JP2010530902A - 流涎症治療のためのグリコピロレートを含む経皮送達システム - Google Patents

Abstract

一態様において本発明は、流涎症に苦しむ患者を識別するステップと、この患者に経皮投与経路を用いて治療に有効な量のグリコピロレートを投与するステップとを含む、流涎症の治療方法を含む。別の態様において本発明は、経皮パッチと、流涎症を軽減させるためにこの経皮パッチ中に含有される治療に有効な量のグリコピロレートと、薬学的に許容できる担体とを含む、流涎症を示す患者の治療のための経皮薬物送達システムである。この経皮パッチは、単層の薬物含有接着性パッチ、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチであり得る。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、参照により組み込まれる２００７年６月２２日出願の米国仮特許出願第６０／９４５，７５８号の優先権を主張する。

本発明は、グリコピロレート組成物および特定の症状を治療するための投与方法を対象とする。より詳細には本発明は、グリコピロレート組成物の経皮投与による流涎症、多汗症、味覚性発汗、およびフレイ症候群などの症状の治療を対象とする。

グリコピロレート、すなわちＲｏｂｉｎｕｌ（登録商標）錠剤、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ錠剤、およびＲｏｂｉｎｕｌ（登録商標）注射剤中の活性薬用成分は、化学名３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを有する第四級アンモニウム化合物である。グリコピロレートは、抗コリンかつ抗ムスカリン剤である。グリコピロレートは、唾液、気管気管支、および咽頭の分泌物を減らすための術前抗ムスカリン薬としての使用に適応される。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５７ｔｈ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，２００３）を参照されたい。グリコピロレートはまた、幾つかの神経障害の症候の治療に使用される。具体的にはグリコピロレートは、口中に溜まるまたは口から洩れる恐れのある過剰な唾液を減らすために使用することができる。この症状は流涎症（持続性または過剰な垂涎）として知られている。

年齢が３歳を越えてからの持続性または過剰な垂涎は異常とみなされる。このような垂涎は、神経機能障害または運動障害（例えば、脳性麻痺、末梢神経筋疾患、顔面神経麻痺、および知的障害）ならびに食道癌などの他の症状を有する個体中に見出すことができる。垂涎は、言語障害、摂食および嚥下の問題、上気道の詰まり、および吸引時の息詰まりを引き起こす。垂涎の調節は、後発性（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）垂涎を有する人における息詰まりおよび吐き気を防止するのに重要である。

流涎症は、口の周囲の荒れ、脱水症、臭気、および患者とその家族を苦しめる恐れのある社会的烙印を含めた一連の肉体的および心理社会的な厄介な問題を引き起こす可能性がある。流涎症を治療するための最新の提言には、初期医療提供者、医療言語聴覚士、作業療法士、歯科医、歯科矯正医、神経科医、および耳鼻咽喉科医の臨床チームが含まれる。治療の選択肢は、保守的なもの（すなわち観察、体位変換、およびバイオフィードバック）から、放射線療法、外科的介入、および薬物療法などのより積極的な対策までの範囲に及ぶ。

グリコピロレートなどの抗コリン薬の摂取は、垂涎を減らすのには有効だが、嚥下困難を有する患者にこれらの薬剤を投与することは困難な場合がある。したがって嚥下困難を有する患者（例えば高齢の、障害のある、または小児科の患者）用の、グリコピロレートを含む容易に投与可能な製剤に対する必要性が当業界に存在する。

別の薬物からは容易に利益を得ることがない可能性がある患者または個体に対して便利かつ有効な投与経路を実現すると同時に、流涎症の問題に特に対処するグリコピロレートの製剤に対する必要性が当業界に存在する。

本発明は、流涎症の治療のためのシステムおよび方法を含む。より詳細にはこれらシステムおよび方法は、流涎症を治療するためのグリコピロレートの非侵襲的な経皮投与を含む。

経皮薬物送達（ＴＤＤ）は、注射および経口送達を含めた従来の送達方法に勝る幾つかの利点を提供する。経口送達と比較した場合、ＴＤＤは、胃腸内の薬物代謝を避け、初回通過肝代謝効果を低減させ、かつグリコピロレート組成物の持続放出を可能にする。実際上は経皮送達は、グリコピロレート組成物が毛細血管によって吸収される表皮を横切るグリコピロレート組成物の輸送である。注射と比較した場合、ＴＤＤは付随する痛みおよび感染の恐れをなくす。

一態様において本発明は、流涎症に苦しむ患者を識別するステップと、その患者に経皮投与経路を用いて治療に有効な量のグリコピロレートを投与するステップとを含む流涎症の治療方法である。治療に有効なグリコピロレートの量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から３００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別法では、治療に有効なグリコピロレートの量は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。さらに治療に有効なグリコピロレートの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。

一実施形態では本発明の方法は、神経機能障害に罹った患者における流涎症を軽減するために使用することができる。例えばこの神経機能障害は、パーキンソン病、脳卒中、脳性麻痺、筋委縮性側索硬化症、または知的障害であり得る。さらなる例として本発明の方法は、顔面神経麻痺、あるいは顔面、頚部、または食道の周囲の癌に罹った患者の利益になる可能性がある。

本発明の方法は、単層の薬物含有接着性パッチ（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐａｔｃｈ）、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチを含めた数種類の経皮投与経路を含むことができる。一般にこれら経皮パッチは、パッチを患者に接着させるために少なくとも１種類の接着剤を取り入れる。これら接着剤には、アクリル、酢酸ビニル、天然および合成ゴム、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、およびこれらの混合物を挙げることができる。

別の実施形態では本発明の方法は、経皮投与されたグリコピロレートの浸透を増強するための少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤（すなわち増強剤）を含む。皮膚浸透増強剤には、例えば脂肪酸またはそれらの塩、脂肪アルコール、分岐型脂肪族アルコール、脂肪酸アルキルエステル、ソルビトールとグリセロールの脂肪酸モノエステル、グリコール酸とラクチル酸による脂肪酸エステルおよびそれらの塩、脂肪酸アミド、アルキルピロリドン、またはこれらの混合物を挙げることができる。

別の態様において本発明は、経皮パッチと、流涎症を軽減させるためにその経皮パッチ中に含有される治療に有効な量のグリコピロレートと、薬学的に許容できる担体とを含む、流涎症を示す患者の治療のための経皮薬物送達システムである。前述のように経皮パッチは、単層の薬物含有接着性パッチ、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチであり得る。

本発明の経皮薬物送達システムは、経皮パッチを患者に接着するための上記接着剤と、患者の皮膚を通じたグリコピロレートの浸透を促進させるための皮膚浸透増強剤とを含む。さらに、グリコピロレートの治療に有効な量（すなわち、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から３００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日）が、本発明の経皮薬物送達システムに適用される。

一実施形態では本発明の経皮薬物送達システムは、薬学的に許容できる担体としてリザーバーパッチ中に含めるのに適した粘性材料を含む。

別の実施形態では本発明の経皮薬物送達システムは、薬学的に許容できる担体としてマトリックスパッチ中に含めるのに適した生体適合性ポリマーを含む。

さらに別の実施形態では本発明の経皮薬物送達システムは、薬学的に許容できる対イオンをさらに含む。薬学的に許容できる対イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、安息香酸塩、サッカリン酸塩、またはこれらの混合物が挙げられる。

本明細書中の用語は、特定の実施形態を記述するためにのみ使用され、限定することを意図するものではないことを理解されたい。本発明の範囲は、別添の特許請求の範囲によってのみ限定されることになる。

本明細書および別添の特許請求の範囲の中で使用される単数形の「或る」（「ａ」、「ａｎ」）および「その」（「ｔｈｅ」）は、文脈による明確な別段の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。例えば「或るグリコピロレート組成物」を含有する多層パッチに関する言及は、このような組成物の混合物を含むことができ、また「或る接着剤」に関する言及は、このような接着剤の１種類または複数種類に関する言及を含むことができる。

本明細書中で使用される「薬学的に有効な量」または「有効な量」とは、どのような医療処置にも付随する妥当な便益／危険比率で、選択された効果および性能を実現する（すなわち流涎症を軽減する）のに十分なグリコピロレート組成物の量を意味する。本明細書中で使用される皮膚浸透増強剤の有効な量とは、選択された透過性増加および望ましい浸透深さと、投薬速度と、送達される薬物の量とを実現するように選択された量を意味する。

本明細書中で使用される「皮膚浸透増強剤」、「皮膚透過増強剤」などは、透過物、薬物、あるいは皮膚または粘膜を横切る他の分子の流量を増大させるすべての増強剤を含むものとし、それらは機能性によってのみ限定される。換言すれば全ての細胞表層を無秩序化する化合物、溶媒、ステロイド性洗浄剤、胆汁酸塩、キレート化剤、界面活性剤、非界面活性剤、脂肪酸、および任意の他の化学的増強剤が含まれることを意図している。

本明細書中で使用される「接着剤」、「接着性ポリマー」、「粘膜付着剤」、またはそのような類似の用語は、その親水性の指定によって水溶性または膨潤性のいずれかであることができ、かつ増強剤およびグリコピロレート組成物と適合性である、天然または合成の親水性ポリマーを指す。これら接着剤は、剤形を歯肉などの口腔の粘膜組織に接着させるように働きさえし得る。このような接着剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、グアーガム、ポリビニルピロリドン、ペクチン類、デンプン類、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸コポリマー、ビニルポリマー、ビニルコポリマー、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、およびこれらの混合物などが含まれる。

用語「システム」、「薬物送達システム」、「経粘膜送達システム」などは、担体、増強剤、および他の成分を含む薬物組成物、好ましくはグリコピロレート組成物の単位投与形態を意味し、このグリコピロレート組成物は、薬物組成物を薬物運搬の関係に保つための手段、またはグリコピロレート組成物を体内の所望の部位に供給するための手段の中に入れられるか、またはこれら手段を伴う。例えば使用される手段は、下記に述べるようなマトリックスパッチまたは液体リザーバーパッチなどの装具であり得る。

本発明の適用方法は限度内で変えることができるが、薬物送達が開始され、選択された薬理学的または生物学的応答、すなわち流涎症の軽減を実現するのに十分な期間のあいだ継続するように、選択されたグリコピロレート組成物を患者に与えることを必ず伴う。

本発明のシステムおよび方法は、グリコピロレートを含むか、または別法ではグリコピロニウムブロミドを含有することができる。さらに本発明の組成物は、当業者に知られている送達媒体または透過増強剤を含む。

本発明は、流涎症の治療のためのシステムおよび方法を含む。より詳細にはこれらシステムおよび方法は、流涎症の治療のためのグリコピロレートの非侵襲性経皮投与を含む。

一態様において本発明は、流涎症に苦しむ患者を識別するステップと、その患者に治療に有効な量のグリコピロレートを経皮投与経路を用いて投与するステップとを含む流涎症の治療方法である。グリコピロレートの治療に有効な量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から３００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２００ｍｇ／ｋｇ／日、およびこれらの範囲）であり得る。あるいはグリコピロレートの治療に有効な量は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、またはこれらの範囲）であり得る。さらにグリコピロレートの治療に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、およびこれらの範囲）であり得る。具体的には、経皮投与により送達すべきグリコピロレートの治療に有効な量は、約３ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、または約９ｍｇ／日であり得る。治療に有効な量は、それぞれ個々の患者に対して流涎症の重篤度に応じて徐々に増量することが必要な場合がある。

一実施形態では本発明の方法は、神経機能障害に罹った患者において流涎症を軽減するために使用することができる。例えばこの神経機能障害は、パーキンソン病、脳卒中、脳性麻痺、筋委縮性側索硬化症、または知的障害であり得る。さらなる例として本発明の方法は、顔面神経麻痺、あるいは顔面、頚部、または食道の周囲の癌に罹った患者の利益になる可能性がある。

本発明の方法は、単層の薬物含有接着性パッチ、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチ（すなわち液体リザーバーシステム、すなわちＬＲＳ）を含めた数種類の経皮投与経路を含むことができる。一般にこれら経皮パッチは、パッチを患者に接着させるための少なくとも１種類の接着剤を取り入れている。これら接着剤には、アクリル、酢酸ビニル、天然および合成ゴム、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、およびこれらの混合物を挙げることができる。

別の実施形態では本発明の方法は、経皮投与されたグリコピロレートの浸透を増強するための少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤を含む。皮膚浸透増強剤には、例えば脂肪酸またはそれらの塩、脂肪アルコール、分岐型脂肪族アルコール、脂肪酸アルキルエステル、ソルビトールとグリセロールの脂肪酸モノエステル、グリコール酸とラクチル酸による脂肪酸エステルおよびそれらの塩、脂肪酸アミド、アルキルピロリドン、またはこれらの混合物を挙げることができる。

別の態様において本発明は、経皮パッチと、流涎症を軽減させるためにその経皮パッチ中に含有される治療に有効な量のグリコピロレートと、薬学的に許容できる担体とを含む、流涎症を示す患者の治療のための経皮薬物送達システムである。前述のように経皮パッチは、単層の薬物含有接着性パッチ、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチ（ＬＲＳ）であり得る。

したがって一般的に言えば様々な種類のパッチが示される。単層の薬物含有接着性パッチは、薬物もまた含有する接着剤層を含む。この型のパッチでは接着剤層は、様々な層を一緒に接着させる役目をし、また皮膚にシステム全体を接着させることもできる。さらにこの接着剤層はまた、薬物を放出する役目もし得る。接着剤層は、一時的なライナーおよび裏当てとによって取り囲むことができる。

多層の薬物含有接着性パッチは、複数枚の接着剤層が薬物を放出する役目がある点で単層システムと類似している。多層システムは、通常は膜で分離されている（すべての場合ではないが）薬物含有接着剤の別の層をつけ加えることができる点で異なる。このパッチは、一時的なライナー層および恒久的な裏当てを有することができる。

マトリックスパッチは、薬物の溶液または懸濁物を含有する半固体マトリックスの薬物層を一般に有する。このパッチ中の接着剤層は、部分的に重なる薬物層を取り囲む。

リザーバー経皮パッチは分離した薬物層を一般に有する。この薬物層は、接着剤層によって分離されている、薬物の溶液または懸濁物を含有する液体またはゲルの区画である。このパッチもまた、裏当て層によって裏打ちされる。

本発明の経皮薬物送達システムの一実施形態は、構造部材を含むことができる。例えば接着性マトリックスパッチの場合、遠位裏当てがポリマー層に積層される。このような遠位裏当てが、そのマトリックスパッチの、環境（すなわち皮膚または粘膜）に対して遠位に面する側を画定する。この裏当て層は、マトリックスポリマー層および薬物／増強剤組成物を保護するように、また環境への薬物の減損を防止する非浸透層を提供するように働く。したがって裏当て用に選択される材料は、ポリマー層、薬物および増強剤と適合性であるべきであり、またマトリックスパッチの任意の成分の浸透が最小限であるべきである。有利にはこの裏当ては、紫外線曝露による劣化からマトリックスパッチの成分を保護するように不透明であり得る。さらにこの裏当ては、ポリマー層と結合し、支持することができるべきであり、さらにこのマトリックスパッチを使用する人の動きに順応するのに十分な柔軟性を有するべきである。

この裏当てに適した材料には、これらに限定されないが、金属箔と、金属化ポリホイルと、ポリテレフタル酸エステル、ポリエステルまたはアルミメッキポリエステルなどのポリエステルを含有する複合ホイルまたはフィルムと、ポリテトラフルオロエチレンと、ポリエーテルブロックアミドコポリマーと、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマーと、ポリウレタンと、ポリ塩化ビニリデンと、ナイロンと、シリコーンエラストマーと、ゴム系ポリイソブチレンと、スチレンと、スチレン−ブタジエンおよびスチレン−イソプレンコポリマーと、ポリエチレンと、ポリプロピレンとが挙げられる。本発明の一態様において裏当て層は、厚さ約０．０００５インチから約０．０１インチ（例えば、約０．０００７インチから約０．００７インチ、約０．０００９インチから約０．００５インチ、または約０．００１インチから約０．０００３インチ）を有することができる。

さらに剥離性ライナーを一時的に接着剤層の近位側（すなわち皮膚と接着する側）に設けることができる。このようなライナーは、パッチを皮膚に接着させる前は裏当て層と同じ機能の多くを与える。使用に当たってこの剥離性ライナーは、貼付直前に接着剤層から剥がされ、捨てられる。剥離性ライナーは、裏当て層と同じ材料、または適正な剥離表面で覆われた他の適切なフィルムから作ることができる。

本発明の経皮薬物送達システムは、患者に経皮パッチを接着するための上記接着剤と、患者の皮膚を通してのグリコピロレートの浸透を容易にするための皮膚浸透増強剤とを含む。本発明の一実施形態では感圧接着剤が、皮膚との長期間（例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間などの、１日より長い期間）の接触に適している。別の実施形態では担体の感圧接着剤が、短期投与（例えば、約１分間、約５分間、約１０分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、約９０分間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、または約１６時間などの数分間から数時間、ただし１日以下）に適している。このような接着剤は、薬物および皮膚浸透増強剤と、また任意の担体および／または媒体、あるいは薬物／増強剤組成物中に取り込まれた他の添加剤と、物理的かつ化学的に適合性であらねばならない。

本発明のさらに別の実施形態において、薬学的に許容できる担体の接着剤には、これらに限定されないが、架橋されたおよび架橋されていないアクリルコポリマーを含めたアクリル系接着剤；酢酸ビニル接着剤；ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエンおよびポリイソプレンを含めた天然および合成ゴム；エチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリシロキサン；ポリアクリレート；ポリウレタン；可塑化重量（ｗｅｉｇｈｔ）ポリエステルブロックアミドコポリマーおよび可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、またはこれらの混合物、が挙げられる。

本発明の薬学的に許容できる担体は、経皮薬物送達の業界の当業者に知られている種々様々な材料で作ることができる。本発明の一実施形態ではこの担体は、生体適合性ポリマーであり得る。別の実施形態では担体は、上記接着剤のうちの一つであり得る。例えば、接着性マトリックスパッチにおける担体は、生体適合性の接着性ポリマーであり得る。ＬＲＳパッチの場合、担体はゲルを形成するか、またはＬＲＳパッチに使用するのに適した他の粘性形態を形成する。

グリコピロレートを含有するのに加えて、この薬学的に許容できる担体は、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化剤、可塑剤、皮膚刺激緩和剤またはこれらの混合物などの複数の他の添加剤を含むことができる。例えば好適な希釈剤には、鉱油、低分子量ポリマー、可塑剤などを挙げることができる。多くの経皮薬物送達調剤は、皮膚に長期間曝した後に皮膚の刺激を引き起こす傾向を有し、したがって皮膚刺激緩和剤の添加は、皮膚がより良く許容する組成物を達成するのを助ける。一実施形態では皮膚刺激緩和剤は、米国特許第４，８５５，２９４号明細書に記載のようにグリセリンであり得る。

グリコピロレートの治療に有効な量（すなわち、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日）が、本発明の経皮薬物送達システムにアプライされる。本発明の経皮薬物送達システムは、患者の個々の必要性に応じた薬物用量漸増を可能にするグリコピロレートの様々な量を有する経皮パッチを含むことができる。

さらに別の実施形態では本発明の経皮薬物送達システムは、薬学的に許容できる対イオンをさらに含む。対イオンは、均衡した電荷を維持するように或るイオン種に同伴する、反対の荷電を有するイオンである。薬学的に許容できる対イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、安息香酸塩、サッカリン酸塩、またはそれらの混合物が挙げられる。

さらに別の実施形態では本発明の経皮薬物送達システムは、少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤を含む。皮膚浸透増強剤は、二つの主要なカテゴリーの成分からなることができる。一つのカテゴリーは細胞表層を無秩序化する化合物である。第二のカテゴリーは、溶媒か、または細胞表層を無秩序化する化合物および溶媒の両方を含有する二成分系であり得る。他のカテゴリーの皮膚浸透増強剤（例えば、ステロイド性洗浄剤、胆汁酸塩、キレート化剤、界面活性剤、非界面活性剤、および脂肪酸）もまた知られている。

細胞表層を無秩序化する化合物は、局所用医薬製剤において有用であることが知られており、皮膚または粘膜を通しての薬物送達を助ける。これらの化合物は、角質層細胞表層の脂質構造を無秩序化することによって皮膚浸透を助ける。このような化合物の一覧表は、例えば本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第５，７８０，０５０号明細書中に現れる。

好適な溶剤には、水；ロピレングリコールおよびグリセロールなどのジオール；エタノール、プロパノールおよび高級アルコール類などのモノアルコール；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび他のｎ−置換アルキル−アザシクロアルキル−２−オン（アゾン）など、が挙げられる。

本明細書中で使用される「胆汁酸塩」とは、コラン酸の天然または合成塩、例えば、非イオン化酸の形態を含めた、コラン酸およびデオキシコラン酸の塩またはこのような塩の組合せである、ステロイド性洗浄剤を意味する。同様の物理的特徴を有し、透過増強剤としての機能も果たす胆汁酸塩類似体もまた、この定義に含まれる。

より詳細には本発明の経皮薬物送達システムは、これらに限定されないが、オレイン酸；ラウリン酸；オレイルアルコール；ラウリルアルコール；２−ブチル−オクタノール；２−ヘキシルデカノール；２−オクチル−デカノール；２−ヘキシルドデカノール；２−オクチル−ドデカノール；２−デシル−テトラデカノール；２−テトラデシル−オクタデカノール；ラウリン酸メチルおよびエチル；モノオレイン酸およびモノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸およびモノラウリン酸グリセロール；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸ジエタノールアミド；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸モノエタノールアミド；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸モノイソプロパノールアミド；カプロイル、ラウロイルおよびステアロイルラクチル酸ならびにそれらの塩；カプロイル、ラウロイルおよびステアロイルグリコール酸ならびにそれらの塩；Ｎ−ｎ−オクチルおよびＮ−ｎ−ドデシルピロリドン、を含めた、少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤を含有することができる。

下記の実施例は本発明をさらに例示するが、もちろんその範囲を少しでも限定するものと解釈されるべきではない。

この実施例は、流涎症の治療におけるグリコピロレートの治療に有効な量を決定するための手順を実証する。下記の試験は、液状グリコピロレートの経口投与用に設計されたが、この試験は、グリコピロレートの経皮投与（例えば、経皮パッチによる）を判断するために本発明の趣旨および範囲内で容易に修正される。

Ｉ．事前試験評価、スクリーニング、およびベースラインは下記のとおりである。

前向き（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ）患者を、この試験のために投薬の３週間前までにスクリーニングする。抗唾液性（ａｎｔｉ−ｓｉａｌｏｇｅｎｉｃ）化合物、または抗コリン作動活性もしくはコリン作動活性を有する他の薬剤を受けている患者は、この試験のために、無作為化の８日前に始まる試験ベースラインデータ収集期に先立ってウォッシュアウト期を受けなければならない。

スクリーニングにおいて、この試験に対する患者の適格性が、下記の基準：人口統計学的データ；完全な病歴；完全な健康診断；体重、身長、年齢の百分位数；血圧、心拍数；体温（実行可能な場合口腔体温が好ましい）；安静時１２誘導心電（ＥＣＧ）；および臨床検査、を用いて評価される。

臨床検査には、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球、血小板、白血球、および白血球百分率（すなわち、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、単核球）などの血液学；クレアチニン、血中尿素窒素、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、グルコース、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビン、カルシウム、リン、尿酸、コレステロール、総タンパク質およびアルブミンなどの血液化学；尿試験紙（白血球、タンパク質、血液、グルコース、ケトン類）などの検尿、また異常な場合は顕微鏡による沈渣検査（赤血球、白血球、細菌、円柱、上皮細胞）；話せず動くことができない患者中に検出されずに存在する可能性のある甲状腺機能亢進症についてスクリーニングするための甲状腺刺激ホルモンおよび遊離チロキシン（話せず動くことができない患者中の）；ならびに尿または血液妊娠検査（該当する場合）、が含まれる。

さらに、スクリーニング（−２１日目から−９日目）において、各患者は、治療不在の状態で衣類がほぼ毎日（１週間当たり約５〜７日間）湿っぽくなる程度まで夥しい重度の垂涎がなければならない。治療不在の状態で、よだれ掛け、シャツ、または垂涎を受け止めるために使用されるヘッドバンドなどの他の衣類を含めた衣類が、垂涎が原因の湿気のためにその日の間ずっと交換される場合、これはその日に関して夥しい重度の垂涎とみなされる。

スクリーニング後、ベースライン期間の前に、親／介護者は、修正ティーチャー垂涎尺度（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔｅａｃｈｅｒ’ｓ Ｄｒｏｏｌｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（表１に記載）および下記に述べる修正を加えた行動および薬効評価尺度（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ｍＢＭＲＳ）をいかに使用するかについて指示される。

ＩＩ．用量漸増期間（１〜２８日目）は下記のとおりである。

スクリーニングおよびウォッシュアウト（該当する場合）の後、無作為化の前に、修正ティーチャー垂涎尺度の９評点尺度を用いたベースライン唾液評価が、９日間の期間（−８日目から０日目）内の親／介護者が選択した２日間に、その日の間の下記時間：午前７〜８時、午前９〜１０時、午後３〜４時および就寝時刻（ほぼ午後９〜１０時）に親／介護者によって行われる。これらの測定値を、基本的な薬効測定用のベースライン値として使用する。

ｍＢＭＲＳは、薬剤療法に随伴する症候を評価するために使用される道具である。これは、べースライン期間の間ずっと、無作為化ののちこの試験の初めから終わりまで週に２〜３回、親／介護者によって使用される。べースライン期間（−８から０日目）の間に、このｍＢＭＲＳは２回、すなわち親／介護者が選択した２つの離れた非連続的な期日にそれぞれ１回実施される。各ｍＢＭＲＳ評価は、その評価が行われる全期日について揃えられる。これらのｍＢＭＲＳ評価をなし遂げるために、かつまたベースラインにおいて、また無作為化の後にこの修正ティーチャー垂涎尺度評価をなし遂げるために、患者の日誌が、スクリーニング（−２１〜−９日目）の間、親／介護者に提供され、その時に親／介護者はその日誌をいかに使用するか、また修正ティーチャー垂涎尺度およびｍＢＭＲＳ尺度をいかに使用するかに関して指示される。

すべての選択／除外基準が満たされ、かつべースライン評価が得られた後、その患者は２つの処置群（グリコピロレート液またはプラセボ）の一方に、来院３回目（＋１日目）で無作為化される。無作為化は、すべての適格性基準が満たされ、該当する場合はそれら禁止治療に関するウォッシュアウト期間が終了し、かつべースライン期間の評価が適正に終了したことが確認された後に行うことができる。

試験薬剤は、一般には２４時間以上の過程にわたって徐々に増量されて、１日９ｍｇを超えないように与えられるべきである。

無作為化後の最初の４週間の間に、また来院５回目（２８日目）までに、用量レベルは、０．０２ｍｇ／ｋｇ（用量漸増計画案の用量レベル１（表２参照））で始まって適切な容認される応答まで徐々に増量される。この最初の用量レベルは、無作為化の来院（来院３回目、＋１日目）の間に割り当てられ、親／介護者はこの用量レベルをどのように測定するか指示される。

患者は、最適用量が得られるまで、４週間の用量漸増期の間ずっと、５から７日ごとに調査者によって評価される。用量の変更は、提供された用量レベルを使用する用量漸増計画案に基づく。最適用量は、４週目（来院５回目、２８日目）までに達成すべきである。

すべての患者に対してその最初の出発用量は、用量レベル１である。次いで５〜７日ごとに患者は、最適用量が達成される（すなわち、望ましい垂涎の減少が達成される）まで、または望ましくない副作用により制限されるようになるまで、または漸増計画案中の最高用量に達するまで、どれが最初に到来するにせよ、１用量レベルだけ漸増される。どの患者にも、その患者の体重のカテゴリーに対してどちらか少ない方の用量である１日３回の３ｍｇ（１５ｍＬ）または１日３回の用量レベル５を超えて投薬してはならない。

副作用が容認できなくなる場合、親／介護者は投薬量を用量漸増計画案中の以前の用量レベルに減らし、この試験の残りについてその用量レベルを使用し続けるか、または副作用が、次に最も低い用量レベルへのもう一段の低下を必要とするまで減らすように指示される。親／介護者はまた、彼等自身の意志で用量を減らすか、または止めることもできる。

用量漸増期の間、薬効測定値は下記で考察するように、試験１４±３日目および２８±３日目に親／介護者によって評価される。ｍＢＭＲＳは、８週間の試験全体の間ずっと、毎週３回、２日から３日ごとに親／介護者によって実施される。調査者もまた、来院４および５回目において予め用意した口頭の質問表としてｍＢＭＲＳを実施する。調査者は、予め用意した口頭の質問表として、来院６および７回目にｍＢＭＲＳを実施し続ける。有害事象および併用薬が記録される。

ＩＩＩ．漸増後の試験期間（２９〜５６日目）は下記のとおりである。

最適な用量レベルがなし遂げられた（来院５回目、２８日目において、またはその前に）後、患者は合計８週間（合計５６日間）の間、盲検試験薬を投与され続ける。

漸増後の試験の間、下記の手順が行われる。
下記で考察される薬効測定値が、試験４２±３日目および５６±３日目（６および８週目）に親／介護者および医師（５６±３日目のみ）によって評価される。

有害事象および併用薬を記録する。ｍＢＭＲＳは、この試験の初めから終わりまで２日から３日ごとに親／介護者によって、また来院４、５、６、７回目に調査者によって（予め用意した口頭の質問表として）使用され続ける。調査者は、有害事象または重度の有害事象が親／介護者のｍＢＭＲＳ使用によって確認されたかどうかを指摘し、それによって、ｍＢＭＲＳにより確認された有害事象とｍＢＭＲＳにより確認されなかった有害事象との間をデータ分析により識別することが可能になる。安静時１２誘導ＥＣＧが、５６日目（８週目）に、またはドロップアウト来院において評価される。上記臨床検査は、５６日目（８週目）に、またはドロップアウト来院において評価される。

薬効評価はこの試験を通して行われる。修正９評点ティーチャー垂涎尺度の評価は、ベースラインにおいて（無作為化の前の−８日目から０日目までの９日間の期間内の親／介護者の選択した２つの離れた非授業日に）、また無作為化の後の１４±３、２８±３、４２±３、および５６±３日目（２、４、６、および８週目）に、親／介護者によって実施される。これらの非授業日のそれぞれで、４回の修正ティーチャー垂涎尺度の評価が、終日患者と一緒にいる親／介護者によって下記の時間に得られる：投与前、午前中（午前７〜８時の投与の前）、投与の２時間後（ほぼ午前９〜１０時）、昼の投与の２時間後（ほぼ午後３〜４時）、および３回目の投与の２時間後、就寝時刻（ほぼ午後９〜１０時）または床に就く直前（しかし投与の１時間後よりも早くない）。

この試験を通して、親／介護者による修正ティーチャー垂涎尺度の各評価は３０〜６０分の期間にわたり、垂涎の重篤度および頻度の両方を評価する。試験投薬が開始されると、それぞれの引き続く用量変更について、また修正ティーチャー垂涎尺度が実施される日に投与された各用量について、親／介護者は、投与量（ｍｇ）、日付、および投与時刻を記録する。誤投与の場合、親／介護者は、試験薬剤の各誤投与について誤投与の量（ｍｇ）および日付および投与時刻を注記する。該当する場合、学校での投与の時刻が教師によって親／介護者にもたらされる。これは、各患者について試験の経過を通しての用量漸増過程および維持投与量の文書化を可能にする。

患者がこの試験から手を引くべきであるという決定がなされる場合、可能であれば前述の一組の修正ティーチャー垂涎尺度の評価が、完全投与の最後の日に親／介護者によって完了される。追加の用量は、その患者が有害事象のせいで試験から手を引く場合、可能でないこともある。

追加の薬効評価には、８週目（または、患者がその試験への参加を取り止める場合にはより早期）における親／介護者による包括的な評価と、最後の来院、すなわち８週目（または、患者がその試験への参加を取り止める場合にはより早期）における医師による包括的な評価と、調査者によって認知能力があるとみなされる患者に対してのみ最後の来院、すなわち８週目（または、患者がその試験への参加を取り止める場合にはより早期）における患者による包括的な評価とが含まれる。非常に若い、例えば３〜８歳の患者は、調査者が患者にそうする認知能力があると判定する場合にのみ、患者による包括的な評価を完了する。引き続く追跡試験は、臨床検査値異常の状況を調査するために調査者の裁量で行われる。

本発明書中で開示された実施形態の変形形態が、当業者には明白となろう。本発明者らは、必要に応じて当業者がこのような変形形態を採用することが可能であると思っている。したがって本発明には、添付の特許請求の範囲中に列挙される主題のこのような修正形態および等価物が含まれる。

Claims (25)

1. 流涎症の治療方法であって、
   流涎症に苦しむ患者を識別するステップと、
   経皮投与経路を用いて前記患者に治療に有効な量のグリコピロレートを投与するステップと
   を含む、方法。
2. 前記グリコピロレートの治療に有効な量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記グリコピロレートの治療に有効な量が、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記グリコピロレートの治療に有効な量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記流涎症に苦しむ患者が神経機能障害に罹っている、請求項１に記載の方法。
6. 前記神経機能障害が、パーキンソン病、脳卒中、脳性麻痺、筋委縮性側索硬化症、または知的障害を含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記患者が、顔面神経麻痺、あるいは顔面、頚部、または食道の周囲の癌に罹っている、請求項１に記載の方法。
8. 前記経皮投与経路が、単層の薬物含有接着性パッチ、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記経皮投与経路が、前記パッチを前記患者に接着させるために少なくとも１種類の接着剤を含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記少なくとも１種類の接着剤が、アクリル、酢酸ビニル、天然および合成ゴム、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、およびこれらの混合物を含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記経皮投与経路が、グリコピロレートの浸透を増強するための少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤を含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤が、脂肪酸またはそれらの塩、脂肪アルコール、分岐型脂肪族アルコール、脂肪酸アルキルエステル、ソルビトールとグリセロールの脂肪酸モノエステル、グリコール酸とラクチル酸による脂肪酸エステルおよびそれらの塩、脂肪酸アミド、アルキルピロリドン、またはこれらの混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 流涎症を示す患者の治療のための経皮薬物送達システムであって、
    経皮パッチと、
    流涎症を軽減させるために前記経皮パッチ中に含有される治療に有効な量のグリコピロレートと、
    薬学的に許容できる担体と
    を含み、前記経皮パッチが、単層の薬物含有接着性パッチ、多層の薬物含有接着性パッチ、マトリックスパッチ、またはリザーバーパッチを含む、経皮薬物送達システム。
14. 前記経皮パッチを前記患者に接着させるために前記経皮パッチの周囲に少なくとも１種類の接着剤をさらに含む、請求項１３に記載の経皮薬物送達システム。
15. 前記少なくとも１種類の接着剤が、アクリル、酢酸ビニル、天然および合成ゴム、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、およびこれらの混合物を含む、請求項１４に記載の経皮薬物送達システム。
16. 前記グリコピロレートの治療に有効な量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日を含む、請求項１３に記載の経皮薬物送達システム。
17. 前記グリコピロレートの治療に有効な量が、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日を含む、請求項１６に記載の経皮薬物送達システム。
18. 前記グリコピロレートの治療に有効な量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日を含む、請求項１７に記載の経皮薬物送達システム。
19. 前記薬学的に許容できる担体が、前記リザーバーパッチ中に含めるのに適した粘性材料を含む、請求項１３に記載の経皮薬物送達システム。
20. 前記薬学的に許容できる担体が、生体適合性ポリマーを含む、請求項１３に記載の経皮薬物送達システム。
21. 薬学的に許容できる対イオンをさらに含む、請求項１３に記載の経皮薬物送達システム。
22. 前記薬学的に許容できる対イオンが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、安息香酸塩、サッカリン酸塩、またはこれらの混合物を含む、請求項２１に記載の経皮薬物送達システム。
23. グリコピロレートの浸透を増強するための少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤をさらに含む、請求項１３に記載の経皮薬物送達システム。
24. 前記少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤が、脂肪酸またはそれらの塩、脂肪アルコール、分岐型脂肪族アルコール、脂肪酸アルキルエステル、ソルビトールとグリセロールの脂肪酸モノエステル、グリコール酸とラクチル酸による脂肪酸エステルおよびそれらの塩、脂肪酸アミド、アルキルピロリドン、またはこれらの混合物を含む、請求項２３に記載の経皮薬物送達システム。
25. 前記少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤が、オレイン酸；ラウリン酸；オレイルアルコール；ラウリルアルコール；２−ブチル−オクタノール；２−ヘキシルデカノール；２−オクチル−デカノール；２−ヘキシルドデカノール；２−オクチル−ドデカノール；２−デシル−テトラデカノール；２−テトラデシル−オクタデカノール；ラウリン酸メチルおよびエチル；モノオレイン酸およびモノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸およびモノラウリン酸グリセロール；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸ジエタノールアミド；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸モノエタノールアミド；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸モノイソプロパノールアミド；カプロイル、ラウロイルおよびステアロイルラクチル酸ならびにそれらの塩；カプロイル、ラウロイルおよびステアロイルグリコール酸ならびにそれらの塩；Ｎ−ｎ−オクチルおよびＮ−ｎ−ドデシルピロリドンを含む、請求項２３に記載の経皮薬物送達システム。