BRPI0714989A2

BRPI0714989A2 - processo para a preparaÇço de 2,5-bis-(2,2,2-trifluroetoxi)-n-(2-piperidilmentil)-benza mida e seus sais

Info

Publication number: BRPI0714989A2
Application number: BRPI0714989-1A
Authority: BR
Inventors: Daina Zicane; Janis Jaunbergs
Original assignee: Grindeks Jsc
Priority date: 2006-11-06
Filing date: 2007-11-02
Publication date: 2013-07-30
Also published as: ZA200902184B; AU2007316690A1; EP2079692A1; CN101516845A; ATE514670T1; ZA200902183B; WO2008055851A1; EP2079674A1; MX2009004647A; AU2007316692A1; KR20090055638A; WO2008055849A1; PL2079674T3; KR20090064456A; MX2009004648A; JP2010508330A; EA200900356A1; CA2660358A1; EP1918280A1; JP2010508331A

Abstract

PROCESSO PARA A PREAPARAÇçO DE 2,5-BIS-(2,2,2-TRIFLUOROETOXI)-N-(2-PIPERIDILMETIL)-BENZA MIDA E SEUS SAIS. Processo para a preparação de 2,5-bis-(2,2,2-trifluoetoxi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamida, de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de seus intermediários importantes, que envolve os 1,4-diahalotoluenos como material inicial. O método envolve uma técnica para a preparação do material inicial 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetoxi)-tolueno em altas produções, reagindo o 1,4-dibromotolueno com 2,2,2-trifluoroetanol na presença de uma base e de um catalisador contendo cobre.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,5-BIS-(2,2,2-TRIFLUOROETOXI)-N- (2-PIPERIDILMETIL)-BENZAMIDA E SEUS SAIS. Campo da invenção

A presente invenção se refere a um processo aperfeiçoado para a preparação de 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(2-piperidilmetil) benzamida (nome internacional não proprietário - "Flecainida") e sais, em particular seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estado da técnica

A base Flecainida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e em particular sua forma de cloridrato, são geralmente descritas na patente US 3900481.

A Flecainida é um princípio ativo usado na terapia humana como agente antiarrítmico, como descrito na patente US 4005209.

Existem muitos processos descritos na técnica para a síntese deste composto, por exemplo:

A patente US 4024175 descreve a preparação de Flecainida iniciando com o 1,4-dibromobenzeno, que é transformado pela reação com compostos trifluoroetoxi e agentes acetilantes em 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) acetofenona, que posteriormente dá a Flecainida.

Um processo para a preparação da Flecainida revelado na patente GB 2045760 começa com ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)benzóico. O ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico é preparado por um processo multiestágios, compreendendo a conversão de 1,4-dibromobenzeno em 1,4-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno pela reação de 8 equivalentes do 2,2,2-trifluoroetanol por mol de dibromobenzeno, e então acetilando o 1,4-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno para formar 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) acetofenona. A 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) acetofenona é então oxidada para o correspondente ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico.

O ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico é então convertido em seu cloreto ácido e reagido com 2-(aminometil) piperidina para formar Flecainida em uma etapa. De forma alternativa, o cloreto ácido pode ser reagido com 2- (aminometil) piridina, seguido por hidrogenação catalítica do anel piridina, para formar a Flecainida.

Uma desvantagem do uso de 1,4-dibrombenzeno para formar 1,4-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno é que o processo exige a reação de 8 equivalentes do 2,2,2-trifluoroetanol, enquanto que teoricamente são necessários somente 2 equivalentes. O uso de menos que 8 equivalentes do 2,2,2-trifluoroetanol, entretanto, resulta em uma conversão incompleta para 1,4-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno com o material inicial e l-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno como as principais impurezas.

O processo de uma etapa tem outra desvantagem de que o cloreto ácido reage não seletivamente com os dois átomos de nitrogênio da 2-(aminometil) piperidina resultando em uma mistura dos dois isômeros acilados. Este é o principal motivo de o processo de duas etapas por meio do intermediário piridina ser no presente comercialmente preferido. Outra desvantagem se deve ao fato de o intermediário cloreto ácido ser um líquido que não pode ser armazenado por um longo período de tempo, devendo ser imediatamente usado após sua preparação.

O processo multietapas para a obtenção do ácido 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) benzóico também pode ser citado como outra desvantagem.

O ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico também pode ser preparado a partir do l-bromo-4-fluorobenzeno (ver WO-A-02066413) ou a partir do ácido 2-bromo-5-clorobenzóico (ver WO-A-9902498).

Para a preparação do ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico a partir do 2-bromo-5-hidreto de sódio do ácido clorobenzóico em combinação com N, é usada a Ν,Ν-dimetilformamida. Entretanto, é sabido que usando o hidreto de sódio em combinação com Ν,Ν-dimetilformamida pode ser explosivo (ver BUCKLEY, J.. "Report on thermal reaction", publicado em "Chem. Eng. News" 1982, vol.60, no.28, p.5. , POND, DAVID, "Sodium hydride and DMF", publicado em "Chem. Eng. News" 1982, vol. 60, no. 37, p. 5,43. Esta é a principal desvantagem do processo revelado em W0-A-9902498. Além disso, o uso do l-bromo-4- fluorobenzeno como material inicial é comparativamente caro.

O método revelado em WO-A-02066413 é um processo multietapas que inclui a obtenção de alquil 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) fenilglioxalato como produto intermediário que é oxidado para formar ácido 2,5-bis (2,2,2- trifluoro-etoxi) benzóico. Entretanto, essa abordagem tem somente utilidade comercial limitada devido ao alto custo.

O processo revelado no pedido WO 9902498 começa partindo do éster cianometil do ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico, que seletivamente reage com a 2-(aminometil) piperidina para produzir Flecainida.

O processo revelado em WO 02066413 começa partindo do 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno que é convertido em cloreto 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) benzoil, sendo então reagido com 2,2,2-trifluoroetanol na presença de uma base adequada para produzir 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzoato. Finalmente, o 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzoato reage com 2-(aminometil) piridina para formar 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) piridilbenzamida que é então reduzida para formar Flecainida.

O processo do estado da técnica para a fabricação da 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamida tem várias desvantagens que foram superadas pela presente invenção, a saber:

1. foi feita previamente a introdução de substituintes do grupo trifluoroetoxi no anel aromático.

• empregando custosos grupos sulfonatos de saída, como o sulfonato trifluorometano ou o sulfonato perfluorobutano ou

• tratando o ácido 1,4-dibromobenzeno ou o 5-bromo-2- clorobenzóico com 2,2,2-trifluoretanol em dimetilformamida na presença de NaH;

2. a derivação do sistema aromático substituído trifluoroetoxi para produzir ácido 2,5-bis (trifluoroetoxi) benzóico ou seus derivados foi feita pela acilação Friedel-Crafts5 seguida por cloração; e

3. a conversão do ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico em 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamida exigia anteriormente a preparação do cloreto de acila ou da tricloro acetofenona, representando o manuseio desses intermediários desafios desnecessários.

Revelação da invenção Problema técnico O objetivo subjacente da presente invenção é o de superar as desvantagens acima do estado da técnica. Em particular, é o objetivo da presente invenção prover um novo processo comercial para a preparação do sal de acetato de Flecainida ou de seus sais, em particular de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, começando pelos dihalotoluenos comercialmente disponíveis da fórmula I, onde Xl e X2 são individualmente F, Cl, Br ou I. Solução técnica

O objetivo acima é alcançado de acordo com a presente invenção por uma combinação seqüencial de quatro etapas de processo, começando pelo 2,5- dibromotolueno:

1. reposição dos substituintes do bromo aromático do 2,5- dibromotolueno por grupos trifluoroetoxi, e assim, a preparação do 2,5-bis (trifluoroetoxi) tolueno ou de qualquer dos produtos intermediários de substituição 2-bromo-5-trifluoroetoxitolueno e 5-bromo-2-trifluoroetoxitolueno,

2. oxidação do 2,5-bis (trifluoroetoxi) tolueno para produzir o ácido 2,5- bis (trifluoroetoxi) benzóico,

3. ativação do ácido 2,5-bis(trifluoroetoxi)benzóico in-situ com um cloroformato, e a substituição do grupo carbonato de saída por 2-(aminometil) piridina, e

4. hidrogenação da 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N (pirid-2-il metil) benzamida para obter o acetato de Flecainida.

Efeitos vantajosos

O Esquema de Reação 1 a seguir ressalta o presente método de preparação do acetato de Flecainida. O método tem as seguintes vantagens:

1. uso de materiais e solventes mais ambientalmente compatíveis, respectivamente, de baixa toxicidade;

2. uso do sódio metálico ao invés do hidreto de sódio em combinação com Ν,Ν-dimetilformamida como método mais seguro para a produção industrial;

3. produção do produto final desejado em maiores volumes;

4. conformidade para a produção em grande escala, não exigindo equipamentos especializados.

Esquema de Reação 1 CPT

,COOH

CFj-^^-Ü

(Ill)

cr o

HJM N.

CHaCOOH, H5

CFS>

,O

(IV)

[Legenda: Base - Base / Catalyst - Catalisador]. Assim, o assunto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula VI: Off O ΗΝ*

-CH2R

onde R é um radical 2-piperidil ou 2-piridil, e sais, em particular seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o processo compreendendo as seguintes etapas:

a) preparação de um composto de fórmula II

a partir de um composto da fórmula I

X,

Ύ

I

X*

10

onde Xl e X2 são individualmente F, Cl, Br e I, pela reação do 2,5- dihalotolueno de fórmula I com uma base forte e do 2,2,2-trifluoroetanol na presença de um catalisador em um solvente aprótico para formar o 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)tolueno da fórmula II, b) oxidação do composto II para produzir o ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico da fórmula III;

IiiTI

c) ativar o ácido benzóico da fórmula III com um éster do ácido carboxílico e depois reagir o anidrido misturado de ácido benzóico da fórmula III com uma amina da fórmula RCH2NH2, onde R é 2-piridil para obter um composto da fórmula IV;

d) converter o composto da fórmula IV em um sal, para obter o composto da fórmula V, em particular em seu sal farmaceuticamente aceitável.

O assunto da presente invenção é também um processo para a preparação do principal intermediário do ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico iniciando com um material inicial da fórmula I, onde Xle X2 são individualmente F, Cl, Br e I. Reação do material inicial da fórmula I com 2,2,2-trifluoroetanol na presença de uma base e de um catalisador adequados como um catalisador de cobre, proporcionando compostos de fórmula II em altos volumes (ex., 92%). X1

CH3

Na, DMF. GuSOj1

-I

dioxítne

X2 (1)

[Legenda: dioxane — dioxano].

O composto da fórmula II é oxidado com compostos de permanganato, como de permanganato de sódio ou permanganato de potássio para produzir um composto da fórmula III, que é o principal produto intermediário para a preparação do acetato de Flecainida, composto da fórmula V. O composto da fórmula III é ativado com um éster do ácido carboxílico, e

após a reação com o grupo amino primário de 2-(aminometil) piridina produz o composto da fórmula IV.

É ainda outro assunto da presente invenção a preparação e o uso do intermediário 2,5-dibromotolueno para a fabricação do acetato de Flecainida, composto da fórmula V.

É feita a hidrogenação catalítica heterogênea do composto IV na presença de paládio e de platina em carbono em um solvente adequado, ex., água, em uma solução de um ácido alifático carboxílico (ex., ácido acético glacial) para a obtenção do acetato de Flecainida, composto da fórmula V. Melhor modo de realizar a invenção

Como indicado acima, o método da presente invenção envolve a preparação inicial do 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno (II) pela reação do 2,5-dihalotolueno (I) com 2,2,2-trifluoroetanol na presença de uma base forte e de um catalisador contendo cobre. O 2,2,2-trifluoroetanol reage em cerca de 2-10 vezes de excesso 2 5 molar do 2,5-dihalotolueno para substituir os substituintes do halogênio aromático do 2,5-dihalotolueno pelos grupos trifluoroetoxi. As bases que fazem a reação incluem metais alcalinos, ex., o sódio

*

metálico. É usado um material contendo cobre como catalisador na reação, por ex., o sulfato de cobre (II). Para fazer a reação, pode ser usado a N,N-dimetilformamida como solvente aprótico. O melhor modo para realizar a reação é sob uma temperatura de cerca de 85 a 105°C.

De acordo com uma configuração particularmente preferida, o 2,5-dibromo- tolueno (I), onde Xl e X2 são Br, reage com o sódio 2,2,2-trifluoroetóxido (produzido pela reação do 2,2,2-trifluoroetanol com Na) em N,N-dimetilformamida na presença de CuS04 em cerca de 85 a 105°C. O 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno (II) é depois oxidado na presença de

um oxidante adequado para produzir ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico (III). Também podem ser usados oxidantes como o permanganato de potássio e o permanganato de sódio.

O ácido 2,5-Bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico (III) é ativado pelo cloroformato de etila, sendo então reagido com o grupo amino primário de 2- (aminometil) piridina para produzir 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il metil) benzamida (IV).

A 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamina (IV) é hidrogenada na presença de platina ou paládio em catalisador de carbono em um solvente adequado, ex., água. A redução pode ser feita em uma atmosfera de hidrogênio a 4-6 atmosferas. A reação pode ser feita em cerca de 3 horas. O filtrado residual reage com uma base adequada, ex., NaOH, para produzir a Flecainida base livre. A Flecainida base livre é então convertida em acetato de Flecainida (V). A base livre reage então com ácido acético glacial para formar o acetato. A reação pode ser feita a 31°C.

A presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos não limitadores. Exemplo 1

Preparação de 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno (II). Foi adicionado o 2,2,2-trifluoroetanol (55,0 g, 0,550 mol) ao dioxano (125

mL) em um vaso de vidro adaptado com um condensador de refluxo. Foi adicionado sódio metálico (11,5 g, 0,500 mol) em porções de 2-3 gramas à solução, resultando em um aumento de temperatura de 22°C para 90°C. A solução foi agitada a 85- 105°C até se completar a dissolução do sódio, e então sendo adicionada a N ,N- dimetilformamida (100 mL), seguida pelo 2,5-dibromotolueno (I) (42,5 g, 0,170 mol) e o sulfato de cobre anidro (II) (2,9 g, 0,018 mol). A mistura de reação foi agitada a 95-100°C por 4 horas, sendo então resfriada até 25-30°C e vertida em uma solução aquosa fria (5-10°C) com 900 ml de metanol a 40%.

Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (~25 mL, 0,300 mol), até um pH = 1-2. A suspensão de cristalização foi agitada por 1 hora a -5 a 0°C, sendo o precipitado branco sólido filtrado, após o qual o vaso de reação e o bolo de produto no filtro foram lavados com 50 mL de água. O intermediário 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) tolueno (II) foi secado em temperatura e pressão ambientes por 5 horas, depois a 22 a 24°C e em pressão reduzida por 4 horas. O 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) tolueno foi obtido na forma de um pó branco ou quase branco (45,5 g, 92%) com ponto de fusão de 37°C a 42°C. Exemplo 2

Preparação de ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico (III)

O 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno (II) (220 g, 0,986 mol) foi adicionado à piridina (1550 mL) com agitação magnética a 18-23°C. A mistura de reação foi agitada sob refluxo. Depois, foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 10% (20 mL, 0,050 mol) e sulfato de cobre (II) (0,27 g, 0,0017 mol) à mistura de reação.

A mistura de reação foi aquecida a 810C por 1 hora, quando foi adicionada uma solução aquosa de permanganato de sódio a 40% (2290 g, 6,45 mol) em porções em um período de 6,5 horas. Após a adição de uma solução aquosa de permanganato de sódio, a mistura de reação foi agitada a 83 a 930C por 75 minutos. Foi separado um precipitado de óxidos de manganês por filtração a 80-95°C, sendo os óxidos de manganês lavados no filtro com 5 litros de água quente (80°C). Os filtrados combinados foram resfriados até 9°C em 50 minutos.

A suspensão de cristalização foi filtrada para obter um bolo úmido de 2,5- bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno (II) não reagido, que foi posteriormente removido.

O filtrado da mistura de reação foi misturado com carvão ativado (20,0 g) e agitado por 75 minutos; o precipitado de carvão foi separado por filtração e a fase líquida foi acidificada até um pH =1-2 usando HCl concentrado. A solução de cristalização foi filtrada e o bolo de produto no filtro foi lavado com 200 mL de água.

O ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico (III) intermediário foi secado em pressão reduzida por 18 horas. O ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico foi obtido na forma de um pó quase branco (210,2 g, 81,6%) com ponto de fusão de 121°C a 125°C. Exemplo 3

Foram misturados piridina (310 mL), água (175 mL) e 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi) tolueno (44,4 g, 0,154 mol) em um frasco de fundo redondo de 1 litro, sendo o pH ajustado até 11-12 com hidróxido de sódio.

A mistura foi aquecida até 85°C e tratada com permanganato de potássio em 6 porções de 34 gramas cada, em um total de 204 g (1,29 mol). A taxa de adição de permanganato foi de maneira a manter a temperatura em 90-100°C. A mistura de reação foi mantida a 85-95°C por mais uma hora e filtrada enquanto quente. O precipitado de óxido de manganês foi lavado com água, sendo as lavagens combinadas com o filtrado de piridina-água, sendo então resfriado a 5-10°C e filtrado para remover o material inicial não reagido.

O produto foi isolado pela acidificação do filtrado com ácido clorídrico concentrado até pH=l-2 e removendo o precipitado branco por filtração. Após a lavagem no filtro com água e secagem em pressão reduzida, foi obtido o ácido 2,5- bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico como um pó branco em produção de 37,2 g (0,116 mol, 75,2%), com ponto de fusão de 121°C a 125°C. Exemplo 4

Preparação de 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamida (IV).

Foram misturados o ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) benzóico (III) (100 g, 0,314 mol), a trietilamina (50,2 mL) e acetato de etila (630 mL) em um frasco de fundo redondo, com 3 gargalos e 4 litros, adaptado com um termômetro, um funil para gotejamento e um tubo de secagem para cloreto de cálcio. A mistura de reação foi agitada e resfriada até 5 a 10°C. Foi adicionada em gotas uma solução de cloroformato de etila (33,0 mL, 0,345 mol) em acetato de etila (315 mL) à mistura de reação. Depois, a mistura de reação foi agitada a 5 a 10°C por 30 minutos. Foi adicionada em gotas à mistura uma solução de 2-(aminometil) piridina (36,0 mL,

H

0,350 mol) em acetato de etila (315 mL). A mistura de reação foi agitada a 15-25°C por 1 hora. Foi adicionada água(600 mL), sendo separada a camada aquosa e extraída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi concentrada in vácuo até dois terços do volume original, sendo adicionados hexanos (750 mL). A suspensão resultante foi agitada a 5-10°C por 1 hora.

O precipitado foi separado por flltração e lavado com hexanos (250 mL). A produção foi de 116,4g (91,7%) de 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamida (IV) com ponto de fusão de 101°C -106°C. Exemplo 5

Preparação de acetato 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(2-piperidilmetil) benzamida (V).

Foram misturados em uma autoclave de 10 litros 2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamida (1205 g, 2,88 mol), ácido acético glacial (4000 mL), 5 por cento de platina em carbono com 61% de teor de água (105,5 g) e 10 por cento de paládio em carbono com 60% de teor de água (28,7 g).

A autoclave com a mistura de reação foi aquecida até 70°C com rápida agitação por 20-30 minutos, sob pressão de hidrogênio de 0,39x106 Pa. A pressão foi aumentada para 0,59x106 Pa. 5 minutos depois. A captação de hidrogênio foi interrompida em 3 horas a 69-72°C, mas a hidrogenação continuou por 2 horas adicionais. A mistura de reação foi filtrada para remover o catalisador.

Aproximadamente 60% do solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Foi adicionada água (35 L) ao resíduo de destilação, sendo a mistura então tratada com solução aquosa de NaOH até pH=13-14. O precipitado sólido branco foi filtrado, secado em pressão reduzida e dissolvido em acetato de etila (12 L). A solução foi aquecida até 73 0C por 5 minutos, filtrada e o filtrado recebeu ácido acético glacial (175 ml) a 31°C.

Os precipitados foram separados por flltração e depois lavados com acetato de etila (500 ml). O bolo úmido foi secado em pressão reduzida por 14 horas a 20°C para produzir acetato 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(2-piperidilmetil) benzamida como um sólido branco com produção de 1173 g (86 %) e ponto de fusão de 146 a 152°C.

Claims

(recebidas pelo Escritório Internacional em 07 de março de 2008 (07.03.2008).

1. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,5-BIS-(2,2,2- TRIFLUOROETOXI)-N-(2-PIPERIDILMETIL)-BENZAMIDA E SEUS SAIS", sendo um processo para a preparação de composto de fórmula VI: <formula>formula see original document page 14</formula> onde R é um radical 2-piperidil, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender as etapas de: a) reação do 2,5-dihalotolueno de fórmula (!) <formula>formula see original document page 14</formula> onde Xl e X2 são halogênio, com metal alcalino e 2,2,2-trifluoroetanol na presença de um catalisador em um solvente aprótico para formar 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno de fórmula (II). FOLHA ALTERADA (ARTIGO 19) <formula>formula see original document page 15</formula> b) oxidação de 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi) tolueno de fórmula (II) para produzir ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoretoxi)benzóico de fórmula (III); <formula>formula see original document page 15</formula> c) ativar o ácido 2,5-bis (2,2,2-trifluoretoxi) benzóico de fórmula (III) com éster do ácido carbônico e reagir o anidrido misturado de ácido benzóico com amina da fórmula R1CH2NH2, onde Rl é 2-piridil para obter 2,5-bis (2,2,2-trifluoretoxi)-N- (pirid-2-il-metil) benzamida de fórmula (IV); <formula>formula see original document page 15</formula> d) converter a 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(pirid-2-il-metil) benzamida de fórmula (IV) em seu sal farmaceuticamente aceitável para obter acetato 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(2-piperidilmetil) benzamida de fórmula (V). FOLHA ALTERADA (ARTIGO 19) <formula>formula see original document page 16</formula>

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o metal alcalino é o sódio metálico e o catalisador tipo cobre é o sulfato de cobre na etapa a) e realizado em um solvente aprótico adequado.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico adequado é N,N - dimetil formamida na etapa a).

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o oxidante é o permanganato de potássio e sódio na etapa b).

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster do ácido carbônico é o cloroformato de etila na etapa c).

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amina é 2-(aminometil) piridina na etapa c) para obter 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)- N-(pirid-2-il-metil) benzamida em éster do ácido carbônico.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser 2-piperidil para obter acetato 2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(2-piperidilmetil) benzamida na etapa d).

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Xl e X2 serem Cl, Br, J e Cl de fórmula I.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por Xl e X2 serem Br de fórmula I. FOLHA ALTERADA (ARTIGO 19)