JP2012116799A

JP2012116799A - ＰＰＡＲγ機能調節剤

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Publication number: JP2012116799A
Application number: JP2010269085A
Authority: JP
Inventors: Rina Ohata; 梨菜大畠; Kimihisa Ueno; 公久上野; Tomohiro Tamura; 友裕田村; Seishi Aratake; 誠士荒武
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2010-12-02
Filing date: 2010-12-02
Publication date: 2012-06-21

Abstract

【課題】ジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有するＰＰＡＲγ機能調節剤などを提供すること。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化５３】

（式中、Ｘは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｙは、シアノまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基などを表し、Ｒ^１〜Ｒ^６は、同一または異なって水素、低級アルキル、ハロゲンなどを表し、Ａは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）で表されるジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ機能調節剤などを提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ジフェニルエテン誘導体等を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）γの機能調節剤およびＰＰＡＲγの機能調節剤等として有用なジフェニルエテン誘導体等に関する。

ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）はリガンド活性化転写因子の核レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの３種類のサブタイプ、すなわち、ＰＰＡＲα 、ＰＰＡＲγ 、およびＰＰＡＲδ がマウスおよびヒトからクローン化されている。ＰＰＡＲは炭水化物および脂質代謝、細胞の増殖および分化、表現型転位、アポトーシス、血管新生、免疫調節および炎症性反応の重要な核内ホルモン受容体として知られている。ＰＰＡＲを活性化する化合物類は、代謝性症候群、肥満、前糖尿病、２型糖尿病およびその他のインスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、脂肪血症、例えば乾癬などの炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症やアルツハイマー病などの炎症性神経変性病、良性、悪性腫瘍または転移腫瘍などの増殖性疾患など、種々の臨床的疾患の処置および予防のために有用であると考えられている。特にＰＰＡＲγは脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしていることが知られている。肥大化した脂肪細胞は、インスリン抵抗性を惹起するサイトカインであるＴＮＦ-αや遊離脂肪酸を多く分泌していることが知られているが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体は、ＰＰＡＲγを活性化することにより、肥大化した脂肪細胞をアポトーシスによって減少させ、さらに前駆脂肪細胞から正常な機能を有する小型脂肪細胞への分化を促進することでインスリン抵抗性を改善することが報告されている（非特許文献１、２）。すでに、ピオグリタゾンとロシグリタゾンのＰＰＡＲγ作動薬が糖尿病治療薬として臨床的に用いられている（特許文献１、２）。

ＰＰＡＲγ作動薬は、糖尿病以外にもメタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病状態である耐糖能異常およびその他のインスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、乾癬などの炎症性疾患、炎症性腸疾患などの疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられている。また、良性あるいは悪性腫瘍または転移腫瘍などの増殖性疾患の治療および／または予防剤として有用であることが報告されている（非特許文献３、４）。

ＰＰＡＲγに対する選択的な部分作動薬は既存の完全作動薬（チアゾリジンジオン誘導体など）と比較し、体重増加、脂肪細胞蓄積などの副作用を伴わないことが報告されている（非特許文献５）。
下記式（Ａ）で表されるジフェニルエテン化合物およびその誘導体がアンジオテンシンIIレセプター（AT₁）拮抗薬として知られている（特許文献３）。

下記式（Ｂ）で表されるジフェニルエテン化合物およびその誘導体が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示すことが知られている（特許文献４参照）。

特開昭６１−２６７５８０号公報特開平１−１３１１６９号公報ヨーロッパ特許第６６９３３３号明細書米国特許第５２７４１０４号明細書

ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５年、第２７０巻、ｐ．１２９５３ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９６年、第３９巻、ｐ．６６５オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎ）、２００６年、第２５巻、ｐ．２３０４ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）、２００８年、４４巻、１２号、p．１７３４モレキュラー・エンドクリノロジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２００３年、１７巻、４号、ｐ．６６２

本発明の目的は、ジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγの作動剤等を提供することにある。また別の目的は、ＰＰＡＲγの作動剤等として有用なジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）一般式（Ｉ）

[式中、Ｙは、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
Ｘは、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表す]で表されるジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（２）一般式（Ｉ−１）

（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される（１）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（３）一般式（Ｉ−２）

（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される（１）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（４）Ａが、式（ａ１）〜（ａ７）

（式中、Ｒ^１−１は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、Ｒ^Ｃ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）のいずれかで表される（１）、（２）または（３）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（５）Ｘが、シアノまたは式（ｂ１）〜（ｂ１０）

（式中、Ｒ^Ｂは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、破線は存在しないかまたは単結合を表す）のいずれかで表される（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（６）一般式（IA）

[式中、X^Aはシアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Yは前記と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義であり、Ａ^Aが、式（ａ１）〜（ａ６）

（式中、Ｒ^１−１は、前記と同義であり、Ｒ^Ｃ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ同一または異なって、前記と同義である）のいずれかを表す]で表されるジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）一般式（ＩＡ−１）

（式中、Ｘ^A、Ｙ、Ａ^A、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される（６）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）一般式（ＩＡ−２）

（式中、Ｘ^A、Ｙ、Ａ^A、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される（６）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）A^Aが、式（ａ１）または（ａ５）

（式中、Ｒ^１−１は前記と同義であり、Ｒ^Ｃ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される（６）、（７）または（８）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０）A^Aが下記式 (a1-1)

（式中、Ｒ^１−１は前記と同義であり、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄはそれぞれ同一または異なって前記と同義である）である（６）、（７）または（８）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１）Ｘ^Aが、シアノ、カルボキシまたは下記式（ｂ１）〜（ｂ１０）

（式中、Ｒ^Ｂは前記と同義であり、破線は存在しないかまたは単結合を表す）のいずれかである（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）X^Aが、シアノ、カルボキシ、または下記基（ｂ１）〜（ｂ４）

のいずれかである（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）Ｘ^Aが、下記式（ｂ１）、（ｂ２）または（ｂ３）

のいずれかである（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）一般式（IA）

が下記式(IB)

[式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または異なって前記と同義であり、X^A-1は、シアノ、カルボキシ、または下記基（ｂ１）〜（ｂ４）

のいずれかを表し、
Ｙ^Ａは置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
Ａ^Bが下記式 (a1-1)

（式中、Ｒ^１−１、Ｒ^ＣおよびＲ^Dはそれぞれ前記と同義である）を表す]である（６）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５）一般式（ＩＢ）が、一般式（ＩＢ−１）

（式中、Ｘ^Ａ-1、Ｙ^Ａ、Ａ^Ｂ、Ｒ^１またはＲ^２は、同一または異なってそれぞれ前記と同義である）である（１４）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１６）一般式（ＩＢ）が、一般式（ＩＢ−２）

（式中、Ｘ^Ａ-1、Ｙ^Ａ、Ａ^Ｂ、Ｒ^１またはＲ^２は、同一または異なってそれぞれ前記と同義である）である（１４）記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１７）Ｘ^A-1が、下記式（ｂ１）、（ｂ２）または（ｂ３）

である（１４）、（１５）または（１６）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１８）（６）〜（１７）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１９）（６）〜（１７）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（２０）（６）〜（１７）のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγが関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２１）ＰＰＡＲγが関与する疾患が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症および腫瘍からなる群から選ばれる疾患である（２０）記載の剤。

本発明により、ジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγの作動剤等が提供される。また、ＰＰＡＲγの作動剤等として有用なジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩等が提供される。

以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。

シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。

芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキルおよび置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは同一または異なってそれぞれ前記と同義である）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、ヒドロキシＣ_１−１０アルキルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは同一または異なってそれぞれ前記と同義である）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。

ここで示したＣ_１−１０アルキルならびにＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイルのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ_１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ_１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。

Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ_６−１４アリールならびにＣ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_７−１５アロイルオキシおよびＣ_６−１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。

Ｃ_７−１６アラルキルならびにＣ_７−１６アラルキルオキシおよびＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルのＣ_７−１６アラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどが例示される。

脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキルのＣ_１−１０アルコキシのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキルのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。

ヒドロキシＣ_１−１０アルキルのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
化合物(I)、(IA)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物(I)、(IA)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（１９９９年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｘがシアノである化合物（Ｉａ）またはＸがカルボキシである化合物（Ｉｂ）は、以下の工程に従い製造することができる。

［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、Ｗは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂはそれぞれメチル、エチルなどの低級アルキルまたはフェニルなどのアリールを表す。］
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩａ）と１当量〜５当量の化合物（ＩＩｂ）とを、１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。

ここで、化合物（ＩＩａ）は市販もしくは公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９２１年、４３巻、ｐ．１９２０]などに記載の方法により得ることができ、化合物（ＩＩｂ）は市販あるいは公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランザクション１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１）、１９９２年、ｐ．３１３、シンセティック・コミュニケーションズ（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９７年、第２７巻、ｐ．１６２１、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８７年、ｐ．４１１]またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
Ｒ^５およびＲ^６が同一である化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）と１当量〜大過剰のアルキル金属試薬を、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより、得ることができる。Ｒ^５およびＲ^６が共に水素である化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）と１当量〜大過剰の還元剤を、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより、得ることができる。Ｒ^５とＲ^６が異なる化合物（ＩＶ）は、上記Ｒ^５およびＲ^６が共に水素である化合物（ＩＶ）を酸化剤と反応させアルデヒドとし、アルキル金属試薬で上記と同様に処理した後、再度同様に酸化剤と反応させケトンに変換後、アルキル金属試薬で同様に処理することで合成することができる。

還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどがあげられ、アルキル金属試薬としては、例えばアルキルリチウム、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨージド、アルキル亜鉛などがあげられ、酸化剤としては、１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンズヨードキソール-３(１Ｈ)-オン、三酸化硫黄ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエンなどがあげられれ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程３
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を１当量〜大過剰量のハロゲン化剤または塩基およびスルホニル化剤の存在下、溶媒中または無溶媒で、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることで得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル；三臭化リン；三臭化ホウ素；トリフェニルホスフィン、２，６−ルチジンおよび四塩化炭素の組み合わせ；トリフェニルホスフィン、２，６−ルチジンおよび四臭化炭素の組み合わせ；メタンスルホニルクロリド、２，６−ルチジンおよび塩化リチウムの組み合わせ；メタンスルホニルクロリド、２，６−ルチジンおよび臭化リチウムの組み合わせなどがあげられる。スルホニル化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどがあげられ、塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程４
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）と１当量〜15当量の化合物（Ｖａ）とを、必要により１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、イソプロピルアルコールなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。

ここで、化合物（Ｖａ）は市販あるいは公知の方法（例えば、米国特許第５３３２７４４号、欧州特許第４００８３５号など）またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程４’
Ｒ^５およびＲ^６が共に水素である化合物（Ｉa）は、Ｒ^５およびＲ^６が共に水素である化合物（ＩＶ）と１当量〜５当量の化合物（Ｖa）を、１当量〜大過剰の縮合剤、および必要により１当量〜大過剰のホスフィン化合物の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。

縮合剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランなどがあげられる。ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ポリマー担持トリフェニルホスフィンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程５
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩基の存在下、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、ジオキサン、グライムなどの溶媒と水との混合溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させるか、または、硫酸、塩酸、酢酸などの酸性水溶液もしくはそれらの酸よりなる混合水溶液中で、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させ、ニトリル基を加水分解することにより得ることができる。または、一旦中間体のカルバモイルを得たのち、再び上記の反応を行うことにより合成することもできる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｘがシアノである化合物（Ｉａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。

［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＹおよびＲ^ｂｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｗａは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン基を表す。］
工程６
化合物(VII)は、化合物（ＶＩ）と１〜２当量のハロゲン化剤とを、必要によりラジカル開始剤の存在下、溶媒中、使用する溶媒の沸点以下の温度で、１〜１０時間反応させることにより得ることができる。

ハロゲン化剤としては、例えばＮ−ブロモコハク酸イミドあるいはN−クロロコハク酸イミドなどがあげらえる。溶媒としては、例えば四塩化炭素、クロロホルム、ベンゼンなどがあげられる。ラジカル開始剤としては、例えばアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルなどがあげられる。
工程７
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）と１当量〜５当量の化合物（Ｖａ）とを、必要により１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

ここで、化合物（Ｖａ）は市販品として、あるいは公知の方法（例えば、米国特許第５３３２７４４号、欧州特許第４００８３５号など）またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程８
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と１当量〜５当量の化合物（ＩＩｂ）とを、１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^５およびＲ^６が共に水素で、Ｘがシアノである化合物（Ｉａ-1）は、以下の工程に従い製造することができる。

［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^aa、ＷａおよびＹはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^Ｚはトリフルオロメタンスルホニルを表す。］
工程９
化合物（Ｘ）は、市販品として、もしくは公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９６年、３９巻、２５号、ｐ．４８７１]で得られる１当量〜５当量の化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖａ）とを、必要により１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

ここで、化合物（Ｖａ）は市販品として、あるいは公知の方法（例えば、米国特許第５３３２７４４号、欧州特許第４００８３５号など）またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程１０
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を溶媒中、１当量〜大過剰量の塩基の存在下、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。
工程１１
化合物（ＸＩＩ）は、（１）化合物（ＸＩ）を無溶媒または溶媒中、必要により０．１〜１０当量の添加剤の存在下、１当量〜大過剰量のハロゲン化剤で、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理し、（２）得られた化合物を１〜１０当量のＮＨＣＨ_３ＯＣＨ_３もしくはＮＨＣＨ_３ＯＣＨ_３・塩酸塩と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により１〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

（１）で用いるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、臭化チオニル、オキシ臭化リンなどがあげられる。
（１）で用いる添加剤としては、例えばＤＭＦ、ピリジンなどがあげられる。
（１）で用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

（２）で用いる塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などがあげられる。
（２）で用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

また、別法として、化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）を１〜５当量のＮＨＣＨ_３ＯＣＨ_３もしくはＮＨＣＨ_３ＯＣＨ_３・塩酸塩と、必要により１〜１０当量の塩基の存在下、溶媒中、１〜５当量の縮合剤の存在下、必要により１〜５当量の添加剤の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などがあげられる。
縮合剤としては、例えば１，３−ジシクロヘキサンカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどがあげられる。

添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ）などがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１２
化合物（ＸＩＩＩ）は１当量〜６当量のYCH₂CN(式中、Yは前記と同義である)と１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなどがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、1,4-ジオキサンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１３
化合物（ＸＩＶ）はトリフレート化剤と、１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。

トリフレート化剤としては、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸 (Ｔｆ_２Ｏ)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)[= N,N-ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン](ＰｈＮＴｆ_２) などがあげられる。
塩基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジクロロメタンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１４
化合物（Ｉａ-1）は、化合物（ＸＩＶ）を１〜５当量の化合物（Ｖｂ）と、溶媒中、０．１〜１０当量の塩基を加え、必要により０．１〜１０当量の添加剤を加え、０．００１〜０．５当量のパラジウム触媒の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

化合物（Ｖｂ）は市販品として得られるか、または公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１８有機化合物の合成ＶＩ金属を用いる有機合成」、第５版、ｐ．９７、丸善（２００５年）］により、もしくはそれに準じて得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウムなどがあげられる。

使用される添加剤としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、塩化リチウム、塩化ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるかまたは、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。

即ち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、ＢＩＮＡＰ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等を挙げることができる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^５およびＲ^６がともに水素で、Ｘがシアノである化合物（Ｉａ-1）は、以下の工程に従い製造することもできる。

［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^z、WaおよびＹはそれぞれ前記と同義である。］
工程１５
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＩ）の代わりに化合物（ＸＶ）を用い、工程１１と同様にして製造することができる。
工程１６
化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）の代わりに化合物（ＸＶＩ）を用い、工程１２と同様にして製造することができる。
工程１７
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）の代わりに化合物（ＸＶＩＩ）を用い、工程１３と同様にして製造することができる。
工程１８
化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＩＶ）の代わりに化合物（ＸＶＩＩＩ）を用い、工程１４と同様にして製造することができる。
工程１９
化合物（ＸＸ）は、化合物（ＶＩ）の代わりに化合物（ＸＩＸ）を用い、工程６と同様にして製造することができる。
工程２０
化合物（Ｉａ-1）は、化合物（ＶＩＩ）の代わりに化合物（ＸＸ）を用い、工程７と同様にして製造することができる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが下記式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）または（ｂ４）

である化合物（Ｉｃ）〜（Ｉｆ）は、以下の工程に従い製造することができる。

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＹはそれぞれ前記と同義である）
工程２１
化合物（Ｉｃ）は、工程４、４’、８で得られる化合物（Ｉａ）と１当量〜１０当量のナトリウムアジドとを、１当量〜大過剰量の弱酸の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

弱酸としては、例えば塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩などがあげられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
また別法として、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）と、１当量〜１０当量のナトリウムアジドとを、０．０１〜１０当量の添加剤の存在下、溶媒中、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させることにより得ることもできる。

添加剤としては、例えば塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ジブチルスズオキシドなどがあげられる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程２２
化合物（ＸＸＩ）は、化合物（Ｉａ）と、１当量〜大過剰量のヒドロキシルアミンとを、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。

ヒドロキシルアミンは、例えば塩酸ヒドロキシルアミンなどの無機酸塩を用いることもでき、この場合は、等量程度のナトリウムメトキシドなどの塩基を共存させると良い。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程２３
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＸＩ）と、１当量〜大過剰のクロロ炭酸エステルとを、１当量〜大過剰のトリエチルアミンなどの塩基存在下、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、キシレンなどの溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させ、中間体となる化合物を単離した後、続いて、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、キシレンなどの溶媒またはそれらの２種類以上の混合溶媒中、必要により触媒量〜１０当量のtert-ブトキシカリウムなどの塩基の存在下、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。上記工程は、中間体となる化合物を単離することなく、連続して行うこともできる。

クロロ炭酸エステルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸フェニルなどがあげられる。
あるいは化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＸＩ）と、１当量〜大過剰のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと、１当量〜大過剰の塩基存在下、溶媒中、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程２４
化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＸＸＩ）を、１当量〜大過剰のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールと、１当量〜大過剰の塩基存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、DMAP、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程２５
化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＸＸＩ）を、１当量〜大過剰のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールと、１当量〜大過剰のルイス酸存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。

ルイス酸としては、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化第一スズ、塩化亜鉛、シリカゲルなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが下記式（ｂ５）

である化合物（Ｉｇ）は、以下の工程に従い製造することができる。

（式中Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＹはそれぞれ前記と同義である）
工程２６
化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（Ｉｂ）を、１当量〜５０当量の縮合剤、１当量〜大過剰のヒドラジンと、必要に応じて塩基の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。縮合剤としては、例えばCDI、DCC、EDCなどがあげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、DMAP、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程２７
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＸＩＩ）を、１当量〜５０当量のCDIと、必要に応じて塩基の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、DMAP、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。

化合物(I)および(IA)におけるＲ^１、Ｒ^１−１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、X、X^A、X^A-1、Y、Y^A、AおよびA^Aなどに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第２版（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、ＶｃｈＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔＭｂｈ（１９９９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)および化合物(IA)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

化合物(I)または化合物(IA)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、これら同位体原子で置き換わった化合物も本発明に包含される。例えば、化合物(I)または化合物(IA)中の水素原子の一部またはすべては、原子量２の水素原子（重水素原子）であってもよい。
化合物(I)または化合物(IA)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)または化合物(IA)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、１）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸などを重水素化する方法（ＵＳＰ３８４９４５８号公報参照）、２）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコールやカルボン酸などを重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）Ｖｏｌ．１２４，Ｎｏ．１０，２０９２（２００２）参照]、３）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ（ＬＩＰＩＤＳ），Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．１１，９１３（１９７４）参照]、４）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチルを重水素化する方法（特公平５−１９５３６号公報、特開昭６１−２７７６４８号公報及び特開昭６１−２７５２４１号公報参照）、５）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅などの触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸やメタクリル酸メチル等を重水素化する方法（特開昭６３−１９８６３８号公報参照）などを用いて合成することもできる。

化合物(I)または化合物(IA)の塩を取得したいとき、化合物(I)または化合物(IA)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)または化合物(IA)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)および化合物(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

本発明によって得られる化合物(I)および化合物(IA)の具体例を第１表〜第4表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

次に、代表的な化合物(I)および化合物(IA)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：一過的遺伝子導入によるPPARγのトランスアクチベーションアッセイによるPPARγ活性化作用
化合物(I)および化合物(IA)のPPARγに対するアゴニスト活性は、酵母の転写因子であるGAL4のDNA結合領域とPPARγリガンド結合領域とのキメラ核内レセプターを用いたトランスアクチベーションアッセイ法により測定した。具体的にはLehmannらの方法［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J． Biol． Chem．）、1995年、第270巻、12953ページ］に準じた下記の方法で、試験化合物のPPARγのアゴニスト活性を評価した。

10容量／容量％ウシ胎児血清（インビトロジェン社）の入ったダルベッコ改良イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle培地）（インビトロジェン社）で培養したHEK293EBNA細胞を用いた。10 cm²カルチャーディッシュ（岩城硝子）に密度1×10⁵個／mLの上記の細胞を30 mL播種し、一晩培養した。スーパーフェクトトランスフェクション試薬（SuperFect Transfection Reagent）（キアゲン社）を用いて、ヒトPPARγのリガンド結合領域である174−475アミノ酸とGAL4のDNA結合領域である1−147アミノ酸を融合させたGAL4-PPARγキメラ核内レセプターを発現するプラスミドおよびGAL4応答性ルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドを4：1の割合で一過的に細胞内に導入した。遺伝子導入の5時間後、カルチャーディッシュから細胞を剥離し、96ウェル白色プレート（住友ベークライト社）の各ウェルに密度2×10⁴個／mLの剥離した細胞を100 μL播種し、一晩培養した。培地を取り除き、無血清のダルベッコ改良イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle培地）で希釈した種々の濃度の試験化合物を100 μL添加し、5％炭酸ガス気流下（5% CO₂）、37℃で24時間反応させた。一方、陽性コントロールとして、10 μmol／Lのピオグリタゾンを100 μL添加して、5％炭酸ガス気流下（5% CO₂）、37℃で24時間反応させた。ルシフェラーゼの基質としてステディー−グロ（Steady-Glo）（プロメガ社）を各ウェルに100 μL添加して、よく攪拌した。直ちに、トップカウントNTX（TopCount NTX）（パッカード社）を用いてルシフェラーゼによる化学発光を測定した。

PPARγに対する試験化合物のアゴニスト活性[活性率（％）]を、ピオグリタゾン10 μmol/L添加時のアゴニスト活性を100％とした場合の相対活性として、以下の式に従って算出した。

試験化合物が最大活性を示す活性率をエフィカシーとし、エフィカシーの50％の活性率を示す濃度をEC₅₀値として算出した。結果を第５表に示した。

上記の結果から、本発明の化合物(I)および化合物(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、PPARγ作動活性を有すると考えられた。従って、本発明の化合物(I)および化合物(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、PPARγが関与する各種疾患、例えば、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎など)、炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎など）、増殖性疾患（例えば、アテローム性硬化症、血管狭窄、再狭窄、良性、悪性腫瘍または転移腫瘍の増殖など）、炎症性神経精神疾患（例えば、多発性硬化症など）、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成、神経変性性神経精神疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患などの治療および／または予防剤として期待される。

化合物(I)および化合物(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)または化合物(IA)あるいはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。

非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物(I)または化合物(IA)あるいはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１ＨＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

(E)-2-メチル-3-{4-[(4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-3-フェニルアクリロニトリル (化合物１)
(Z)-2-メチル-3-{4-[(4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-3-フェニルアクリロニトリル (化合物２)
水素化ナトリウム (60%, 0.20 g, 5.1 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) に懸濁し、0 ℃で(1-シアノエチル)ホスホン酸ジエチル (0.9 mL, 5.1 mmol) を滴下した。室温で2時間撹拌した後に、参考例1で得られた化合物A (0.94 g, 2.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (7 mL) を加え、80 ℃で3時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (30 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0~60/40）で精製することにより標記化合物１ (0.23 g, 22%) と標記化合物２ (0.42 g, 40%) を得た。
(化合物１)
ESIMS m/z: 406 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ):1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70-1.87 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.00-7.15 (m, 7H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H).
(化合物２)
ESIMS m/z: 406 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ):0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70-1.88 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.99-7.13 (m, 7H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H).

(E)-3-(1-{4-[(4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-フェニル-1-プロペン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物３)
実施例1で得られた化合物１ (199 mg, 0.49 mmol) をエタノール (2.5 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 1.50 mL, 24.5 mmol) を加え、還流下15時間撹拌した。混合物に水 (15 mL) を加え、クロロホルム (70 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン (2.5 mL) に溶解し、0 ℃でトリエチルアミン (102 μL, 0.74 mmol) 及びクロロ炭酸エチル (70 μL, 0.74 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水 (15 mL) を加え、クロロホルム (50 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン (1.2 mL) 及びTHF (1.2 mL) に溶解し、tert-ブトキシカリウム (110 mg, 0.98 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に5%クエン酸水溶液 (15 mL) を加え、クロロホルム (70 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30~20/80）で精製することにより標記化合物３(122 mg, 54%) を得た。
ESIMS m/z: 465 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.99-7.12 (m, 7H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H).

(Z)-3-(1-{4-[(4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-フェニル-1-プロペン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物４）
実施例１で得られた化合物２ (390 mg, 0.96 mmol) を用いて実施例２と同様にして標記化合物４ (188 mg, 42%) を得た。
ESIMS m/z: 465 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.96-7.15 (m, 9H), 7.29-7.37 (m, 3H).

(E)-2-メチル-3-フェニル-3-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}アクリロニトリル (化合物５)
(Z)-2-メチル-3-フェニル-3-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}アクリロニトリル (化合物６)
参考例１１で得た化合物K (0.40 g, 1.1 mmol) を用いて、参考例３と同様にして化合物５ (0.13 g, 30%) および化合物６ (0.11 g, 26%) を得た。
（化合物５）
ESIMS m/z: 392 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 4H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.76-7.79 (m, 1H).
（化合物６）
ESIMS m/z: 392 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.74-7.77 (m, 1H).

(E)-3-(1-フェニル-1-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-プロぺン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (化合物７)
実施例４で得られた化合物５(0.13 g, 0.29 mmol) を用いて、実施例２と同様にして標記化合物7 (0.031 g, 20%) を得た。
ESIMS m/z: 451 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.06-7.29 (m, 10H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 1H).

(Z)-3-(1-フェニル-1-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-プロぺン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (化合物８)
実施例４で得られた化合物６(0.11 g, 0.29 mmol) を用いて、実施例２と同様にして標記化合物8 (0.023 g, 18%) を得た。
ESIMS m/z: 451 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.88 (td, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.05-7.25 (m, 10H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 1H).

(Z)-3-(4-{[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物９）
参考例１3で得た化合物M(0.39 g, 1.1 mmol)を用いて、実施例１と同様にして化合物9(0.169 g, 39%)を得た。
ESIMS m/z: 394 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.06 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 4H), 7.28-7.30 (m, 5H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.77-7.81 (m, 1H).

(Z)-3-[1-(4-{[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-1-フェニル-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物１０）
実施例7で得られた化合物9(0.15 g, 0.38 mmol)を用いて、実施例２と同様にして標記化合物10(0.055 g, 32%)を得た。
ESIMS m/z: 453 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.16 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.08-7.11 (m, 6H), 7.22-7.36 (m, 6H), 7.77-7.80 (m, 1H).

(E)-3-(4-{[4-クロロ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物１１）
(Z)-3-(4-{[4-クロロ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物１２）
参考例１２で得た化合物L (0.19 g, 0.48 mmol) を用いて、参考例３と同様にして標記化合物１１ (0.082 g, 40%) および標記化合物１２(0.084 g, 41%) を得た。
（化合物１１）
ESIMS m/z: 428 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.05 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 4H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 6H).
（化合物１２）
ESIMS m/z: 428 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.05 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.03-7.22 (m, 8H), 7.30-7.37 (m, 4H).

(E)-3-[1-(4-{[4-クロロ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-1-フェニル-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物１3）
実施例９で得られた化合物１１ (0.82 g, 0.19 mmol) を用いて、実施例２と同様にして標記化合物13 (9 mg, 10%) を得た。
ESIMS m/z: 487 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 2.15 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.93-7.31 (m, 12H).

(Z)-3-[1-(4-{[4-クロロ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-1-フェニル-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物１４）
実施例９で得られた化合物１２ (0.11 g, 0.25 mmol) を用いて、実施例２と同様にして標記化合物14 (0.030 g, 26%) を得た。
ESIMS m/z: 487 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.15 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 8H), 7.29-7.36 (m, 4H).

(Z)-3-{4-[(4-クロロ-2-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物１５）
参考例５で得られた化合物E (0.13 g, 0.41 mmol) と炭酸カリウム (0.282 g, 2.05 mmol) 、4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール (0.082 g, 43 mmol) をDMF (5 mL) に溶解させ、室温で一晩攪拌した。水を用いて反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3）で精製することにより標記化合物15 (0.12 g, 67%) を得た。
ESIMS m/z: 424 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.09 (dd, J = 17.8, 12.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.07-7.14 (m, 7H), 7.21-7.37 (m, 5H).

(Z)-3-(1-{4-[(4-クロロ-2-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-フェニル-1-プロペン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物１６）
実施例１２で得られた化合物１５ (0.12 g, 0.27 mmol) と50%ヒドロキシルアミン水溶液 (0.42 mL, 14 mmol) をエタノール (2 mL) に溶解させ、一晩還流した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(2 mL) に溶解させ、0 ℃でトリエチルアミン (0.076 mL, 0.54 mmol) とクロロギ酸エチル (0.052 mL, 0.54 mmol) を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をトルエン/THF (1 mL/1 mL) 混合溶媒に溶解させ、tert-ブトキシカリウム (0.061 g, 0.54 mmol) を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することにより標記化合物16 (65 mg, 49%) を得た。
ESIMS m/z: 483 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.05-1.10 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 8H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H).

(Z)-3-(4-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物１７）
4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾールの代わりに2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イル)プロパン-2-オール (0.077 g, 0.34 mmol) を用いて、参考例５で得られた化合物E(0.10 g, 0.33 mmol) から実施例１２と同様にして標記化合物17 (0.15 g, 99%) を得た。
ESIMS m/z: 450 (M + H)⁺;¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.03-7.14 (m, 8H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H).

(Z)-3-[1-(4-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}フェニル)-1-フェニル-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物１８）
実施例１４で得られた化合物１７ (0.17 g, 0.39 mmol) を用いて、実施例１３と同様の方法で、標記化合物18 (0.068 g, 40%) を得た。
ESIMS m/z: 509 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.05-7.17 (m, 9H), 7.33-7.35 (m, 3H).

(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}アクリロニトリル（化合物１９）
参考例１０で得られた化合物J (0.067 g, 0.14 mmol) をDME (0.72 mL) に溶解させ、2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(0.2 mL, 0.4 mmol)、塩化リチウム(0.018 g, 0.42 mmol) 、4-フルオロフェニルボロン酸 (0.028 g, 0.20 mmol)を加え、さらにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.017 g, 0.014 mmol) を加えて、100 ℃で45分攪拌した。反応終了後、セライトを通じて濾過を行い、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝8/2）で精製することにより標記化合物19 (55 mg, 89%) を得た。
ESIMS m/z: 410 (M + H)⁺;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.87 (td, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 6H), 7.74-7.78 (m, 1H).

(E)-3-[1-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物２０）
実施例１６で得られた化合物１９ (0.084 g, 0.21 mmol) と50%ヒドロキシルアミン水溶液 (0.630 mL, 10.3 mmol) をエタノール (2 mL) に溶解させ、一晩還流した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(1 mL) に溶解させ、0 ℃でトリエチルアミン (0.057 mL, 0.42 mmol) とクロロ炭酸エチル(0.039 mL, 0.42 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をトルエン/THF (1 mL/1 mL) 混合溶媒に溶解させ、tert-ブトキシカリウム (0.046 g, 0.42 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。混合物に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することにより標記化合物20 (46 mg, 48%) を得た。
ESIMS m/z: 469 (M + H)⁺;¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.04-7.17 (m, 8H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.86-7.88 (m, 1H).

(E)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}アクリロニトリル（化合物２１）
(Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}アクリロニトリル（化合物２３）
4-フルオロフェニルボロン酸の代わりに4-クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１６と同様の方法により化合物21(0.26 g, 71%)と化合物23 (0.076g, 21%) を得た。
（化合物２１）
ESIMS m/z: 426 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H).
（化合物２３）
ESIMS m/z: 426 (M + H)⁺; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.79-2.96 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H).

(E)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物２２）
実施例１８で得られた化合物２１ (0.26 g, 0.61 mmol) を用いて、実施例１７と同様の方法により標記化合物 22(0.16 g, 53%) を得た。
ESIMS m/z: 485 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85 (td, J = 14.8, 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H).

(Z)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1-プロペン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物２４）
実施例１８で得られた化合物２３ (0.12 g, 0.28 mmol) を用いて、実施例１７と同様の方法により標記化合物24 (0.028 g, 20%) を得た。
ESIMS m/z: 485 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.97-7.08 (m, 6H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H).

錠剤（化合物4）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物4（４０ｇ）、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方化合物4 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg

注射剤（化合物4）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物4（１ｇ）を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方化合物4 2 mg
塩酸適量
水酸化ナトリウム水溶液適量
注射用蒸留水適量
2.00 mL
[参考例１]
4-(4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチルベンゾフェノン（化合物A）
4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (ヨーロッパ特許EP400835; 0.60 g, 3.5 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、4-ブロモメチルベンゾフェノン (1.00 g, 3.64 mmol) と炭酸カリウム (2.40 g, 17.3 mmol) を加え、室温で13時間撹拌した。混合物に水 (30 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL) で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10~50/50）で精製することにより化合物A (1.10 g, 87%) を得た。
ESIMS m/z: 369 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.98-7.17 (m, 5H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.58 (tt, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 4H).
[参考例２]
エチル 4-ベンゾイルベンゾエート（化合物B）
4-ベンゾイル安息香酸 (7.00 g, 31.0 mmol)とヨウ化エチル(9.26 mL, 90.0 mmol)とフッ化セシウム(7.05 g, 46.4 mmol)をDMF(60 mL)に溶解させ、２時間攪拌した。飽和重曹水を用いて反応を停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物B (7.55 g, 96%) を得た。
ESIMS m/z: 255 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 4H), 8.10-8.18 (m, 2H).
[参考例３]
エチル 4-(2-シアノ-1-フェニルプロペン-1-イル)ベンゾエート（化合物C）
市販のLDA (47.2 mL, 95 mmol, 2.0 mol/L ヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液) をTHF (40 mL) に溶解させ、0 ℃でプロピオニトリル (3.37 mL, 47.2 mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。THF (20 mL) に溶解させたクロロリン酸ジエチル (6.83 mL, 47.2 mmol) を0 ℃で加え、室温で一時間攪拌した。THFに溶解させた参考例２で得られた化合物B (4.00 g, 15.7 mmol) を加え、80 ℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3）で精製することによりすることにより標記化合物C (2.52 g, 55%, E/Z=1/1) を得た。
(E/Z混合物)
ESIMS m/z: 292 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.39 (td, J = 7.1, 3.4 Hz, 3H), 2.06 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H), 4.39 (ddd, J = 14.2, 7.1, 4.3 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.24 (td, J= 5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 8.05 (td, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H).
[参考例４]
(Z)-3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物D）
参考例３で得られた化合物C (2.52 g, 8.65 mmol) とLiBH₄(1.13 g, 51.9 mmol) をTHF (43 mL) に溶解させ、60 ℃で3時間攪拌した。0 ℃で2 mol/L 塩酸を用いて反応を停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝8/2）で精製することにより標記化合物D (0.82 g, 38%) を得た。
ESIMS m/z: 250 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.08 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 7H).
[参考例５]
(Z)-3-[4-(ブロモメチル)フェニル]-2-メチル-3-フェニルアクリロニトリル（化合物Ｅ）
参考例４で得られた化合物D (0.23 g, 1.1 mmol) とメタンスルホン酸無水物 (0.46 g, 2.7 mmol) 、臭化リチウム (0.55 g, 6.4 mmol) 、2,6-ルチジン (0.74 mL, 6.36 mmol) をTHF (10 mL) に溶解させ、室温で3時間攪拌した。水を加えて反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１mol/L 塩酸と飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3）で精製することにより標記化合物E (231 mg, 70%) を得た。
ESIMS m/z: 312 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.08 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 7H).
[参考例６]
メチル4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート（化合物F）
炭酸カリウム (78.8 g, 57.0 mmol) と2-プロピルベンゾイミダゾール (20.0 g, 12.5 mmol) をDMF (290 mL) に溶解し、室温で30分間攪拌した反応液へ、DMF (290 mL) に溶解したメチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート (78.8 g, 57.0 mmol) を滴下し、50 ℃で3時間撹拌した。混合物を内温25 ℃まで下げた後、水 (700 mL) を加え、0 ℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取することで、標記化合物F (27.5 g, 80%) を得た。
ESIMS m/z: 309 (M + H)⁺ ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.87 (td, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.08-7.28 (m, 5H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H).
[参考例７]
4-[(2-プロピル-1H-べンゾミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸（化合物G）
参考例６で得られた化合物F (20.0 g, 64.9 mmol) と水酸化リチウム１水和物 (13.6 g, 324 mmol) をエタノール/水(490 mL/160 mL) に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、0 ℃で2 mol/L 塩酸 (150 mL) をpH=4.9になるまで滴下し、その後１時間攪拌した。析出した結晶を濾取することで、標記化合物G (16.3 g, 86%) を得た。
ESIMS m/z: 295 (M + H)⁺ ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2H), 7.10-7.32 (m, 5H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H).
[参考例８]
N-メトキシ-N-メチル-4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンズアミド（化合物H）
参考例７で得られた化合物G (14.0 g, 47.6 mmol) を塩化チオニル (50 mL) に溶解させ、50 ℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を0 ℃でジクロロメタン(120 mL) に溶解させ、飽和重曹水 (120 mL) とMeONHMe・HCl (9.30 g, 95.2 mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン(400 mL) を用いて抽出後、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄した有機層を濃縮することで、標記化合物H (14.2 g, 88%) を得た。
ESIMS m/z: 338 (M + H)⁺ ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.06-7.29 (m, 5H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 1H).
[参考例９]
2-メチル-3-オキソ-3-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパンニトリル（化合物I）
プロピオニトリル (0.27 mL, 3.0 mmol) をTHF (3 mL) に溶解させ、-78 ℃でn-BuLi (1.88 mL, 3.00 mmol, 1.6 mol/L ヘキサン溶液) を加え、30分間攪拌した。反応液に参考例８で得られた化合物H (0.20 g, 0.59 mmol) のTHF (3 mL) 溶液を加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3）で精製することにより標記化合物I (120 mg, 62%) を得た。
ESIMS m/z: 332 (M + H)⁺ ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87 (td, J= 11.3, 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.13-7.30 (m, 6H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H).
[参考例１０]
(E)-2-シアノ-1-{4-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロペン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物J）
参考例９で得られた化合物I (0.31 g, 0.95 mmol) をTHF (3 mL) に溶解させ、-78 ℃でn-BuLi (0.72 mL, 1.1 mmol, 1.6 mol/L ヘキサン溶液) とジイソプロピルアミン (0.16 mL, 1.1 mmol) をTHF (2 mL) に溶解させ調製したLDAを加え、15分間攪拌した。反応液に、THF (4 mL) に溶解させた1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホナミド (0.47 g, 1.3 mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3）で精製することにより標記化合物J (315 mg, 72%) を得た。
ESIMS m/z: 464 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 15.0, 7.3Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H).
[参考例１１]
4-(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチルベンゾフェノン（化合物K）
4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾールの代わりに、2-プロピルベンゾイミダゾール (0.167 g, 1.0 mmol) を用いて、4-ブロモメチルベンゾフェノン (0.31 g, 1.0 mmol) から、参考例１と同様にして、標記化合物K (0.38 g, 98%) を得た。
ESIMS m/z: 355 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.01-1.07 (m, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H,), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 5H), 8.02 (s, 1H).
[参考例１２]
4-[4-クロロ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチルベンゾフェノン（化合物L）
4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾールの代わりに、4-クロロ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール (0.14 g, 0.73 mmol) を用いて、4-ブロモメチルベンゾフェノン (0.20 g, 73 mmol) から、参考例１と同様にして、標記化合物L (0.284 g, 100%) を得た。
ESIMS m/z: 391 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.38 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.74-7.77 (m, 4H), 8.02 (s,1H).
[参考例１３]
4-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチルベンゾフェノン（化合物M）
2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール(0.196 g, 1.21 mmol)を用いて、参考例１と同様にして標記化合物M(0.395 g, 92%)を得た。
ESIMS m/z: 357 (M + H)⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.39 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 5H).

本発明により、ジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有するＰＰＡＲγ作動剤およびＰＰＡＲγ作動剤などとして有用なジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供することができる。

Claims

一般式（Ｉ）

[式中、Ｙは、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
Ｘは、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表す]で表されるジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
一般式（Ｉ−１）

（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される請求項１記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
一般式（Ｉ−２）

（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される請求項１記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
Ａが、式（ａ１）〜（ａ７）

（式中、Ｒ^１−１は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、Ｒ^Ｃ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）のいずれかで表される請求項１、２または３のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
Ｘが、シアノまたは式（ｂ１）〜（ｂ１０）

（式中、Ｒ^Ｂは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、破線は存在しないかまたは単結合を表す）
のいずれかで表される請求項１、２、３または４のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
一般式（IA）

[式中、X^Aはシアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Yは前記と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義であり、
Ａ^Aが、式（ａ１）〜（ａ６）

（式中、Ｒ^１−１は、前記と同義であり、Ｒ^Ｃ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ同一または異なって、前記と同義である）のいずれかを表す]で表されるジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＡ−１）

（式中、Ｘ^A、Ｙ、Ａ^A、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される請求項６記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＡ−２）

（式中、Ｘ^A、Ｙ、Ａ^A、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される請求項６記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
A^Aが、式（ａ１）または（ａ５）

（式中、Ｒ^１−１は前記と同義であり、Ｒ^Ｃ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ同一または異なって前記と同義である）で表される請求項６、７または８のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
A^Aが下記式 (a1-1)

（式中、Ｒ^１−１は前記と同義であり、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄはそれぞれ同一または異なって前記と同義である）である請求項６、７または８のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^Aが、シアノ、カルボキシまたは下記式（ｂ１）〜（ｂ１０）

（式中、Ｒ^Ｂは前記と同義であり、破線は存在しないかまたは単結合を表す）のいずれかである請求項６、７、８、９または１０のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
X^Aが、シアノ、カルボキシ、または下記基（ｂ１）〜（ｂ４）

のいずれかである請求項６、７、８、９または１０のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^Aが、下記式（ｂ１）、（ｂ２）または（ｂ３）

のいずれかである請求項６、７、８、９または１０のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
一般式（IA）

が下記式(IB)

[式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または異なって前記と同義であり、X^A-1は、シアノ、カルボキシ、または下記基（ｂ１）〜（ｂ４）

のいずれかを表し、
Ｙ^Ａは置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
Ａ^Bが下記式 (a1-1)

（式中、Ｒ^１−１、Ｒ^ＣおよびＲ^Dはそれぞれ前記と同義である）を表す]である請求項６記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＢ）が、一般式（ＩＢ−１）

（式中、Ｘ^Ａ-1、Ｙ^Ａ、Ａ^Ｂ、Ｒ^１またはＲ^２は、同一または異なってそれぞれ前記と同義である）である請求項１４記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＢ）が、一般式（ＩＢ−２）

（式中、Ｘ^Ａ-1、Ｙ^Ａ、Ａ^Ｂ、Ｒ^１またはＲ^２は、同一または異なってそれぞれ前記と同義である）である請求項１４記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^A-1が、下記式（ｂ１）、（ｂ２）または（ｂ３）

である請求項１４、１５または１６のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
請求項６〜１７のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項６〜１７のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
請求項６〜１７のいずれかに記載のジフェニルエテン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγが関与する疾患の治療および／または予防剤。
ＰＰＡＲγが関与する疾患が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症および腫瘍からなる群から選ばれる疾患である請求項２０記載の剤。