JP2009509657A - 生体界面への活性物質の送達のイオントフォレーシス装置及び方法 - Google Patents

Abstract

イオントフォレーシス装置は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、希釈剤を有する第一の区画、活性物質を有する第二の区画、並びに第一の区画と第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層であって、水素結合を介して第一の親水性ポリマー及び第二の親水性ポリマーにより形成されるポリマー複合体を含む内部活性物質貯留槽を包含する。ポリマー複合体は電気応答性であり、そして電場が印加されると崩壊する。活性物質及び希釈剤は、活性物質の投与前に、混合されて、過渡的溶液又は分散液を形成するようになる。
【選択図】 図１

Description

本開示は一般的に、イオントフォレーシスの分野に、さらに特定的には起電力の影響下での治療薬又は薬剤等の活性物質の送達に関する。

［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６０／７２２，７９０号（２００５年９月３０日提出）の米国特許法第１１９条（ｅ）項下での利益を主張する。

イオントフォレーシスは、活性物質、例えばイオン性薬剤又は他の治療薬を生体界面に運ぶために起電力及び／又は電流を用いる。

イオントフォレーシス装置は、典型的には、電源、例えば化学電池の反対極又は端子に各々接続される作用側電極構造体及び対向電極構造体を包含する。各電極構造体は、典型的には、起電力及び／又は電流を印加するためのそれぞれの電極要素を包含する。このような電極要素はしばしば、犠牲要素又は化合物、例えば銀又は塩化銀を含む。

活性物質は陽イオン性又は陰イオン性であり、そして電圧源は、活性物質の極性に基づいて適切な電圧極性を印加するために構成され得る。イオントフォレーシスは、有益には、活性物質の送達速度を増強するか又は制御するために用いられ得る。米国特許第５，３９５，３１０号で示されるように、活性物質は、キャビティなどの貯留槽に貯留され、又はゲルなどの多孔性構造に貯留され得る。更なるイオントフォレーシス装置の開発において、イオン交換膜が活性物質貯留槽と生体界面との間の極性選択的障壁として役立つように配置され得る。

イオントフォレーシス装置中に貯留される活性物質の安定性は、イオントフォレーシス装置の商業的受入れを査定する場合の重要因子である。いくつかの活性物質、例えば薬剤は、溶液相中で長時間に亘って、それらの化学的完全性又は有効性を保持し得ない。この因子を検討するイオントフォレーシス装置が望ましい。

一実施の形態において、貯蔵中の活性物質の改良された安定性を提供し得る生体界面、例えば皮膚又は粘膜への活性物質の送達のためのイオントフォレーシス装置が提供される。

特にこの装置は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、希釈剤を有する第一の区画、活性物質を有する第二の区画、及び、前記第一の区画と前記第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層であって、水素結合を介して第一の親水性ポリマー及び第二の親水性ポリマーにより形成されるポリマー複合体を含む内部活性物質貯留槽とを含む。ポリマー複合体は電気的応答性であり、電場が印加されると崩壊する。活性物質及び希釈剤は、活性物質の投与前に、混合されて、過渡的溶液又は分散液を形成するようになる。この装置は、投与直前に活性物質を希釈剤と混合させることにより、溶液相中でそうでなければ不安定である活性物質の送達に特に適している。

別の実施の形態では、イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体がさらに、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、希釈剤を有する第一の区画、活性物質を有する第二の区画、及び、前記第一の区画と前記第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層であって、水素結合を介して第一の親水性ポリマー及び第二の親水性ポリマーにより形成されるポリマー複合体を含む内部活性物質貯留槽とを含む当該ステップと、前記希釈剤及び前記活性物質が混合されるように前記ポリマー複合体層を崩壊させ、限られた時間に渡って、前記対象において治療的有効量の該活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップと、を包含するイオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法が記載される。

添付の図面中では、同一参照番号は類似の要素又は作用を示す。添付の図中の要素のサイズ及び相対位置は、必ずしもスケール通りには描かれていない。例えば種々の要素の形状及び角度はスケール通りには描かれていないし、これらの要素のいくつかは、添付の図面を見やすくするために随意に拡大され、配置される。さらに、図示される要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する何らの情報を伝えることも意図されず、専ら図面中での認識を容易にするために選択されている。

本明細書中に記載されるイオントフォレーシス装置は、貯蔵中の活性物質の安定性を取り扱う。特にこの装置は、希釈剤区画、活性物質区画及びその間に配置されるポリマー複合体層を含む区画化内部活性物質貯留槽を有している。ポリマー複合体層は、２つの区画間の仕切りとして作用する。活性物質は、希釈剤から離れて、安定溶液形態又は乾燥形態で、活性物質区画中に貯留され得る。イオントフォレーシス中、ポリマー複合体層は電流に応じて崩壊し、それにより生体界面への適用直前に活性物質を希釈剤と混合させる。この装置は、典型的には溶液相中で不安定であるか、又は特定溶媒中で安定であっても、貯蔵中、長時間、薬学的に許容可能な希釈剤と配合禁忌である活性物質を貯留し、投与するために特に適している。

下記において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために説明される。しかしながら、実施形態は1つ又は複数のこれらの特定の詳細なしに、或いは他の方法、構成要素、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識するだろう。その他の場合、制御装置に関連した既知の構造物、例えば電圧及び／又は電流調整器（これらに限定されない）は、当該実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために詳細に示されても記載されてもいない。

文脈から他の解釈が必要である場合を除いて、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「含む」という語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、非限定で包括的な意味で、「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。

本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「１つの実施形態」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「一実施形態における」又は「１つの実施形態における」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造物又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な様式で組合せられ得る。

概して、イオントフォレーシス中は、荷電種又は非荷電種（例えば活性物質）は、透過性生体界面を通って下にある生物組織中に移動し得る。典型的には、イオントフォレーシス装置は、電気反発力及び電気浸透力の両方を生じる。荷電種に関しては、移動は主に、逆荷電作用側電極と荷電種との間の電気反発により駆動される。電気反発力のほかに、液体（例えば溶媒又は希釈液）の電気浸透流は、荷電種の輸送にも関与し得る。或る種の実施形態では、電気浸透溶媒流は、荷電種の移動を増強し得る第二の力である。非荷電種又は中性種に関しては、移動は主に、溶媒の電気浸透流により駆動される。

本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ポリマー複合体」という用語は、一方のポリマーの電子欠損基と他方のポリマーの富電子基との間の集合水素結合のため、２つの親水性ポリマーにより形成される安定複合体を意味する。以下で詳細に考察される或る種の条件下では、複合体形成は熱力学的に好都合であり、多数の水素結合によって複合体に安定性を付与する。ポリマー構成成分の各々と異なり、複合体は水溶性ではない。

一実施形態では、ポリマー複合体を形成するための第一のポリマー構成成分は、各反復単位中に電子欠損基を含む。ポリマー複合体を形成するための第二のポリマー構成成分は、各反復単位中に富電子基を含む。水素結合により安定化されるポリマー複合体の例としては、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（アクリルアミド）の複合体、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（ビニルアルコール）の複合体、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（エチレングリコール）の複合体、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（Ｎ-ビニルピロリドン）の複合体並びにポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（エチルオキサゾリン）の複合体が挙げられるが、これらに限定されない。ポリ（（メタ）アクリル酸）は当該技術分野で承認された表現であり、ポリ（アクリル酸）及びポリ（メタクリル酸）の両方を指す。

一実施形態では、各ポリマー構成成分は、少なくとも５０００の分子量を有する。別の実施形態では、各ポリマー構成成分は、少なくとも１００００の分子量を有する。別の実施形態では、各ポリマー構成成分は、少なくとも５００００の分子量を有する。

ポリマー複合体は、典型的には、第一のポリマー構成成分及び第二のポリマー構成成分から１：１比のそれぞれの反復単位で構成される。複合体は一般に、溶媒組成、ｐＨ及びイオン強度の狭い範囲内で水性媒質中で形成される。典型的には、複合体は、水素結合並びに疎水性相互作用の協同性により安定化され、即ち疎水性ポリマー主鎖は水からのそれらの集合的反発作用のために凝集する傾向がある。

上記のように、複合体形成は、水性媒質のｐＨ値により誘発され得る。典型的には、第二のポリマー構成成分の富電子基はｐＨ変動に対して感受性であり、そして低ｐＨでプロトン化され、高ｐＨで脱プロトン化される。プロトン化形態は、第一のポリマー構成成分の電子欠損基と水素結合を形成して、安定化ポリマー複合体を提供する傾向がある。

複合体形成プロセスは、可逆的である。高ｐＨでは、富電子基は脱プロトン化される。このプロセスは、水素結合を弱めるか又は排除する。水素結合の非存在下では、２つのポリマー構成成分は互いに解離するようになり、そして複合体は崩壊する。本明細書中で用いる場合、「臨界ｐＨ」とは、ポリマー複合体が不安定になるｐＨ値又は範囲を指す。

例えば１：１比の反復単位を有するポリ（アクリル酸）及びポリ（エチルオキサゾリン）は、ｐＨ５で水不溶性複合体を形成する。複合体は、同じｐＨで１ヶ月間安定なままである。複合体は、５．４より高いｐＨで直ちに溶解する。このプロセス及びそのメカニズムは、薬剤の制御放出のための電気浸食性ポリマーゲル（Electrically Erodible Polymer Gel For Controlled Release of Drugs）, Kown, I.C., et al., Nature, Vol. 354, 291, 1991（この記載内容は参照によりその全体において本明細書中で援用される）に詳細に記載されている。

有意には、ポリマー複合体の崩壊は、電場により誘発及び制御することができる。電場下では、水酸化物イオン（ＯＨ⁻）は水の電気分解により生成され、その間、水は水素ガス及び水酸化物に還元される。水酸化物イオンは、電解質中にも存在し得る。いずれにしても、水酸化物イオンの電気的な誘導による移動はポリマー複合体の局所ｐＨ環境を変えて、その崩壊をもたらす。

本発明の装置のポリマー複合体層は、固体形態（例えば固体ディスク）又は予備膨潤ゲル形態をとり得る。それは、希釈剤区画から活性物質区画を分離するための仕切りとして役立つ。イオントフォレーシス中、水酸化物イオン（電気化学的に生成されるか又は電解質溶液中に存在する）は、ポリマー複合体層に移動して、その崩壊を生じる。ポリマー複合体仕切りが一旦排除されると、活性物質及び希釈剤は拡散して、生体界面を通って輸送される前に内部活性物質貯留槽内に過渡的溶液又は分散液を形成する。

「希釈剤」とは、本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、送達されるべき活性物質と相溶性である任意の溶媒又は溶媒系を指す。希釈剤自体は不活性であるが、生体界面を通して輸送する前に活性物質を調製するために必要なものである。例えば一実施形態では、活性物質は安定固体形態で貯留され、投与直前にのみ希釈剤と混和可能とされ得る。別の実施形態では、活性物質の安定前駆体は長期貯蔵に適した安定分散液中に懸濁され得る。前駆体は、希釈剤と混合されると、遊離活性物質を放出し得る。これは、活性物質が不安定であるか又は短寿命であり、投与直前に生成されなければならない場合に特に有用である。

或る種の実施形態では、活性物質は、正味電荷を得るために希釈剤中に溶解され、さらに重要なことに、イオン化され得る。荷電活性物質は主に、イオントフォレーシス中に電気反発作用により駆動され得る。他の実施形態では、中性活性物質は、希釈剤の存在下においても中性のままである。中性活性物質は、本明細書中でさらに詳細に記載されるように、希釈剤の電気浸透流を介して輸送され得る。

典型的には、希釈剤は水性である。希釈剤はさらに、生理学的適合性イオン、例えばナトリウム、カリウム、塩化物及びリン酸塩を含み得る。希釈剤は、水溶性有機溶媒、例えばエタノール及びアセトンも含み得る。

「活性物質（active agent）」という用語は、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物、例えば魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及びヒトからの生物学的応答を引き出す化合物、分子又は治療物質を指す。活性物質の例としては、治療用物質、薬学的物質、調合薬（例えば薬剤、治療用化合物、薬学的塩等）、非調合薬（例えば化粧用物質等）、ワクチン、免疫学的作用物質、局所麻酔薬又は全身麻酔薬又は鎮痛剤、抗原又はタンパク質又はペプチド、例えばインスリン、化学療法薬、抗腫瘍薬が挙げられる。

いくつかの実施形態では、「活性物質」という用語はさらに、活性物質、並びにその薬理学的活性塩、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体等を指す。いくつかのさらなる実施形態では、活性物質としては、少なくとも１つのイオン性、陽イオン性、陰イオン性、イオン化可能及び／又は中性の治療薬及び／又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

いくつかの実施形態では、活性物質は、正に荷電され、及び／又は水性媒質中で正電荷を生じ得る１つ又は複数の「陽イオン性活性物質」を含み得る。例えば多数の生物学的活性物質は、陽性イオンに容易に転化可能であるか又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。その他の活性物質は、分極されるか又は分極可能であり、即ち別の部分に比べてある部分で極性を示す。例えばアミン基を有する活性物質は、典型的には、適切なｐＨにおいてプロトン化アミンとも呼ばれる４級アンモニウム陽イオン（−ＮＲ_３Ｈ^＋）の形態を取る。以下に述べるように、大半の「陽イオン」タイプの鎮痛剤および麻酔薬を含む多くの活性物質はアミン基を有する。これらのアミン基はイオントフォレーシス装置においてプロトン化された形態で存在し得る。

他の実施形態では、活性物質は、水性媒体中で容易に負電荷を有するように変化し、又は、負荷電のイオン及び対イオンに解離することができる官能基を有し得る。負に荷電した活性物質は、「陰イオン活性物質」とも呼ばれる。例えば、カルボン酸基を有する活性物質は、固体状態では典型的には−ＣＯＯＨの形態を取り、適切なｐＨの水性媒体中でＣＯＯ⁻に解離する。

他の活性物質は、分極化され、或いは、分極化可能であり得、従って、或る部分が他の部分に比較して極性を示し得る。

「活性物質」という用語は、電気浸透圧流により送達され得る電気的に中性な作用物質、分子又は化合物も指す。電気的に中性な作用物質は、典型的には、例えば電気泳動中の溶媒の流れにより運ばれる。したがって適切な活性物質の選択は、当業者の知識内である。

いくつかの実施形態において、１つ又は複数の活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生剤、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、及び免疫抑制物質、又はこれらの組合せから選択されてもよい。

このような活性物質の非限定的な例としては、リドカイン、アルチカイン及び−カイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び同様のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに同様のＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮吐剤、酒石酸ゾルピデム及び同様の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン並びに他の精神安定剤、エクセナチド等の糖尿病薬、並びに肥満及び他の疾患の治療用のペプチド及びタンパク質が挙げられる。

麻酔性活性物質又は鎮痛剤のさらなる非限定例としては、アンブカイン、アメトカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アモラノン、アモキセカイン、アミロカイン、アプトカイン、アザカイン、ベンカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアラニルベンゾカイン、Ｎ，Ｎ-ジメチルグリシルベンゾカイン、グリシルベンゾカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニストベトキシカイン、ブメカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、メタブトキシカイン、カルビゾカイン（carbizocaine）、カルチカイン、セントブクリジン（centbucridine）、セパカイン（cepacaine）、セタカイン（cetacaine）、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、プソイドコカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコグニン（ecognine）、エコゴニジン（ecogonidine）、アミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘプタカイン、ヘキサカイン、ヘキソカイン、ヘキシルカイン、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、リグノカイン、ロツカイン、マーカイン、メピバカイン、メタカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタゼイン、パレントキシカイン（parenthoxycaine）、ペンタカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、ポリカイン、プリロカイン、プラモキシン、プロカイン（ノボカイン（登録商標））、ヒドロキシプロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、カタカイン、リノカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、トリカイン（tolycaine）、トラペンカイン、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、トロパコカイン、ゾラミン、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が挙げられる。

上記のように、本明細書中に記載される装置は、それらが任意の長時間、溶液相中に保持される場合、そうでなければ不安定である活性物質の送達に特に適している。一実施形態によれば、このような活性物質は、固体形態で貯留され、そしてポリマー複合体層又は仕切りにより希釈剤から分離され得る。電場に応じて、ポリマー複合体仕切りは崩壊し、活性物質を希釈剤と混合させて、起電力及び／又は電流下で輸送可能な活性物質を提供する。

本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「膜」という用語は、透過性である場合も、透過性でない場合もある層、障壁、又は物質を意味する。別記しない限り、膜は、固体、液体又はゲルの形態をとり得るし、そして異なる格子又は架橋構造を有しても、有しなくてもよい。

本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「イオン選択膜」という用語は、イオンに対して実質的に選択性であり、或る種のイオンを通すが、他のイオンの通過を遮断する膜を意味する。イオン選択膜は、例えば電荷選択膜の形態をとり得るか、或いは半透性膜の形態をとり得る。

本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「イオン選択膜」又は「電荷選択膜」という用語は、主にイオンにより担持される極性又は電荷に基づいて、イオンを実質的に通過及び／又は実質的に遮断する膜を意味する。電荷選択膜は典型的にはイオン交換膜を指し、そしてこれらの用語は、本明細書中で並びに添付の特許請求の範囲において互換的に用いられる。電荷選択膜又はイオン交換膜は、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜及び／又は両極性膜の形態をとり得る。陽イオン交換膜は、陽イオンの通過のみを可能にし、そして陰イオンを実質的に遮断する。市販の陽イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＣＭ-１、ＣＭ-２、ＣＭＸ、ＣＭＳ及びＣＭＢ（株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。逆に陰イオン交換膜は、陰イオンの通過のみを可能にし、そして陽イオンを実質的に遮断する。市販の陰イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＡＭ-１、ＡＭ-３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ及びＡＣＳ（同じく株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「両極性膜」という用語は、２つの異なる電荷又は極性に対して選択的である膜を意味する。別記しない限り、両極性膜は、一体膜構造又は多重膜構造の形態をとり得る。一体膜構造は、陽イオン交換物質又は基を含む第一の部分、並びに陰イオン交換物質又は基を含む第一の部分と向き合った第二の部分を包含し得る。多重膜構造（例えば二重皮膜構造）は、陰イオン交換膜に付着か又は結合される陽イオン交換膜により形成され得る。陽イオン交換膜及び陰イオン交換膜は最初に異なる構造物として出発し、そしてその結果生じる両極性膜の構造中でそれらの弁別性を保持し得るか、又は保持し得ない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「半透性膜」という用語は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて実質的に選択的である膜を意味する。したがって半透性膜は、第一の分子量又はサイズのイオンを実質的に通す一方で、第一の分子量又はサイズより大きい第二の分子量又はサイズのイオンの通過を実質的に遮断する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「多孔性膜」という用語は、問題のイオンに関して実質的に選択的ではない膜を意味する。例えば多孔性膜は、極性に基づいて実質的に選択的でなく、且つ対象の要素又は化合物の分子量又はサイズに基づいて実質的に選択的でないものである。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「貯留槽」という用語は、液体状態、固体状態、気体状態、混合状態及び／又は遷移状態で、要素又は化合物を担持するための任意の形態のメカニズムを意味する。例えば別記しない限り、貯留槽は、一構造物により形成される１つ又は複数のキャビティを含み得るし、そしてこのようなものが少なくとも一時的に要素又は化合物を担持し得る場合には、１つ又は複数のイオン交換膜、半透性膜、多孔性膜及び／又はゲルを含み得る。典型的には、貯留槽は、生体界面への起電力及び／又は電流によるこのような作用物質の放出の前に、複数の活性物質を担持するのに役立つ。上記のように、本明細書中に記載される装置は、区画化される内部活性物質貯留槽を包含する。貯留槽は、電解質溶液も担持し得る。

本明細書中で提示される見出しは、便宜上に過ぎず、当該実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。

図１〜図４は、それぞれ作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を含むイオントフォレーシス装置１０を示す。それらは、一例示的実施形態によりイオントフォレーシスを介して、生体界面１８（図３及び図４）、例えば皮膚又は粘膜の一部に作用側電極構造体１２中に含有される活性物質を供給するように動作可能な電源１６に電気的に接続される。

図１に例示される実施形態では、作用側電極構造体１２は、作用側電極構造体１２の内部２０から外部２２に、作用側電極要素２４、電解質２８を貯留する任意の電解質貯留槽２６、任意の内部イオン選択膜３０、希釈剤５９を有する第一の区画５３、活性物質３６を収容する第二の区画５７及び第一の区画と第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層５５を有する内部活性物質貯留槽３４、付加的活性物質４０を任意に貯蔵する任意の最外部イオン選択膜３８、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持される任意のさらなる活性物質４２、並びに外部リリースライナー４６を含む。上記の要素又は構造の各々を、以下で詳細に考察する。

作用側電極要素２４は、電源１６の第一の電極１６ａと接続され、そして作用側電極構造体１２に配置されて、起電力又は電流を印加して、作用側電極構造体１２の種々の他の構成成分を介して活性物質３６、４０、４２を輸送する。図１において、作用側電極要素は陰極（cathode）であり、そして活性物質３６、４０及び４２は負に荷電される。

作用側電極要素２４は、種々の形態をとり得る。一実施形態では、この装置は、有益には、炭素ベースの作用側電極要素２４を用い得る。このようなものは、例えば多重層、例えば炭素を含むポリマーマトリクス及び炭素繊維又は炭素繊維紙を含む導電性シートを含み、例えば同一出願人による係属中特願２００４／３１７３１７号公報（２００４年１０月２９日提出）に記載されている。炭素ベースの電極は、それら自体が電気化学反応を受けないか又はそれに関与しないという意味の不活性電極である。したがって不活性電極は、腐蝕又は枯渇されることなく電流を分配し、そして水の電気分解により電流を伝導する、即ち、水の還元又は酸化によりイオンを生成する。不活性電極の付加的例としては、ステンレススチール（steal）、金、白金又は黒鉛が挙げられる。

電解質貯留槽２６は、種々の形態、例えば電解質２８を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質２８がゲル、半固体又は固体形態である場合、電解質２８自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽２６は、特に電解質２８が液体である場合、パウチ又はその他の容器、孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。

一実施形態では、電解質２８は、イオン性構成成分又はイオン化可能構成成分を水性媒質中に含み、これは、作用側電極要素に向けて、又はそれから離れて電流を伝達し得る。適切な電解質としては、例えば塩の水溶液が挙げられる。好ましくは電解質２８は、生理学的イオン、例えばナトリウム、カリウム、クロリド及びホスフェートの塩を含む。

上記のように、電解質２８は、貯留槽２６内に収容される水溶液の形態をとるか、或いは相当量の水を保持し得るヒドロゲル又は親水性ポリマー中の分散液の形態であり得る。例えば適切な電解質は、０．５Ｍフマル酸二ナトリウム：０．５Ｍポリ（アクリル酸）の溶液の形態をとり得る。

内部イオン選択膜３０は一般に、このような膜が用いられるべきである場合、電解質２８及び内部活性物質貯留槽３４を分離するように配置される。内部イオン選択膜３０は、電荷選択膜の形態をとり得る。例えば活性物質３６、４０、４２が負荷電活性物質を含むため、内部イオン選択膜３０は、陽イオンを実質的に通し、そして陰イオン性活性物質を実質的に遮断するように選択的である陽イオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜３０は、有益には、電解質２８と内部活性物質貯留槽３４との間の望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜３０は、電解質２８からの塩化物（Ｃｌ⁻）イオンの移動を防止又は阻害し、それによりイオントフォレーシス装置１０の移動速度及び／又は生物学的適合性を増大し得る。

内部活性物質貯留槽３４は一般に、内部イオン選択膜３０と最外部イオン選択膜３８との間に配置される。内部活性物質貯留槽３４は、種々の形態、例えば活性物質３６を一時的に保持し得る任意の構造をとり得る。例えば内部活性物質貯留槽３４は、特に活性物質３６が液体である場合、パウチ又はその他の容器、孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。内部活性物質貯留槽３４はさらに、希釈剤５９を有する第一の区画５３、複数の活性物質３６を有する第二の区画５７、並びに第一の区画５３と第二の区画５７との間に配置されるポリマー複合体層５５を包含する。ポリマー複合体層５５は、第一の区画及び第二の区画を分離する仕切り又は境界を形成する。層５５の崩壊時に、第一の区画及び第二の区画のそれぞれの内容物、即ち希釈剤５９及び活性物質３６は混合される。

希釈剤は貯蔵中、ポリマー複合体が不安定になり得る臨界ｐＨより低いｐＨに緩衝溶液により保持され得る。一実施形態では、希釈剤は水を含む。電場の印加下で、希釈剤区画５３中の水は電気分解され、そして作用側電極構造体１２（陰極）中の水の還元の電気化学的産物として、水酸化物イオンが生成される。水酸化物イオンは、電気反発作用のため、陰極１２から離れて移動する。それらはさらに、ポリマー複合体層５５の局所的環境中のｐＨの増大を生じる。ポリマー複合体の水素結合は弱められ、層５５は崩壊する。その結果、活性物質３６及び希釈剤５９は混合され、そして活性物質３６は電気反発力及び／又は電気浸透力下で生体界面に向けて移動する。

任意に、最外部イオン選択膜３８は、作用側電極貯留槽２４から作用側電極構造体１２を通って一般的に向かい合って配置され得る。最外部膜３８は、図１〜図４に図示した実施形態のように、イオン交換膜の形態をとることができ、当該イオン選択膜３８の孔４８（図を分かりやすくするために図１及び図２では１つだけが示されている）はイオン交換物質又は基５０（図を分かりやすくするために図１〜図４では３つだけが示されている）を有している。電気浸透力又は電流の影響下では、イオン交換物質又は基５０は選択的に、活性物質３６、４０と同じ極性を有するイオンを実質的に通す一方で、反対極性を有するイオンを実質的に遮断する。したがって最外部イオン交換膜３８は、電荷選択的である。活性物質３６、４０、４２が陰イオンである場合、最外部イオン選択膜３８は陰イオン交換膜の形態をとり、したがって陰イオン性活性物質の通過を許容する一方で、生体界面、例えば皮膚に存在する陽イオンの逆流を遮断する。

最外部イオン選択膜３８は、任意に活性物質４０を貯蔵し得る。特に、イオン交換基又は物質５０は、起電力又は電流の非存在下で活性物質の極性と同じ極性を有するイオンを一時的に保持し、そして起電力又は電流の影響下で同様の極性又は電荷を有する代用イオンと置き換えられる場合、それらのイオンを実質的に放出する。

代替的には、最外部イオン選択膜３８は、サイズにより選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、このような半透性膜は有益には、例えば外部リリースライナー４６が使用前に除去されるまで、活性物質４０を担持するために除去的に取り外し可能な外部リリースライナー４６を用いることにより、活性物質４０を貯蔵し得る。

最外部イオン選択膜３８は、付加的活性物質４０、例えばイオン化した又はイオン化可能な薬剤又は治療薬、及び／又は、分極化された又は分極化可能な薬剤又は治療薬を任意に予備装荷され得る。最外部イオン選択膜３８がイオン交換膜である場合、相当量の活性物質４０が最外部イオン選択膜３８の孔（又はキャビティ、隙間）４８中のイオン交換基５０と結合し得る。

物質５０のイオン交換基と結合できない活性物質４２は、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４に付着し得る。代替的には又は付加的には、さらなる活性物質４２は、例えば噴霧、フラッディング、コーティングにより、静電的に、蒸着により、及び／又は別のやり方で、最外部イオン選択膜３８の外表面４４の少なくとも一部の上に積極的に堆積される及び／又はそれに付着され得る。いくつかの実施形態では、さらなる活性物質４２は、異なる層５２を形成するために外表面４４を十分に被覆し及び／又は十分な厚みを有し得る。他の実施形態では、さらなる活性物質４２は、このような用語の慣用的意味で層を構成することについては、容積、厚み又は被覆面積において十分であるというわけではない。

活性物質４２は、種々の高濃縮形態、例えば固体形態、ほぼ飽和した溶液形態又はゲル形態で堆積され得る。固体形態である場合、水和の供給源が提供され、作用側電極構造体１２に組込まれるか、又は使用直前にその外部から適用され得る。

いくつかの実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０及び／又はさらなる活性物質４２は、同一又は類似の組成物又は要素であり得る。他の実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０、及び／又はさらなる活性物質４２は、互いに異なる組成物又は要素であり得る。したがって第一の型の活性物質が内部活性物質貯留槽３４中に保存され得る一方で、第二の型の活性物質は最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る。このような実施形態では、第一の型又は第二の型の活性物質のいずれかが、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。代替的には、第一の型及び第二の型の活性物質の混合物がさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。さらにそれに代わるものとして、第三の型の活性物質の組成物又は要素が、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。別の実施形態では、第一の型の活性物質が活性物質３６として内部活性物質貯留槽３４中に保存され、そして付加的活性物質４０として最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る一方で、第二の型の活性物質はさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。典型的には、１つ又は複数の異なる活性物質が用いられる実施形態では、活性物質３６、４０、４２はすべて、共通の極性を有し、活性物質３６、４０、４２が互いに競合しないようにする。他の組合せも可能である。

外部リリースライナーは一般に、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により保有されるさらなる活性物質４２の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナー４６は、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、さらなる活性物質４２及び／又は最外部イオン選択膜３８を保護し得る。外部リリースライナー４６は、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。図１、２では内部リリースライナーが示され、図３、４では除去されていることに留意されたい。

界面結合媒質（示されていない）は、電極構造体と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲルの形態をとり得る。適切な生体接着性ゲルの選択は、当業者の知識内である。

図２に示される実施形態では、作用側電極要素２４は陽極（anode）である。この実施形態では、希釈剤区画５３と活性物質区画５７はポリマー複合体槽５５に対する相対位置が切り替えられる。電場下において、希釈剤区画５３に存在する水酸化物イオンは陽極に引き寄せられ、これによりポリマー複合体層５５の近傍のｐＨの増加が引き起こされる。この実施形態では、活性物質は、希釈剤と混合した後に好ましくは陽イオンとなる。

図３、４に示される実施形態では、生体界面３８が最外部イオン選択膜３８の外表面４４と接触した状態で示されている。

図３及び図４は更に対向電極構造体を示しており、当該対向電極構造体は、対向電極構造体１４の内部６４から外部６６に向けて順に、対向電極要素６８、電解質７２を保存する電解質貯留槽７０、内部イオン選択膜７４、緩衝物質７８を保存する任意の緩衝物質貯留槽７６、任意の最外部イオン選択膜８０、及び任意の外部リリースライナー８２を有する。

対向電極要素６８は、電源１６の第二の電極１６ｂと電気的に結合され、第二の電極１６ｂは第一の電極１６ａと逆の極性を有する。従って、対向電極要素６８は、図１の装置では陰極であり、図２の装置では陽極である。一実施形態では、対向電極要素６８は不活性電極である。例えば対向電極要素６８は、上記の炭素ベースの電極要素であり得る。

電解質貯留槽７０は、種々の形態、例えば電解質７２を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質７２がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質７２自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽７０は、特に電解質７２が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。

電解質７２は一般に、対向電極要素６８と、対向電極要素６８に隣接した最外部イオン選択膜８０との間に配置される。上記のように、電解質７２は、イオンを提供するか又は電荷を供与して、対向電極要素６８上の気泡（電極の極性によって、例えば水素又は酸素）の形成を防止又は阻害し、そして酸又は塩基の形成を防止又は阻害するか、或いはそれを中和し、これにより効率が高められ、及び／又は、生体界面１８における刺激発生の可能性が低減され得る。

内部イオン選択膜７４は、電解質７２と緩衝物質７８との間に、及び／又は電解質７２を緩衝物質７８から分離するよう配置される。内部イオン選択膜７４は、電荷選択膜、例えば第一の極性又は電荷を有するイオンの通過を実質的に可能にするが一方で、第二の反対極性を有するイオン又は電荷の通過を実質的に遮断する図示したイオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜７４は典型的には、最外部イオン選択膜８０を通るイオンと逆の極性又は電荷を有するイオンを通す一方で、同様の極性又は電荷を有するイオンを実質的に遮断する。代替的には、内部イオン選択膜７４は、サイズに基づいて選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。

内部イオン選択膜７４は、緩衝物質７８への望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜７４は、電解質７２から緩衝物質７８中へのヒドロキシ（ＯＨ⁻）イオン又は塩化物（Ｃｌ⁻）イオンの移動を防止又は阻害し得る。

任意の緩衝物質貯留槽７６は一般に、電解質貯留槽と最外部イオン選択膜８０との間に配置される。緩衝物質貯留槽７６は、緩衝物質７８を一時的に保有し得る種々の形態をとり得る。例えば緩衝物質貯留槽７６は、キャビティ、多孔性膜又はゲルの形態をとり得る。

緩衝物質７８は、最外部イオン選択膜４２を通して生体界面１８への移動のためのイオンを供給し得る。その結果として、緩衝物質７８は、例えば塩（例えばＮａＣｌ）を含み得る。

対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、種々の形態をとり得る。例えば最外部イオン選択膜８０は、電荷選択性イオン交換膜の形態をとり得る。典型的には対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、作用側電極構造体１２の最外部イオン選択膜３８のイオンと逆の電荷又は極性を有するイオンに対して選択的である。したがって最外部イオン選択膜８０は、陰イオン交換膜であり、これは実質的に陰イオンを通し、そして陽イオンを遮断し、それにより生体界面からの陽イオンの逆流を防止する。適切なイオン交換膜の例としては、上記の膜が挙げられる。

代替的には、最外部イオン選択膜８０は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて、イオンを実質的に通す及び／又は遮断する半透性膜の形態をとり得る。

外部リリースライナー８２は一般に、最外部イオン選択膜８０の外表面８４の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。図１では内部リリースライナーが示され、図２では除去されていることに留意されたい。外部リリースライナー８２は、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、最外部イオン選択膜８０を保護し得る。外部リリースライナー８２は、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。いくつかの実施形態では、外部リリースライナー８２は、作用側電極構造体１２の外部リリースライナー８２と同一の広がりを有し得る。

イオントフォレーシス装置１０は、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を形成する種々の他の構造の露出側面に隣接する不活性成形物質８６をさらに含む。成形物質８６は、有益には、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の種々の構造に対する環境保護を提供し得る。

図３、図４で最も良く分かるように、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、生体界面１８上に配置される。生体界面上の配置は、回路を閉じて、起電力を印加させ、及び／又は作用側電極構造体、生体界面１８及び対向電極構造体１４を介して、電流を電源１６の一方の極１６ａから他方の極１６ｂに流させ得る。

起電力及び／又は電流の存在下で、希釈剤区画中の希釈剤の電気分解により生成される水酸化物イオンは、ポリマー複合体層５５に向けて移動し、そして局所ｐＨを増大する。ポリマー複合体層５５は崩壊し、そして活性物質貯留槽３４内での希釈剤５９及び活性物質３６の混合を可能にする。任意に、付加的活性物質４０は同じ電荷又は極性（例えば活性物質３６）のイオンの置換によりイオン交換基又は物質５０により放出され、生体界面１８に向けて輸送される。活性物質３６のいくつかは付加的活性物質４０に置換し得る一方で、活性物質３６のいくつかは最外部イオン選択膜３８を通して生体界面１８中に移され得る。最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持されるさらなる任意の活性物質４２も生体界面１８に移される。

使用に際して、最外部作用側電極イオン選択膜３８は、生体界面１８と直接接触して配置され得る。代替的には、界面結合媒質（示されていない）が、最外部作用側電極イオン選択膜２２と生体界面１８との間で用いられ得る。界面結合媒質は、例えば付着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲル又はヒドロゲルの形態をとり得る。使用される場合、界面結合媒質は、活性物質３６により透過される必要がある。

電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラ−キャパシタ、若しくは燃料電池の形態をとり得る。電源１６は、例えば１２．８Ｖ ＤＣの電圧を、０．８Ｖ ＤＣの許容量及び０．３ｍＡの電流とともに提供し得る。電源１６は、選択的に、制御回路を介して、例えば炭素繊維リボンを介して、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合され得る。イオントフォレーシス装置１０ａは、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するために、別個の回路要素及び／又は集積回路要素を包含し得る。例えばイオントフォレーシス装置１０は、電極要素２０、４０に定電流を提供するためのダイオードを包含し得る。

他の実施形態は、イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体がさらに、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、希釈剤を有する第一の区画、活性物質を有する第二の区画、及び、前記第一の区画と前記第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層であって、水素結合を介して第一の親水性ポリマー及び第二の親水性ポリマーにより形成されるポリマー複合体を含む内部活性物質貯留槽とを含む当該ステップと、前記希釈剤及び前記活性物質が混合されるように前記ポリマー複合体層を崩壊させ、限られた時間に渡って、前記対象において治療的有効量の該活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含する方法を記載する。

或る種の実施形態では、電流の印加は水酸化物イオンの形成を生じさせる。例えば作用側電極要素が陰極である場合、水酸化物イオンは作用側電極構造体で電気化学的に生成される。水酸化物イオンは、陰極からポリマー複合体層に向けて移動させられる。その結果、ポリマー複合体層周辺の局所ｐＨが増大し、これが次に、水素結合を弱めるか又は排除させる。

要約に記載されたものを含めて上記の例証的実施形態についての記載は、網羅的であるように意図されないし、添付の特許請求の範囲を開示された精確な形態に限定するものでもない。例示の目的で特定の実施形態及び実施例を本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、そして当業者に理解されるように、種々の等価の改変がなされ得る。本明細書中に提供される本発明の教示は、他の物質送達システム及び装置に適用可能であり、必ずしも一般的に上記した例示的なイオントフォレーシス活性物質システム及びイオントフォレーシス活性物質装置であるというわけではない。例えばいくつかの実施形態は、付加的構造を包含し得る。例えばいくつかの実施形態は、作用側電極要素２０及び対向電極要素４０に印加される電圧、電流又は電力を制御するための制御回路又はサブシステムを包含し得る。さらにまた例えばいくつかの実施形態は、最外部作用側電極イオン選択膜３８と生体界面１８との間に介在される界面層を包含し得る。いくつかの実施形態は、付加的なイオン選択膜、イオン交換膜、半透性膜及び／又は多孔性膜、並びに電解質及び／又は緩衝剤のための付加的貯留槽を含み得る。いくつかの実施形態は、１又は複数の貯留槽、膜及び／又は他の構造を省略し得る。

種々の導電性ヒドロゲルが既知であり、対象の皮膚に又は対象への電気刺激を接続するための装置内に電気的界面を提供するために医療分野で用いられてきた。ヒドロゲルは皮膚を水和し、したがってヒドロゲルにより電気刺激のための炎症に対して保護する一方で、皮膚を膨潤し、活性構成成分のより効率的な移動を可能にする。このようなヒドロゲルの例は、米国特許第６，８０３，４２０号、同第６，５７６，７１２号、同第６，９０８，６８１号、同第６，５９６，４０１号、同第６，３２９，４８８号、同第６，１９７，３２４号、同第５，２９０，５８５号、同第６，７９７，２７６号、同第５，８００，６８５号、同第５，６６０，１７８号、同第５，５７３，６６８号、同第５，５３６，７６８号、同第５，４８９，６２４号、同第５，３６２，４２０号、同第５，３３８，４９０号及び同第５，２４０，９９５号（これらの記載内容は参照により本明細書中でその全体において援用される）に開示されている。このようなヒドロゲルのさらなる例は、米国特許出願第２００４／１６６１４７号、同第２００４／１０５８３４号及び同第２００４／２４７６５５号（これらの記載内容は参照により本明細書中でその全体において援用される）に開示されている。種々のヒドロゲル及びヒドロゲルシートの製品商標名としては、Corplex（商標）（Corium）、Tegagel（商標）（3M）、PuraMatrix（商標）（BD）、Vigilon（商標）（Bard）、ClearSite（商標）（Conmed Corporation）、FlexiGel（商標）（Smith & Nephew）、Derma-Gel（商標）（Medline）、NU-Gel（商標）（Johnson & Johnson）及びCuragel（商標）（Kendall）又はアクリルヒドロゲル・フィルム（Sun Contact Lens Co., Ltd.から入手可能）が挙げられる。

上記のイオントフォレーシス装置は有益には、他の微細構造、例えばマイクロニードルと組合され得る。マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ、それらの製造並びに使用が記載される。マイクロニードルは、独立して又はアレイで、中空、固体及び透過性、固体及び半透性、又は固体及び非透過性であり得る。固体、非透過性マイクロニードルはさらに、それらの外表面に添った溝を含み得る。複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルアレイは、種々の立体配置で、例えば長方形又は円形で配列され得る。マイクロニードル及びマイクロニードルアレイは、種々の材料、例えばケイ素、二酸化ケイ素、成形プラスチック材料、例えば生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマー、セラミック並びに金属から製造され得る。マイクロニードル（独立して、又はアレイのいずれかで）は、中空アパーチャを介して、固体透過性材料又は半透性材料を介して、若しくは外部溝を介して、流体を分配又はサンプリングするために用いられ得る。マイクロニードル装置は、例えば種々の化合物及び組成物を生きている身体に、生体界面、例えば皮膚又は粘膜を介して送達するために用いられる。或る種の実施形態では、化合物及び薬剤は、生体界面に又はそれを通して送達され得る。例えば皮膚を介した化合物又は組成物の送達に際しては、マイクロニードル（単数又は複数）（独立して、又はアレイのいずれかで）の長さ、及び／又は挿入深度は、化合物又は組成物が表皮中だけ、表皮を通して真皮へ、若しくは皮下に投与されるかに関わらず、制御するために用いられ得る。或る種の実施形態では、マイクロニードル装置は、高分子量化合物及び薬剤、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含むもの並びに対応するその組成物を送達するために有用であり得る。例えば流体がイオン性溶液である、或る種の実施形態では、マイクロニードル（単数又は複数）又はマイクロニードルアレイ（単数又は複数）は、電源とマイクロニードル（単数又は複数）の先端との間の電気的連続性を提供し得る。マイクロニードル（単数又は複数）又はマイクロニードルアレイ（単数又は複数）は有益には、本明細書中に開示されるようなイオントフォレーシス方法により化合物又は組成物を送達又はサンプリングするために用いられ得る。

したがって或る種の実施形態では、例えば複数のマイクロニードル（アレイでの）は有益には、イオントフォレーシス装置の外表面と接触する最外部生体界面上に形成され得る。このような装置により送達又はサンプリングされる（sample）活性物質は、例えば高分子量分子又は薬剤、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含み得る。

或る種の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、その中に又はそれを介して活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される薬剤溶液を有する活性物質貯留槽、生体界面接触部材（これはマイクロニードルアレイであり得るし、活性物質貯留槽の前面に対面して配置される）、及びこれらの部材を収容する第一の被膜又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧が印加される電解質を担持する第二の電解質保持部分、及びこれらの部材を収容する第二の被膜又は容器を包含する。

或る種の他の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、その中に又はそれを介して活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される電解質を有する第一の電解質保持部分、第一の電解質保持部分の前面に配置される第一の陰イオン交換膜、第一の陰イオン交換膜の前面に対して配置される活性物質貯留槽、生体界面接触部材（これはマイクロニードルアレイであり得るし、活性物質貯留槽の前面に対面して配置される）、及びこれらの部材を収容する第一の被膜又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を担持する第二の電解質保持部分、第二の電解質保持部分の前面に配置される陽イオン交換膜、陽イオン交換膜の前面に対して配置され、第二の電解質保持部分及び陽イオン交換膜を介して第二の電極部材から電圧が印加される電解質を担持する第三の電解質保持部分、第三の電解質保持部分の前面に対して配置される第二の陰イオン交換膜、並びにこれらの部材を収容する第二の被膜又は容器を包含する。

マイクロニードル装置、それらの使用及び製造についての或る程度の詳細は、米国特許第６，２５６，５３３号、同第６，３１２，６１２号、同第６，３３４，８５６号、同第６，３７９，３２４号、同第６，４５１，２４０号、同第６，４７１，９０３号、同第６，５０３，２３１号、同第６，５１１，４６３号、同第６，５３３，９４９号、同第６，５６５，５３２号、同第６，６０３，９８７号、同第６，６１１，７０７号、同第６，６６３，８２０号、同第６，７６７，３４１号、同第６，７９０，３７２号、同第６，８１５，３６０号、同第６，８８１，２０３号、同第６，９０８，４５３号及び同第６，９３９，３１１号（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。その中の教示のいくつか又はすべてが、マイクロニードル装置、それらの製造、並びにイオントフォレーシス用途におけるそれらの使用に適用され得る。

種々の実施形態の態様は、必要な場合、本明細書中で同定されるそれらの特許及び出願を含めてさらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び出版物の系、回路及び概念を用いるよう修正され得る。いくつかの実施形態は、上記の膜、貯留槽及びその他の構造のすべてを包含し得る一方で、他の実施形態は、膜、貯留槽又は他の構造のいくつかを省略し得る。さらなる他の実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用い得る。さらなる実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いながら、上記の膜、貯留槽及び構造のいくつかを省略し得る。

上記の様々な実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、且つ／又は出願データシートに列挙されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物は、下記に列記のものを非限定的に含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許第３０４０５１７号として２０００年３月３日に発行され、特開平０４−２９７２７７号公報を有する１９９１年３月２７日に出願された特願平０３−８６００２号公報、
特開２０００−２２９１２８号公報を有する１９９９年２月１０日に出願された特願平１１−０３３０７６号公報、特開２０００−２２９１２９号公報を有する１９９９年２月１２日に出願された特願平１１−０３３７６５号公報、特開２０００−２３７３２６号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１５号公報、特開２０００−２３７３２７号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１６号公報、特開２０００−２３７３２８号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５２号公報、特開２０００−２３７３２９号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５３号公報、特開２０００−２８８０９８号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００８号公報、特開２０００−２８８０９７号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００９号公報、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０３７４２５を有する２００２年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２ＪＰ４６９６、２００４年３月９日に出願された米国特許出願第１０／４８８９７０号、２００４年１０月２９日に出願された特願２００４／３１７３１７号公報、２００４年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／７２２，７９０号、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６２７，９５２号、２００４年１１月３０日に出願された特願２００４−３４７８１４号公報、２００４年１２月９日に出願された特願２００４−３５７３１３号公報、２００５年２月３日に出願された特願２００５−０２７７４８号公報、２００５年３月２２日に出願された特願２００５−０８１２２０号公報。

種々の実施形態の態様は、必要な場合、さらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び出版物のシステム、回路及び概念を用いるように変形され得る。

上記の詳細な記載にかんがみて、様々な変更が為され得る。概して、添付の特許請求の範囲においては、用いられる用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきでなく、添付の特許請求の範囲に従って動作するすべてのシステム、装置及び／又は方法を含むように解釈されるべきである。したがって本発明は本開示により限定されなるものでなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により専ら確定されるべきものである。

一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置のブロック図であって、この場合、作用側電極は陰極である。 一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置のブロック図であって、この場合、作用側電極は陽極である。 生体界面上に配置される図１のイオントフォレーシス装置であって、一例示的実施形態に従って外部リリースライナーが除去されて活性物質が露出された状態のイオントフォレーシス装置のブロック図。 生体界面上に配置される図２のイオントフォレーシス装置であって、一例示的実施形態に従って外部リリースライナーが除去されて活性物質が露出された状態のイオントフォレーシス装置のブロック図。

Claims (24)

1. 生体界面に活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置であって、作用側電極構造体及び対向電極構造体を含み、該作用側電極構造体がさらに、
   電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、
   希釈剤を有する第一の区画、活性物質を有する第二の区画、及び、前記第一の区画と前記第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層であって、水素結合を介して第一の親水性ポリマー及び第二の親水性ポリマーにより形成されるポリマー複合体を含む内部活性物質貯留槽と、
   を包含する生体界面に活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置。
2. 前記第一の親水性ポリマーが複数の電子欠損基を含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
3. 前記第二の親水性ポリマーが複数の富電子基を含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
4. 前記ポリマー複合体が、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（アクリルアミド）の複合体、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（ビニルアルコール）の複合体、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（エチレングリコール）の複合体、ポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（Ｎ-ビニルピロリドン）の複合体又はポリ（（メタ）アクリル酸）及びポリ（エチルオキサゾリン）の複合体である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
5. 前記ポリマー複合体が臨界ｐＨ値で生じる、請求項４に記載のイオントフォレーシス装置。
6. 前記ポリマー複合体が臨界ｐＨ値より高いｐＨで崩壊する、請求項５に記載のイオントフォレーシス装置。
7. 前記ポリマー複合体が固体形態である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
8. 前記ポリマー複合体がゲル形態である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
9. 前記希釈剤が水性である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
10. 前記活性物質が固体形態である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
11. 前記活性物質が安定溶液形態である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
12. 使用中である場合、前記ポリマー複合体層を崩壊させ、前記活性物質を前記希釈剤と混合させる、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
13. 前記活性物質が希釈剤と混合されるたときと比較して、前記第二の区画中でより安定である、請求項１２に記載のイオントフォレーシス装置。
14. 前記作用側電極要素と前記内部活性物質貯留槽との間に配置される電解質貯留槽をさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
15. 前記電解質貯留槽と前記内部活性物質貯留槽との間に配置される内部イオン選択膜をさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
16. 外表面を有する最外部イオン選択膜をさらに包含し、該外表面が使用中である場合に前記生体界面に近位である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
17. 前記最外部イオン選択膜中に貯蔵される第二の活性物質をさらに包含する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
18. 前記最外部イオン選択膜の外表面上に堆積される第三の活性物質をさらに包含する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
19. 前記外表面の下にある外部リリースライナーをさらに含み、使用中である場合に該外部リリースライナーが前記生体界面に近位である、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
20. 前記イオントフォレーシス装置の外表面と接触しているマイクロニードルアレイをさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
21. イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、
    対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体がさらに、
    電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、
    希釈剤を有する第一の区画、活性物質を有する第二の区画、及び、前記第一の区画と前記第二の区画との間に配置されるポリマー複合体層であって、水素結合を介して第一の親水性ポリマー及び第二の親水性ポリマーにより形成されるポリマー複合体を含む内部活性物質貯留槽とを含む当該ステップと、
    前記希釈剤及び前記活性物質が混合されるように前記ポリマー複合体層を崩壊させ、限られた時間に渡って、前記対象において治療的有効量の該活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップと、
    を包含するイオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法。
22. 前記十分量の電流を印加することが水を電気化学的に還元して、水酸化物イオンを生成することを包含する、請求項２１に記載の方法。
23. 前記水酸化物イオンが前記水素結合を弱めて、前記ポリマー複合体層を崩壊させる、請求項２２に記載の方法。
24. 前記活性物質が希釈剤と混合されるたときと比較して、前記第二の区画中でより安定である、請求項２２に記載の方法。

Images