JP2012503671A - キノリニルオキシジフェニルシクロプロパンジカルボキサミドの製造 - Google Patents

キノリニルオキシジフェニルシクロプロパンジカルボキサミドの製造 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｒ１〜Ｒ４が本明細書に記載されたとおりである、以下の式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する。本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製に使用される中間体の製造にも関する。

Description

発明の背景
先行出願への相互参照
本願は、２００８年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１００４５２号の利益を主張する。
発明の背景
細胞増殖および血管形成（腫瘍成長に必要な２つの主要な細胞プロセス）を阻害する小分子薬の開発が広く行われている。小分子阻害の特に魅力ある標的はキナーゼｃ−Ｍｅｔであり、その発現は、受容体の活性化が、細胞の移動、浸潤、増殖、および侵襲性細胞成長に関連する他の生物活性を引き起こす多種多様な細胞種に起こる。それ自体、ｃ−Ｍｅｔ受容体活性化によるシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くの原因である。したがって、ｃ−Ｍｅｔの小分子阻害剤の発見は、研究者にとって進行しつつある課題である。
置換キノリン類は、ｃ−Ｍｅｔ阻害の見込みがあると報告されてきた。例えば、国際公開第２００５／０３０１４０号は、一連のキノリニルオキシジフェニルシクロプロパンジカルボキサミド、例えばＮ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（図示）を開示するが、その調製は、前記特許公報の実施例２５（１９３〜１９４ページ）、３６（２０２〜２０４ページ）、および４２〜４４（２０８〜２０９ページ）に記載されている。
Figure 2012503671
強力であると称されるこの種のｃ−Ｍｅｔ阻害剤の代替合成経路の開発が非常に望まれている。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012503671
 の化合物を、式ＩＩ：
Figure 2012503671
 の化合物と、式ＩＩＩ：
Figure 2012503671
 の化合物を形成する条件下で接触させる工程を含んでなる方法に関し、
上記式において、
Ｘは脱離基であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ４はメチルまたは下記；
Figure 2012503671
 であり；
上記式において、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−ＣＨ３であり;
ｘは、２、３、または４である。
第２の実施形態において、本発明は、
ａ）２−フルオロ−４−ニトロフェノールを還元して４−アミノ−２−フルオロフェノールを形成すること；
ｂ）塩基の存在下で、１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライドを、４−アミノ−２−フルオロフェノールと接触させて、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを形成すること；および
ｃ）Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを形成する条件下で、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを、式ＩＩａ：
Figure 2012503671
 ［式中、Ｘは脱離基である］
の化合物と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
第３の実施形態において、本発明は、
ａ）１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシドを、４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンと接触させて、硫酸水素３−｛［４−アセチル−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピルを形成する工程；
ｂ）塩基および相間移動試薬の存在下で、硫酸水素３−｛［４−アセチル−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピルをモルホリンと接触させて、１−（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンを形成する工程；
ｃ）１−（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンをニトロ化して、１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノンを形成する工程；
ｄ）１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンを形成する条件下で、１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノンを還元する工程；および
ｅ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンを形成する条件下で、１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンを塩化オキサリルおよびメチル（フェニル）ホルムアミドまたはＤＭＦまたはそれらの組み合わせと接触させる工程
を含んでなる方法に関する。
第４の実施形態において、本発明は、４−クロロキノリンを形成する条件下で、２−アミノアセトフェノンを塩化オキサリルおよびホルムアミドと接触させることを含んでなる方法である。
第５の実施形態において、本発明は、下記式：
Figure 2012503671
 ［式中、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＳＯ３Ｈ、または−ＯＳＯ３ −Ｍ＋であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、またはモルホリノ基を形成し；かつ
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、またはカリウムである］
を有する化合物である。
発明の具体的説明
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012503671
 の化合物を、式ＩＩ：
Figure 2012503671
 の化合物と、式ＩＩＩ：
Figure 2012503671
 の化合物を形成する条件下で接触させる工程を含んでなる方法に関し、
上記式において、
Ｘは脱離基であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ４はメチルまたは下記；
Figure 2012503671
 であり；
上記式において、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−ＣＨ３であり;
ｘは、２、３、または４である。
脱離基Ｘの例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフラート、およびトシラートが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、好ましくは、ＦまたはＨのいずれかであり；Ｙは好ましくはＯであり；ｘは好ましくは３である。
Ｒ１は、好ましくは、図示されるとおりキノリノキシ基に対してオルトである。
Figure 2012503671
好ましくは、Ｒ１およびＲ３はそれぞれＦであり；Ｒ２は好ましくはＨであり；Ｒ４は好ましくは以下のとおりである。
Figure 2012503671
式Ｉの化合物は、有利には、適切な条件下で、式ＩＶ：
Figure 2012503671
 の化合物を、式Ｖのｐ−アミノフェノール：
Figure 2012503671
 と接触させることにより製造され、
上記式において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は先に定義されたとおりである。
式ＩＶの化合物は以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2012503671
例えば、式Ｉの化合物は以下のとおり製造できる：塩化オキサリルを、有利には、好適な溶媒および触媒量のＤＭＦの存在下で、典型的には約０℃から約２０℃の低温で、式ＶＩの化合物にゆっくりと加えて、対応する式ＩＶの酸クロライドを形成する。酸クロライドを、有利には、式Ｖの４−アミノフェノールを含む、典型的には約０℃から約−２０℃の冷却溶液にゆっくりと加えて、式Ｉの化合物を形成する。
式Ｖの４−アミノフェノールは、好適な溶媒、触媒、および水素化剤の存在下での対応する４−ニトロフェノールＶＩＩの還元により製造することができる。
Figure 2012503671
好適な触媒の例には、ＰｔおよびＰｄ、例えば１０％Ｐｄ／Ｃまたは１％Ｐｔ／２％Ｖがある。好適な水素化剤の例には、単独または組み合わせた、好ましくは組み合わせたギ酸またはギ酸塩、または水素がある。ギ酸塩の例には、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、トリエチルアンモニウムおよびギ酸塩がある。反応は、有利には、ＴＨＦ、水、もしくはエタノール、または水およびエタノールの組み合わせなどの極性溶媒中で実施される。
式ＩＶの酸クロライドの製造に使用される好適な溶媒の例はきわめて広範囲にわたり、ＴＨＦ、２−ブタノン、トルエン、１，１，１−トリフルオロトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、およびアセトンがある。さらに、有利には、触媒量のＤＭＦがこの反応に含まれる。式Ｉの化合物の製造に使用される好適な溶媒の例には、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドなどの極性非プロトン性溶媒がある。
式Ｉの化合物は、好適な条件下で式ＩＩの化合物と反応して、式ＩＩＩの化合物を形成する。
Figure 2012503671
置換反応は、有利には、塩基および触媒の存在下で、好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒の例には、トルエン、アニソール、炭酸ジエチル、Ｎ−メチルピロリドン、および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、並びにこれらの組み合わせがある。好適な塩基の例には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがある。特に好適な触媒は、ホスフィンリガンド触媒などのリガンドと組み合わせるのが好都合なＰｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ触媒である。好適なホスフィンリガンド触媒の例には、１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，２，３，４，５−ペンタフェニルフェロセン；１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン；２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ラセミの２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル；２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル；２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−フェニルインドール；Ｎ−２−メトキシフェニル−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノピロール；１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール；２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル；２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル；およびこれらの混合物があるが、好適な混合物の例は、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンとジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンがある。
式Ｉの化合物の例には、Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；Ｎ１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；Ｎ１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；Ｎ１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；Ｎ１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドがあり；Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（図示）が好ましい。
Figure 2012503671
式ＩＩの化合物の例には、４−クロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン；４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリン；４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝キノリン；および４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝キノリンがあり；４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリン（図示）が好ましい。
Figure 2012503671
式ＩＩＩの化合物の特に好ましい例は、Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド：
Figure 2012503671
 である。
式ＩＶの化合物の例には、１−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライド；１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライド；１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライド；１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライド；１−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライド；および１−｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライドがあり；１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライド（図示）が好ましい。
Figure 2012503671
式Ｖの化合物の好ましい例は、４−アミノ−２−フルオロフェノールである。したがって、式Ｉの好ましい化合物は、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドである。
スキーム
以下の工程は本発明の方法を説明する。言及される特定の試薬も例示的であり、限定的なものではない。合成の詳細が与えられていない化合物は、市販されているか、利用可能な出発物質を利用して当業者により容易に製造される。
スキーム１は、式Ｉの化合物の製造工程をまとめたものである。
スキーム１
Figure 2012503671
 １，１−シクロプロパンジカルボン酸を、塩化チオニルと、次いでアニリン（ＶＩＩＩ）と接触させて、酸（ＶＩ）を形成できる。次いで、酸（ＶＩ）を塩化オキサリルと、次いでアミノフェノール（Ｖ）と接触させて、Ｎ１−４−ヒドロキシフェニル−Ｎ１−フェニル−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（Ｉ）を形成できる。
スキーム２は、式ＩＩの好ましい化合物、４−クロロ−６−(メチルオキシ)−７−｛［３−（４−モルホリニル)プロピル]オキシ}キノリンの製造工程を表す。
スキーム２
Figure 2012503671
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトフェノンを、炭酸カリウムなどの好適な塩基およびテトラブチルアンモニウムブロマイドなどの相間移動試薬の存在下で、ハロプロピルオキシメチルオキシフェニルアセトフェノン（１０）の混合物を形成する条件下で、１−ブロモ−３−クロロプロパンと接触させることができる。この混合したハライドを、硝酸および硫酸によりニトロ化して中間体（２０）を形成でき、それをモルホリンと反応させて、１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノン（３０）を形成できる。中間体（３０）を、例えば、ギ酸およびギ酸カリウムならびに触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃにより、対応するアニリン（４０）に還元できる。アニリン（４０）を、ナトリウムエトキシドなどの好適な塩基およびギ酸エチルなどのギ酸アルキルを用いて、ヒドロキシキノリン（５０）に変換できる。最後に、ヒドロキシキノリン（５０）を、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤を用いてクロロキノリン（６０）に変換できる。
スキーム３は、Ｒ４がモルホリノ−ｎ−プロピル基である式ＩＩＩの化合物の亜属の製造を表す。
スキーム３
Figure 2012503671
 上記のスキームにおいて、式（７０）の化合物は、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの金属触媒、ラセミ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンリガンドの存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン、ＮＭＰ、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アニソール、トルエンとＮＭＰとの混合物、およびトルエンとＤＭＰＵとの混合物の存在下で、クロロキノリン（６０）を式Ｉの化合物と接触させて製造できる。
スキーム４は、代替経路によるクロロキノリン（６０）の製造を表す。
スキーム４
Figure 2012503671
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトフェノンを、１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシドと、次いでモルホリンと接触させて、アセトフェノン（２５）を形成することができる。アセトフェノン（２５）をニトロ化して、ニトロアセトフェノン（３０）を形成でき、それを還元してアミノアセトフェノン（４０）を形成でき、それを、塩化オキサリルなどの好適な塩素化剤およびメチル（フェニル）ホルムアミドもしくはＤＭＦなどの好適なホルムアミド、またはそれらの組み合わせを用いて、１工程で環化および塩素化して、置換キノリン（６０）を形成できる。
アニリン（４０）のクロロキノリン（６０）への変換は、多種多様な２−アミノアセトフェノンに適用できる。そのため、他の態様において、本発明は、２−アミノアセトフェノンを、好適な塩素化剤（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、またはオキシ塩化リン)および好適なホルムアミドと接触させることを含んでなる方法である。別法としては、２−アミノアセトフェノンを、４−クロロキノリンを形成する条件下で、塩素化剤とホルムアミドとの生成物（例えば（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（ビルスマイヤー試薬））に接触させることができる。
他の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＸ：
Figure 2012503671
 ［式中、
Ｚは−Ｎ（Ｒ６）２または−ＯＳＯ２−Ｍであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、またはモルホリノ基を形成し；
Ｍは、ＯＨ、Ｏ−Ｌｉ＋、Ｏ−Ｎａ＋、またはＯ−Ｋ＋である］
により表される化合物である。
他の態様において、化合物ＩＸは、以下の式：
Figure 2012503671
 のいずれかにより表される。
本発明の方法の実験の詳細は説明の目的にのみ示し、化合物がつくられる方法を限定しないものとする。
１．Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドの製造
Figure 2012503671
Ａ．１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure 2012503671
反応器に、１，１−シクロプロパンジカルボン酸（２８．３Ｋｇ、２１８ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１７７Ｋｇ）を入れ、５℃に冷却しながら攪拌した。反応を１０℃より低温に維持する速度で、反応器にトリエチルアミン（２２．０Ｋｇ、２１７ｍｏｌ）を入れた。ラインを２ＫｇのＴＨＦで濯ぎ、１０℃より低温で３０分間攪拌を続けた。反応器に塩化チオニル（２５．９Ｋｇ、２１７ｍｏｌ）を入れ、ラインを追加の２ＫｇのＴＨＦで濯ぎ、１０℃より低温で２時間攪拌を続けた。反応器に、４−フルオロアニリン（２６．６Ｋｇ、２３９ｍｏｌ）をＴＨＦ（７０．８Ｋｇ）に溶かした溶液を加え、およそ１０時間１０℃より低温で攪拌した。次いで、反応器に、酢酸イソプロピル（２４６Ｋｇ）を入れ、その後４重量％のＮａＯＨを水（１４６Ｋｇ）に溶かした溶液を入れ、１５分間攪拌した。下の水層を排水し、有機層を水で洗浄した。下の水層を再び排水し、有機層を、２０重量％の塩化ナトリウム溶液（１４１．５Ｋｇ）で洗浄した。水層を排水し、有機層を真空中で蒸留しておよそ１１０Ｌにした。生成物をヘプタン（１９２Ｋｇ）で処理し、内容物を冷却し、２０℃で３時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ヘプタン（１１３Ｋｇ）で洗浄すると、粗１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸（３５．５Ｋｇ）が得られた。１Ｋｇの砂を充填したガラスカラムに、６３−２００メッシュシリカゲル（１７Ｋｇ）およびメタノール（８０Ｋｇ）を詰めた。粗生成物をメタノール（２８３Ｋｇ）に溶かし、シリカゲル床に流し、ＵＶ活性な溶離液を回収した。残留する生成物は、追加のメタノール（２５Ｋｇ）で流した。合わせたフラクションを容器中で攪拌し、水（３４０Ｋｇ）で処理した。内容物を２０℃でおよそ３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、生成物を５５℃で２４時間乾燥させると、生成物が得られた（３０．６Ｋｇ、６３％）。
Ｂ．Ｎ １ −（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ １ −（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドの製造
Figure 2012503671
１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸（２１ｇ、９４．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１１ｍＬ）をＴＨＦ（１４７ｍＬ）に溶かした溶液に、温度を４℃から１５℃の範囲に保つためゆっくりと塩化オキサリル（８．３７ｍＬ、９８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約２時間攪拌し、次いで４−アミノ−２−フルオロフェノール（１４．０５ｇ、１１０．６５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２１．９０ｍＬ）をＴＨＦ（１４７ｍＬ）に溶かした冷却（−１０℃）溶液にゆっくりと約４５分かけて加えた。添加の間、温度を０℃以下に維持した。懸濁液を０．５〜１時間０℃で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４７ｍＬ）を加え、層を分離させた。１ＮのＨＣｌ（１０５ｍＬ）を有機部分に加え、層を分離させた。５％のＮａＨＣＯ３（１０５ｍＬ）を有機部分に加え、層を分離させた。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ（４２ｍＬ）を残渣に加え、得られた懸濁液を５５℃で１時間攪拌し、２０℃に冷却した。懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで２〜３時間攪拌しながら０〜５℃に冷却した。固体を濾過により単離し、ケーキを１：２のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２１ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下５５℃で乾燥させると、２８．４３ｇの所望の生成物が得られた（収率：９１％）。
２．４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンの製造
Figure 2012503671
Ａ．１−［４−［（３−ハロプロピル）オキシ］−３−（メチルオキシ）］アセトフェノン
Figure 2012503671
反応器に、水（３００Ｋｇ）および炭酸カリウム（１２４．８ｋｇ、９０３ｍｏｌ）を入れ、内容物を２５℃で攪拌して溶かした。次いで、反応器に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２１０Ｋｇ、１３３４ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（７．３５ｋｇ、２２．８ｍｏｌ）、および４−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトフェノン（７５．０ｋｇ、４５１ｍｏｌ）を入れた。得られた二相の混合物をおよそ８０℃に加熱し、およそ９０分間維持した。反応混合物を２５℃に冷却し、攪拌をやめた。有機層を隣接する反応器に移し、反応混合物に塩化メチレン（１９８Ｋｇ）を加え、１５分間攪拌した。攪拌を停止した後、層を落ち着かせた。塩化メチレン層を合わせ、水層を廃棄した。合わせた塩化メチレン溶液を水で洗浄し、１−［４−［（３−ハロプロピル）オキシ］−３−（メチルオキシ）］アセトフェノン（この場合のハロはブロモおよびクロロである）の混合物を含む溶液を、さらに処理することなく次の工程で使用した。
Ｂ．１−［４−［（３−ハロプロピル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−２−ニトロ］アセトフェノン
Figure 2012503671
水（１０５Ｋｇ）を、工程Ａの１−［４−［（３−ハロプロピル）オキシ］−３−（メチルオキシ）］アセトフェノンの溶液に加え、溶液を約４℃に冷却した。バッチ温度が約１８℃を超えないような速度で、濃硫酸（１９４．２５ｋｇ、１９８０ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をおよそ５℃に冷却し、その後バッチ温度が約１０℃を超えないような速度で、７０％硝酸（１１３．７ｋｇ、１２６３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をおよそ１０℃でおよそ１時間攪拌し、次いで攪拌しながら、塩化メチレン（３４５ｋｇ）、水（１８７．５ｋｇ）、氷（７５．０ｋｇ）を入れている、隣接する反応器に移した。１５分後、塩化メチレン層を分離し、水層を追加の塩化メチレン（１５０ｋｇ）で洗浄した。有機部分を合わせ、およそ５％ｗ／ｗの重炭酸カリウム水溶液（２×約２８５Ｋｇ）で、次いで水（２１０Ｋｇ）で洗浄し、次いで、およそ６０℃に加熱し、真空蒸留により濃縮し、最終体積をおよそ１９０Ｌにした。１−ブタノール（７０５ｋｇ）を加え、混合物を再度６０℃での真空蒸留により濃縮して、最終体積をおよそ３００Ｌにした。得られた溶液をおよそ２０℃で攪拌すると、その間に生成物が結晶化した。濾過により固体を回収し、ヘプタン（１２７Ｋｇ）で洗浄し、遠心分離で回転して乾燥させると、１−［４−［（３−ハロプロピル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−２−ニトロ］アセトフェノンの混合物が得られた。
Ｃ．１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノン
Figure 2012503671
反応器にトルエン（５６３Ｋｇ）を入れ、攪拌しながら先の工程でできた１−［４−［（３−ハロプロピル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−２−ニトロ］アセトフェノン（１３０．６Ｋｇ）の溶媒で湿っている粗固体混合物を加え、溶液を形成した。炭酸カリウム（９４．５Ｋｇ、６８４ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４８Ｋｇ、３２０ｍｏｌ）を水（３２５Ｋｇ）に溶かした溶液を反応器に入れ、反応を、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１４．９Ｋｇ、４６ｍｏｌ）およびモルホリン（１１８．５Ｋｇ、１３６０ｍｏｌ）で処理した。得られた二相の混合物を、約８５℃に約９時間加熱し、その後混合物を２５℃に冷却した。有機層を除去し、水層をトルエン（１５０Ｋｇ）で逆抽出した。合わせたトルエン層を、連続して、チオ硫酸ナトリウム五水和塩（２７Ｋｇ、１０９ｍｏｌ）を水（９００Ｋｇ）に溶かした溶液の２回分および２回分の水（それぞれ４５０Ｋｇ）で洗浄した。次いで、反応混合物を６０℃より低温で真空蒸留してトルエンを除去し、元の体積の１／３に（目標４０５Ｌ）にした。生成物を含む溶液をおよそ５０℃に加熱し、ヘプタン（４１３ｋｇ）を加えた。反応を２５℃に冷却すると、生成物の結晶化が起こった。生成物を遠心分離し、ヘプタン（７５ｋｇ）で洗浄し、オーブン乾燥せずに溶媒で湿った固体として単離した（実際の重量＝１２８．３ｋｇ）。乾燥質量を計算すると９７．３Ｋｇであった。
Ｄ．１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノン
Figure 2012503671
先の工程でできた溶媒で湿った固体に、エタノール（５７４Ｋｇ、２８８ｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（５０％水濡れ、１０．７Ｋｇ）を加えた。得られたスラリーをおよそ５０℃に加熱し、ギ酸（４０．９Ｋｇ、８８８ｍｏｌ）およびギ酸カリウム（７４．９Ｋｇ、８９０ｍｏｌ）を水（９７．３Ｋｇ）に溶かした溶液を２時間かけて計量ポンプにより加えた。添加が完了しＨＰＬＣにより反応が完了したと思われると、内容物を２５℃に冷却し、水（６００Ｋｇ）で処理し、副生成物塩を溶解させた。混合物を濾過して不溶性の触媒を除き、フィルターを追加の水（１５０Ｋｇ）で濯いだ。濾液を減圧下および６０℃より低温で濃縮し、７５０Ｌの留出液を回収した。内容物を２５℃に冷却し、トルエン（２６０．０Ｋｇ）で処理した。混合物を、炭酸カリウム（４５Ｋｇ）を水（１８０Ｋｇ）に溶かした溶液で３０分間洗浄した。ｐＨが１０を超えていることを確認した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（３１２Ｋｇ）で逆抽出した。合わせたトルエン相を無水硫酸ナトリウム（６８Ｋｇ）で乾燥した。乾燥剤を濾去し、トルエン（４５Ｋｇ）で洗浄した。溶液をそのまま以下の工程に使用した。
Ｅ．６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリノール
Figure 2012503671
反応器にエタノール（１５５．２Ｋｇ）を入れ、１５℃に冷却した。ナトリウムエトキシド（４１．３Ｋｇ、６０７ｍｏｌ）を、温度を２０℃より低く維持する速度で加えた。トルエン（６６．５Ｋｇ）を加え、ナトリウムエトキシド／エタノール／トルエン溶液を、温度を１５から２５℃に維持する速度で、先の工程でできた１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノン溶液（推定８８．７Ｋｇ、２８８ｍｏｌ）に加えた。反応を約４５分間攪拌し、次いでギ酸エチル（１３８．４Ｋｇ、１８６８ｍｏｌ）で処理した。混合物をおよそ４０℃に約３時間温め、ＨＰＬＣにより完了をモニターした。完了したと思われた後、反応混合物をおよそ２５℃に冷却した。内容物を１５〜２５℃に冷却し、水（２８８Ｋｇ）で処理した。塩化水素酸（３７％、約１２０Ｋｇ）を添加して、溶液のｐＨを２未満に調整した。有機相と水相を分離し、アセトン（４．３ｗｔ、３８１Ｋｇ）を水相に加えた。混合物をおよそ５時間攪拌したままにすると、その時間までに生成物が沈殿した。濾過により生成物を回収し、ケーキをアセトン（１０２．６Ｋｇ）で洗浄し、減圧下でおよそ４０℃で乾燥させると、６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリノールを二塩酸塩二水和物として得ることができるが、ＨＰＬＣにより純度９９％であることが示され、０．３重量％の無機物質（強熱残分）を含んでいた。
Ｆ．４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリン
Figure 2012503671
反応容器に、ヒドロキシキノリン二塩酸塩二水和物（６２．３Ｋｇ、１５９ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２３０Ｋｇ）を入れ、内容物を４５〜５５℃に加熱しながら攪拌した。ＰＯＣｌ３（７２．８Ｋｇ、４７５ｍｏｌ）をアセトニトリル（３９Ｋｇ）に溶かした溶液を別な容器に調製し、１５分間攪拌し、温度を５０〜８０℃に保ちながら前記反応容器に加えた。残ったＰＯＣｌ３を含む容器を追加のアセトニトリル（２５Ｋｇ）で濯ぎ、この溶液を前記反応容器に加えた。反応混合物を８時間還流加熱し（８２℃）、この時間にＨＰＬＣ分析により反応が完了したと思われた（０．５％未満のヒドロキシキノリンが残留）。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、トルエン（１５０Ｋｇ）で処理し、ＫＯＨ（１２７Ｋｇ）を水（３８０Ｌ）に溶かした溶液をゆっくりと加え、温度を２５℃より低く維持しながらｐＨを１１にした。反応器の内容物を落ち着かせ、下の水層を除いた。トルエン相を水（６３Ｌ）で洗浄し、下の水層を排水した。反応を真空蒸留して５体積（３１６Ｌ）にした。ヘプタン（２１５Ｌ）を加え、混合物を真空蒸留し、最終的に５体積（３１６Ｌ）にして、自由流動性の沈澱物を生み出した。ヘプタン（２１５Ｌ）を再び加え、混合物を真空蒸留して最終的に５体積（３１６Ｌ）にした。次いで、反応にヘプタン（２１６Ｌ）を加え、内容物を０〜１０℃に冷却し、１時間攪拌したままとした。固体を濾過し、ケーキをヘプタン（７５Ｋｇ）で洗浄した。固体を、フィルタードライヤーで３０〜３５℃で８時間乾燥させると、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンが得られた。収率７０％。
２Ａ．４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンの代替製造法
Ａ．４−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトフェノンからの１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノン
Figure 2012503671
４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２１．６ｇ、０．９ｍｏｌ）、および水（２７ｇ、１．５ｍｏｌ）が入っている反応フラスコを攪拌しながら還流加熱した。３０分後、１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシド（５２ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え、加熱を約３時間続けた。反応を蒸留して最終体積を２５ｍＬにした。モルホリン（２５０ｍＬ）を加え、蒸留を続けて最終体積を約２５０ｍＬにした。追加のモルホリン（１００ｍＬ）を反応器に入れ、還流加熱を約３時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水および塩化メチレンで希釈した。層を分離し、水層を追加の塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、その後有機溶媒のほとんどを除去した。酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）を加え、蒸留を続けて約５０ｍＬの残留塩化メチレンを除去した。次いで、ヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、シーディングしながら内容物を室温に冷却すると結晶化が起こった。約１６時間攪拌した後、内容物を追加のヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。固体を追加のヘプタンで洗浄し乾燥させると、１−（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンが得られた。収率：４９．３ｇ、５６％。
Ｂ．１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノンの製造
Figure 2012503671
１−（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノン（２５ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら塩化メチレン（１００ｍＬ）とともに反応器に入れ、次いでトリフルオロ酢酸（６２．５ｍＬ）を５分かけて加えた。溶液を２０℃に保ち、７０％硝酸（２７．４ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却し、約１０℃で４５分間攪拌したままとした。水（１００ｍＬ）を加え、温度を約２５〜３０℃に保ちながら５０％のＮａＯＨをゆっくりと加えてｐＨを１１に調整した。生成物の混合物を、塩化メチレン（３×３ｖｏｌ）で洗浄し、有機溶液を単離し、蒸留して最低限の体積にし、次いでエタノール（２００ｍＬ）で処理した。蒸留を続けて最低限の体積にし、混合物にエタノール（１５０ｍＬ）を加えた。蒸留を続けて最終体積を１５０ｍＬとし、次いで反応器に水（２００ｍＬ）を入れた。ＮａＯＨでｐＨを約１２に調整し、内容物を１時間１０℃に冷却した。固体を濾過し、水（２×２ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させると中間体（３０）が得られた（２０．２ｇ、収率７０％）。
Ｃ．４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンの製造
Figure 2012503671
アニリン（４０）は工程２Ｄに示されるとおり調製できる。メチル（フェニル）ホルムアミド（２．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を約１５分間４５℃に温め、ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶かしたアニリン（４０）（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で約４時間攪拌し、その後水（２０ｍＬ）を加えた。水層を除いて、追加のジクロロエタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨを加えて水層のｐＨを約１２に調整し、水層を塩化メチレン（２×２０ｍＬの小分け）で洗浄した。合わせた塩化メチレン抽出物を蒸発させて油にし、それを水中で粉砕すると、固体を形成した。固体を濾過し乾燥させると、灰白色の固体として０．３６ｇ、収率３３％の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンが得られた。
３．Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドの製造
Figure 2012503671
Figure 2012503671
４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備え窒素パージされているバイアルに加えた。アニソール（４００μＬ）を加え、開放しているバイアルを約２分間窒素気流下に置いた。バイアルに蓋をし、混合物を３２分間１１０℃に加熱すると、反応が完了したことが分かった。
３Ａ．Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドの代替製造法
フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４７ｍｇ、０．０２当量）、ラセミ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホホスフィニノ(butylphophsphinino)）−１，１’−ビナフイル(binaphyl)（４７ｍｇ、０．０４当量）およびトルエン（２５ｍＬ）を窒素下で入れ、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮＭＰ（４ｍＬ）およびフェノール（１０．８７ｇ、１．１当量）を混合物に加え、５分間攪拌した。Ｋ３ＰＯ４（８．２ｇ、１．３当量）およびＣｌ−キノリン（６０）（１０ｇ、１当量）を窒素下で連続して加えた。反応混合物を約３０分かけて９５℃に加熱し、９５℃で１．５時間攪拌した。
完了すると、混合物を６０℃に冷却し、その後２−メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）および２０％のＮａＨＳＯ３（６０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、層を分けた。有機溶液を５０℃に冷却し、溶液をＤａｒｃｏ Ｇ ６０（１．２ｇ）により４５〜５０℃で６０分間脱色した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、２−メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液で洗浄した。溶液に、Ｂｕ３Ｐ（３．８６ｍＬ、０．５２当量）を加え、室温で３０分間攪拌した。マレイン酸（７．６ｇ、２．２当量）を水（６０ｍＬ）に溶かした溶液を有機溶液に加え、温度を２０〜３０℃の範囲に維持した。混合物を５分間攪拌し、層を分離した。水溶液を、２−メチルＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６４ｇ、２．４２当量）のスラリーに加え、炭酸塩が溶解するまで１０分間攪拌した。有機溶液を１０％の塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機溶媒を除去すると、１７．４ｇの粗生成物が純度９７％で得られた（粗収率＝９２％）。アセトニトリル（３０ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）を粗生成物に加えた。混合物を６５〜７０℃に温め、１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌し、濾過し、冷アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空中で乾燥させると、１５．６ｇの所望の生成物（収率＝８３％）が、９９％を超える純度で得られた。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012503671
     の化合物を、式ＩＩ：
    Figure 2012503671
     の化合物と、式ＩＩＩ：
    Figure 2012503671
     の化合物を形成する条件下で接触させることを含んでなる方法であって、
    上記式において、
    Ｘは脱離基であり；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒ４はメチルまたは下記；
    Figure 2012503671
     であり、
    上記式において、
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−ＣＨ３であり；かつ
    ｘは、２、３、または４である、方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＦまたはＨのいずれかであり；Ｙが、Ｏであり；かつｘが、３である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフラート、またはトシラートである、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ１が、キノリノキシ基に対してオルトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒ１およびＲ３が、それぞれＦであり；Ｒ４が下記：
    Figure 2012503671
     である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を、塩基、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および好適な溶媒の存在下で接触させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり；前記リガンドが、１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，２，３，４，５−ペンタフェニルフェロセン；１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン；２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ラセミの２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル；２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル；２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−フェニルインドール；Ｎ−２−メトキシフェニル−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノピロール；１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール；２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル；２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、またはこれらの組み合わせであり；かつ、前記溶媒が、トルエン、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、アニソール、トルエンとＮＭＰとの組み合わせ、またはトルエンとＤＭＰＵとの組み合わせである、請求項６に記載の方法。
  8. Ｘが、Ｃｌであり、前記ホスフィンリガンドが、ラセミの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである、請求項６または７に記載の方法。
  9. 適切な条件下で、式ＩＶ：
    Figure 2012503671
     の化合物を、式Ｖ：
    Figure 2012503671
     のｐ−アミノフェノールと接触させることにより式Ｉの化合物が製造される、請求項１または２に記載の方法。
  10. Ｒ１が、ＦまたはＨであり；Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｆであり；Ｒ１が、ＯＨ基に対してオルトである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ｐ−アミノフェノールが、式ＶＩＩ：
    Figure 2012503671
     のｐ−ニトロフェノールの還元により製造される、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 式ＶＩの化合物の還元が、Ｐｄ／Ｃ触媒またはＰｔ／Ｖ触媒の存在下で行なわれる、請求項１１に記載の方法。
  13. 下記：
    ａ）２−フルオロ−４−ニトロフェノールを還元して４−アミノ−２−フルオロフェノールを形成する工程；
    ｂ）塩基の存在下で、１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボニルクロライドを、４−アミノ−２−フルオロフェノールと接触させて、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを形成する工程；および
    ｃ）Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを形成する条件下で、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを、式ＩＩａ：
    Figure 2012503671
     ［式中、Ｘは脱離基である。］
    の化合物と接触させる工程
    を含んでなる、方法。
  14. 工程（ａ）において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールが、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で還元される、請求項１３に記載の方法。
  15. 工程（ａ）において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールが、Ｐｔ／Ｖ触媒の存在下で還元される、請求項１３に記載の方法。
  16. 工程（ｃ）において、Ｎ１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドを、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、式ＩＩａの化合物と接触させる、請求項１３に記載の方法。
  17. Ｘが、Ｃｌである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 以下の工程：
    ａ）１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシドを、４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンと接触させて、硫酸水素３−｛［４−アセチル−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピルを形成する工程；
    ｂ）塩基および相間移動試薬の存在下で、硫酸水素３−｛［４−アセチル−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピルをモルホリンと接触させて、１−（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンを形成する工程；
    ｃ）１−（３−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンをニトロ化して、１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノンを形成する工程；
    ｄ）１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンを形成する条件下で、１−（５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−２−ニトロ）アセトフェノンを還元する工程；および
    ｅ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンを形成する条件下で、１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンを塩化オキサリルおよびメチル（フェニル）ホルムアミドまたはＤＭＦまたはそれらの組み合わせに接触させる工程
    を含んでなる、方法。
  19. ４−クロロキノリンを形成する条件下で、２−アミノアセトフェノンを、（ａ）好適な塩素化試薬およびホルムアミドまたは（ｂ）好適な塩素化試薬とホルムアミドとの生成物と接触させること、を含んでなる、方法。
  20. 前記２−アミノアセトフェノンが、１−（２−アミノ−５−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝）アセトフェノンであり；前記クロロキノリンが、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝キノリンであり；前記ホルムアミドが、メチル（フェニル）ホルムアミドまたはＤＭＦまたはそれらの組み合わせであり；かつ前記塩素化試薬が、塩化オキサリルである、請求項１９に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2599458T3 (es) 2008-10-14 2017-02-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compuestos y métodos de uso
NZ779754A (en) 2009-01-16 2023-04-28 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
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UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
SG185073A1 (en) 2010-04-29 2012-12-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
EA030435B1 (ru) 2010-07-16 2018-08-31 Экселиксис, Инк. ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ МОДУЛЯТОР c-MET В ФОРМЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ L-МАЛАТНОЙ СОЛИ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПРОИЗВОДСТВА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
MX352926B (es) 2010-09-27 2017-12-14 Exelixis Inc Inhibidores dobles de met y factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) para el tratamiento de cancer de prostata resistente a la castracion y metastasis osteoblasticas en los huesos.
BR112013020362A2 (pt) 2011-02-10 2018-05-29 Exelixis Inc processos para a preparação de compostos de quinolina, compostos e combinações farmacêuticas que os contem
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
MX2013012695A (es) 2011-05-02 2014-03-27 Exelixis Inc Metodo para el tratamiento del cancer y el dolor por cancer de hueso.
EP2758057B1 (en) 2011-09-22 2017-05-31 Exelixis, Inc. Method for treating osteoporosis
CN104395284A (zh) * 2011-10-20 2015-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 制备喹啉衍生物的方法
WO2013166296A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Exelixis, Inc. A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases
CN103664776B (zh) * 2012-09-26 2016-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN102977014B (zh) 2012-11-05 2015-01-07 沈阳药科大学 新的喹啉类化合物及其用途
CN102964308B (zh) * 2012-11-30 2015-03-18 中国药科大学 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN103044263A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
CN103965104B (zh) * 2013-01-29 2017-09-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CA2907334C (en) 2013-03-15 2021-12-07 Exelixis, Inc. Metabolites of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
US11564915B2 (en) 2013-04-04 2023-01-31 Exelixis, Inc. Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer
BR112016018450A2 (pt) 2014-02-14 2018-09-18 Exelixis Inc formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso
EP3119476A1 (en) 2014-03-17 2017-01-25 Exelixis, Inc. Dosing of cabozantinib formulations
EP3174854B1 (en) 2014-07-31 2022-08-24 Exelixis, Inc. Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs
MX382904B (es) 2014-08-05 2025-03-13 Exelixis Inc Combinaciones de fármacos para tratar mieloma múltiple.
CN105218445B (zh) * 2015-08-25 2018-05-22 江苏中邦制药有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法
EP3442531A1 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Exelixis, Inc. Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate
CN110117254B (zh) * 2019-06-20 2022-05-13 江苏君若药业有限公司 卡博替尼的制备方法
CN112194622A (zh) * 2020-09-24 2021-01-08 上海毕得医药科技有限公司 一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法
US20260049059A1 (en) 2022-11-25 2026-02-19 Synthon B.V. A process for preparation of cabozantinib or tivozanib

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013056344; Ｈａｒｍａｎｇｅ　ＪＣ　ｅｔ　ａｌ: Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ．５１，　Ｎｏ．６, 2008, ｐ．１６４９-６７ *
JPN6013056345; Ｄ'Ａｎｇｅｌｏ　ＮＤ　ｅｔ　ａｌ: Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ．５１，　Ｎｏ．１８, 2008, ｐ．５７６６-７９ *
JPN6013056346; Ｂｕｒｇｏｓ　ＣＨ　ｅｔ　ａｌ: Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　Ｅｄ Ｖｏｌ．４５, 2006, ｐ．４３２１-６ *

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