる。この場合、特殊なビオ接着性質 を有するマトリックス材料と、所定のｐＨ範囲において溶解するフィルムコーチ ング（例えば、ポリアクリル酸誘導体およびメタクリル酸誘導体）との組合せに よって、消化管内に所望の吸収部分を有利に達成できる。

このようなビオ接着性質は、例えば、コラーゲンから誘導された補助物質から構 成されたマトリックスの部分架橋によって形成できる。

Ｅｕｄｒａｇｉｔｅｎ　（登録商標）の代わりに、結腸に達した後に結腸内の酵 素によって分解される物質からなる適切なフィルムコーチングを使用することも できる。この場合、例えば、アゾ架橋ポリメタクリラート、ポリウレタン・糖・ コポリマー（糖成分としては、次いで脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオリ ゴマーガラクトマンナンまたはガラクトマンナン誘導体が特に適する）、ガラク トマンナン誘導体（例えば、エチルガラクトマンナンまたはアセチルガラクトマ ンナン）、アジピン酸と架橋された多糖類が対象となる。

この処置によって、生体利用性に問題がある医薬物質を制御して吸収させること ができる。更に、本発明にもとづぎ、フィルム形成体と組合せて、医薬形態から 作用物質を脈動的に遊離するペレット混合物を調製できる。

本発明にもとづき達成できる上述の生体利用性向上は、驚くべきことには、ペレ ットマトリックスを制御して架橋した場合も得られる。即ち、本発明にもとづき 、有利なことには、医薬物質の高い生体利用度を維持して、改善状態または脈動 状態で医薬物質の遊離を行うペレット医薬形態を調製できる。

よく知られているように、ゼラチンは、製造法に応じて、酸性範囲（ゼラチンＢ 型）にまたは塩基性範囲（ゼラチンＢ型）に等電点を存する。この性質は、本発 明にもとづき、マトリックス材料中にミクロカプセルまたはナノカプセルの直接 の形成に利用される。即ち、作用物質溶液（例えば、ｐＨ６〜７）と混合した逆 電荷のゼラチンを使用した場合、溶剤を除去すれば、ミクロカプセルを製造でき る。所定の分子組成のゼラチン種またはコラーゲン誘導体を使用すれば、ナノメ ータ（ｎｍ）の範囲で三次元架橋を実施できる。更に、ゼラチンまたはコラーゲ ン誘導体は、例えば、塩約２〜３％を添加して、作用物質とともに共役体を形成 できる。

医薬物質の冒頭に述べた本発明に係る生体利用度向上は、驚くべきことには、ペ レットマトリックスに医薬物質を粗に分散させた場合に既に、達成される。

微細な粉体を本発明に係るペレットマトリックス中に分散させた場合、微細粉体 の従来のサスペンションに比して、生体利用度が更に向上される。即ち、実施例 日に、イブプロフェンを含むペレットをベースとした即効性医薬形態を説明した 。このペレット調合物の生体利用度は、経口投与される従来の微細イブプロフェ ン・サスペンションに比して、同一投与量において、約１００〜１５０％だけ向 上される。本発明に係る調合物中の医薬物質は、有利な態様で、明らかに、生理 的条件下で著しく高度に（有効に）吸収される。

生体利用性に問題がある作用物質は、本発明の別の実施例にもとづき、例えば、 ｐＨガラクトよってまたは溶剤除去によって、マトリックス物質中に溶解されて いる作用物質を制御して直接に沈殿させて、吸収を促進する微細分散形に移行さ せることができる。

医薬物質の特に微細な分散体としては、コロイド分散医薬物質系（ナノゾル）が 好適である。この種の系の性質および調製は、ＡＬＦＡＴＥＣ社の多数の特許出 願に記載されている（例えば、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＤＥ　９２１０　Ｉ　０１０ およびこの出願に引用の出願）。

薬学で慣用の有機溶剤および好ましくは水溶液中で混和できる共溶媒は、作用物 質が水に不溶である場合に、請求のマトリックス材料に添加できる。

各種の適用グループの作用物質を含むペレットの組合せによって、例えば、硬質 ゼラチンカプセルに充填して組合せ製剤が得られる。

合目的的な組合せを以下に示す。

ジヒドロピリジン誘導体＋β−交感神経刺激薬または利尿剤別の使用目的は、袋 への飲用顆粒（ペレット）の充填または遅延医薬形態の初期服用量の調製のため の使用である。

従って、唯一つの製品一本発明に係る成形体−から出発して、可成りの技術的使 用範囲が得られる。

本発明に係るペレットの製造法を以下に詳細に説明する。

これに関する詳細な説明は、以下に列記の並列の国際（ＰＣＴ）出願１〜３に含 まれている。同一の発明者および出願人から同一日時にドイツ特許庁に提出され たこれらのＰＣＴ出願１〜３の内容は、ＰＣＴ先願、即ち、ＰＣＴ／ＤＥ９２１ ０１０１０．ＰＣＴ／ＤＥ９２１０１０１２、ＰＣＴ／ＤＥ　９２１０１０１４ 、Ｐ　ＣＴ／Ｄ　Ｅ９２１０　Ｉ　Ｏ１６、ＰＣＴ／ＤＥ９２１０１００７、Ｐ 　ＣＴ／Ｄ　Ｅ９２１０　Ｉ　ＯＯ８、ＰＣＴ／ＤＥ９２１０１０１５、Ｐ　Ｃ Ｔ／Ｄ　Ｅ９２１０１０１３、ＰＣＴ／ＤＥ９２１０１００９、Ｐ　ＣＴ／Ｄ　 Ｅ９２１０１０１１　（４，１２，１９９２）と同様、本願開示のために、ここ に完全に引用する。

１、国内出願番号：Ｐ／８１ＡＬ２７４０．名称：　“植物抽出物を含む成形体 、特に、ペレットおよびその薬事用または化粧用使用”、ＰＣＴ／ＤＥ９３／・ ・・・・ 優先権主張： ドイツ特許出願Ｐ　４２　０１　１７９．５　（１７，１，１９９２）、米国特 許出願０７／８７６．８７６　（３０，３，１９９２）、米国特許出願０７／８ ７６，８６６　（３０，４，１９９２）およびドイツ特許出願Ｐ　４２　０ｆ　 １７２．８゜ ２、国内出願番号：Ｐ／８１ＡＬ２７４２、名称：　“滴下法による軟質ゼラチ ンカプセルの製造法”、 ＰＣＴ／ＤＥ９３／・・・・・・ 優先権主張： ドイツ特許出願Ｐ　４２　０１　１７８．７　（１７，１，１９９２）および米 国特許出願０７／８７６，８６３　（３０，４，１９９２）３、国内出願番号： 　Ｐ／８１ＡＬ２７４３、名称：　″ペプチド医薬物質含有ペレット、その調製 および使用”、ＰＣＴ／ＤＥ９３／・・・・・ 優先権主張。

ドイツ特許出願Ｐ　４２　０１　１７９．５　（１７，１，１９９２）および米 国特許出願０７／８７６，８６５　（３０，４，１９９２）。

最も簡単な場合には、作用物質含有固形物を調製する本発明に係る方法は、下記 の３つの操作工程から構成できる：ａ）親水性巨大分子からなる骨格形成体を溶 剤に溶解する工程、ｂ）上記溶液中に作用物質を分散させる工程、Ｃ）溶解せる 骨格形成体と分散された作用物質とからなる得られた混合物を適冷液化ガス中に 滴下し、かくして、固形物を構成する工程。

上記方法の第１工程において、親水性巨大分子（特に、ゼラチン、分溜ゼラチン 、コラーゲン水解物、ゼラチン誘導体、高分子物質混合物）を適切な溶剤−多く の場合、溶剤として水を選択するのが好ましい−に溶解する。この場合、熱を加 える必要がある。例えば、ゼラチンの場合、ゼラチンゾルを得るため、ゼラチン を３７℃以上の温度に加熱する。

別の補助物質および担体物質、例えば、充填材（例えば、ラクトース）、分散剤 （例えば、リン酸二ナトリウム）、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸二ナトリウム ）、乳化剤（例えば、レシチン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸）、共溶媒 （例えば、ポリエチレングリコール）、天然色素（例えば、カロチノイド）、芳 香剤または味覚調整剤（例えば、代用甘味剤）、錯体形成剤または包接錯体形成 剤（例えば、シクロデキストリン）を添加できる。

親水性巨大分子（特に、ゼラチン、コラーゲン水解物またはゼラチン誘導体）の 濃度範囲は、作用物質を含まない被加工材料に対して３０％（重量％）以下（例 えば、３〜１５％の範囲）であるのが好ましい。対応して、被加工材料の含水量 は、約７０％以下である。

補足の骨格形成体（例えば、デキストラン、サッカロース、グリツツ、ラクトー ス、ポリビニルピロリドン、特に、マンニット）の濃度範囲は、作用物質を含ま ない被加工材料に対して３０％（重量％）以下（例えば、０〜１５％の範囲）で ある。補足の骨格形成体の割合は、本来の骨格形成体の割合を超えないことが好 ましい。

上記材料（特に、マンニット）は、充填成分として、本発明に係るペレットのポ リマー骨格の安定性を改善し、かくして、機械的性質も改善する。

第２工程において、できる限り微細なジヒドロピリジン誘導体を親水性巨大分子 の溶液中に分散させる。

次いで、第３工程において、第２工程で得られた系を、成形のため、適切な配量 ユニットを介して、気化し易い適冷液体（好ましくは、液体窒素を含む浸漬浴） 中に滴下する。この場合、個々の液滴は、一方では、自由落下中に、他方では、 浸漬浴中で、液滴のまわりに生ずるガススリーブおよび系／ガスの界面張力によ って、球形状を取り、次いで、完全に凍結される。この迅速ではあるが制御され た上記凍結によって、系の所定の状態が瞬間的に固定される。即ち、医薬物質は 、周囲の媒体中に拡散せず、溶解した医薬物質は、もはや結晶化せず、サスペン ションは、もはや沈積せず、エマルジョンは、もはや破壊することはなく、熱に 敏感なまたは水分に敏感な物質は、凍結保存され、担体骨格が収縮することはな い（など）。

即ち、不活性液化ガスを使用する製造法は、製品に不利な影響または変化を与え ることはなく、従って、大きい利点が得られる。所望の性質が保持される。

ａ）に記載の操作工程の実施例の場合、主として骨格形成体としての親水性巨大 分子（特に、植物性タンパク質、植物性タンパク質水解物、コラーゲン、ゼラチ ン、分溜ゼラチン、エラスチン氷解物、コラーゲン氷解物、ゼラチン誘導体、こ れらの混合物）と作用物質とから滴下可能なコンパウンドを調製する。

まず、作用物質を、例えば、溶解状態の骨格形成体（特に、植物性タンパク質、 植物性タンパク質水解物、コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、ゼラチン氷解 物、エラスチン氷解物またはコラーゲン水解物）中に分散、即ち、溶解、懸濁ま たは乳化させる。この場合、使用する骨格形成体の種類および量および場合によ っては添加する補助物質の量は、成形体の以後の使用目的に依存する。担体材料 の濃度は、例えば、（被加工材料に対して）０．５〜６０％（ｇ／ｇ）（好まし くは、０．５〜３０％）の範囲に変化してよい。例えば、ゼラチンを使用する場 合、ゼラチンをゾル形状に移行するため、約３０〜６０℃（好ましくは、約４５ ℃）の温度範囲に加熱する必要がある。

更に、アルブミン、寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガント、キサンタン、 天然デンプン、改質デンプン、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリ ン、キト−サン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポ リビニルピロリドン、ポリアクリル酸、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸エ ステルポリマー、セルロースアセテートフタラード、ヒドロキシブロピルメチル セルロースフタラート、アゾ架橋ポリメタクリラート、ポリウレタン・糖・コポ リマー（糖成分としては、次いで脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオリゴマ ーガラクトマンナンまたはガラクトマンナン誘導体が特に適する）、ガラクトマ ンナン誘導体（例えば、エチルガラクトマンナンまたはアセチルガラクトマンナ ン）、アジピン酸と架橋された多糖類、親油性物ｖｔ（例えば、分解可能なモノ グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、侵食性脂肪族アルコールからな るグループから選択した（被加工材料に対して）１〜５０％の補足骨格形成体を マトリックス材料に添加できる。

別の操作バリエーションの場合、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエ チレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビタン混合物、ソルビト ール溶液、グルコースシロップ、別のポリオールおよび糖アルコールからなるグ ループから選択した（被加工材料に対して）１〜５０％の可塑剤をマトリックス に添加できる。

上記基本材料には、薬用に適した補助物質および担体物質、例えば、充填材（例 えば、ラクトース）、分散剤（例えば、リン酸二ナトリウム）、ｐＨ調整剤（例 えば、クエン酸二ナトリウム）、乳化剤（例えば、レシチン）、安定剤（例えば 、アスコルビン酸）、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、天然色素（ 例えば、カロチノイド）、芳香剤または風味調整剤（例えば、代用甘味剤）、錯 体形成剤または包接錯体形成剤（例えば、シクロデキストリン）を添加できる。

もちろん、本発明に係る混合物は、ａ）に記載の操作工程にもとづき、成形のた め容器（例えば、型、軟質ゼラチンカプセル、別の適切な包被）内に液体の形で 直ちに充填できる。

ｂ）に記載の操作工程の実施例の場合、円形化および急速冷凍のため上記マトリ ックス材料を約−７０℃〜約−２ツー２７０ましくは、約−１００〜−２２０℃ ）の範囲の浸漬洛中に滴下する。過冷の、特に、不活性の、液体としては、ペレ ットの構成成分を変化しない液体窒素を使用するのが好ましい。適冷液体内で、 乾燥後に機械的に安定なマトリックスを構成する丸い成形体（ペレット）が形成 される。成形は、適切な配量系を介して行う。この場合、個々の液滴は、一方で は、自由落下中に、他方では、浸漬洛中で、液滴のまわりに生ずるガススリーブ または系／ガスの界面張力によって、完全な凍結前に球形状を取る。この迅速で はあるが制御された上記凍結によって、系の所与の状態が瞬間的に固定される。

即ち、作用物質は、周囲の媒体中に拡散せず、溶解した構成成分は、もはや結晶 化せず、サスペンションは、もはや沈積せず、エマルジョンは、もはや破壊する ことはなく、熱に敏感なまたは水分に敏感な作用物質は、凍結保存され、担体骨 格が収縮することはない（など）。即ち、不活性液化ガスを使用する製造法は、 製品に不利な影響または変化を与えることはない。従って、所望の性質が保持さ れるという大きい利点が得られる。更に、この方法は、溶剤を使用せず、環境に 負荷を与えず、無菌状態において実施できる。

配量系としては、独立の均一な形成物（例えば、所定サイズの液滴）を形成でき るすべての装置が適する。

例えば、無調節の滴下装置を使用した場合、顆粒が生じ、適切な噴霧ノズルおよ び配量ポンプを使用した場合、成形体として粉体が得られる。

更に、本発明に係る方法のために、滴下すべき材料をサイクリックにまたは間欠 的に噴出するノズルを有する配置装置を使用できる。

本発明に係る方法の別の好ましい実施例の場合、Ｍｅ　ｓ　ｓ　ｅ　ｒＧｒ　ｉ 　ｅｓｈｅ　ｉｍ社の開発に係るＣｒｙｏｐｅｌ　（登録商標）法（ＤＥ−Ｏ３ ３７１１１６９参照）を使用する。浸漬凍結装置、即ち、Ｃｒｙｏｐｅｌ　（登 録商標）装置と組合せて、本発明に係る方法を装置的に工業的規模に特に簡単に 変換できる。液体窒素を使用できるこの装置は、特に経済性を特徴とする。この 装置は、無菌製造にも適する。保守費およびクリーニング費の少ない連続的作業 方式にもとづき、本発明に係る方法を工業的規模に経済的に変換できる。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明に係る方法を実施する装置の断面図、第２図は、本発明に係る 方法を実施する装置の別の実施例の略図、第３図は、消化管粘膜における医薬物 質の受動的吸収のプロセスを示す略図である。

発明を実施する最良の形態 第１図に、Ｍｅｓｓｅｒ　Ｇｒｉｅｓｈｅｉｍ社が開発したＣｒｙｏｐｅｌ（登 録商標）法を模式的に示した。溶解状態、乳化状態または懸濁状態の作用物質を 含む本発明に係るマトリックス溶液を、加熱可能な導入装置ｌから校正ずみノズ ルを介して、−１９６℃の液体窒素浴３中に滴下し、同時に急速凍結して丸いペ レットに成形した。方向変更ロールを介して連続的に循環するコンベヤベルト２ を介して、凍結された製品は、装置５上に送られる。液体窒素の配量は、導管７ を介して行われ、生ずる窒素ガスは、導管６を介して排出される。断熱材４が、 全系を囲む。

第２図に模式的に示した如く、低温のまたは最高６０℃に加熱された作用物質・ マトリックス分散体は、調節可能な配量ポンプ８によって、導管９および加熱可 能な滴下ノズルｌＯを介して液体窒素１２を含む断熱槽１１内に連続的に滴下さ れる。急速凍結されたペレットは、連続的にまたは間欠的に取出す。

被加工系が、十分に流動性ではないか滴下可能でない場合は、例えば、更に水１ 〜１０重量％を添加するか、加工温度を上げるか、配量時に圧力を加えればよい 。逆の場合は（系の粘度が低すぎる場合は）、同様に、圧力を下げるか、温度を 低下する。かくして、各液滴の分離および均一な形成が保証される。

加工温度は、広い範囲に変更できるが、熱的に不安定な作用物質の場合は、５０ ℃以下にしなければならない。

即ち、例えば、上述の配量装置によって、粘度が広い範囲（例えば、１ｘｌｏ− ３〜１２．５ＰａＸｓ　（パスカル秒））に変化する材料を問題なく配量できる 。

本発明に係る方法に適する別の過冷の不活性液化ガスは、例えば、希ガス（例え ば、アルゴン）であってよい。

選択せる配量系に依存して、８０％を越える一定粒径を達成でき、分級を行えば 均一性を更に向上できる。

凍結、分離せる成分は、分級後、再び液状態に移行させ、ペレット化させるので 、ロスのない作業が保証される。

本発明の好ましい実施例の場合、ペレットを乾燥する。この場合、２つの操作バ リエーションがある。

操作バリエーションＡニ ー１９６℃（液体窒素）において凍結された成形体（例えば、ペレット）を凍結 乾燥装置に移行する。この場合、圧力０．１−１０”Ｐａ　（０，ＯＯｌ−１， ０３ｍｂａ　ｒ）において水の昇華温度よりも１５℃低い温度を選択する。従来 の凍結乾燥装置（コンデンサ温度−４０℃）において、−２５℃および３３Ｐａ 　（０，３３ｍｂａｒ）で、急速冷凍によって非晶質状態に凍結された水のマト リックスからの昇華とともに１次乾燥として進行する乾燥プロセスにもとづき、 ２次乾燥（脱着）後、多孔質ネットワーク（網目構造）を有する最終製品が得ら れる。本発明に係る急速冷凍にもとづき、水は、概ね、結晶相の生成を妨げ、従 って、マトリックス中には、微細に分散した非晶質の水相が構成される。このよ うな状態の水が昇華すると、微小孔を含み、従来の凍結法に比して明らかに大き い表面積を有する多孔質ネットワークが生ずる。このようなペレットは、従来の 凍結乾燥品に比して特に易溶であり、瞬間調合物の開発に特に冷凍成形体（例え ば、ペレット）を解凍し、通常の如く、乾燥した。この場合、乾燥プロセスの加 速および低温の保持のため、真空（約３．０００〜５．０ＯＯＰａ（約３０〜５ ０ｍｂａ　ｒ）　）下で作業した。乾燥温度は、５０℃以下に選択した。この場 合、乾燥プロセス中、ベレットマトリックスの温度は、液体の気化エンタルピー にもとづき、３０℃を越えない。

通常の如く乾燥したペレットの場合（操作バリエーションＢ）、マトリックスの ために、ゾル形において滴下でき、低温ペレット化後または解凍後、乾燥後に安 定なゲルを構成するゾル・ゲル形成物質が必要である。可塑剤を添加して、マト リックス材料のコンシステンスを制御した。かくして調製したペレットは、製造 費が特に低廉であることを特徴とする。なぜならば、親液化工程が、全く不要で あるからである。

高５〕子量のゼラチン種およびコラーゲン氷解物を使用する場合、乳化剤を使用 せずに、加工前に、例えば、超音波ホモジナイザによって、親油性作用物質を安 定なエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに有利に加工できる。

親油性／油性作用物質は、例えば、ニンニク油、肝油、ビタミンＥ、脂肪に溶解 する他のビタミン、オトギリソウ油、レシチン、ビャクンン油、ω−３−脂肪酸 、マツヨイグサ油、エーテル油、などである。親水性および親油性を示す作用成 分を含む植物抽出物の場合、まず、親油性成分をマトリックス材料中に乳化し、 水溶性成分を親水性マトリックス材料中に溶解し、次いで、低温ペレット化する 。

マトリックス系の高粘度に起因して、単なる撹拌によって、懸濁状態の作用物質 の沈積を阻止し、均一な配量を達成できる。温度に敏感な医薬物質は、凍結乾燥 するのが有利である。

従１１Ｅｉ＊求の範囲に開示の本発明の実施例の加工（例えば、遊離を制御した 処方、吸収の改善、ミクロカプセル化、ナノカプセル化、沈殿、共役体生成、フ ィルム被覆、ビオ接着性質を有するペレットの製造）は、説明にもとづき、当該 作用物質に調和するよう行う。

本発明に係る方法自体は、先行技術に比して、総合的に見て、殆ど保守を行わず に経済的に実施できる。簡単に実施できる低温ペレット化は、先行技術よりも遥 かに優れている。

本発明に係る方法を実施する場合、最も簡単な事例では、指示の仕様のゼラチン 種からゼラチン水溶液を調製し、上記水溶液中に、微結晶のニフェジピンまたは ジヒドロピリジン誘導体を均一に分散させ、適切な配量装置を介して液体窒素を 含む浸漬浴中に系を滴下する。次いで、かくして形成された冷凍ペレットを凍結 乾燥によって乾燥状態に移行する。　本発明の枠内において、有利なことには、 水と混和可能で薬学的に許容される有機溶剤（例えば、アルコール）にジヒドロ ピリジン溶液から沈殿させることによって、ゼラチン溶液内に直接に微細なジヒ ドロピリジン沈殿物を形成できるということが判った。（例えば、気化によって ）アルコールを除去した後、上述の態様と同様に操作して、本発明に係る成形体 を製造する。

既述の組合せ製品の場合は、ジヒドロピリジン誘導体を、例えば、β−交換神経 刺激剤または利尿剤と組合せる。

光学的に活性の物質の場合、上記物質のラセミ体、鏡像体に富む成分およびこれ らの混合物を使用できる。

本発明の大きい多様性にもとづき、処方材料に対して不和合性を示さないすべて の医薬物質を上記マトリックス材料に導入できる。

この場合、概念“医薬物質”は、本発明にもとづき、下記の如く定義される： 医薬物質は、合成品または天然品であってよく、化学的に単一の物質または物質 混合物であってよく、薬学的作用の異なる成分の組合せであってよい。更に、概 念“医薬物質”は、植物系薬品および植物抽出物も含み、更に、ホルモン、ビタ ミンおよび酵素も包含する。

本発明にもとづき、鏡像体に富む作用物質または偽ラセミ体も適切である。

更に、ダイエツト食品（ヘルスケア）の分野および化粧品の分野の作用物質も使 用できる。

本発明に適切な医薬物質の場合、適応グループに関する制約はない。以下に、適 応グループおよび２．３の代表例を挙げる・１１強い鎮痛剤、例えば、モルヒネ 、デキストロプロポキンフェン、ペンタゾシン、ベチジン、ブプレノルフイン； ２、リュウマチ治療剤／消炎剤（ＮＳＡＲ）　、例えば、インドメタシン、ジク ロフェナック、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フラビブロフ エン、アセチルサリチル酸、オキシカム；３、β−交換神経刺激剤、例えば、プ ロプラノロール、アルプレノロール、アテノロール、ブプラノロール、サルブタ モール；４、ステロイドホルモン、例えば、ベータメタソン、デキサメタソン、 メチルプレドニソロン、エチニルエストラジオール、メトロキシプロゲステロン 、プレドニソン、プレドニソロン；５、トランキライザー、例えば、オキサゼパ ム、ジアゼパム、ロラゼバム： ６、α−交換神経刺激剤、例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒ ドロエルゴトキシン； ７、催眠剤および鎮静剤、例えば、セクビタバルビタール、セコノくルビタール 、ベンドパルビタール、ドキシルオミン、ジフェンヒドラミン。

８、三環式抗抑欝剤、例えば、イミブラミン、ノルトリブチリン、コロミブラミ ン、アミトリブチリン； ９、神経遮断薬、例えば、クロルプロマジン、クロルプロマジン、ハロペリドー ル、トリフルプロマシン；１０、通風薬、例えば、ベンズプロマロン、アロプリ ノール；１１、抗パーキンソン剤、例えば、レボドパア、アマンタジン；１２、 冠状動脈治療薬またはカルシウム拮抗剤、例えば、ニフェジピン、特に、ノヒド ロピリジン誘導体：硝酸エステル（例えば、グリセリントリニトレート、イソソ ルビドモノニトレート）；ベラパミル、ガロパミル；モルシドミン； ＋３．抗高血圧薬、例えば、クロニドン、メチルドパ、ジヒドララジン、ジアゾ オキシド １４、利尿薬、例えば、メフルシド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、トリ アムテレン、スピロノラクトン；１５、経口糖尿病治療薬、例えば、トルビタミ ド、グリベンクラミド； １６、化学治療薬または抗生物質、例えば、ペニシリン（例えば、フェノキシメ チルペニシリン、アモキシリン、アモキシリン、ビバムビシリン、バカムピシリ ン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン；セファロスポリン（例えば、セフ ァレキシン、セファクロル）；めまい抑制薬（例えば、ナリジキシン酸、オフロ キサシン、ノルフロキサシン）；エリスロマイシン、リンコマイシン、テトラシ フリン、ドキシシクリン、トリメトプリム、スルフメトキサゾール、クロラムフ ェニコール、リファムピシン；１７、局部麻酔、例えば、ペンシカイン；１Ｂ、 ＡｃＥ抑制剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル；１９、粘液溶解剤、例え ば、アセチルシスティン、アムブルキソール、ブロムヘキシン； ２０、抗喘息剤、例えば、テオフィリン；２１６　ミネラル剤、例えば、マグネ シウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、鉄剤； ２２、神経剤、例えば、ビラセタム； ２３、潰瘍治療薬、例えば、ンミチジン、ピレンツエピン；２４、プロビタミン およびビタミン、例えば、ビオチン、シアノコパルアミン、エルゴカルシフェロ ール、アスコルビン酸、チアミン、ビリトキシン、α−トコフェノール、レチノ ール、β−カロチン；２５、ペプチド医薬、例えば、インシュリン、インターフ ェロン：２６、ディジタリスグリコンド、例えば、ディジトキシン、ジゴキ／ン ； ２７、制吐剤、例えば、メトクロプラミド；２８．酵素、例えば、プラスミン、 デソキシリボヌクリース；２９、抗不整脈剤、例えば、ブラシマリン；３０、抗 てんかん薬、例えば、フェニトイン；゛３１．血液凝固阻止剤、例えば、フエン ブロクーモン；３２、鎮痙薬、例えば、パパベリン； ３３、アンチマイシン、例えば、クロトリマゾール；３４、ホルモン、例えば、 カルシトニン：３５、静脈治療薬、例えば、ニスシン；３６、免疫抑制剤、例え ば、シクロスパリン：３７、結核抑制剤、例えば、リファムピシン；３８、ウィ ルス抑制剤、例えば、アミノアダマンタン；３９、細胞安定剤、例えば、メトト レキサート：４０、ワクチン、例えば、灰白を髄炎ワクチン：４１、植物系医薬 、例えば、イチョウ抽出物；４２、エイズ治療薬、例えば、レニン拮抗剤；４３ 、カルシウム拮抗剤、例えば、ジヒドロピリジン誘導体、特に、ニフェジピン、 ニトレンジピン、ニソルジピン。

先行技術とは異なり、本発明にもとづき、和合性不良のまたは生体利用度に問題 のある作用物質、光に敏感な物質、温度に敏感な物質、酸化し易い物質、水解し 易い物質（例えば、難溶性医薬物質、ペプチド、天然物質、酵素、ビタミン、な ど）を有利に医薬形に加工できる。

医薬物質の吸収の生理学的背景を総合的に説明し且つ本発明に係るペレット処方 の改善された吸収割合を十分に説明するためには、関連の刊行物に示されている 如く、まず、医薬物質の生理学的吸収の機構を考察する必要がある。もちろん、 本発明は、本発明にもとづき現れる現象を科学的に解明する以下の実験に拘束さ れるものではなく、従って、制限されるものではない。

下記条件の下で、現在の知見レベル（Ｂｒｏｄｉｅらの理論）にもとづき、医薬 物質の受動的吸収が行われる：ａ）消化管粘膜は、脂質の障壁（バリヤ）として 作用する；ｂ）医薬物質は、溶解した非帯電の形、即ち、非イオン化形において のみ吸収される； Ｃ）酸性医薬物質は、特に、胃において吸収され、塩基性医薬物質は、腸におい て吸収される。

生体に医薬物質を経口投与した場合、医薬物質の吸収、即ち、総合的な循環路（ ビオフェース）への移行は、生理学的バリヤ（第３図参照）によって、即ち、 御粘液層およびこれに接する水層によって−グリコタンパク質と共役結合した腸 の上皮細胞の細胞膜によって 一先端側で上皮細胞と結合された、いわゆる“タイト・ジャンクション”によっ て、強く阻止される。

上記バリヤにもとづき、医薬物質の吸収は、主として、医薬物質の分配機構に依 存して、脂質二重層によって行われる（いわゆる、受動拡散）。

全胃腸管の上皮細胞は、粘膜（グリコタンパク質）、電解質、タンパク質および ヌクレイン酸からなる粘液層で覆われている。特に、グリコタンパク質は、粘液 の主成分、即ち、水とともに、第１に下方の上皮層の保護機能を及ぼす粘稠なゲ ル構造体を形成する。粘液層は、グリコカリツクスによって上皮細胞の先端表面 に結合される。

グリコカリツクスは、同じく、上皮細胞の膜二重層の構造要素に共役結合された グリコタンパク質構造を有する。二重膜の両性分子または二重膜と一体のタンパ ク質に共役結合されたグリコタンパク質の分岐多糖類は、Ｎ−アセチルノイラミ ン酸残基および硫酸塩残基を有し、従って、負に帯電され、かくして、帯電され た医薬物質分子または静電帯電された粒子の静電結合または静電反発が誘起され る。上皮細胞膜は、タンパク質の疎水範囲が固定されたリン脂質二重層からなる 。リン脂質二重層の親油性成分は、吸収すべき医薬物質の輸送のバリヤをなす。

上記の説明から明らかな如く、従って、帯電された医薬物質分子または静電帯電 された粒子には、経口投与時、吸収されるチャンスは殆とない。

本発明に係る成形体は、第１に、上述の吸収障害を克服する系を形成する技術的 教示を与える。

親水性巨大分子（特に、ゼラチン）は、ｐ　Ｈ値に応じて異なる帯電状態を示す 両性物質である。さて、本発明にもとづき、生理的媒体中に正の帯電状態が生ず るよう、本発明に係る親水性巨大分子を選択でき、あるいは、処方のｐＨ値を調 和させることができる。従って、少なくとも、グリコカリツクス表面の負の帯電 状態の部分中和を達成できる。この中和現象は、親水性巨大分子（特に、ゼラチ ン）のビオ接着性質によって増強される。

さて、医薬物質分子は、静電効果による結合または反発なく妨害されＪ”にグリ コ力リツクスを通過できるので、上皮細胞の表面に達し、上記表面に高濃麿で得 られる。

さて、キャリヤ伝達による強力な輸送機構または食作用も、吸収に本質的に寄与 する。

成形体としての本発明に係る粉体、顆粒またはベレットは、例えば、慣用の配量 系を介して硬質ゼラチンカプセルとしてまたは袋内の顆粒として使用できる。顆 粒の優れた流動性またはほぼ円形の形状によって、良い配量性が保証される。ペ レット使用時、カプセル寸法にタッピング容積を正確に合わせることによって最 密充填が可能であり、従って、充填操作時、配量精度が改善される。更に、特定 のペレット寸法を対応して選択すれば、充填材を添加する必要はない。

本発明にもとづき、２〜１２ｍｍの大きさのベレットを経口腔、経鼻腔または経 口医薬形のために使用できる。経口投与用ペレットは、燕下し易く、配量ディス ペンサとともにガラス容器に入れて環境を汚染することなく放棄できる。経口腔 使用および経鼻腔使用の場合、ビオ接着性質を有する成形体ペレットが適する。

冷水に迅速且つ完全に溶解するマトリックス材料からなる一成形体としての一粉 体、顆粒またはベレットは、−袋に詰めて−薬品分野またはダイエツト（ヘルス ・ケア）分野のインスタント調合物として使用できる。

驚くべきことには、本発明に係る成形体を含むゾル・ゲル形成体（特に、ゼラチ ン）のビオ接着性質を利用して、経鼻腔および経口腔処方または医薬形を使用で きる。

成形体としてのこの特殊の顆粒またはベレットは、直接、タブレットにプレスで きる。かくして得られたタブレットは、脆くなく、大きい破壊強度を有し、驚く べきことには、通常のテスト法（例えば、ＵＳＰに記載の溶解試験装置）で測定 して、５分間以内に（例えば、２分間で）完全に溶解する。驚くべきことには、 骨格マトリックスの良い溶解性質は、プレス後も保持される。タブレットは、あ らかじめ破砕しなくとも、直ちに溶解する。これに反して、従来の顆粒からプレ スしたタブレットは、溶解するためには、常にまず、顆粒片に分解させなければ ならない。

凍結乾燥した本発明に係る成形体からのタブレットの製造は、例えば、温度に敏 感な作用物質を含む医薬形のコンセプトの場合に重要である。この種の医薬物質 の場合、その敏感さく例えば、熱崩壊、など）にもとづき、特に慎重な加工プロ セスが必要であるが、本発明に係る方法の場合、有利なことには、上記プロセス が極めて簡単且つ容易に保証される。

本発明に係る成形体の使用範囲は、もちろん、薬学目的に限定される訳ではない 。使用分野は、バイオテクノロジー分野（酵素またはバクテリアの低温保存、乾 燥形の培養基、など）および化粧品分野も含む（植物抽出物（例えば、ロカイ） をペレットに加工すれば、水分に敏感な抽出物の理想的な乾燥運搬形が得られ、 同時に、天然のマトリックス系は、軟膏およびクリームの構成成分として特に好 適である）。

本発明に係る成形体の多様なバリエーションおよび組合せにもとづき、指示した すべての使用目的において、医薬物質の遊離を広い範囲に調節できる。

発明を実施するための最良の形態 以下の実施例を参照して本発明の詳細な説明する。

実施例１： 医薬物質、ペンシカイン 被加工基本材料の調剤： ゼラチン（ブルーム１７０）　２１０ｇデキストラン（分子量約１００００）　 ５０ｇ蒸留水　７１０ｇ 合計　１０００ｇ ゼラチン粉体をハツカ香料と混合し、すでにデキストランおよびサッカロースを 溶解した水を添加し、前膨潤後、５０℃おいて溶融した。この溶液に、超音波に よってペンシカイン微粉を懸濁させた。

次いで、真空下で排気した。Ｃｒｙｏｐｅ　ｌ配量装置によって、液体窒素を含 む浸漬洛中に滴下を行い、ペレットを成形した。

急速冷凍した丸いベレット成形体を、凍結乾燥機において、−５０℃および５Ｐ ａ　（０，０５ｍｂａｒ）で１次乾燥し、２２℃で２次乾燥した。

ペレットの７８％は、０．　８〜１ｍｍの粒径範囲にある。乾燥したペレットを 、偏心プレスにおいて、ペンシカイン平均含量が５ｍｇのドロップ形タブレット をプレスした。

実施例２： 医薬物質：塩化カリウム 被加工基本材料の調剤： コラーゲン氷解物（分子量２，０００〜３．０００Ｄ）６２５ｇクエン酸　５０ ｇ 蒸留水　２３２５ｇ 合計　３０００ｇ コラーゲン水解物およびクエン酸を撹拌しながら水に溶解した。

この溶液中に、塩化カリウム１９０ｇを溶解した。

真空下で脱泡した後、Ｃｒｙｏｐｅ　ｌ配量装置を介して、液体窒素を含む浸漬 浴に滴下を行い、平均粒径４ｍｍのペレットを成形した。

次いで、実施例１と同様、凍結乾燥によって水を除去した。

１ｇのカリウムイオンの配置に対応して、気密な袋にペレットを包装した。

袋の内容物は、室温の水に３０秒以内に完全に溶解する。

実施例３： 医薬物質：フェノキシメチルペニシリン・カリウム被加工基本材料の調剤： デキストラン（分子量約６００００）　２００ｇコラーゲン水解物（分子量２， ０００〜３，０００）　２００ｇオレンジ香料　５ｇ マンニット　２５０ｇ サッカロース　１００ｇ 蒸留水　２５００ｇ 構成成分構成台し、水に溶解した。フェノキシメチルペニシリン・カリウム１０ ０ｇを撹拌しながら上記溶液に溶解した。

真空下て脱泡した後、Ｃｒｙｏｐｅ　ｌ配量装置を介して、液体窒素を含む浸漬 浴に滴下を行い、かくして、ペレットを成形した。次いで、凍結乾燥によって、 水を除去した。

乾燥したペレット２．３１ｇ（フェノキシメチルペニシリン・カリウムの２７０ ｍｇ平均含量に対応）を−各袋に封入して一インスタント飲料溶液として使用し た。

実施例４・ 被加工医薬物質を溶解できるゼラチンおよび可塑剤からなるマトリックス材料の 例 ゼラチン（ブルーム１５０）　２．６ｋｇ噴霧乾燥せるソルビット　１．０ｋｇ 酒石酸水素ジヒドロコディン　Ｏ，１ｋｇ水　６．　３ｋｇ 作用物質を撹拌しながら水１ｋｇに完全に溶解した。ゼラチン顆粒を残りの水中 で前膨潤させ、４０℃で溶解し、次いで、撹拌しながらソルビトールおよび作用 物質溶液を加えた。ゼラチンを溶融し、溶液を均一化した後、実施例１と同様、 液体窒素中に材料を滴下してペレットを製造した。ペレットを２０〜４０℃の温 度において通常の如く乾燥し、次いで、酒石酸ジヒドロコディンの平均含量が１ ０ｍｇとなるよう不透明の硬質ゼラチンカプセルに充填した。溶解テスト（ＵＳ Ｐ　ＸＸＩの装置、水５００ｍ１．３７℃、５０　ＵｐＭ）において、作用物質 の７０％が４．５分間で溶解した。

得られたペレットは、透明であり、光沢を有する。

実施例５： 乳化状態の医薬物質を含むゼラチンおよび可塑剤からなるマトリックス材料の例 ゼラチン（ブルーム２１０）　２．６ｋｇグリセリン（８５％）　１．２５ｋｇ ａ−酢酸トコフェロール　０．２５ｋｇ水　６．　９ｋｇ 粉状ゼラチンを冷水中で４０分間前膨潤させ、次いで、５０℃で溶解した。超音 波ホモジナイザーによって、５０℃において作用物質をゼラチン溶液中に乳化さ せた。次いで、Ｏ／Ｗ型エマルジョンをグリセリンと混合し、凍結ペレット化し た。得られたペレットを実施例４と同様に乾燥した。α−酢酸トコフェロール含 量が２５ｍｇとなるよう、ペレットを不透明の硬質ゼラチンカプセル内に配量し た。

得られたペレットは、不透明であり、光沢を有する。

実施例６゜ 医薬物質を喘濁させ得るゼラチンおよび可塑剤からなるマトリックス材料の例 ゼラチン（ブルーム２５０）　２．５ｋｇグリセリン（８５％）　１．０ｋｇ デキサメタソン、微粉　０．０２５ｋｇ水　４．　０ｋｇ 軟質ゼラチン材料を水１ｋｇ中で前膨潤させ、残りの水を添加した後、５０℃で 溶解した。撹拌しながら作用物質を上記溶液中：こ均一に分布させ、次いで、上 記溶液をグリセリンと混合した。得られたサスペンションを凍結ペレット化した 。通常の乾燥後、ステロイド含量が０．５ｍｇとなるよう、ベレットを硬質ゼラ チンカプセルに充填した。

得られたベレットは、透明であり、光沢を有する。

実施例７ 配量した医薬形の例 成分： ゼラチン（ブルーム２４０）　０．８ｋｇ噴霧乾燥せるソルビトール　０．８ｋ ｇアセチルサリチル酸　０．８ｋｇ 水　１．　６ｋｇ ゼラチン顆粒を水中で３０分間膨潤させ、次いで、７０℃で溶解した。得られた 溶液中にアセチルサリチル酸を分散させ、次し）で、ソルビトールを加えた。

得られたマトリックス材料を、７０℃のノズル温度にお０て、第２図に示した装 置を介して液体窒素中に滴下した。急速凍結したベレットを冷却しながら分級し 、８ｍｍの一様な粒径とした。

丸い成形体を配置ディスペンサに充填し、−適応に応じて一個々に配置する。

かくして調製したベレットは、風味が良く、心筋梗塞予防薬の場合に特に、和合 性を向上する。

実施例８： ペレットベースのイブプロフェン・即効性医薬形の調製向上した生体利用度の実 証 調剤： イブプロフェンＵＳＰ　ＸＸＩＩ、微粉　４００ｇゼラチン粉体（ブルーム２２ ０）　４００ｇ水　１４００ｇ ゼラチン粉体を水中で４５分間前膨潤させ、次いで、６５０℃で溶解した。微細 なイブプロフェンをゼラチン溶液中に均一に分散させ、生じた材料を真空中で排 気した。

第１図に示した装置を介して液体窒素中に滴下を行い、かくして、ベレットを成 形した。２０〜４０℃の温度において乾燥した後、イブプロフェン含量が４００ ｍｇとなるようベレットを硬質ゼラチンカプセルに充填した。

人体実験において、上記即効性医薬形と（微粉の）イブプロフェン６００ｍｇを 含む市販のイブプロフェン・即効性処方とを比較した。

以下に、平均のプラズマ濃度・時間値を示した（単位＝μｇイブプロフェン／ｍ ｌプラズマ）。

時間（ｈ）　実施例８の処方　比較製剤実施例９： ベレットベースのフラビブロフエン・即効医薬形の調製、生体利用度向上の検証 調剤： フラビブロフエン（微粉）　５０ｇ ゼラチン粉体（ブルーム２２０）　５０ｇ水　１７５ｇ ゼラチン粉体を水中で４５分間前膨潤させ、次いで、６０℃で溶解した。微細な フラビブロフエンを溶液中に均一に分散させ、生じた材料を真空中で排気した。

第１図に示した装置を介して液体窒素中に滴下を行い、かくして、ベレットを成 形した。２０〜４０℃の温度において乾燥した後、フラビブロフエン含量が５０ ｍｇとなるようベレットを硬質ゼラチンカプセルに充填した。

人体実験において、上記即効性医薬形と（微粉の）フラビブロフエン５０ｍｇを 含む市販のフラビブロフェン・即効性処方とを比較した。

以下に、平均のプラズマ濃度・時間値を示した（単位＝μｇイブプロフェン／ｍ ｌプラズマ）。

時間（ｈ）　実施例８の処方　比較製剤実施例１Ｏ： 医薬物質二ニフェジピン 被加工基本材料の調剤 コラーゲン水解物　３００ｇ マンニット　７５０ｇ 蒸留水　３９５０ｇ 撹拌しながらコラーゲン水解物およびマンニットを蒸留水に溶解した。上記溶液 中に、場合によっては、通常の薬学的助剤を添加して、微粉ニフェジピン１００ ｇを均一に懸濁させた。真空下で脱色した後、室温において、Ｃｒｙｏｐｅｌ　 （登録商１１１）　配量装置を介して、サスペンションを液体窒素を含む浸漬浴 中に滴下してベレットを成形した。

次いで、凍結乾燥によって脱水し、分級後、平均ニフェジピン含量が２ｍｇの丸 い成形体を得た。

この成形体は、室温の水に２０秒間以内に完全に分解しくＵＳＰに記載の分解試 験装置、テスト媒体：水１００ｍ１．２３℃）、含有されたニフェジピン量を遊 離した。

乾燥した成形体は、光の入射を阻止する暗色の配量容器に充填した。必要に応じ て、上記容器から所望量の成形体を取出すことができる。

実施例１１゜ 偏心プレスにおいて、実施例１Ｏの乾燥した成形体を、直接に、ニフェジピン平 均含量がｌｏｍｇのタブレットにプレスした。

ＵＳＰに記載の溶解試験装置（９００ｍｌ　０．１Ｎ　ＨＣＩ、パドル、７５Ｕ ｐｍ、３７℃）において、タブレットは完全に溶解し、かくして、作用物質が５ 分間以内に遊離された。

他方、ニフェジピン平均含量が５ｍｇになるよう、実施例ＩＯのベレットを不透 明の硬質ゼラチンカプセルに充填できる。

実施例Ｉ２ 実施例１０の被加工基本材料の調剤を下記の如く変更した。

コラーゲン氷解物　３００ｇ ポリビニルピロリドン　ＫＩ５　６０ｇサッカロース　１００ｇ 蒸留水　２５４°ｇ 以降の作業態様は、実施例１０と同様である。

上記実施例は、単に、本発明の説明に過ぎない。従って、当業者は、必要に応じ て、本発明の範囲内において、すべての薬品用成形体、化粧品用成形体または別 の本発明に係る成形体（例えば、粉体、顆粒、本質的に対称の凝集体など）を自 由に使用または調製できる。

ＦＩＧ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ Ｆｉｇ、３ 国際調査報告 −、−−一−ＰＣＴ１０Ｅ　９３１０００３８噛−一ムシー　ＰＣＴ／ＤＥ　９ ３１０００３Ｂフロントページの続き （３１）優先権主張番号　８７６．８６４（３２）優先日　１９９２年４月３０ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （３１）優先権主張番号　８７６．８７７（３２）優先日　１９９２年４月３０ 日（７２）発明者　シック、ウルスラ ドイツ連邦共和国、デー−６９０８ビーズロッホ、シュターツバーンホフシュト ラーセ（７２）発明者　べり−、ユルゲン ドイツ連邦共和国、デー−６７００ルートビドイツ連邦共和国、デー−６９０５ シェリーシャイム、ツーベルベーク　２６

Claims (54)

【特許請求の範囲】
1. １．作用物質を含む固形物において、コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、コ ラーゲン水解物、ゼラチン誘導体、植物性タンパク質、植物性タンパク質水解物 、エラスチン水解物およびこれらの混合物からなるグループから選択した親水性 巨大分子からなる骨格形成体を本質的に含むマトリツクス中の少なくとも１つの 作用物質または作用物質混合物の分散体を特徴とする固形物。
2. ２．親水性巨大分子が、熱的に可逆のゾル・ゲル形成体であることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の固形物。
3. ３．マトリツクスが、アルブミン、寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガント 、キサンタン、天然デンプン、改質デンプン、デキストラン、デキストリン、マ ルトデキストリン、キト−サン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、デキストラ ン、糖、グリシン、ラクトース、マンニツト、ポリビニルピロリドン、ポリアク リル酸、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸エステルポリマー、セルロースア セテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、アゾ架 橋ポリメタクリラート、ポリウレタン・糖・コポリマー（糖成分としては、次い で脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオリゴマーガラクトマンナンまたはかラ クトマンナン誘導体が特に適する）、ガラクトマンナン勝導体（例えば、エチル ガラクトマンナンまたはアセチルガラクトマンナン）、アジピン酸と架橋された 多糖類、親油性物質（例えば、分解可能なモノグリセリド、ジグリセリド、トリ グリセリド）、侵食性脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなるグループ から選択した補足の骨格形成体を含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の 固形物。
4. ４．作用物質が、ゼラチン、分溜ゼラチン、ゼラチン誘導体、コラーゲン水解物 およびこれらの混合物からなるグループから選択した親水性巨大分子を含むジヒ ドロビリジン誘導体であり、補足の骨格形成体が、デキストラン、糖、グリジン 、ラクトース、ソルビトール、マンニツト、ポリビニルピロリドンおよびこれら の混合物からなるグループから選択されていることを特徴とする請求の範囲第３ 項記載の固形物。
5. ５．マトリツクス中の補足骨格形成体含量が、約５０重量％よりも少ないことを 特徴とする請求の範囲第１〜４項の１つに記載の固形物。
6. ６．マトリツクスのための薬学的に許容できる補助物質または担体物質を特徴と する請求の範囲第１項記載の固形物。
7. ７．固形物が、本質的に対称に構成された粉体、顆位、ペレツト、マイクロペレ ツトおよび凝集体からなるグループから選択されていることを特徴とする請求の 範囲第１項記載の固形物。
8. ８．固形物が粉体であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の固形物。
9. ９．固形物が、親液性体として構成されていることを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の固形物。
10. １０．固形物が、迅速に溶解し、マトリツクスが、植物性タンパク質、植物性タ ンパク質水解物、エラスチン水解物、コラーゲン水解物、冷水に可溶なゼラチン 、ゼラチン誘導体からなるグループから選択した、分子量分布の最大値が１０５ Ｄよりも小さい親水性巨大分子を含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の 固形物。
11. １１．マトリツクスが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビタン混合物、グルコースシロツ プおよびこれらの混合物からなるグループから選択した可塑剤および風味改良剤 を含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の固形物。
12. １２．固形物が、固体または半固体の形であることを特徴とする請求の範囲第１ １項記載の固形物。
13. １３．ゾル・ゲル形成体が、分子量分布の最大値が１０５Ｄ以上のゼラチンであ ることを特徴とする請求の範囲第２〜１２の１つに記載の固形物。
14. １４．作用物質が、合成または天然医薬物質、化粧品、予防剤（ヘルス・ケア） 、酵素、徴生物からなるグループから選択されていることを特徴とする請求の範 囲第１項記載の固形物。
15. １５．作用物質が、ジヒドロピリジン誘導体であることを特徴とする請求の範囲 第１４項記載の固形物。
16. １６．ジヒドロピリジン誘導体が、ニフエジピン、ニトレンジピンおよびニソル ジピンからなるグループから選択されていることを特徴とする請求の範囲第１５ 項記載の固形物。
17. １７．作用物質が、溶解状態、懸濁状態、微細分散状態、乳化状態または微細乳 化状鰻にあることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の固形物。
18. １８．作用物質が、ミクロカプセルまたはナノカプセルに受容されていることを 特徴とする請求の範囲第１４〜１６項の１つに記載の固形物。
19. １９．作用物質が、親水性巨大分子との共役体として構成されていることを特徴 とする請求の範囲第１４〜１６の１つに記載の固形物。
20. ２０．請求の範囲第１４項記載の固形物であつて、遊離を制御する形式のものに おいて、固形物マトリツクスが、約３５〜４０℃の熔融範囲を有することを特徴 とする固形物。
21. ２１．請求の範囲第１４項記載の固形物であつて、遊離を制御する形式のものに おいて、マトリツクスが、アルドーゼ、シトラールからなるグループから選択し た薬学的に許容できる硬化剤と架橋されていることを特徴とする固形物。
22. ２２．請求の範囲第１４項記載の固形物であつて、遊離を制御する形式のものに おいて、成形体が、ペクチン、寒天、ポリアクリル酸誘導体、メタクリル酸誘導 体、セルロース誘導体、セルロースアセテートフタラート、ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタラート、アゾ架橋ポリメタクリラート、ポリウレタン・糖 ・コポリマー（糖成分としては、次いで脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオ リゴマーガラクトマンナンまたはかラクトマンナン誘導体が特に適する）、ガラ クトマンナン誘導体（例えば、エチルガラクトマンナンまたはアセチルガラクト マンナン）、アジピン酸と架橋された多種類、親油性物質（例えば、分解可能な モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、侵食性脂肪族アルコールか らなるグループから選択した補足の親水性巨大分子を骨格形成体またはフイルム コーチングとして含むことを特徴とする固形物。
23. ２３．成形体のマトリツクスが、被覆されていることを特徴とする請求の範囲第 １４項記載の固形物。
24. ２４．少なくとも１つの作用物質を含む固形物を製造する方法において、 ａ）コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、コラーゲン水解物、ゼラチン誘導体 、植物性タンパク質、植物性タンパク質水解物、エラスチン水解物からなるグル ープから選択した親水性巨大分子からなる骨格形成体を水およびまたは有機溶剤 に溶解し、ｂ）作用物質を分散させ、 ｃ）溶解せる骨格形成体と分散された作用物質とからなる得られた混合物を内部 の適冷の液化ガス中に液下し、成形体を形成することを特徴とする方法。
25. ２５．混合物を液体窒素中に滴下することを特徴とする請求の範囲第２４項記載 の方法。
26. ２６． ａ）ゼラチン、分溜ゼラチン、コラーゲン水解物、ゼラチン誘導体およびこれら の混合物からなるグループから選択した骨格形成体を溶剤に分散し、 ｂ）粒径ができる限り小さいジヒドロピリジン誘導体を溶液に分散し、 Ｃ）骨格形成体およびジヒドロピリジン誘導体からなる分散体を液体窒素中に滴 下し、かくして、ペレツトを形成し、ｄ）ペレツトを乾燥することを特徴とする 請求の範囲第２４項およびまたは第２５項記載の方法。
27. ２７．配置系によつて、ほぼ均一の所定形状の液滴を分散体から調製することを 特徴とする請求の範囲第２４項記載の方法。
28. ２８．工程ｂ）後、成形体を乾燥することを特徴とする請求の範囲第２４項記載 の方法。
29. ２９．成形体を乾燥することを特徴とする請求の範囲第２８項記載の方法。
30. ３０．アルブミン、寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガント、キサンタン、 天然デンプン、改質デンプン、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリ ン、キトーサン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポ リビニルピロリドン、ポリアクリル酸、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸エ ステルポリマー、セルロースアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタラート、アゾ架橋ポリメタクリラート、ポリウレタン．糖．コポ リマー（糖成分としては、次いで脂肪族ジイソシアナートと架橋されるオリゴマ ーガラクトマンナンまたはかラクトマンナン誘導体が特に適する）、ガラクトマ ンナン誘導体（例えば、エチルガラクトマンナンまたはアセチルガラクトマンナ ン）、アジピン酸と架橋された多糖類、親油性物質（例えば、分解可能なモノグ リセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、侵食性脂肪族アルコールおよびこ れらの混合物からなるグループから選択した補足の骨格形成体と、作用物質およ び骨格形成体からなる分散体とを混合することを特徴とする請求の範囲第２４〜 ２９の１つに記載の方法。
31. ３１．グリセロール、プルピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリア セチン、ソルビトール、ソルビタン混合物、グルコースシロツプおよびこれらの 混合物からなるグループから選択した可塑剤および風味改良剤を骨格形成体と作 用物質との混合物に添加することを特徴とする請求の範囲第２４項記載の方法。
32. ３２．ペレツトを成形体として形成することを特徴とする請求の範囲第２４項記 載の方法。
33. ３３．分子量分布の最大値が１０５Ｄ以上の骨格形成体としてのゼラチンを最高 ７０℃において作用物質と混合することを特徴とする請求の範囲第２４〜３２項 の１つに記載の方法。
34. ３４．作用物質を溶解状態、乳化状態、懸濁状態、ミクロカプセル封入状態、ナ ノカプセル封入状態、微細乳化状態、微細分散状態または親水性巨大分子と共役 状態とすることを特徴とする請求の範囲第２４項記載の方法。
35. ３５．溶剤として水を使用することを特徴とする請求の範囲第２６項記載の方法 。
36. ３６．化粧品調合物の調製のための請求の範囲第１項記載の成形体の使用。
37. ３７．薬品調合物、ダイエツト調合物、分析調合物からなるグループから選択し た調合物の調製のための請求の範囲第１項記載の成形体の使用。
38. ３８．経鼻腔調合物、経口腔調合物および経口調合物からなるグループからなる 調合物の調製のための請求の範囲第１項記載の成形体の使用。
39. ３９．請求の範囲第１項記載の成形体を含む薬品調合物。
40. ４０．請求の範囲第１項記載の成形体を含む化粧品調合物。
41. ４１．請求の範囲第１項記載の成形体を含む食品調合物。
42. ４２．少なくとも１つの作用物質および骨格形成体を含む混合物において、骨格 形成体が、コラーゲン、ゼラチン、分溜ゼラチン、コラーゲン水解物、ゼラチン 誘導体、植物性タンパク質、植物性タンパク質水解物、エラスチン水解物、アル ブミン、寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガント、キサンタン、天然デンプ ン、改質デンプン、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、キトー サン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ ロリドン、ポリアクリル酸、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸エステルポリ マーおよびこれらの混合物からなるグループから選択した親水性巨大分子である ことを特徴とする混合物。
43. ４３．親水性巨大分子が、ゾル・ゲル形成体であることを特徴とする請求の範囲 第４２項記載の混合物。
44. ４４．親水性巨大分子が、コラーゲンから誘導した熱的に可逆のゾル・ゲル形成 体であることを特徴とする請求の範囲第４２項記載の混合物。
45. ４５．該混合物が、グリセロール、プルピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビタン混合物、ソルビトール溶液およ びこれらの混合物からなるグループから選択した可塑剤の（彼加工材料に対して ）１〜５０％の添加物を含むことを特徴とする請求の範囲第４２項記載の混合物 。
46. ４６．咳混合物が、薬剤に慣用の補助物質および担体物質の添加物を含むことを 特徴とする請求の範囲第４２項記載の混合物。
47. ４７．作用物質が、溶解状態、乳化状態、懸濁状態、ミクロカプセル封入状態、 ナノカプセル封入状態、微細乳化状態、微細分散状態または親水性巨大分子と共 役状態で含まれていることを特徴とする請求の範囲第４２項記載の混合物。
48. ４８．骨格形成体が、迅速に溶解することを特徴とする請求の範囲第４２項記載 の混合物。
49. ４９．骨格形成体が、ゆつくり溶解することを特徴とする請求の範囲第４２項記 載の混合物。
50. ５０．骨格形成体が、約３５〜４０℃の熔融範囲を有することを特徴とする請求 の範囲第４２項記載の混合物。
51. ５１．骨格形成体が、不溶であることを特徴とする請求の範囲第４２項記載の混 合物。
52. ５２．骨格形成体が、所定のｐＨ−範囲において溶解することを特徴とする請求 の範囲第４２項記載の混合物。
53. ５３．作用物質が、ジドロビリジン誘導体であることを特徴とする請求の範囲第 ４２〜５２項記載の混合物。
54. ５４．ジドロビリジン誘導体が、ニフエジピン、ニトレンジピンまたはニソルジ ピンであることを特徴とする請求の範囲第５３項請載の混合物。