JP2010508331A - ２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンズアミド及びその塩類の調製方法 - Google Patents
２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンズアミド及びその塩類の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010508331A JP2010508331A JP2009535082A JP2009535082A JP2010508331A JP 2010508331 A JP2010508331 A JP 2010508331A JP 2009535082 A JP2009535082 A JP 2009535082A JP 2009535082 A JP2009535082 A JP 2009535082A JP 2010508331 A JP2010508331 A JP 2010508331A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoroethoxy
- bis
- formula
- benzamide
- benzoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YPGYLCZBZKRYQJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F YPGYLCZBZKRYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 13
- ZDGDRGSKQYZARH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F ZDGDRGSKQYZARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 2-piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical group NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RKXNZRPQSOPPRN-UHFFFAOYSA-N flecainide acetate Chemical compound CC(O)=O.FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 RKXNZRPQSOPPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- QKEZTJYRBHOKHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1Br QKEZTJYRBHOKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- LRKDPPSCKQGLLG-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trifluoroethoxy)methylbenzene Chemical compound FC(F)(F)COC(OCC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 LRKDPPSCKQGLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229960003670 flecainide acetate Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHUBFESHPMGIDZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 ZHUBFESHPMGIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUKRFIGOPWVJGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F CUKRFIGOPWVJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 3
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDIDUHBHCDCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(Br)C=C1 SMDIDUHBHCDCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMDYEJUAMZMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethoxymethylbenzene Chemical compound FC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 DEMDYEJUAMZMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJXIVQSEUDBLJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(Cl)=O)=C1 UJJXIVQSEUDBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCPJQQJBAQSOU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Br RBCPJQQJBAQSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMISLCLHSXPEN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1OCC(F)(F)F LXMISLCLHSXPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCN1 RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGMXYUAWZYTFC-UHFFFAOYSA-N sodium;2,2,2-trifluoroethanolate Chemical compound [Na+].[O-]CC(F)(F)F MSGMXYUAWZYTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/09—Preparation of ethers by dehydration of compounds containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
- C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミド及び薬剤として許容可能なその塩類、また出発物質としての１，４−ジハロトルエン類などを含むその重要な中間体を調製するための方法。その方法には、１，４−ジブロモトルエンを、塩基及び銅を含有する触媒を存在させつつ、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、高い収量で出発物質である２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを調製するための技術が含まれる。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミド（国際的非商標名「フレカイニド」）及びその塩類、とりわけ薬剤として許容可能な塩類を調製する、改善された方法に関するものである。
フレカイニド基剤、薬剤として許容可能なその塩類、そして特にその塩酸塩の形態は、全体として米国特許第３９００４８１号明細書に記載されている。
フレカイニドが抗不整脈剤として人の治療に用いられる活性成分であるということは、米国特許第４００５２０９号明細書に記載されている通りである。
この化合物の合成技術については多くの方法が記載されており、例えば以下のようなものがある。
米国特許第４０２４１７５号明細書に記載されたフレカイニドの調製は、まず、１，４−ジブロモベンゼンを、トリフルオロエトキシ化合物とアセチル化剤との反応で２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンに変え、そしてその後、フレカイニドが得られるというものである。
英国特許第２０４５７６０号明細書で開示されたフレカイニドの調製方法の一つは、まず、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸から始める。２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸は幾つもの段階を経て調製されるもので、ジブロモベンゼン一モル当たり８当量の２，２，２−トリフルオロエタノールを反応させて１，４−ジブロモベンゼンを１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンに変換し、次に、その１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンをアセチル化して２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンを生成するというものである。次に、その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンを酸化して、それに対応する２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸にする。
次に、その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸をその酸塩化物に変換して、２−（アミノメチル）ピペリジンと反応させることにより、一工程でフレカイニドを生成する。もう一つの方法として、酸塩化物を２−（アミノメチル）ピリジンと反応させた後、ピリジン環を接触水素化してフレカイニドを生成してもよい。
１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを生成するのに１，４−ジブロムベンゼンを用いることの不利な点は、理論上は２当量しか要らない筈なのだが、その方法では８当量の２，２，２−トリフルオロエタノールを反応させなければならないということである。しかしながら、２，２，２−トリフルオロエタノールの使用が８当量未満だと、出発物質と、主な不純物としての１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンとを用いた、１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンへの変換は不完全なものになってしまう。
一工程での方法には、さらにもう一つの欠点があり、それは、酸塩化物がその２−（アミノメチル）ピペリジンの窒素原子のどちらとも非選択的に反応してしまうので、アシル化された二つの異性体の混合物ができてしまうことである。現在、商業面で、ピリジン中間体を介した二工程での方法の方が好まれているのは、これが主な理由である。さらにもう一つの欠点は、その酸塩化物中間体が液体であり、長期間保存しておくことはできず、調製後直ちに使用しなければならないということによるものである。
幾つもの工程を経て２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を得る方法もまた、さらに欠点を有するものとして言及できる。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸もまた、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（国際公開第０２／０６６４１３号パンフレット参照）から、あるいは、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（国際公開第９９／０２４９８号パンフレット参照）から調製することができる。
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸から２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を調製する為には、水素化ナトリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いる。しかしながら、水素化ナトリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いると爆発を引き起こすことがあることが知られている（ＢＵＣＫＬＥＹ，Ｊ．．“Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅｒｍａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ“Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ”．１９８２，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．２８，ｐ．５，、ＰＯＮＤ，ＤＡＶＩＤ，“Ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ ａｎｄ ＤＭＦ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ“Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ”． １９８２，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．３７，ｐ．５，４３．参照）。これは、国際公開第９９／０２４９８号パンフレットに開示されている方法の主な欠点である。さらに、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを出発物質として用いると比較的高額な費用がかかる。
国際公開第０２／０６６４１３号パンフレットに開示されている方法は、幾つもの工程を経る方法であり、その工程の一部として、アルキル２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルグリオキシル酸アルキルを中間生成物として得て、これを酸化し、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成するというものである。しかしながら、このアプローチは高コストなので、商業的な実用性は限られたものでしかない。
国際公開第９９／０２４９８号パンフレットに開示されている方法は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸のシアノメチルエステルから始めて、それが、２−（アミノメチル）ピペリジンと選択的に反応し、フレカイニドを生成するというものである。
国際公開第０２／０６６４１３号パンフレットに開示されている方法は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから始めて、それを２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）塩化ベンゾイルに変換し、それを次に、適切な塩基を存在させて、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成するというものである。最後に、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を２−（アミノメチル）ピリジンと反応させて２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジルベンズアミドを生成し、次にそれを還元してフレカイニドを生成する。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド製造法の先行技術には幾つかの欠点があるが、本発明により克服されることとなった。すなわち、
１． トリフルオロエトキシ基置換基の芳香環のところへの導入は、以前は以下のように行っていた。
− スルホン酸トリフルオロメタンやスルホン酸ペルフルオロブタンのような高価なスルホン酸塩離脱基を用いることによるか、あるいは
− １，４−ジブロモベンゼンまたは５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を、ＮａＨを存在させつつ、ジメチルホルムアミド中の２，２，２−トリフルオロエタノールで処理することによる。
２． トリフルオロエトキシで置換した芳香族系の誘導体化を２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸またはその誘導体を生成する為に、フリーデル・クラフツアシル化反応により行い、その後で、塩素化させた。そして、
３． ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドに変換するには、以前は、塩化アシルかトリクロロアセトフェノンを調製する必要があり、このような中間体の取り扱いで無駄な難題と取り組まなければならなかった。
１． トリフルオロエトキシ基置換基の芳香環のところへの導入は、以前は以下のように行っていた。
− スルホン酸トリフルオロメタンやスルホン酸ペルフルオロブタンのような高価なスルホン酸塩離脱基を用いることによるか、あるいは
− １，４−ジブロモベンゼンまたは５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を、ＮａＨを存在させつつ、ジメチルホルムアミド中の２，２，２−トリフルオロエタノールで処理することによる。
２． トリフルオロエトキシで置換した芳香族系の誘導体化を２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸またはその誘導体を生成する為に、フリーデル・クラフツアシル化反応により行い、その後で、塩素化させた。そして、
３． ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドに変換するには、以前は、塩化アシルかトリクロロアセトフェノンを調製する必要があり、このような中間体の取り扱いで無駄な難題と取り組まなければならなかった。
本発明の根本的な目的は、先行技術の上記の欠点を克服することである。特に本発明が目的とするのは、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式Ｉの、市販のものを入手可能なジハロトルエンから出発して、酢酸フレカイニドまたはその塩類、特に薬剤として許容可能な塩類を調製する為の新規な商業的方法を提供することである。
上記の目的は、２，５−ジブロモトルエンから出発する、以下の四工程の方法を順序通りに組み合わせることによる本発明に従って達成される。
１． ２，５−ジブロモトルエン芳香族臭素置換基をトリフルオロエトキシ基で置換し、そして、そうすることにより、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）トルエンまたは中間置換生成物２−ブロモ−５−トリフルオロエトキシトルエンもしくは５−ブロモ−２−トリフルオロエトキシトルエンのいずれかを調製する。
２． ２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）トルエンを酸化して、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成する。
３． ２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸をインシチュでクロロギ酸塩で活性化し、炭酸塩離脱基を２−（アミノメチル）ピリジンで置換し、そして
４． ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドを水素化して、酢酸フレカイニドを得る。
１． ２，５−ジブロモトルエン芳香族臭素置換基をトリフルオロエトキシ基で置換し、そして、そうすることにより、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）トルエンまたは中間置換生成物２−ブロモ−５−トリフルオロエトキシトルエンもしくは５−ブロモ−２−トリフルオロエトキシトルエンのいずれかを調製する。
２． ２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）トルエンを酸化して、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成する。
３． ２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸をインシチュでクロロギ酸塩で活性化し、炭酸塩離脱基を２−（アミノメチル）ピリジンで置換し、そして
４． ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドを水素化して、酢酸フレカイニドを得る。
以下の反応スキーム１は、酢酸フレカイニドを調製する本発明の方法の概要を示すものである。その方法には以下のような利点が含まれている。
１． もっと環境にやさしく、それぞれ毒性の低い物質や溶媒を用いること。
２． 工業的生産においてさらに安全性の高い方法として、水素化ナトリウムの代わりに金属ナトリウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いること。
３． 所望の最終製品をさらに高い収量で生産すること。
４． 大規模生産にも容易に適用でき、しかも特別な設備も必要としないこと。
１． もっと環境にやさしく、それぞれ毒性の低い物質や溶媒を用いること。
２． 工業的生産においてさらに安全性の高い方法として、水素化ナトリウムの代わりに金属ナトリウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いること。
３． 所望の最終製品をさらに高い収量で生産すること。
４． 大規模生産にも容易に適用でき、しかも特別な設備も必要としないこと。
反応スキーム１
したがって、本発明が対象とするのは、以下の式ＶＩの化合物を調製する方法である。
但し式中、Ｒは２−ピペリジルまたは２−ピリジル基及び塩類、特に薬剤として許容可能な塩類であり、その方法は以下の手順からなるものである。
ａ）以下の式ＩＩの化合物を
以下の式Ｉの化合物から調製する。
但し式中、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩであり、非プロトン性溶媒中に触媒が存在する状態で、式Ｉの２，５−ジハロトルエンを強塩基及び２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、式ＩＩの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを生成する。
ｂ）化合物ＩＩを酸化して、以下の式ＩＩＩの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成する。
ｃ）式ＩＩＩの安息香酸をカルボン酸エステルで活性化し、その後、式ＩＩＩの安息香酸の混合無水物を、Ｒが２−ピリジルである式ＲＣＨ２ＮＨ２のアミンと反応させ、以下の式ＩＶの化合物を得る。
ｄ）式ＩＶの化合物を塩に、特にその薬剤として許容可能な塩に変換して、以下の式Ｖの化合物を得る。
また、本発明は主要な中間体２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を、Ｘ１及びＸ２のそれぞれがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩである式Ｉの出発物質から始まって調製する方法も対象とするものである。
式Ｉの出発物質を、塩基及び銅触媒のような適切な触媒を存在させつつ、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させると、式ＩＩの化合物が高い収量（例えば９２％）で得られる。
式ＩＩの化合物を過マンガン酸ナトリウムや過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩化合物で酸化させて、酢酸フレカイニドすなわち式Ｖの化合物を調製するための主な中間生成物である式ＩＩＩの化合物が得られる。
式ＩＩＩの化合物をカルボン酸エステルで活性化し、その後、２−（アミノメチル）ピリジンの第１級アミノ基と反応させると、式ＩＶの化合物が生成される。
本発明がさらにもう一つ対象とするのは、中間体２，５−ジブロモトルエンを調製し、酢酸フレカイニドすなわち式Ｖの化合物の製造に用いることである。
例えば水などの適切な溶媒中で、パラジウム炭素及びプラチナ炭素を存在させつつ、化合物ＩＶの不均一系接触水素化を、（例えば氷酢酸のような）脂肪族カルボン酸の溶液中で行い、それにより、酢酸フレカイニド、すなわち式Ｖの化合物を得る。
以上に説明したように、本発明の方法は、初めに、強塩基及び銅触媒を存在させつつ、２，２，２−トリフルオロエタノールと２，５−ジハロトルエン（Ｉ）を反応させることにより２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）を調製することが含まれる。２，２，２−トリフルオロエタノールは、２，５−ジハロトルエンの約２〜１０倍モル過剰に反応して、２，５−ジハロトルエン芳香族ハロゲン置換基をトリフルオロエトキシ基で置換する。
そのような反応を可能にする塩基の中に例えば金属ナトリウムのようなアルカリ金属がある。その反応に触媒として用いられるのは銅を含有する物質で、例えば硫酸銅（ＩＩ）である。反応を行う為にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを非プロトン性溶媒として使用することができる。その反応を行う最善の態様は約８５〜１０５℃の温度である。
特に好ましい実施態様によると、Ｘ１及びＸ２がＢｒである２，５−ジブロモトルエン（Ｉ）をＣｕＳＯ４を存在させつつ、約８５〜１０５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、（２，２，２−トリフルオロエタノールをＮａと反応させて生成した）ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシドと反応させる。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）をその後、適切な酸化剤を存在させつつ酸化して、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）を生成する。酸化剤として過マンガン酸カリウムと過マンガン酸ナトリウムを用いてよい。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）をクロロギ酸エチルで活性化し、その後、２−（アミノメチル）ピリジンの第１級アミノ基と反応させて、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（ＩＶ）を得る。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミン（ＩＶ）を、適切な溶媒、例えば水の中に、プラチナ炭素触媒またはパラジウム炭素触媒を存在させつつ、水素化する。その還元は、４〜６気圧の水素雰囲気中で行うことができる。その反応は約３時間以内に実行されうる。その残留濾過液を適切な塩基、例えばＮａＯＨと反応させて、フレカイニド遊離塩基を生成する。フレカイニド遊離塩基を次に酢酸フレカイニド（Ｖ）に変換する。その遊離塩基を氷酢酸と反応さて、酢酸塩を生成する。その反応は３１℃で行われうる。
本発明を以下の実施例においてさらに詳細に説明していくが、実施例は本発明を限定する趣旨のものではない。
実施例１
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）の調製
２，２，２−トリフルオロエタノール（５５．０ｇ、０．５５０モル）を還流冷却器を装着したガラス容器の中のジオキサン（１２５ｍＬ）に加えた。ナトリウム金属（１１．５ｇ、０．５００モル）をその溶液に、２〜３グラムを何回かに分けて加え、その結果、温度が２２℃から９０℃に上がった。その溶液を、ナトリウムが完全に溶解するまで、８５〜１０５℃で攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、その後に、２，５−ジブロモトルエン（Ｉ）（４２．５ｇ、０．１７０モル）と無水硫酸銅（ＩＩ）（２．９ｇ、０．０１８モル）を続けて加えた。その反応混合物を９５〜１００℃で４時間攪拌し、次に、２５〜３０℃に冷却して、９００ｍｌの低温（５〜１０℃）４０％メタノール水溶液の中に注ぎ込んだ。
濃塩酸を、ｐＨ＝１〜２になるまで加えた（〜２５ｍＬ、０．３００モル）。その結晶化懸濁液を一時間、−５〜０℃で攪拌し、白い固体沈殿物を濾過し、その後で、その反応容器と濾過器に残った生成物の固まりを５０ｍＬの水ですすいだ。中間体２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）を、室温と大気圧で５時間、次に２２〜２４℃で減圧下で４時間、乾燥させた。その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを、融点が３７℃〜４２℃の白色またはオフホワイトの粉末（４５．５ｇ、９２％）として得た。
実施例２
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）の調製
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）（２２０ｇ、０．９８６モル）を磁気で攪拌したピリジン（１５５０ｍＬ）に１８〜２３℃で加えた。その反応混合物を還流下で攪拌した。その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、０．０５０モル）及び硫酸銅（ＩＩ）（０．２７ｇ、０．００１７モル）をその反応混合物に加えた。
その反応混合物を８１℃で１時間熱し、その時点で、４０％過マンガン酸ナトリウム水溶液（２２９０ｇ、６．４５モル）を６時間半以内に何回かに分けて加えた。過マンガン酸ナトリウム水溶液を加えた後、その反応混合物を８３〜９３℃で７５分間攪拌した。酸化マンガンの沈殿物を８０〜９５℃で濾過により分離し、その酸化マンガンを、濾過器の上で、５リットルの熱湯（８０℃）ですすいだ。そのような濾過液を一緒にして５０分間で９℃に冷却した。
その結晶化懸濁液を濾過すると未反応の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）の湿りけのある沈殿物の固まりが得られ、その後それを除去した。
その反応混合物の濾過液を活性炭（２０．０ｇ）と混合し、７５分間攪拌した。その活性炭の沈殿物を濾過により分離し、液相を濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２になるまで酸性化した。その結晶化溶液を濾過して、濾過器に残った生成物の固まりを２００ｍＬの水ですすいだ。
中間体２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）を減圧状態で１８時間乾燥させた。その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸は、融点が１２１℃〜１２５℃のオフホワイトの粉末（２１０．２ｇ、８１．６％）として得られた。
実施例３
ピリジン（３１０ｍＬ）、水（１７５ｍＬ）そして２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（４４．４ｇ、０．１５４モル）を１リットルの丸底フラスコの中で混合し、そのｐＨを水酸化ナトリウムで１１〜１２になるように調整した。
その混合物を８５℃になるまで熱し、それぞれ３４グラムの６回分で合計２０４ｇ（１．２９モル）の過マンガン酸カリウムで処理した。過マンガン酸塩添加率は、温度を９０〜１００℃に維持するほどのものであった。その反応混合物をさらに一時間、８５〜９５℃に維持し、熱いうちに濾過した。その酸化マンガン沈殿物を水で洗い、その洗浄液をピリジン−水濾過液と混合し、次に、５〜１０℃に冷却して濾過し、未反応の出発物質を除去した。
その濾過液を濃塩酸でｐＨ＝１〜２になるまで酸性化し、白色沈殿物を濾過により除去することにより、生成物を分離した。濾過器の上で水洗いし、減圧下で乾燥させた後、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸が、融点が１２１℃〜１２５℃の白色粉末３７．２ｇ（０．１１６モル、７５．２％）として得られた。
実施例４
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（ＩＶ）の調製
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）（１００ｇ、０．３１４モル）、トリエチルアミン（５０．２ｍＬ）そして酢酸エチル（６３０ｍＬ）を、温度計と滴下漏斗と塩化カルシウム乾燥管を付けた、４リットルの三つ首丸底フラスコの中で混合した。その反応混合物を攪拌し、５〜１０℃になるまで冷却した。酢酸エチル（３１５ｍＬ）中のクロロギ酸エチル溶液（３３．０ｍＬ、０．３４５モル）を、その反応混合物に滴下させながら加えた。その後、その反応混合物を５〜１０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチル（３１５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）ピリジン溶液（３６．０ｍＬ、０．３５０モル）をその混合物に滴下させながら加えた。その反応混合物を１５〜２５℃で１時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加え、そしてその水の層を、分離し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。その有機物の層を真空で、元の体積の三分の二になるまで濃縮し、ヘキサン（７５０ｍＬ）を加えた。そうしてできた懸濁液を５〜１０℃で１時間攪拌した。
沈殿物を濾過により分離し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗った。そうして得られたのは融点が１０１℃〜１０６℃の１１６．４ｇ（９１．７％）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（ＩＶ）であった。
実施例５
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテート（Ｖ）の調製
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（１２０５ｇ、２．８８モル）、氷酢酸（４０００ｍＬ）、含水率が６１％の５パーセントプラチナ炭素（１０５．５ｇ）と含水率が６０％の１０パーセントパラジウム炭素（２８．７ｇ）を１０リットルのオートクレーブの中で混合した。
その反応混合物を入れたオートクレーブを、２０〜３０分間にわたり急速に攪拌しつつ、０．３９×１０６Ｐａの水素圧力下で７０℃まで熱した。水素圧力は０．５９×１０６Ｐａまで上げられた。５分後、水素の取り込みは６９〜７２℃で３時間以内で停止をしたが、水素化はさらに２時間継続した。その反応混合物を濾過して触媒を除去した。
溶媒の約６０％を減圧下の蒸留で除去した。水（３５Ｌ）を、その蒸留残留物に加え、その混合物を次に、ｐＨ＝１３〜１４になるまで、ＮａＯＨ水溶液で処理した。白い固体沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、酢酸エチル（１２Ｌ）中に溶解させた。その溶液を５分間７３℃になるまで熱し、濾過し、そしてその濾過液に氷酢酸（１７５ｍｌ）を３１℃で加えた。
沈殿物を濾過により分離し、次に、酢酸エチル（５００ｍｌ）ですすいだ。その湿りけのある固まりを減圧下で１４時間２０℃で乾燥させて、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテートを、融点が１４６〜１５２℃の、１１７３ｇ（８６％）の収量の白色固形物の形で得た。
Claims (9)
- 以下の式ＶＩの化合物及び薬学的に許容可能なその塩類を調製する方法であり、
ａ）以下の式（Ｉ）の２，５−ジハロトルエン、
- 手順ａ）における銅タイプの触媒は硫酸銅であり、アルカリ金属は金属ナトリウムであって、適切な非プロトン性溶媒の中で行われる、請求項１に記載の方法。
- 手順ａ）における適切な非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２に記載の方法。
- 手順ｂ）における酸化剤は過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
- 手順ｃ）におけるカルボン酸エステルはクロロギ酸エチルである、請求項１に記載の方法。
- 手順ｃ）においてアミンは２−（アミノメチル）ピリジンであり、それによりカルボン酸エステル中に２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）−ベンズアミドが得られる、請求項１に記載の方法。
- 手順ｄ）においてＲは２−ピペリジルであり、それにより２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテートが得られる、請求項１に記載の方法。
- 式ＩにおいてＸ１及びＸ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｊ及びＣｌである、請求項１に記載の方法。
- 式ＩにおいてＸ１及びＸ２はＢｒである、請求項８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06123547A EP1918280A1 (en) | 2006-11-06 | 2006-11-06 | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof |
| PCT/EP2007/061820 WO2008055851A1 (en) | 2006-11-06 | 2007-11-02 | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010508331A true JP2010508331A (ja) | 2010-03-18 |
Family
ID=37965028
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009535081A Pending JP2010508330A (ja) | 2006-11-06 | 2007-11-02 | トリフルオロエトキシトルエン類の調製法 |
| JP2009535082A Pending JP2010508331A (ja) | 2006-11-06 | 2007-11-02 | ２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンズアミド及びその塩類の調製方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009535081A Pending JP2010508330A (ja) | 2006-11-06 | 2007-11-02 | トリフルオロエトキシトルエン類の調製法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100056794A1 (ja) |
| EP (3) | EP1918280A1 (ja) |
| JP (2) | JP2010508330A (ja) |
| KR (2) | KR20090064456A (ja) |
| CN (2) | CN101516817A (ja) |
| AT (1) | ATE514670T1 (ja) |
| AU (2) | AU2007316692A1 (ja) |
| BR (2) | BRPI0714991A2 (ja) |
| CA (2) | CA2660358A1 (ja) |
| EA (2) | EA200900357A1 (ja) |
| MX (2) | MX2009004648A (ja) |
| PL (1) | PL2079674T3 (ja) |
| WO (2) | WO2008055849A1 (ja) |
| ZA (2) | ZA200902184B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102977003A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-20 | 郑州大明药物科技有限公司 | 醋酸氟卡胺的制备方法 |
| CN111018694A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-04-17 | 贵州省欣紫鸿药用辅料有限公司 | 一种氟卡尼的生产方法 |
| CN115368786B (zh) * | 2022-08-15 | 2023-05-09 | 江阴市华昌不锈钢管有限公司 | 一种超级奥氏体耐高温、耐腐蚀不锈钢焊管的制备工艺 |
| CN116120146B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-01-16 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一种六氟丁二烯的生产方法和系统 |
| CN117385378B (zh) * | 2023-10-13 | 2024-09-24 | 厦门大学 | 一种缺电子芳香缩醛的电氧化制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| US4617396A (en) * | 1979-03-19 | 1986-10-14 | Riker Laboratories, Inc. | Process for the preparation of derivatives of piperidine |
| IL120715A (en) * | 1997-04-21 | 2000-07-16 | Finetech Ltd | Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids |
| DE10025700A1 (de) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von trifluorethoxysubstituierten Benzoesäuren |
| US6458957B1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-10-01 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | α,α-dibromo-α-chloro-acetophenones as synthons |
| ITMI20011772A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | A M S A Anonima Materie Sint E | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) |
| US7196197B2 (en) * | 2003-09-17 | 2007-03-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof |
-
2006
- 2006-11-06 EP EP06123547A patent/EP1918280A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-11-02 EA EA200900357A patent/EA200900357A1/ru unknown
- 2007-11-02 CA CA002660358A patent/CA2660358A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 BR BRPI0714991-3A patent/BRPI0714991A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 AT AT07847103T patent/ATE514670T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 BR BRPI0714989-1A patent/BRPI0714989A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 EA EA200900356A patent/EA200900356A1/ru unknown
- 2007-11-02 WO PCT/EP2007/061818 patent/WO2008055849A1/en not_active Ceased
- 2007-11-02 US US12/312,322 patent/US20100056794A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 CN CNA2007800358109A patent/CN101516817A/zh active Pending
- 2007-11-02 US US12/312,323 patent/US20100063292A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 AU AU2007316692A patent/AU2007316692A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 AU AU2007316690A patent/AU2007316690A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 KR KR1020097007916A patent/KR20090064456A/ko not_active Ceased
- 2007-11-02 WO PCT/EP2007/061820 patent/WO2008055851A1/en not_active Ceased
- 2007-11-02 EP EP07822153A patent/EP2079692A1/en not_active Withdrawn
- 2007-11-02 CN CNA2007800358537A patent/CN101516845A/zh active Pending
- 2007-11-02 CA CA002660364A patent/CA2660364A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 JP JP2009535081A patent/JP2010508330A/ja active Pending
- 2007-11-02 MX MX2009004648A patent/MX2009004648A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 PL PL07847103T patent/PL2079674T3/pl unknown
- 2007-11-02 JP JP2009535082A patent/JP2010508331A/ja active Pending
- 2007-11-02 EP EP07847103A patent/EP2079674B1/en active Active
- 2007-11-02 MX MX2009004647A patent/MX2009004647A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 KR KR1020097007909A patent/KR20090055638A/ko not_active Ceased
-
2009
- 2009-04-16 ZA ZA200902184A patent/ZA200902184B/xx unknown
- 2009-04-16 ZA ZA200902183A patent/ZA200902183B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200902184B (en) | 2010-03-31 |
| WO2008055851A8 (en) | 2009-04-09 |
| ATE514670T1 (de) | 2011-07-15 |
| BRPI0714989A2 (pt) | 2013-07-30 |
| KR20090064456A (ko) | 2009-06-18 |
| AU2007316692A1 (en) | 2008-05-15 |
| EA200900356A1 (ru) | 2009-10-30 |
| WO2008055851A1 (en) | 2008-05-15 |
| US20100063292A1 (en) | 2010-03-11 |
| CA2660358A1 (en) | 2008-05-15 |
| KR20090055638A (ko) | 2009-06-02 |
| MX2009004647A (es) | 2009-05-20 |
| EP2079674B1 (en) | 2011-06-29 |
| MX2009004648A (es) | 2009-05-21 |
| CN101516845A (zh) | 2009-08-26 |
| WO2008055849A1 (en) | 2008-05-15 |
| BRPI0714991A2 (pt) | 2013-07-30 |
| CA2660364A1 (en) | 2008-05-15 |
| EP2079692A1 (en) | 2009-07-22 |
| EP1918280A1 (en) | 2008-05-07 |
| JP2010508330A (ja) | 2010-03-18 |
| EP2079674A1 (en) | 2009-07-22 |
| PL2079674T3 (pl) | 2011-11-30 |
| US20100056794A1 (en) | 2010-03-04 |
| CN101516817A (zh) | 2009-08-26 |
| ZA200902183B (en) | 2010-07-28 |
| EA200900357A1 (ru) | 2009-10-30 |
| AU2007316690A1 (en) | 2008-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004507518A (ja) | Ｎ−アリール−アントラニル酸及びその誘導体の製造法 | |
| JPH0372212B2 (ja) | ||
| CN115010644A (zh) | 一种2,3-二取代吲哚啉类化合物的制备方法 | |
| US20100056794A1 (en) | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidyl-methyl)-benzamide and salts thereof | |
| JP2009062360A6 (ja) | シナカルセットの製造方法 | |
| US6538138B1 (en) | Process and a novel intermediate for the preparation of Flecainide | |
| DE60203142T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-[1-Hydroxy-4-(4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl)-butyl]-alpha, alpha-dimethylphenylessigsäure | |
| JP2006070034A (ja) | ２−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| US7196197B2 (en) | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof | |
| JPH0632779A (ja) | ２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジンの製造方法 | |
| JP5478508B2 (ja) | ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法 | |
| US6316627B1 (en) | Process for the preparation of flecainide | |
| JPWO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| JP2004010601A (ja) | インドール誘導体の製造方法及びそのための有用な中間体 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| CN121779296A (zh) | 一种用于制备富马酸沃诺拉赞的中间体的制备方法 | |
| CN120435453A (zh) | 用于制备mdm2-p53拮抗剂的新方法 | |
| CN101107229A (zh) | α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺的制备及其酸解的方法 | |
| KR20000063287A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JPH06271527A (ja) | ３−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸アルキルエステルの製造方法 | |
| JP2019069908A (ja) | ジピリジルエチレンの製造方法 | |
| JP2000505427A (ja) | 置換ピリジン誘導体の製造方法 |