JP2012505247A - ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 - Google Patents

ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 Download PDF

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Abstract

ピルビン酸キナーゼＭ２活性化剤が開示され、該活性化剤は、式（Ｉ）のビススルホンアミドピペラジニル化合物、および、式（ＩＩ）の２，４−二置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（置換ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オンであり、ここでＬおよびＲ１〜Ｒ１６は明細書に定義される通りである。該活性化剤は、ＰＫＭ２の活性化によって治療可能な多くの疾患（例えば、癌および貧血）の治療に有用である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）：
Figure 2012505247

【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／１０４，０９１号（出願日：２００８年１０月９日）の利益を主張し、該仮特許出願の開示は、参照することにより組み込まれる。
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖の最終段階で働く重要な代謝酵素である。解糖の最終段階において、ＰＫは、ホスホエノールピルビン酸からアデノシン二リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｐｈａｔｅ；ＡＤＰ）へのリン酸基の転移を触媒し、１分子のピルビン酸および１分子のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を生成させる。ヒトでは、２つのピルビン酸キナーゼ遺伝子が存在し、各々が、選択的スプライシングにより２つの異なる遺伝子産物を生成する。Ｌ遺伝子は２つの異なるｍＲＮＡを生成し、それらは第１エキソンのみで異なって、Ｌ（ｌｉｖｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ；肝臓特異的）特異的アイソザイム、およびＲ（ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ；赤血球）特異的アイソザイムを生成する。Ｍ遺伝子内の単一エキソンのスプライシングにより、たいていの成人組織に見られるＭ１アイソザイム、および、胎児組織に存在し、かつ腫瘍で再発現することが見出されているＭ２アイソザイムが生成される。したがって、胚発生後に、成人組織は、ＰＫ−Ｍ１アイソザイム、または組織特異的なＬもしくはＲアイソザイムのいずれかを発現するように転換する。しかしながら、全ての腫瘍または癌系列の細胞株（ＬまたはＲアイソザイムのいずれかを典型的には発現するものを含む）において、ＰＫ遺伝子の発現は、完全にＭ２アイソフォームに戻っている。
ＰＫは４つの同一の単量体から構成される四量体酵素であり、その単量体は、最終の四量体構造において二量体の二量体を形成する。ヒトでは、Ｍ２、Ｌ、およびＲアイソザイムは、フルクトース−１，６−ビスリン酸（ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＦＢＰ）によって活性化される。ＦＢＰは、２つの二量体の接点にあるフレキシブルループ領域に結合する。ＰＫの活性化は、ホスホエノールピルビン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌ ｐｙｒｕｖａｔｅ；ＰＥＰ）に対する高い親和性を示す状態に該酵素をシフトさせる。一方、Ｍ１アイソフォームはＦＢＰによっては調節されず、ＰＫの活性化状態に類似する高い親和性のＰＥＰへの結合のみを示す。
腫瘍細胞が遂げる代謝的変換は、細胞の迅速な成長および増殖のために必要な生化学的前駆物質を供給するために必要である。
様々なホスホチロシンペプチドが活性化ループの近くでＰＫ−Ｍ２に結合することができ、その結果として該酵素からのＦＢＰの除去が生じ、それによりＰＫ−Ｍ２の活性が効率的にダウンレギュレートされる。ＰＫ−Ｍ２が活性化されているときには、グルコースはピルビン酸に変換される。しかしながら、ＰＫ−Ｍ２が不活性化されているときには、解糖中間体の蓄積が生じ、該中間体は、細胞の成長および増殖のために必要とされるヌクレオチドおよび脂質の生合成に充てられ得る。
また、ＰＫ不全はＧ６ＰＤ不全に次いで、酵素不全による溶血性貧血の二番目に多い原因である。ＰＫ不全を伴う患者では、該酵素の不全レベルにおいて、経路中に代謝阻害が生じる。該代謝阻害の近位の中間的な副生成物および様々な解糖系代謝産物が赤血球内に蓄積すると共に、そのような細胞では、乳酸やＡＴＰなどの経路中の遠位の生成物が枯渇する。ＡＴＰの不足は、赤血球膜における陽イオン勾配を乱してカリウムおよび水の損失をもたらす。そしてそれが細胞の脱水、収縮、および鋸歯状化（ｃｒｅｎａｔｉｏｎ）を引き起こし、赤血球の早まった破壊に繋がる。重度のＰＫ不全を伴う患者の生存は、ＰＫ−Ｍ２アイソザイムの代償性発現に依存する。ＰＫ−Ｍ２アイソザイムは赤血球（赤血球では、ＰＫ−Ｍ２はＲアイソザイムである）を含む様々な組織に広く分布している。
したがって、ＰＫ−Ｍ２の新規活性化剤が望まれる。
本発明は、ヒトピルビン酸キナーゼのＭ２アイソフォームの活性化剤となる化合物を提供する。加えて、本発明は、それらの化合物を含む組成物、および、癌の治療または予防における治療剤としてそれらの化合物を使用する方法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ１およびＲ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｌは、アミノ基を含むリンカーである。）
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2012505247
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物または塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、癌に罹患している哺乳動物に対して、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌の治療方法を提供する。
本発明はさらに、Ｒ型ピルビン酸キナーゼのダウンレギュレーションと関連するある種の貧血の治療方法を提供する。
図１Ａは、本発明の一つの実施形態によって、化合物１がＰＫＭ２のＰＥＰに対する親和性を上昇させたことを示している。 図１Ｂは、ＡＤＰのキネティクスに対する化合物１の影響の減小を示している。 図２は、本発明の別の実施形態によった、化合物１のＰＫＭ１への選択性を示している。 図３は、ｑＨＴＳのデータ、および、本出願におけるそのクラス分けスキームのランク付けの基準を示している。 図４Ａは、本発明の別の実施形態によって、化合物６６がＰＫＭ２のＰＥＰに対する親和性（ｔｈｅｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ）を上昇させたことを示している。 図４Ｂは、ＡＤＰのキネティクスに対する化合物６６の影響の減小を示している。 図５は、本発明の一つの実施形態によった、化合物６６のＰＫＭ２への選択性を示している。
一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ１およびＲ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｌは、アミノ基を含むリンカーである。）
の化合物（但し、Ｒ１およびＲ２はジメトキシフェニルではなく、かつ、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時に４−メチルフェニルではない。）、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
一つの実施形態では、Ｌは直鎖状アミノ基、環状アミノ基、またはそれらの組み合わせである。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は式（Ｉａ）：
Figure 2012505247
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
ＸはＣＨまたはＮである。）
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
具体的な実施形態では、上述の実施形態の化合物または塩は、
Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＦからなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦである、
化合物である。
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレンジオキシ、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ、Ｒ３〜Ｒ１０はＨである。
上述の化合物の特定の実施形態では、ＸはＮである。
上述の化合物の好ましい実施形態では、ｎは１である。
上述の化合物の具体例としては、Ｒ１がフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４，２−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジフルオロ−４−プロピルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、２−ピリジル、２−ピリジル−１−オキシド、２−（ボロン酸）フェニル、３−（ボロン酸）フェニル、および４−（ボロン酸）フェニルからなる群から選択される化合物が挙げられ、好ましくは、Ｒ１が２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から選択される化合物が挙げられる。
一つの実施形態では、式Ｉａの化合物の具体例は、Ｒ１がヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピリミジニル、２−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、４−ピリミジニル、４−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、５−ピリミジニル、５−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、および２−ピラジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択されるものである。
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｉｎｙｌ））、５−ベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシニル、７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４−オキサジニル）、２−ナフタレニル、６−（２，２−ジメチルクロマニル）、５−（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、または４−メトキシフェニルであり、好ましくは６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である。
上述の実施形態にしたがって、化合物の具体例としては、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、ＸがＮであり、ｎ＝１であり、かつＲ３〜Ｒ１０がＨであり、かつ、Ｒ１およびＲ２が以下の通りであるものが挙げられる。
Ｒ１が４−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１およびＲ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１およびＲ２が４−メトキシフェニルである；
Ｒ１が４−シアノフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が３−フルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２−フルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，５−ジフルオロ−３−プロピルフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が３−（トリフルオロメチルフェニル）であり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が３−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が４−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２−ピリジルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２−ピリジル−１−オキシドであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が２，６−ジフルオロフェニルである；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が５−ベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシニルである；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が２−ナフタレニルである；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，２−ジメチルクロマニル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が５−（１−メチル−１Ｈ−インドリル）である；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）である；あるいは、
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である。
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、ＸはＣＨである。好ましい実施形態では、ｎは１である。これらの実施形態のいずれにおいても、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はＨであることが好ましい。そのような化合物の例としては、Ｒ１が４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４，２−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ、３−クロロ−２−フルオロ、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および２−ニトロフェニルからなる群から選択される化合物が挙げられ、特に、Ｒ１が２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から選択される化合物が挙げられる。これらの化合物の一つの実施形態では、Ｒ２は３，４−エチレンジオキシフェニルである。
式Ｉａの化合物の別の実施形態は、式（Ｉｂ）：
Figure 2012505247
の化合物である。
さらなる実施形態および請求項１２の化合物または塩において、化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ３〜Ｒ１０はＨまたはメチルであるか、Ｒ３〜Ｒ６ならびにＲ９およびＲ１０はＨまたはメチルであり、かつＲ７はＣ＝Ｏを形成するか、あるいは、Ｒ３〜Ｒ８はＨまたはメチルであり、かつＲ９およびＲ１０はＣ＝Ｏを形成する。）の化合物である。
式（Ｉｃ）の化合物の一つの実施形態では、（ｉ）Ｒ５はメチルであり、かつＲ３、Ｒ４、およびＲ６〜Ｒ１０はＨであるか；（ｉｉ）Ｒ６はメチルであり、かつＲ３〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０はＨであるか；（ｉｉｉ）Ｒ３はメチルであり、かつＲ４〜Ｒ１０はＨであるか；（ｉｖ）Ｒ４はメチルであり、かつＲ３およびＲ５〜Ｒ１０はＨであるか；（ｖ）Ｒ３〜Ｒ８はＨであり、かつＲ９およびＲ１０はＣ＝Ｏを形成するか；あるいは、（ｖｉ）Ｒ３〜Ｒ６ならびにＲ７およびＲ８はＨであり、かつＲ７およびＲ８はＣ＝Ｏを形成する。
式Ｉの化合物の一つの実施形態では、Ｌはアルキレンジアミノ基、シクロアルキルアミノアミノ、またはシクロアルキルアミノアルキルアミノである。この実施形態の化合物の例としては、ＬがＮ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）、
Figure 2012505247
である化合物が挙げられる。上記化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１は２，６−ジフルオロフェニルであり、かつＲ２は６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である。
別の実施形態では、本発明は式ＩＩ：
Figure 2012505247
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
の化合物（但し、Ｒ１１がメチルであり、Ｒ１２がメチルまたはアリルであり、かつＲ１４〜Ｒ１６がＨである場合、Ｒ１３はメトキシおよびフルオロではない。）、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
式ＩＩの化合物の一つの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、ＨおよびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択される。
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつ、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。
ここで、式ＩまたはＩＩの化合物のために本明細書で一般に使用されている専門用語について述べる。用語「アルキル」が意味するのは、直鎖または分岐鎖のアルキル置換基であって、例えば１個から約６個の炭素原子、好ましくは１個から約４個の炭素原子、より好ましくは１個から２個の炭素原子を含むものである。そのような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」が意味するのは、それが結合するフェニル基に融合している環状アルキレン基であって、例えば約３個から約５個の炭素原子（ｃａｒｂｏｎ ａｔｍｓ）、好ましくは約３個から約の炭素原子を含有するものである。そのような置換基の例としては、フェニルと一緒になった、ジヒドロインデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」が意味するのは、直鎖状アルケニル置換基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、例えば約２個から約６個の炭素原子（分岐鎖アルケニルは約３個から約６個の炭素原子である）、好ましくは約２個から約５個の炭素原子（分岐鎖アルケニルは約３個から約５個の炭素原子であることが好ましい）、より好ましくは約３個から約４個の炭素原子を含有するものである。そのような置換基の例としては、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」が意味するのは、直鎖状アルキニル置換基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ、例えば２個から約６個の炭素原子（分岐鎖アルキニルは約３個から約６個の炭素原子である）、好ましくは２個から約５個の炭素原子（分岐鎖アルキニルは約３個から約５個の炭素原子であることが好ましい）、より好ましくは約３個から約４個の炭素原子を含有するものである。そのような置換基の例としては、プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、イソブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」が意味するのは、環状アルキル置換基であって、例えば約３個から約８個の炭素原子、好ましくは約４個から約７個の炭素原子、より好ましくは約４個から約６個の炭素原子を含有するものである。そのような置換基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、用語「シクロアルキル」と同様の意味であるが、１つ以上の二重結合が存在している。そのような置換基の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。環状アルキル基は置換されていなくてもよいし、あるいはメチル基、エチル基などのアルキル基でさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環または二環の５員または６員芳香環系であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものをいう。好適な単環のヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フラニル、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基における任意の可能な位置においてスルホンアミド基に結合できる。例えば、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）基は、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）基の２位または３位において結合できる。ピリジル基は、ピリジル基の２位、３位、または４位において結合できる。好適な二環のへテロシクロアリール基としては、単環のヘテロシクロアリール環がＣ６−Ｃ１０アリール環に融合したものが挙げられる。二環のへテロシクロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、およびイソキノリンが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書で挙げているような１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されていてもよく、ここで該任意の置換基は、ヘテロアリール基における任意の開いた位置において存在し得る。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリールオキシド」とは、酸化されたヘテロアリール基（該用語は、本明細書で定義される通りである）であって、ヘテロアリール基を構成するヘテロ原子のうちの１つ以上が酸化されているものをいう。ヘテロアリールオキシド基の非限定的な例としては、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジンＮ−オキシド、およびピラジンＮ−オキシドが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」とは、環状の基であって、芳香族であっても非芳香族であってもよく、あるいは飽和または非飽和であってもよく、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの１つ以上のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、プリニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、ベンゾキサゾリル、モルホリニル、チオホルホリニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」が意味するのは、例えばフッ素、臭素、塩素、およびヨウ素などのＶＩＩＡ族から選択される置換基である。
用語「アリール」とは、当該技術分野において通常理解されているような、非置換または置換の芳香族炭素環式の置換基のことをいい、用語「Ｃ６−Ｃ１０アリール」としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。用語「アリール」は、平面的であって、かつヒュッケル則にしたがって４ｎ＋２個のπ電子を含む環状の置換基に適用されることが理解される。
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２はメチルであり、Ｒ１３は２−フルオロまたはクロロであり、かつＲ１４〜Ｒ１６はＨである。
式ＩＩの化合物の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、Ｒ１３はＨ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、４−ＣＦ３、４−メチル、または４−メトキシであり、かつＲ１４〜Ｒ１６はＨである。Ｒ１１およびＲ１２の例はメチルであり、Ｒ１３およびＲ１４の例は、２−フルオロおよび４−フルオロ、２−フルオロおよび６−フルオロ、２−フルオロおよび３−フルオロ、２−クロロ（ｃｈｏｒｏ）および６−フルオロ、２−フルオロおよび３−メチル、２−フルオロおよび４−メチル、２−フルオロおよび４−ＣＦ３、ならびに２−フルオロおよび４−メトキシであり、かつＲ１５およびＲ１６の例はＨである。
式ＩＩの化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、Ｒ１３〜Ｒ１５は２−フルオロ、３−フルオロ、および４−フルオロであり、かつＲ１６はＨである。式ＩＩの化合物の別の具体的な実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、Ｒ１３〜Ｒ１６は２−フルオロ、３−フルオロ、５−フルオロ、および６−フルオロである。
本発明はまた、上述の実施形態のいずれかの化合物または塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ１およびＲ２はアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｌは、アミノ基を含むリンカーである。）
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
該方法の一つの実施形態では、該化合物は、式Ｉａ：
Figure 2012505247
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２はアリール、フェニル、またはヘテロアリールであり、該アリール、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは
Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
ＸはＣＨまたはＮである。）
の化合物である。
本発明はさらに、ヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩＩ：
Figure 2012505247
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患を治療するための医薬の製造における化合物または医薬的に許容されるその塩の使用であって、該化合物は、式Ｉ：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ１およびＲ２はアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｌはアミノ基を含むリンカーである。）
の化合物であるか、
式Ｉａ：
Figure 2012505247
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２はアリール、フェニル、またはヘテロアリールであり、該アリール、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
ＸはＣＨまたはＮである。）
の化合物であるか、あるいは、
式ＩＩ：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
の化合物である、
使用を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉｄ：
Figure 2012505247
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ボロン酸、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいは一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、かつ、
ＸはＣＨまたはＮである。）
によって表される化合物（但し、（１）ＸがＮであり、ｎ＝１であり、かつＲ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合、または、ＸがＮであり、ｎ＝１であり、かつＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの一つがアルキルである場合、Ｒ１はジメトキシフェニルではなく、かつ、（２）Ｒ１およびＲ２の両方が４−メチルフェニルではない。）、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＦからなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦである。
式（Ｉｄ）の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、アルキレンジオキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、かつ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はＨである。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、ＸはＮであり、かつｎは１〜３である。好ましい実施形態では、ｎは１である。好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４，２−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２−（ボロン酸）フェニル、３−（ボロン酸）フェニル、および４−（ボロン酸）フェニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から選択される。
式（Ｉｄ）の好ましい実施形態では、Ｒ２は３，４−エチレンジオキシフェニルである。
式（Ｉｄ）の化合物のある好ましい実施形態において、本発明は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−メチルフェニルフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２−メチルフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル（ｍｅｔｈｌ）フェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２−（ボロン酸）フェニルスルホニル）ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（３−（ボロン酸）フェニルスルホニル）ピペラジン、および１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−（ボロン酸）フェニルスルホニル）ピペラジンからなる群から選択される化合物を提供する。
２−（ボロン酸）フェニル、３−（ボロン酸）フェニル、および４−（ボロン酸）フェニルなる用語は、式：
Figure 2012505247
（式中、フェニル基は、フェニル環の２位、３位、または４位においてスルホニル基に結合している。）の基を示すことが理解されるであろう。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの一つは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、かつＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの二つはＨである。ある好ましい実施形態では、本発明は、１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチルピペラジン、または１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ジオキシン−６−イルスルホニル）−３−メチルピペラジンからなる群から選択される化合物を提供する。Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの一つがＣ１−Ｃ１０アルキルである場合、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるＲ３、Ｒ４、またはＲ５が結合している炭素が不斉炭素中心であることが理解されるであろう。
本発明は、不斉中心を有する化合物が、実質的に純粋なそのエナンチオマー、そのラセミ混合物、または任意の比率でその２つのエナンチオマーを含有する混合物である実施形態を企図している。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの一つはＦである。それらの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの二つは独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいは、Ｒ５がＦである場合、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってＣ＝Ｏであり得る。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってＣ＝Ｏであり得る。それらの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。具体的な実施形態では、本発明は、１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ジオキシン−６−イルスルホニル）−３−オキソピペラジンである化合物を提供する。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピリミジニル、２−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、４−ピリミジニル、４−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、５−ピリミジニル、５−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、および２−ピラジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１は、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、および４−ピリジル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される。それらの実施形態では、Ｒ２は３，４−エチレンジオキシフェニルであることが好ましい。
式（Ｉｄ）のある実施形態では、ＸはＣＨであり、かつｎは１〜３である。好ましい実施形態では、ｎは１である。それらの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書において以前に定義した通りである。具体的な実施形態では、本発明は、１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ジオキシン−６−イルスルホニル）−ピペリジンである化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：
Figure 2012505247
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＣＯＲ１０、ＳＣＯＲ１０、ＯＣＯＲ１０、Ｂ（ＯＨ）２、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１０、およびＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＣＯＲ１０、ＯＣＯＲ１０、ＳＣＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
により表される化合物（但し、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８がメチルまたはアリルである場合、Ｒ９はメトキシまたはフルオロではない。）、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
式（ＩＩａ）のある実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＣＯＲ１０、ＳＣＯＲ１０、ＯＣＯＲ１０、Ｂ（ＯＨ）２、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＮＣＯＲ１０、およびＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＣＯＲ１０、ＯＣＯＲ１０、ＳＣＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、Ｒ１０およびＲ１１は、ＨおよびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択される。好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはハロゲンからなる群から選択され、Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、かつ、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択される。
式（ＩＩａ）のある実施形態では、Ｒ９は２−フルオロである。それらの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｂｒ、エテニル、エチル、プロペニル、およびプロピルからなる群から選択され、かつＲ８はメチルである。具体的な実施形態では、本発明は、４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、２−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、２−エチル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、４−メチル−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、および２−イソプロピル４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）オンからなる群から選択される化合物を提供する。
本発明はさらに、患者におけるヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患を治療するための医薬の製造における化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、式Ｉ：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ１およびＲ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｌはアミノ基を含むリンカーである。）
の化合物であるか、
式Ｉａ：
Figure 2012505247
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２はアリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、該アリール、フェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは、
Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
ＸはＣＨまたはＮである。）
の化合物であるか、あるいは、
式ＩＩ：
Figure 2012505247
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
の化合物である、
該化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、式ＩＩＩ：
Figure 2012505247
（式中、Ｒ２１およびＲ２２はアリールであり、該アリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＣＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＳＣＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２３およびＲ２４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｆ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、およびＣＦ３である。）
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
式ＩＩＩの一つの実施形態では、本発明は以下の化合物：
Figure 2012505247
またはその塩を提供する。
本発明はさらに、医薬的に許容される担体、および上記の化合物または塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ヒトＰＫＭ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の上記の化合物または塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、ヒトＰＫＭ２の活性化に反応する疾患を治療するための医薬の製造における、上記の化合物または塩の使用を提供する。
語句「医薬的に許容される塩」は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成される非毒性の塩を包含することを意図する。一般に、そのような塩は、遊離の酸または塩基の形態のそれらの化合物を、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中の化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５、および、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に見られる。
好適な塩基としては、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基などの無機塩基（例：ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどの金属陽イオンを含む塩基）が挙げられる。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、脂肪酸、長鎖脂肪酸などの有機酸が挙げられる。酸性部分を有する本発明の化合物の好ましい医薬的に許容される塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。塩基性部分（例：ピリジル基）を有する本発明の化合物の好ましい医薬的に許容される塩としては、塩酸塩および臭化水素塩が挙げられる。酸性または塩基性の部分を含有する本発明の化合物は、遊離の塩基または酸の形態、あるいは医薬的に許容されるその塩の形態において有用である。
塩が全体として医薬的に許容されるものである限り、および、対イオンが全体としての塩に望ましくない性質を寄与しない限り、本発明の任意の塩の一部分を形成する特定の対イオンは通常、重要なものではないことを理解すべきである。
上記の化合物および塩は、溶媒和物を形成してもよく、あるいは、無水形態などの実質的に錯体化していない形態で存在してもよいことをさらに理解されたい。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、分子複合体であって、結晶化溶媒などの溶媒分子が結晶格子に組み込まれているものをいう。溶媒和物に組み込まれている溶媒が水である場合、その分子複合体は水和物と呼ばれる。医薬的に許容される溶媒和物としては、水和物、アルコラール付加物（メタノール付加物およびエタノール付加物など）、アセトニトリル付加物などが挙げられる。これらの化合物はまた、多形の形態で存在することもできる。
本発明はさらに、医薬的に許容される担体、および本明細書に記載した少なくとも一つの化合物または塩を含む医薬組成物に関する。
医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性のもの、および、使用条件下において、有害な副作用または毒性を有しないものであることが好ましい。
担体の選択は、選択された特定の本発明の化合物によって、および、組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的には決定されるであろう。したがって、本発明の医薬組成物について多様な好適な製剤が存在する。経口投与用、エアロゾル投与用、非経口投与用、皮下投与用、静脈投与用、筋肉内投与用、腹腔内投与用、くも膜下腔内投与用、直腸投与用、および膣内投与用の以下の製剤は単に例示であり、何ら限定的なものではない。
医薬組成物は非経口的に投与（例：静脈内投与、皮下投与、皮内投与、または筋肉内投与）することができる。したがって、本発明は、非経口投与用の組成物であって、非経口投与のために好適な許容される担体（水性および非水性の等張無菌注射液が挙げられる）中に溶解または懸濁した本発明の化合物または塩の溶液を含むものを提供する。
非経口用組成物のための有効な医薬担体のために必要とされるものは、全体的に見て、当業者によく知られている。例えば、ＢａｎｋｅｒおよびＣｈａｌｍｅｒｓ編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｐｐ．２３８−２５０（１９８２）、および、Ｔｏｉｓｓｅｌ，ＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，第４版，ｐｐ．６２２−６３０（１９８６）を参照。そのような溶液は抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、ならびに、水性および非水性の無菌懸濁液（懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤が挙げられる）を含有してもよい。本発明の化合物または塩は、医薬担体中の生理的に許容される希釈剤（無菌の液体または液体混合物）中で投与されてもよい。該液体としては、水、生理食塩水、含水デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコール（エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール類（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）、ジメチルスルホキシド、グリセロールケタール類（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなど）、エーテル類（ポリエチレングリコール４００など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、医薬的に許容される界面活性剤（石鹸またはデタージェントなど）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の医薬アジュバントを付加したものまたは付加していないものが挙げられる。
非経口用製剤において有用な油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。そのような製剤において有用な油の具体例としては、ピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、およびミネラル油が挙げられる。非経口用製剤における使用のために好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
非経口用製剤における使用のために好適な石鹸としては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が挙げられる。好適なデタージェントとしては、（ａ）例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウムおよびハロゲン化アルキルピリジニウムなどの陽イオン性デタージェント、（ｂ）例えばアルキル、アリール、およびオレフィンのスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドの硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩などの陰イオン性デタージェント、（ｃ）例えば脂肪族アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー類などの非イオン性デタージェント、（ｄ）例えばアルキル−β−アミノプロピオン酸塩、および２−アルキル−イミダゾリンの第四級アンモニウム塩などの両性デタージェント、ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
非経口製剤は、保存剤および緩衝剤を含有し得る。投与部位における刺激を最小化または除去するために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。そのような製剤における界面活性剤の量は、典型的には、約５〜約１５重量％の範囲であろう。好適な界面活性剤としてはポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、これは例えば、ソルビタンモノオレエートや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子量付加物などである。非経口製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単回投与量または複数回投与量を封入した容器として提供されてもよく、また、注射のために、使用直前に無菌の液体賦形剤（例えば、水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時的な注射用の溶液および懸濁液は、上述した種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
局所製剤は、経皮的な薬剤放出のために有用な局所製剤を含めて、当業者によく知られており、本発明の文脈において皮膚への適用のために好適である。
経口投与のために好適な製剤は、（ａ）希釈剤（水、生理食塩水、またはオレンジジュースなど）に溶解した治療有効量の本発明の化合物などの溶液、（ｂ）固体または顆粒として所定量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ剤、（ｃ）粉末、（ｄ）適当な液体中の懸濁剤、および（ｅ）好適なエマルションから構成され得る。液体製剤は、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を添加したまたは添加していない、水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール）などの希釈剤を含んでもよい。カプセル形態は、例えば界面活性剤、滑剤、および不活性充填剤（ラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなど）を含有する通常のハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンタイプのものであり得る。錠剤形態は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、着香剤、および医薬的に適合性のある賦形剤のうちの１つ以上を含み得る。ロゼンジ形態は、香味料（通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中の活性成分、ならびに、活性成分に加えて、不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなど）中に活性成分を含む芳香錠、エマルション、およびゲルなどを含み得、このような賦形剤は当該技術分野で公知である。
本発明の化合物または塩は、単独で、または他の好適な成分との組み合わせで、吸入を通じて投与されるエアロゾル製剤に調製され得る。該化合物は、界面活性剤および推進剤と共に、微細に分割された形態で供給されることが好ましい。活性化合物の典型的な割合としては、０．０１重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１０重量％である。界面活性剤は当然ながら非毒性であるべきであり、また、推進剤中で可溶性であることが好ましい。そのような界面活性剤のうちの代表的なものとしては、６個〜２２個の炭素原子を含有する脂肪酸（カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸、オレイン酸など）と脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物とのエステルまたは部分エステルである。混合または天然グリセリドなどの混合エステルを用いてもよい。界面活性剤は、組成物の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．２５重量％〜５重量％を構成してもよい。組成物の残りの部分は一般には推進剤である。例えば経鼻送達用のレシチンといった担体を所望により含めることもできる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧された推進剤中に入れることができる。それらはまた、ネブライザー中またはアトマイザー中など、非加圧式の製剤用の医薬として製剤化されてもよい。そのような噴霧製剤は、粘膜に噴霧するように使用され得る。
付加的には、本発明の化合物または塩は、乳化性基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することにより、坐剤として製され得る。膣投与のために好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーの処方として提供され得る。
上述した医薬組成物に加えて、本発明の化合物または塩は、シクロデキストリン包接錯体などの包接錯体、またはリポソームとして製剤化され得ることが当業者には理解されるであろう。リポソームは、該化合物を特定の組織（リンパ組織、または癌性の肝細胞など）にターゲティングするのに役立つ。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を増加させるためにも使用され得る。本発明において有用なリポソームとしては、エマルション、フォーム、ミセル、不溶性単分子層、液体結晶、リン脂質分散体、ラメラ層などが挙げられる。それらの製剤において、送達されるべき活性剤は、単独で、または、好適な化学療法剤との組み合わせで、リポソームの部分として組み込まれている。したがって、所望の本発明の化合物またはその塩で充たされたリポソームを、具体的な組織タイプ、例えば肝細胞の部位に向かわせることができ、そこへリポソームは選択された組成物を送達する。本発明において使用するためのリポソームは、ベシクルを形成する標準的な脂質から形成される。該脂質としては、一般には、中性および負の電荷のリン脂質およびステロール（コレステロールなど）が挙げられる。脂質の選択は一般には、例えば、リポソームのサイズ、および血流中でのリポソームの安定性の考慮に左右される。例えばＳｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｅｎｇ．，９，４６７（１９８０）、ならびに米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号、第４，８３７，０２８号、および第５，０１９，３６９号に記載されているような、リポソームを調製するための様々な方法が利用できる。特定の組織タイプの細胞へのターゲティングのために、リポソームに組み込まれるリガンドは、例えば、標的とする組織タイプの細胞表面決定因子に特異的な抗体またはその断片を含み得る。本発明の化合物または塩を含有するリポソーム懸濁液は、投与の様式、送達されている剤、および治療されている疾患のステージに応じて変動する投与量で、静脈内投与、局部（ｌｏｃａｌｌｙ）投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与などをされ得る。
好適な投与量および投与レジメンは、当業者に公知の従来の範囲検出技術（ｒａｎｇｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）によって決定することができる。一般に、治療は化合物の最適な投与量未満の少ない用量で開始される。その後、その環境のもとでの最適な効果に達するまで、少量の増分で用量は増加される。本発明の方法は典型的には、個人の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜約３００ｍｇの１つ以上の上述の化合物を投与することを伴う。
本発明はさらに、哺乳動物におけるＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、該疾患に罹患している哺乳動物に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。一つの実施形態では、本発明は、ＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉａ：
Figure 2012505247
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２は、アリール、フェニル、またはヘテロアリールであり、該アリール、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ボロン酸、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
Ｒ６〜Ｒ１０はＨであり、かつ、
ＸはＣＨまたはＮである。）
によって表される化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩＩ：
Figure 2012505247
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１７、およびＳＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
によって表される化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
ＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患は、癌または貧血であり得る。癌は任意の適切な癌であってよく、例えば、腎癌、卵巣癌、乳癌、ＣＮＳ癌、白血病、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、または黒色腫であり、特には、腎癌、ＣＮＳ癌、乳癌、および卵巣癌である。貧血は任意の適切な貧血であってよく、例えば、ヒト赤血球のＲ型ピルビン酸キナーゼ不全などの溶血性貧血である。
本発明はさらに、ＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物または塩の使用を提供する。該医薬は典型的には本明細書に記載されるような医薬組成物である。
疾患状態、特にはＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療のために、本発明の方法において有用であろう化合物を用い、それをヒトに投与する、好適な方法が利用できることを当業者は理解するであろう。一つよりも多くの経路を特定の化合物を投与するために使用することができるが、特定の経路が別の経路よりも即効的かつ有効な反応を提供することがあり得る。したがって、説明した方法は単に例示であり、何ら限定的なものではない。
本発明にしたがってヒトに投与される投与量は、所望の反応を生じさせるのに十分なものであるべきである。そのような反応としては、治療が所望されるＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の悪影響の好転または予防、あるいは、所望の効果の惹起が挙げられる。用量は、ヒトの年齢、状態、および体重、ならびにそのヒトにおける癌の由来、具体的な種類、および癌の程度を含む様々な要因に依存するであろうことを当業者は認識するであろう。投与量の大きさは、投与の経路、タイミング、および頻度、ならびに、特定の化合物の投与に付随する可能性がある何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度、そして所望の生理的な効果によっても決定されるであろう。様々な状態または疾患状態は、複数回の投与を伴う長期的な治療を必要とし得ることを当業者は理解するであろう。
本発明の化合物は任意の好適な方法によって作製することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミド類は、スキーム１に詳述されるような一連のカップリング反応、脱保護、および第二のカップリング反応によって製造された。具体的には、トリエチルアミンの存在下、０℃で、塩化メチレン中のモノｂｏｃ保護されたピペラジンを多くのアリールスルホニルクロリドにカップリングして、必要とされるｂｏｃ保護されたＮ−アリールスルホンアミドを得た。これらの中間体を塩化メチレン中のＴＦＡを用いて０℃で脱保護し、続いて第二のアリールスルホニルクロリドにカップリングして、Ｎ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドアナログを得た。全ての最終化合物を分取スケールのＨＰＬＣによって精製した。これらの手順の収率は典型的には高いものであった。同様の手順を用いて、異なる環の大きさの環状ジアミン（アナログ３１）、直鎖状ジアミン（アナログ３２〜３６）、内部の第二級アミンおよび環外アミンを有する環系（アナログ３７〜４４）、ならびに様々に置換されたピペラジンを有するアナログ（アナログ４５〜４７）を含む各々のアリールスルホンアミド部分の間の代替的な連結反応を調べた（スキームは示していない）。リード構造と類似する関連するスルホン誘導体のいくつかは、スキーム２にしたがって作った。それらの誘導体を合成するために、Ｎ−ｂｏｃ−４−ブロモピペリジンを塩基性のＤＭＦ中の様々なアリールスルフィドで処理し、適当に置換されたチオールエーテルを得た。スルホンへの酸化は、０℃での塩化メチレン中のｍＣＰＢＡとの反応により達成した。ｂｏｃ脱保護の後、第二級アミンを様々なアリールスルホニルクロリドにカップリングし、４−（アリールスルホニル）−１−（アリールスルホニル）ピペリジンアナログ（アナログ２０および３０で表す）を得た。ピペラジン−２−オンのコアを有するＮ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドアナログをスキーム３にしたがって作製した。これらの誘導体は、ピペラジン−２−オンを、遊離のアミン部分に選択的にカップリングする１当量の様々なアリールスルホニルクロリドで処理することを通じて取得した。得られた中間体を、−７８℃でＴＨＦ中のＬＨＭＤＳを用いてアミドを脱プロトン化し、続いて様々なアリールスルホニルクロリドを添加することにより、１，４−ビス（アリールスルホニル）ピペラジン−２−オンに変換し、所望の生成物を良好な収率で生成した（アナログ４９および５０で表す）。
Figure 2012505247
Figure 2012505247
Figure 2012505247
式ＩＩの化合物、すなわちチエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノンおよびアナログは、以下の通りに製造した。ＮＣＧＣ０００３１９５５ ６６の化学合成に必要な反応順序（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）はスキーム４に従った。いくつかの市販のチオフェン−２−カルバルデヒドを０℃でナトリウムエトキシド中のエチル２−アジドアセテートと反応させ、対応する２−アジド−３−（チオフェン−２−イル）アクリレートを得た。この中間体をｏ−キシレン中で還流することにより、良好な収率でコアとなるチエノピロールを得た。ヴィルスマイヤー・ハック反応を用いて、置換されたエチル６−ホルミル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを形成した。代替的な位置化学的なアシルの挿入の示唆はなかった。一連の実験を通じて、合成を始める前に、ピロール窒素のアルキル化が必要であった。これは、塩基性のＤＭＦ中でのヨウ化アルキルでの処理を通じて達成した。合成の残り部分は、還流した２−エトキシエタノール中におけるヒドラジンでの処理を通じたピリダジノンの形成、ならびに、塩基性ＤＭＦ中における様々なアルキルおよびベンジルブロミドを用いたアミド窒素のアルキル化を伴っていた。アミド窒素のアリール化についても、Ｂｕｃｈｗａｌｄおよび共同研究者によって開発された銅触媒下での処理（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２３，７７２７−７７２９）を通じて調べられた。
Figure 2012505247
この反応順序において５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを開始試薬として利用することが、多くのアナログの合成の精緻化における要点であった（スキーム５）。２−ブロモの最終生成物から、我々は多くの変換を行った。ヨウ化銅存在下、１，４−ジオキサンを還流しながらナトリウムメトキシドで処理することにより、良好な収率で２−メトキシ誘導体７１が得られた。アセトアミドの挿入のために銅触媒を再び用いて、ＮＨＡｃ誘導体８４を直接取得した。ニトリルアナログ８２は、上昇した温度において該ブロミドをＤＭＦ中のＣｕＣＮで処理することにより達成した。パラジウム（０）触媒、一酸化炭素、およびトリエチルアミンのＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ溶液は、８３のメチルエステル部分を挿入するための良好なストラテジーであることが立証された。最終生成物中のチオフェンの５位に様々な置換基を有する化合物を得るために、ビニルまたはイソプロペニルのいずれかのボロン酸ピナコールエステルを従来の鈴木・宮浦カップリングに導入して、還元下でエチルまたはイソプロピル誘導体６８および６９を生じる誘導体を得た。開始ブロミドと同一の還元条件を用いて、試験用のアナログ７０を得た。グリニャール試薬の生成は、金属−ハロゲン交換を通じて達成し、この中間体を０℃でホウ酸トリメチルに曝露し、続いて０．１Ｎ水性ＨＣｌ中で処理することによりボロン酸アナログ８６を得た。代替的には、ホルムアルデヒドでグリニャール試薬をクエンチすることにより第二級アルコール８８を得、これをＤＭＳＯ中のＩＢＸでさらに酸化してケトン８７とした。ＤＭＦ中、１４０℃において該ブロミドを銅（Ｉ）ブロミドを伴うナトリウムメタンチオレートで処理することによりチオールエーテル７２を得、ｍＣＰＢＡ酸化によりスルホキシド７３およびスルホン７４を生じさせた。これらはクロマトグラフ法により分離可能であった。
Figure 2012505247
６位におけるアルデヒド部分の挿入後、適切なヘテロ環２位に対してニトロ化した（スキーム６）。室温において、エタノール中で進行させることでピリダジノン環の形成がよりより容易となった。
Figure 2012505247
水素結合供与体をコア構造に挿入するために、非置換の誘導体７１をチオフェン環の２位で第二のヴィルスマイヤー−ハック反応に導入し（ｅｎｅｒｅｄ）、アルデヒド８４を得た（スキーム７）。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いてこの物質を還元することにより、試験用のアルコール８８を得た。
Figure 2012505247
また、ピリダジノン環上において、またはピリダジノン環に対して、直接的に改変を行った。この環系の６つの位置は、修飾を受け入れる唯一の位置であった。孤立した非置換炭素において置換基を付加できるかどうかを調べるために、メチルグリニャール試薬の添加および生じた第二級アルコールのＩＢＸ酸化により、アルデヒドをメチルケトンに変換した（スキーム８）。この中間体から、スキーム１のステップｉｖからｖｉを用いて、我々のリード化合物の６メチルバージョンを得た。二つ目の考察は、ピリダジノンからピリミジノンの環系への変更である（スキーム９）。これを達成するために、エチル４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート中間体のニトロ化は、ピロール環の６位で生じるという我々の観察を活かした。ニトロ基の還元は、酸性ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の塩化スズ（ＩＩ）での処理により達成し、上昇した温度におけるギ酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａ ｆｏｒｍａｔｅ）およびホルムアミドとの縮合によりピリミジノン環を形成した。アミド窒素のベンジル化は、同様の条件下で生じた。
Figure 2012505247
Figure 2012505247
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、当然ながら、それらが本発明の範囲を多少なりとも限定しているとは考えてはならない。
別段の記載がない限り、全ての反応は、乾燥ガラス器具内の乾燥アルゴンまたは窒素の雰囲気下で行った。示した反応温度は反応槽の温度のことをいい、室温（ＲＴ）は２５℃である。全ての溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から（ｆｏｒｍ）購入した無水のクオリティのものであり、そのまま使用した。市販の開始物質および試薬はＡｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、およびＡｃｒｏｓから（ｆｏｒｍ）購入し、そのまま使用した。
実施例１
本実施例は、一つの実施形態に従った本発明の化合物の一般的な製造方法を示す。
空気または水分に敏感な全ての反応は、オーブン乾燥したガラス製品を用いて、窒素の陽圧下で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホラミド（ｆｏｒａｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノールおよびトリエチルアミンなどの無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入することにより入手した。予備的な精製は、Ｗａｔｅｒｓの半分取ＨＰＬＣ上で行った。用いたカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５ミクロン、３０ｘ７５ｍｍ）であり、流量は４５ｍＬ／分であった。移動相はアセトニトリルおよび水（それぞれ、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）から構成されていた。８分間にわたる１０％から５０％のアセトニトリルの勾配を精製の間に用いた。画分の取得は、ＵＶ検出（２２０ｎＭ）によって誘発した。解析的な分析をＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）上で行った。方法１：１ｍＬ／分の流量、８分のランタイムで、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）中の４％から１００％のアセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含有する）の７分間の勾配を用いた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（３ミクロン、３ｘ７５ｍｍ）を５０℃の温度で用いた。方法２：１ｍＬ／分の流量、４．５分のランタイムで、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）中の４％から１００％のアセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含有する）の３分間の勾配を用いた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｐｈｅｎｙｌカラム（３ミクロン、３ｘ１００ｍｍ）を５０℃の温度で用いた。純度の決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いて行った。質量の決定は、ポジティブモードで、エレクトロスプレーイオン化を伴うＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３溶液についてはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準（０ｐｐｍ）として、あるいはＤＭＳＯ−ｄ６溶液については非重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｈ６、２．４９ｐｐｍ）を用いて、ｐｐｍで報告される。アッセイのための全てのアナログは、両分析方法に基づいて９５％を上回る純度を有していた。高分解能質量分析計は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２１０飛行時間型ＬＣ／ＭＳシステム上で記録した。分子式の確認は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓｈｕｎｔｅｒソフトウェア（バージョンＢ．０２）と共にポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化を用いて達成した。
ほとんどのビス−スルホンアミドは、スキーム１〜３に示した１の合成によって例示される、３ステップ、ツーポットの手順（方法Ａおよび方法Ｂ）で合成した。
方法Ａ：
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（３７５μｌ、２．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いて２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホニルクロリド（３４６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。反応液を氷浴中で１時間撹拌した後、飽和した水性塩化アンモニウム（〜３ｍＬ）で反応を停止させた。有機層を飽和した塩化アンモニウムで２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。次いで９５／５〜５／９５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１−ｂｏｃ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジンを白色粉末として得た（５１６ｍｇ、収率８９％）。
方法Ｂ：
１−Ｂｏｃ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）ピペラジン（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、溶液を氷浴中で撹拌した。反応はＴＬＣによりモニタリングし、１時間後に完了した。溶液を氷浴から取り出し、溶媒を真空中で除去して１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジンのＴＦＡ塩を得、これを精製せずに次のステップに用いた。油性の残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（５８０μｌ、４．１６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、続いて４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２３６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。進行はＴＬＣによりモニタリングし、１時間後に完了を示した。飽和した水性塩化アンモニウム（〜３ｍＬ）を用いて反応を停止させた。有機層を飽和した塩化アンモニウムで２度、ブラインで１度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。次いでＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
スルホン３０の合成
４−ブロモ−１−ｂｏｃピペリジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−チオール（３１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。次いで炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、エチルアセテート（〜１０ｍＬ）および水（〜１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和した水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した。粗硫化物をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで固体のｍ−ＣＰＢＡ（７２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、最初のチオールに基づいて２．２当量）を添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌した。次いで懸濁液をろ過し、ろ液を１０％含水ナトリウムチオ硫酸塩、含水重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、９５／５〜５／９５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）の勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所望のスルホンを得た。次いで方法Ｂ（上記を参照）を用いてｂｏｃ基を切断し、（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いることによって）スルホンアミド部分を導入することにより生成物３０を得、これをＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン（１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７４４分；方法２，保持時間：３．８８９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５４．０８７２（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４５４．０８６８）。
１，４−ビス（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン（２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，８Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．１１４分；方法２，保持時間：３．９６１分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４８２．０８１６（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ８Ｓ２に対する計算値４８２．０８１８）。
１，４−ビス（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン（３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８２（ｓ，６Ｈ），２．９１（ｓ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８２８分；方法２，保持時間：３．８９５分。
４−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル（４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．６７１分；方法２，保持時間：３．８７９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４９．０７１６（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４４９．０７１５）。
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン（５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（ｂ，４Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．１１４分；方法２，保持時間：３．９５９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５８．０３８０（Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４５８．０３７３）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン（６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８１３分；方法２，保持時間：３．８９３分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４２．０６７７（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４４２．０６６９）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン（７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８５３分；方法２，保持時間：３．９１１分。ＨＲＭＳ；ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４２．０６６２（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４４２．０６６９）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン（８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７７５分；方法２，保持時間：３．８９１分。ＨＲＭＳ；ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４２．０６６４（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４４２．０６６９）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン（９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７８１分；方法２，保持時間：３．８８９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６０．０５７０（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６０．０５７４）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン（１０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．１３，５．０９Ｈｚ），３．２４−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．０７６分；方法２，保持時間：３．９３６分。ＨＲＭＳ；ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７８．０４９５（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７８．０４８０）。
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン（１１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９２２分；方法２，保持時間：３．９１１分。ＨＲＭＳ；ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４９０．０６９８（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４９０．０６８０）。
１−（２，５−ジフルオロ−４−プロピルフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン（１２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１，５．６７Ｈｚ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１７，５．４８Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．７３７分；方法２，保持時間：４．０５５分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝５０２．１０５７（Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝５０２．１０４４）。
３−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２，４−ジフルオロフェノール（１３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７８３分；方法２，保持時間：３．８８８分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７６．０５４２（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４７６．０５２３）。
１−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン（１４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９６，９．００，２．３５Ｈｚ）７．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１，２．１５Ｈｚ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．８０（ｍ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９１０分；方法２，保持時間：３．９１０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６０．０５８５（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６０．０５７４）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（１５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７０６分；方法２，保持時間：３．８８３分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４２４．０７６９（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４２４．０７６３）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペラジン（１６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．２４９分；方法２，保持時間：３．９２０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４９２．０６５４（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４９２．０６３７）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン（１７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８１９分；方法２，保持時間：３．９０２分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５４．０８７８（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４５４．０８６８）。
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピペラジン（１８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），４．３３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．２０５分；方法２，保持時間：３．７７２分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４２５．０７２０（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４２５．０７１５）。
２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン １−オキシド（１９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：４．６１８分；方法２，保持時間：３．６３０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４１．０６６９（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４４１．０６６４）。
４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペリジン（２０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９３，２．３５Ｈｚ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５６１分；方法２，保持時間：３．８４７分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５９．０６３４（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＮＯ６Ｓ２に対する計算値＝４５９．０６２２）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン（２１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８２９分；方法２，保持時間：３．９０４分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４３２．０６３３（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対する計算値＝４３２．０６２５）。
１，４−ビス（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン（２２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４０（ｓ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８５１分；方法２，保持時間：３．９１１分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４３８．０３３１（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対する計算値＝４３８．０３４）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルスルホニル）ピペラジン（２３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２２（ｄｔ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，４Ｈｚ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９７３分；方法２，保持時間：３．９２５分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７４７（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルスルホニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン（２４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．１７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７４１分；方法２，保持時間：３．８７９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４６．０４２７（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４４６．０４１８）。
６−（４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５１４分；方法２，保持時間：３．８１３分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７３．０８９７（Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対する計算値＝４７３．０８９１）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン（２６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５３２分；方法２，保持時間：３．８１４分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５２．０６７３（Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対する計算値＝４５２．０６７６）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルスルホニル）ピペラジン（２７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５１４分；方法２，保持時間：３．８１１分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４８６．１１００（Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対する計算値＝４８６．１０９５）。
５−（４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（２８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８９３分；方法２，保持時間：３．９１４分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５５．０７９３（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値＝４５５．０７８５）。
５−（４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（２９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７２９分；方法２，保持時間：３．８８２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７３．０３５３（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ３に対する計算値＝４７３．０３４９）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペリジン（３０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５８４分；方法２，保持時間：３．８５３分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４５９．０６３１（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＮＯ６Ｓ２に対する計算値＝４５９．０６２２）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−１，４−ジアゼパン（３１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８１２分；方法２，保持時間：３．８９１分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７３１（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
Ｎ−（２−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３７（ｂ，１Ｈ），４．７３（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：４．９８６分；方法２，保持時間：３．７１１分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４３４．０４３４（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４３４．０４１８）。
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ），４．８５（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．１１５分；方法２，保持時間：３．７３０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４４８．０５７１（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４４８．０５７４）。
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．２３８分；方法２，保持時間：３．７５７分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６２．０７３９（Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６２．０７３１）。
Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）ペンチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），５．００（ｂ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ），２．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），２．７０（ｂ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．４５０分；方法２，保持時間：３．７９８分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７６．０８９９（Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７６．０８７７）。
Ｎ−（６−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）ヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），４．９９（ｂ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．６２９分；方法２，保持時間：３．８３６分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４９０．１０５６（Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４９０．１０４４）。
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂ，１Ｈ），３．００（ｂ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．２９０分；方法２，保持時間：３．７６０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４８８．０８９５（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４８８．０８８７）。
Ｎ−（（ｃｉｓ）−４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂ，１Ｈ），３．２０（ｂ，１Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５０７分；方法２，保持時間：３．８０３分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４８８．０８８５（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４８８．０８８７）。
Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（３９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ），４．３０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５１４分；方法２，保持時間：３．８２５分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７４４（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ），４．３７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５１１分；方法２，保持時間：３．８２５分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７３３（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（４１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８５（ｂ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．３３９分；方法２，保持時間：３．７８９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６０．０５７８（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６０．０５７４）。
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０２（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．３３９分；方法２，保持時間：３．７９２分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６０．０５８７（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６０．０５７４）。
Ｎ−（（１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（４３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４０（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，５．６５Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．２９５分；方法２，保持時間：３．７８０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６０．０５８２（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６０．０５７４）。
Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），３．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４１，５．６７Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．２３４分；方法２，保持時間：３．７６７分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４６０．０５８３（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４６０．０５７４）。
（Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチルピペラジン（４５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．１３Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，２．７４Ｈｚ），２．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８７３分；方法２，保持時間：３．９０５分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７３６（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
（Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチルピペラジン（４６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．２４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．１，２．７Ｈｚ），２．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１３．０Ｈｚ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．８７２分；方法２，保持時間：３．９０５分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７３６（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチルピペラジン（４８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９１２分；方法２，保持時間：３．９１０分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７２６（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチルピペラジン（４７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ），２．３９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９１０分；方法２，保持時間：３．９１２分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０７２７（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４７４．０７３１）。
オキソ−ピペラジン誘導体４９および５０の合成
４９による例示
方法Ａを用いて２，６−ジフルオロスルホニル基を導入した。
４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いでＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．８５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下で加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホニルクロリド（５１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を冷却された溶液に滴下で加えた。反応液を−７８℃で１５分間撹拌した後、室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水（〜５ｍＬ）で慎重にクエンチし、エチルアセテート（〜１５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
４−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン−２−オン（４９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．６３１分；方法２，保持時間：３．８５８分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０３７２（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４７４．０３６７）。
１−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン−２−オン（５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．６１２分；方法２，保持時間：３．８４９分。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７４．０３６６（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４７４．０３６７）。
式ＩＩの化合物は以下の通りに作製した。
Figure 2012505247
エチル２−アジド−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリレート（６０）。ナトリウム（２．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、５−ブロモ−２−ホルミルチオフェン（５．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびエチルアジドアセテート（１５．４９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間滴下して加えた。浴槽を除去し、反応混合物を室温でさらに別途３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の冷却溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。還元条件下でジエチルエーテルを除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５０）で精製することにより、淡黄色固体としてアクリレート６０（３．８１ｇ、４２％）を得た。
エチル２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（６１）。ｏ−キシレン中のアクリレート６０（３．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を２０分間還流した。ｏ−キシレンを除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０）で精製することにより、カルボキシレート６１（２．８３ｇ、８２％）を白色固体として得た。
エチル２−ブロモ−６−ホルミル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（６２）。氷／水で冷却したＤＭＦ（２．０５ｍＬ）にＰＯＣｌ３を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。カルボキシレート６１（１．９６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液をこの温度で加え、混合物を室温まで温めた後、６０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷／水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）で精製することにより、所望のアルデヒド６２（１．６２ｇ、７５％）を白色固体として得た。
エチル２−ブロモ−６−ホルミル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（６３）。アルデヒド６２（５１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ブラインで乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／８）で精製することにより、所望のＮ−メチル化生成物６３（４４０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
２−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（６４）。Ｎ−メチル化生成物６３（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を温かい２−エトキシエタノール（２６ｍＬ）に溶解した。還流したヒドラジン一水和物（１ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタノール（５ｍＬ）の溶液に、窒素下、製造したＮ−メチル化生成物６２溶液を滴下して２時間にわたって加え、溶液の還流をさらに１時間続けた。室温へ冷却した後、２−エトキシエタノールの約半分を減圧下で除去し、残りの溶液を−２０℃で終夜冷凍した。沈殿をろ過し、２−エトキシエタノールで洗浄することにより、所望のピリダジノン６４（３５４ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
２−ブロモ−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（６５）。ピリダジノン６３（３５４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルブロミド（０．９４、４．９８）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）で精製することにより、所望のピリダジノン６５（３７１ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。この化合物を後述する様々な変換を受ける汎用の中間体として用いた。
このリード化合物の合成のための手順はピリダジノン６５と同じである。我々は、ピリダジノン６４を２−フルオロベンジルブロミドにカップリングする最終ステップのためのより効率的で一般的な手順も開発した。この手順は、アナログ８９〜９２、１０２および１０３〜１２１の合成のために適していた。
２，４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（ＮＣＧＣ０００３１９５５）（６６）。２，４−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量）および２−フルオロベンジルブロミド（２当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリンジに連結されたフリットによりろ過し、ＤＭＦで洗浄した。ろ液の総量は２ｍＬであった。該ＤＭＦ溶液を分取ＨＰＬＣによる精製に直接供することにより所望の生成物を白色固体として得た。この方法で作製した他のアナログについて、収率の範囲は３５％から９０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．３１３分；方法２，保持時間：３．９９２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２８．０９２５（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３２８．０９２０）。
Figure 2012505247
２−ビニル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（６７）。マイクロ波容器にブロミド６５（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（０．１６ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．１６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で１分間パージし、容器に蓋をした。容器を１２０℃で２０分間マイクロ波に供した。冷却後、蓋を取り除き、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下でＥｔＯＡｃを除去した後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）により直接精製することにより、アルケン６７（１６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
２−エチル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（６８）。化合物６７（１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、Ｈ２下（１ａｔｍ）で２時間撹拌した。触媒をろ過し、ＭｅＯＨを減圧下で除去することにより残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）で精製して所望の生成物６８（８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６５８分；方法２，保持時間：４．０５２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４２．１０７３（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３４２．１０７６）。
２−イソプロピル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（６９）。アナログ６９はアナログ６８と同様の手順で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．９４２分；方法２，保持時間：４．１０６分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５６．１２３０（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３５６．１２３３）。
４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（７０）。６５（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、Ｈ２下（１ａｔｍ）で１時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドを通じてろ過し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）で精製することにより、脱臭素化生成物７０（１３ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９９５分；方法２，保持時間：３．９２５分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１４．０７６０（Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３１４．０７６３）。
２−メトキシ−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（７１）。無水ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）にナトリウム片（１６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。Ｈ２の生成が終わった後、過剰なＭｅＯＨを減圧下で除去した。新たに製造したナトリウムメトキシドに６５（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１６時間還流した。室温へ冷却した後、混合物を水中およびＥｔＯＡｃ中に分け、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、所望のメトキシ置換されたアナログ７１（７ｍｇ、回収された出発物質に基づいて４４％）および回収された出発物質（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．１６９分；方法２，保持時間：３．９３９分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４４．０８６８（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３４４．０８６９）。
２−メチルチオ−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（７２）。６５（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に銅（Ｉ）ブロミド（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（２７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で２時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望のチオメチルアナログ７１（１６ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．５７０分；方法２，保持時間：４．０６３分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６０．０６３７（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３ＯＳ２に対する計算値＝３６０．０６４１）。
２−メチルスルフィニル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（７３）および２−メチルスルホニル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（７４）。７（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（１．５当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、スルホキシド７３（１０ｍｇ、４０％）およびスルホン７４（９ｍｇ、３６％）を得た。７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，４．９６７分；方法２，保持時間，３．６８３分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７６．０５８７（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２Ｓ２に対する計算値＝３７６．０５９０）。７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．６２１分；方法２，保持時間：３．８３０分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）３９２．０５３７（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３Ｏ３Ｓ２ ＋に対する計算値）３９２．０５３９。
Figure 2012505247
エチル６−ホルミル−２−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（７７）。カルボキシレート７６は６２と同様の手順で作製した。無水酢酸（２ｍＬ）中に溶解した粉砕Ｃｕ（ＮＯ３）２水和物（２３４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、氷／水浴で冷却した無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解した７６（２４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）溶液に、滴下しながら加えた。１．５時間で添加を完了し、混合物を室温で２時間撹拌した。塩をろ過し、ろ液を氷／水中に導入した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２）で精製することにより、カルボキシレート７７（２３６ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
２−ニトロ−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（８０）。メチル化中間体７８を化合物６３として作製した。７７（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．４ｍＬ，１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を３０分間撹拌した。ＥｔＯＨおよび過剰のヒドラジンを除去することにより所望のピリダジノン７９を得た。７９（１３３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４３９ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルブロミド（５０１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、ニトロ置換アナログ８０（７０ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．１８５分；方法２，保持時間：３．９７８分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５９．０６０７（Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ４Ｏ３Ｓに対する計算値＝３５９．０６１４）。
２−アセチルアミド−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］−ピリダジノン（８１）。６５（２３ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物をチューブ内に密封し、油浴中９０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。混合物を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分けた。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、８１（１１ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．１８６分；方法２，保持時間：３．７２７分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７１．０９７４（Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２Ｓに対する計算値＝３７１．０９７８）。
２−シアノ−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（８２）。ブロモ置換されたアナログ６５（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（９．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，２当量）を加え、Ｎ２雰囲気下、１４０℃で混合物を終夜加熱した。室温へ冷却した後、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望のシアノ置換されたアナログ８２（７ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９０５分；方法２，保持時間：３．９０７分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３９．０７１２（Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ４ＯＳに対する計算値＝３３９．０７１６）。
メチル４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン−２−カルボキシレート（８３）。６５（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（１０．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（１６μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一酸化炭素（１ａｔｍ）雰囲気下に交換し、６５℃で終夜加熱した。室温へ冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に入れ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、カルボキシレート８３（１７ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．１７０分；方法２，保持時間：３．９４９分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７２．０８１６（Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ３Ｏ３Ｓに対する計算値＝３７２．０８１８）。
２−ホルミル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（８４）。氷／水で冷却したＤＣＥ（１ｍＬ）中のＤＭＦ（５２μｌ，０．６７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（４２μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＥ（１．２ｍＬ）中のアナログ７０（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流した。冷却後、混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３）で精製することにより、８４（１９ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．７３４分；方法２，保持時間：３．８７８分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４２．０７０８（Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３４２．０７１３）。
２−ヒドロキシルメチル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（８５）。対応するアルデヒド８４を、ＭｅＯＨ中、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、アナログの作製を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １／１０）で精製することにより、８５（１０ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．１４３分；方法２，保持時間：３．６８２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４４．０８６８（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３４４．０８６９）。
４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン，２−イルボロン酸（８６）。テトラメチルエチレンジアミン（３６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に１５℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（０．１６ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。アナログ６５（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を固体としてこの混合物に加え、室温で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。混合物にボロン酸トリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｏｒｏｎａｔｅ）（５７μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに別途１０分間撹拌した。混合物を０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、ボロン酸８６（３９ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）；方法１，保持時間：５．１１２分；方法２，保持時間：３．７１５分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５８．０８３３（Ｃ１６Ｈ１４ＢＦＮ３Ｏ３Ｓに対する計算値＝３５８．０８３３）。
２−アセチル−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（８７）。アルコール８８（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）溶液にＩＢＸ（２４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）との間で分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望のケトン（９ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．３８３分；方法２，保持時間：３．８８８分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５６．０８６８（Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３５６．０８６９）。
２−（２−ヒドロキシルプロピル）−４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−［３，２−ｄ］ピリダジノン（８８）。テトラメチルエチレンジアミン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に１５℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（０．０５ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ブロモ置換アナログ６５（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を固体としてこの温度で加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。中間体化されたグリニャール試薬を過剰の冷アセトアルデヒドで処理し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水で反応を停止させた後、混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）との間で分け、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、８８（６．８ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．３８１分；方法２，保持時間：３．７６９分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５８．１０２４（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３５８．１０２６）。
アナログ８９〜９１は６６と同様の手順で作製した。アナログ８９について、ピロール環上の窒素はＢｏｃで保護し、Ｂｏｃは酸性条件下で除去した。
２−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（８９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．６５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．５４０分；方法２，保持時間：３．８０６分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１４．０７６１（Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３１４．０７６３）
２−メチル−４−エチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（９０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６３０分；方法２，保持時間：４．０５２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４２．１０７５（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３ＯＳ２に対する計算値＝３４２．１０７６）。
２−メチル−４−イソプロピル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（９１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．２５−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．８９７分；方法２，保持時間：４．１００分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５６．１２３２（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３ＯＳ２に対する計算値＝３５６．１２３３）。
２，４，８−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］−ピリダジノン（９２）。−７８℃に冷却したカルボキシレート７９（２５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の３Ｍ ＭｅＭｇＣｌ（０．３３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２）で精製することにより、所望の第二級アルコール９３（１３５ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。アナログ８７の製造と同様の手順により、第二級アルコールをＩＢＸを用いてメチルケトン９４（９５％）に酸化した。６６の作製と同様の手順にしたがってアナログ９２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６５９分；方法２，保持時間：３．７６２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４２．１０７７（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３４２．１０７６）。
Figure 2012505247
エチル−６−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（９５）。無水酢酸（８．２ｍＬ）に溶解した粉砕Ｃｕ（ＮＯ３）２水和物（９５３ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍＬ）に溶解したカルボキシレート９６の溶液に０℃で滴下した。添加を１．５時間で完了した後、混合物を室温で２時間撹拌した。ろ過した後、有機層を氷上に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／６）で精製することにより、別のニトロ化生成物９５（３００ｍｇ，２５％）と共に、所望のニトロ化生成物９４（１４８ｍｇ，１２％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2012505247
エチル−６−アミノ−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（９８）。化合物９４をヨードメタンおよび炭酸カリウムで処理することによりＮ−メチル化生成物９７を得た。ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の９７（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に塩化スズ（ＩＩ）（３５８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。濃ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を０℃で滴下して加え、混合物を３５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了し、所望のアミンが形成されたことを確認した。混合物を室温に冷却した後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９に混合物を中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、アミン９８（４９ｍｇ）の粗生成物を次のステップのために直接用いた。
４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリミジノン（９９）。アミン９８（４９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）にギ酸アンモニウム（２２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびホルムアミド（０．３ｍＬ）を加え、混合物を密閉したチューブ中で１６時間、１２０℃で加熱した。室温へ冷却した後、混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去してピリミジノン９９の粗生成物（４０ｍｇ）を得、これを次のステップのために直接用いた。
４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリミジノン（１００）。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のピリミジノン９９（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルブロミド（４４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２）で精製することにより、１００（２５ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．４２９分；方法２，保持時間：３．８１９分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１４．０７６１（Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３１４．０７６３）。
Figure 2012505247
２，４−メチル−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０１）。アナログ１０１をアナログ８１と類似の手順で製造した。Ｎ２雰囲気下、密閉したチューブに非置換ピリダジノン（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（５１μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサンを加えた。チューブを密閉し、混合物を終夜還流した。室温へ冷却した後、混合物を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分けた。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、所望のカップリング生成物１０１（１７ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．２９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：５．９５１分；方法２，保持時間：３．９１５分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９６．０８６０（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３ＯＳに対する計算値＝２９６．０８５８）。
２，４−メチル−６−ペンチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．７０４；方法２，保持時間：４．０６０分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９０．１３２６（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３ＯＳに対する計算値＝２９０．１３２７）。
２，４−メチル−６−フェニルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．２５４分；方法２，保持時間：３．９９２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１０．１０１１（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３１０．１０１４）。
２，４−メチル−６−［３−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．９４（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．８，０．８Ｈｚ），６．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．３６９分；方法２，保持時間：４．００７分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２８．０９１８（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３２８．０９２０）。
２，４−メチル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．３４６分；方法２，保持時間：４．０００分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２８．０９１９（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３２８．０９２０）。
２，４−メチル−６−［（２−クロロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１．６，０．８Ｈｚ），６．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６４６分；方法２，保持時間：４．０６４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４４．０６２４（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳに対する計算値＝３４４．０６２４）。
２，４−メチル−６−［（３−クロロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．７０４分；方法２，保持時間：４．０８１分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４４．０６２３（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳに対する計算値＝３４４．０６２４）。
２，４−メチル−６−［（４−クロロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６９７分；方法２，保持時間：４．０７９分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４４．０６２１（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳに対する計算値＝３４４．０６２４）。
２，４−メチル−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１０９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．５６３分；方法２，保持時間：４．０４４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２４．１１７０（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３２４．１１７１）。
２，４−メチル−６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．８１９分；方法２，保持時間：４．０８２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８．０８８６（Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３７８．０８８８）。
２，４−メチル−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．１９３分；方法２，保持時間：３．９７４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４０．１１１４（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３４０．１１２０）。
２，４−メチル−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．４４５分；方法２，保持時間：４．０１２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４６．０８２５（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３４６．０８２６）。
２，４−メチル−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．２４４分；方法２，保持時間：３．９７４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４６．０８２５（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３４６．０８２６）。
２，４−メチル−６−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），４．２８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．４４３分；方法２，保持時間：４．００９分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４６．０８２２（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３４６．０８２６）。
２，４−メチル−６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．５０４分；方法２，保持時間：４．０４０分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６２．０５２８（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３６２．０５３０）。
２，４−メチル−６−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６１７分；方法２，保持時間：４．０４４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６４．０７２７（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３６４．０７３１）。
２，４−メチル−６−［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．５５７分；方法２，保持時間：４．０３４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８２．０６３７（Ｃ１７Ｈ１２Ｆ４Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３８２．０６３７）。
２，４−メチル−６−［（３−メチル−２−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６４１分；方法２，保持時間：４．０５５分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４２．１０７６（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝３４２．１０７６）。
２，４−メチル−６−［（４−メチル−２，３−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１１９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．７５３分；方法２，保持時間：４．０７７分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６０．０９８３（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３６０．０９８２）。
２，４−メチル−６−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１２０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．９２０分；方法２，保持時間：４．０９５分；（ＴＯＦＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９６．０７９７（Ｃ１８Ｈ１４Ｆ４Ｎ３ＯＳに対する計算値＝３９６．０７９４）。
２，４−メチル−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン（１２１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間：６．６２０分；方法２，保持時間：３．９８２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５８．１０２３（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２Ｓに対する計算値＝３５８．１０２６）。
実施例２
本実施例は、式Ｉａの化合物のさらなる実施形態を示す。
化合物１２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
化合物１２３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，５．１２８分；方法２，保持時間３．７４８分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１７．０６３４（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値＝４１７．０６２９）。
化合物１２４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，８Ｈ），１．６６−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，５．０１７分；方法２，保持時間３．７０４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５３．１０３５（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝４５３．１０２８）。
化合物１２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ）。方法１，保持時間，５．１００分；方法２，保持時間３．７４１分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５３．１０３６（Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３ＯＳに対する計算値＝４５３．１０２８）。
化合物１２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１６−１０．２９（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，５．３４９分；方法２，保持時間３．９０７分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０３．１００４（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値＝５０３．０９９６）。
化合物１２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），６．７６−７．００（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。
化合物１２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，５．８９７分；方法２，保持時間３．７８２分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０４．０８５１（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｆ２Ｓ２に対する計算値＝５０４．０８３６）。
化合物１２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１７−１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０３（ｍ，８Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
化合物１３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，２．３５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｍ，８Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
化合物１３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，５．１３１分；方法２，保持時間３．７４４分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９５．１１３３（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値＝４９５．１１３４）。
化合物１３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２５−１０．３６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．２１（ｍ，８Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：方法１，保持時間，５．２９６分；方法２，保持時間３．７７３分；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８９．０８４５（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｆ２Ｓ２に対する計算値＝４８９．０８４０）。
Figure 2012505247
実施例３
本実施例は、本発明の化合物のいくつかの特性を示す。
試薬：Ｋｉｎａｓｅ−ＧｌｏはＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉ）から入手した。ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＬＤＨ、およびＮＡＤＨはＳｉｇｍａ製のものであった。試薬および溶媒は、Ｓｉｇｍａ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｃｒｏｓ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、またはＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。
発光ピルビン酸キナーゼ−ルシフェラーゼ共役アッセイ
ピルビン酸キナーゼによるＡＴＰの生成に基づく発光シグナルの生成は、ＡＴＰ依存性酵素ホタルルシフェラーゼを用いることにより測定した。アッセイバッファー（５０ｍＭ イミダゾール ｐＨ７．２、５０ｍＭ ＫＣｌ、７ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ｔｗｅｅｎ ２０、０．０５％ ＢＳＡ）中の基質混合物（室温）（３μＬ）を、ボトル−バルブソレノイドベースのディスペンサー（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）を用いて、Ｋａｌｙｐｓｙｓ製白色ソリッドボトムの１５３６ウェルマイクロタイタープレートに分注した。アッセイにおける基質の最終濃度は、０．１ｍＭ ＡＤＰおよび０．５ｍＭ ＰＥＰであった。２３ｎＬの化合物を１５３６ピンのアレイツールを用いて供給し、アッセイバッファー中の酵素ミックス（最終濃度、０．１ｎＭ ピルビン酸キナーゼ、５０ｍＭ イミダゾール ｐＨ７．２、０．０５％ ＢＳＡ、４℃）１μＬを加えた。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートし、２ｕＬのルシフェラーゼ検出ミックス（Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ、４℃、光から保護されている）を加え、プレートあたり５秒の照射を用いてＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で蛍光を読み取った。データは、ＡＣ５０値について、非阻害の酵素を含有するコントロールカラム（ｎ）、およびＡＣ１００阻害（ｉ）に対して、以下の式：活性化（％）＝［（ｃ−ｎ）／（ｎ−ｉ）］＊１００（式中、ｃ＝化合物、ｎ＝ＤＭＳＯ 中性、ｉ＝酵素無しのコントロールである）に従って正規化した。１００％の活性％は、ベースとなる（ｂａｓｅｌ）アッセイシグナルに対しておおよそ２倍の増加である（ＦＢＰによる活性化％は変動したが、平均で１００％であった。）。活性化のモニタリングは、３ｘ最終濃度で酵素を用いて達成した。主要なｑＨＴＳデータおよび確認データはＰｕｂＣｈｅｍ（ＡＩＤ：１６３１、１６３４、および１７５１）で入手できる。合成されたアナログのフォローアップは、アイソフォームＰＫＭ１、Ｌ、およびＲについて酵素濃度がそれぞれ１ｎＭ、０．１ｎＭ、および０．１ｎＭであること以外は同様のプロトコルを用いて決定した（Ｍ１、Ｌ、およびＲの生物発光アッセイについてのＰｕｂＣｈｅｍ ＡＩＤは１７８０、１７８１、および１７８２である。）
蛍光ピルビン酸キナーゼ−乳酸脱水素酵素共役第２アッセイ
ピルビン酸キナーゼによるピルビン酸の生成を乳酸脱水素酵素によるＮＡＤＨの枯渇にカップリングさせることにより、全ての化合物をキネティクス様式で試験した。ＰＫＭ２について、３μＬの基質ミックス（最終濃度、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ８．０、２００ｍＭ ＫＣｌ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＰＥＰ、４．０ｍＭ ＡＤＰ、および０．２ｍＭ ＮＡＤＨ）をＡｕｒｏｒａ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙのＢｉｏＲＡＰＴＲ Ｆｌｙｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＦＲＤ；Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）を用いてＫａｌｙｐｓｙｓ製黒色ソリッドの１５３６ウェルプレートに分注し、２３ｎＬの化合物をＫａｌｙｐｓｙｓのピンツールで供給した後、１μＬの酵素ミックス（最終濃度、１０ｎＭ ｈＰＫ−Ｍ２および１μＭ ＬＤＨ）を加えた。プレートを直ちにＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）内に配置し、ＮＡＤＨの蛍光を３分間から６分間、３０秒の照射間隔で決定した。フルクトース−１，６−ビス−ホスフェートなどの公知の活性化剤を用い、非阻害およびＥＣ１００活性化に対して、データを正規化した。データはＰｕｂＣｈｅｍ（ＡＩＤ：１５４０）に寄託されている。合成されたアナログのフォローアップは、同様のプロトコルを用いて決定した（Ｌ、Ｍ１、およびＲの生物発光アッセイについてのＰｕｂＣｈｅｍ ＡＩＤは１５４１、１５４２、および１５４３である）。このアッセイは、活性化剤の存在下および非存在下でのＰＥＰおよびＡＤＰのＫＭを決定するためにも用いた。ピコモルのＮＡＤＨへの蛍光単位の変換は、既知のＮＡＤＨ濃度の標準曲線を用いて行った。データの収集はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘ上で行った。
作用の様式
これらのリードケモタイプの各々についての作用の様式の調査を、該活性化剤について、該酵素によるＰＥＰおよびＡＤＰ利用のキネティクスを解析することにより行った。論じたように、ＦＢＰは、ＰＥＰに対して高い親和性を有する酵素状態を誘導することによりアロステリックにＰＫＭ２を活性化することが知られている。活性化剤の非存在下では、ｈＰＫはＰＥＰに対して低い親和性（ＫＭ〜１．５ｍＭ）を示す。１またはＦＢＰの存在下では、ＰＥＰに対するＫＭは、それぞれ０．２６±０．０８ｍＭまたは０．１±０．０２ｍＭに減小する。活性化剤の存在下と非存在下とにおけるＡＤＰの滴定の比較は、これらのキネティクスは大きな影響は受けないことを示している（いずれの条件においても、ＡＤＰに対するＫＭは〜０．１ｍＭ；Ｖｍａｘの値は互いの２０％以内）。すなわち、主要なリードＮＣＧＣ０００３０３３５（置換されたＮ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミド １）はＰＫＭ２のＰＥＰに対する親和性を増加させたが（図１Ａ）、ＡＤＰキネティクスに対する影響は小さかった（図１Ｂ）。
ＮＣＧＣ０００３０３５５（１）の同定：ｑＨＴＳの後、ＣＲＣのデータを、Ｉｎｇｌｅｓｅおよび共同研究者（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００６，１０３，１１４７３−１１４７８）に記載されているようにして、クラス分けのスキームに供し、ＣＲＣの質をランク付けした（図３参照）。ＮＣＧＣ０００３０３３５（１）を含む試薬を、曲線のクラスのランキングに基づいて、フォローアップのために選択した。簡潔に述べれば、ＣＲＣを４つのクラスに分類した。クラス１は完全なＣＲＣを含み、これは上方および下方の両方の漸近線、ならびに＞０．９のｒ２値を示す。クラス２は不完全なＣＲＣを含み、これは下方の漸近線を欠き、かつ０．９より大きいｒ２値を示す。クラス３の曲線の信頼度は最も低い。その理由は、最小の許容される活性が試験された最小の濃度から算出される平均の活性の３ＳＤに設定されている単一の濃度点によって、定義されているためである。最後に、クラス４は、何らのＣＲＣも示さず、したがって不活性としてクラス分けされる化合物を含む。
図３は、例示的なｑＨＴＳデータ、および、得られる曲線適合データをクラスに割り当てるためのクラス分けのスキームを示す。上段の、ＡＩＤ ３６１からのｑＨＴＳ曲線適合データは、クラス分けの基準に基づいて（ｂａｓｅｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ）、曲線のクラス分け１〜４に入れられている。下段の曲線の例は、以下のクラス分けの基準に適合する：クラス１の曲線は、２つの漸近線、変曲点、およびｒ２＞０．９を示し、サブクラス１ａ（青色）と１ｂ（橙色）とは、完全な反応（＞８０％）と部分的な反応（＜８０％）とにより区別されている。クラス２の曲線は、単一の左手の漸近線、および変曲点を示し、サブクラス２ａ（青色）と２ｂ（橙色）とは、最大の反応およびｒ２によって区別されており、それぞれ＞８０％および＞０．９、または＜８０％および＜０．９である。クラス３の曲線は単一の左手の漸近線を有し、変曲点を有さず、かつ、サンプルフィールドの平均の活性の３ＳＤよりも大きい反応を有する。クラス４は、濃度範囲にわたって活性を示さないサンプルを規定する。
置換Ｎ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドおよび選択したアナログのＳＡＲ
初期スクリーニングから同定されたリード構造１はそれぞれ、０．０６３±０．０２μＭおよび０．１１１±０．０３μＭのＰＫＭ２に対するＡＣ５０値、ならびに、１２２．１％および９２．２％の（ＦＢＰによる活性化に関する）ＰＫＭ２に対する最大の反応を有することが分かった（表１）。高い飽和ＡＤＰレベルおよび低い（０．１ｍＭ）ＰＥＰのレベルを用いたＬＤＨアッセイでは、化合物１について、平均のエフィカシーはより大きいが、ポテンシーはより低いことが分かり、化合物１は、０．３±０．１μＭのＡＣ５０値を示したが、最大の反応は２２４％であった。最初の関心は、Ｎ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドの対称的なバージョンに関係していた。そのため、６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）ヘテロ環（アナログ２）および４−メトキシベンゼン環（アナログ３）を用いて対称性を試験した。各アナログは、わずかに減少したＡＣ５０値（それぞれ２７０ｎＭおよび１７１ｎＭ）を有していた。ここから、一つのアリールスルホンアミド単位を一定に保ちつつ、他のアリールスルホンアミドのＳＡＲを調査した。化合物６〜１８は、６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）ヘテロ環は一定のままであり、かつ標準的なフェニル環アナログを用いて４−メトキシベンゼン環を改変したこのストラテジーからの代表的な例である。電子求引性の置換基および電子供与性の置換基と関連する選択的な傾向があったが、全体としては、いずれのストラテジーにも、関連する識別可能な傾向はなかった。小さいサイズおよび中程度のサイズの置換はオルト位、メタ位、およびパラ位において許容された。しかしながら、中程度から大きな置換基はパラ位では許容されなかった。これはアナログ１１とアナログ１２との比較によって示される。該比較では、１１のパラ−メトキシ置換基を１２ではパラ−ｎ−プロピル基に交換していることにより、活性の減小を示している（この一般的な傾向は多くのアナログについて見られた。データは示さず。）。最も効果的な置換基は、フェニル環の２位および６位における電子求引基に関係していた［例えば、２，６−ジフルオロベンゼン（アナログ９、ＡＣ５０＝６５±２５ｎＭ、最大の反応＝９４．４％）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン（アナログ１１、ＡＣ５０＝２８±９ｎＭ、最大の反応＝９１．８％）、および２，６−ジフルオロ−３−フェノール（アナログ１３、ＡＣ５０＝５２±１４ｎＭ、最大の反応＝９５．３％）］。このフェニル環のオルト位にさらなる電子密度を入れることを試みて、ピリジンアナログを合成して芳香環の２位に窒素を入れ（アナログ１８）、さらにＮ−オキシド１９に酸化した。１９はポテンシーの減小および最大の反応の減小の両方を示したため（両アッセイにおいてＡＣ５０＞１０μＭ）、この設計は成功しなかった。ジフルオロアナログの確立された利点を考慮して、我々は次に、２，６−ジフルオロベンゼン環を一定に保ち、その反対側を、置換されたフェニル環および様々なヘテロ環の両方で改変することにした。このクラスの多くのアナログを合成および試験した。化合物２１〜２９は、これらのアナログのＳＡＲの良い代表例である。様々な置換されたフェニル環は、一般に、２１（ＡＣ５０＝９０±１６ｎＭ、最大の反応＝１０２．０％）および２２（ＡＣ５０＝６６±ｎＭ、最大の反応＝７４．３％）で表される活性化合物を生じた。化合物２１および２２の両方共、ＬＤＨ共役アッセイにおいて同等の活性を示し、それぞれ、ＡＣ５０＝２１１±５０ｎＭ（最大の反応＝１２４±３０）および１７２±２９ｎＭ（最大の反応＝８５±８％）であった。しかしながら、ポテンシーまたは最大の反応における有意な向上を与えたものはなかった。６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）部分からのヘテロ環の改変の結果は異なるものであった。７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン）部分（アナログ２３、ＡＣ５０＝１０３±３０ｎＭ、最大の反応＝１００．４％）および６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール）部分（アナログ２９、ＡＣ５０＝８６±６ｎＭ、最大の反応＝１０３．６％）を含むいくつかのヘテロ環は許容された。また同様に、ＬＤＨアッセイにおいて、２３および２９は、１０９±１１％および１５６±１１％の最大の反応と共に、〜０．５μＭのポテンシーを示した。２−ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）および６−（２，２−ジメチルクロマン）誘導体は、最大の反応の点で著しい改善を与えた（アナログ２６および２７。それぞれ、ＡＣ５０＝６６±４ｎＭおよび９３±１２ｎＭ、最大の反応＝１３８．０％および１１９．３％）。化合物２６はまたＬＤＨアッセイにおいて良好な反応を示し、ＡＣ５０＝２２０±５３ｎＭおよび１６１±２９％の最大の反応であった。調査したスルホン誘導体はポテンシーの減小を示した。興味深いことに、アナログ１９および３０（それぞれ、ＡＣ５０＝２５４±４７ｎＭおよび８６３±５６ｎＭ、最大の反応＝１０４．３％および１１０．０％。同様の値はＬＤＨアッセイにおいても観察された）によって示されるように、置換されたフェニル環（すなわち、２，６−ジフルオロフェニル）に関連して、スルホン部分がピペリジン環系を６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）系に連結しているときに、この減小はより著しかった。
Figure 2012505247
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式Ｉａのさらなる化合物およびそれらの特性を表２に示す。
Figure 2012505247
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いくつかの直鎖ジアミンおよびいくつかの代替的なジアミンコア環系を調べた。それらの研究のために、２つのアリール置換基として、２，６−ジフルオロフェニルおよび６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）ヘテロ環を保持し、比較での一貫性を与えた。結果を表１に示す。結果は、該ピペラジンおよび関連する１，４−ジアゼパン（アナログ３１、ＡＣ５０＝８６６ｎＭ、最大の反応＝１１９．９％）は他のジアミン部分に対して明確な利点を有していたことを示している。２〜６個の範囲の長さの炭素の直鎖ジアミンとの連結（アナログ３２〜３６）は、表３に示されるように、ポテンシーを減少させることが分かった。シクロヘキサン−１，４−ジアミン連結のシスおよびトランスのバージョンは、活性ポテンシーにおいて同様の損失を与えた。興味深いことに、このアナログのトランスバージョンの挙動は、シスバージョンよりも著しく良好であった（アナログ３７および３８、それぞれ、ＡＣ５０＝２．１１±０．６４μＭおよび３７．１±５μＭ、最大の反応９０．８％および６０．７％；ＬＤＨアッセイでは、両化合物についてＡＣ５０は７±１．５μＭおよび５６±１１％）。４、５、および６員環内に１つの第二級アミン、および、１つの環外第一級アミンを有する多くのアナログを調べ（アナログ３９〜４４）、このことによって、両アッセイにおいて元のリード化合物よりも活性が低いことが分かった。表３に示した誘導体に加えて、多くの二環およびスピロ環ジアミンを調べ（例えば、２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンおよび２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン）、このことにより、対応するピペラジンおよび１，４−ジアゼパンアナログよりも（ｔｈａｔ）活性が低いことが分かった（データ示さず）。
Figure 2012505247
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ピペラジン環上での直接的な置換についてさらなる検討を行った。そのために、２，６−ジフルオロフェニルまたは６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）ヘテロ環のいずれかの近くに単一のメチルを付加していくつかのピペラジン環を合成し、それらを評価した。メチル基の絶対立体化学についてさらに考慮した。結果を表４３に列挙している。結果は、これらのアナログは未修飾の環系よりもポテンシーが低かったことを示している。別のピペラジン環修飾は、環の窒素へのカルボニル部分αの導入であった。ここで、６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）ヘテロ環の近くでのアミンからラクタムへの変換により、活性な誘導体を生じた（アナログ４９、ＡＣ５０＝１１４±１０ｎＭ、最大の反応＝１０５．１％；ＬＤＨアッセイはＡＣ５０＝０．４４±０．２４μＭ、最大の反応＝８７±３７％を示した。）。２，６−ジフルオロベンゼンに隣接する同一のアミンからラクタムへの変換はポテンシーの損失を生じた（アナログ５０、ＡＣ５０＝２．４２±０．９４μＭ、最大の反応＝９６．９％；ＬＤＨアッセイはＡＣ５０＝３．１６μＭ、最大の反応＝８２％を示した。）。これらの物質の活性は、このケモタイプについて対称なＳＡＲがないことを再び示している。
Figure 2012505247
選ばれたＮ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドアナログの選択性
このケモタイプに対するＳＡＲをより理解すると共に、我々は次に、ＰＫＭ１、ＰＫＲ、およびＰＫＬに対するＰＫＭ２の選択的活性化に関心を持った。ワールブルグ効果において重要な寄与を果たすものとしてのＰＫＭ２の役割をさらに説明する目的の、適当なツール化合物に必要とされるのは、ＰＫＭ１を特に考慮した、他のＰＫターゲットに関連したＰＫＭ２の高度の選択的な活性化である。各ケモタイプの一部をＰＫＭ１、ＰＫＲ、およびＰＫＬに対してアッセイした。Ｎ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドのクラス中の全てのアナログはＰＫＭ１に対して不活性であることが分かった。これは、ＰＫＭ１アイソフォームについてアロステリックな調節がないことと合致している。データは化合物毎に異なっていたが、全ての化合物はＰＫＲに対する弱い反応を示したか、または反応を示さず（両方のアッセイ形式において＜３２％）、また、ＰＫＬについて類似の選択性が観察された（最大の反応＜３０％、両方のアッセイ形式）。ＮＣＧＣ０００３０３３５（１）についての選択性を図２に示している；ＰＫＭ２（白丸）、ＰＫＭ１（黒い四角）、ＰＫＬ（白い四角）、およびＰＫＲ（黒丸）。
置換されたチエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノンおよび選択したアナログのＳＡＲ
標準的なプラクティスとして、リードとなる置換されたチエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノンＮＣＧＣ０００３１９５５（６６）を再合成したところ、ルシフェラーゼ共役アッセイにおいて６３±２０ｎＭのＡＣ５０値、１２２．１％の最大の反応を有することが分かり、また、ＬＤＨ共役反応において良好なポテンシーおよびエフィカシーを示した（ＡＣ５０値３２６±９０ｎＭ、最大の反応２２４±６４％）。一般に、このシリーズは、１のアナログよりも強い活性化を示した。ルシフェラーゼ共役アッセイおよび言及している（ｍｅｎｔｉｏｎ）ＬＤＨ共役アッセイからのＳＡＲは特定の例についてのものであるが、両アッセイについてのデータセット全体はＰｕｂＣｈｅｍで入手できる。我々の最初のＳＡＲの評価は、ピリダジノン環アミドからの標準的な２−フルオロベンジル置換を保持しながらのヘテロ環コア構造に対する直接の改変に関係していた（表４）。チオフェン環の２位におけるメチル基の立体構造的な拡大は、典型的には良く許容された［例えば、エチルおよびイソプロピルアナログ６８（ＡＣ５０＝１００±３３ｎＭ、最大の反応＝１０５．３％および６９（ＡＣ５０＝１４２±１６ｎＭ、最大の反応＝１００％）］。化合物６９はＬＤＨアッセイにおいてより弱いポテンシーを示したが（１．８±１６μＭ）、目覚ましい最大の反応を維持した（３０２％）。一般には、これらの化合物について同等のポテンシーがＬＤＨアッセイにおいて観察されたが、エフィカシーは典型的には２〜３倍高かった。メチル基の除去は、ポテンシーおよびエフィカシーの損失を生じた［７０（ＡＣ５０＝６０５ｎＭ、最大の反応＝９３．２）を参照］。ＳＭｅ［７（ＡＣ５０＝２４±８ｎＭ、最大の反応＝９６．３％；ＬＤＨアッセイはＡＣ５０＝１１０±１０ｎＭおよび最大の反応＝２５９％を示した）を参照］およびＳ（Ｏ）Ｍｅ［７３（ＡＣ５０＝２５±６ｎＭ、最大の反応＝９７．９％；ＬＤＨアッセイはＡＣ５０＝１９０±１０ｎＭおよび最大の反応＝２１１％を示した）を参照］を含むヘテロ原子の挿入は、典型的には、ポテンシーの向上をもたらした。興味深いことに、スルホキシドを通り越したスルホンへの酸化は、完全に不活性なアナログを生じた。カルボニルおよびアルコールを調べたところ、良好なポテンシーおよび最大の反応を保持することが分かった［例えば８４（ＡＣ５０＝１６±６ｎＭ、最大の反応＝９９．８％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝１００±１０ｎＭおよび最大の反応＝２３９％）、８５（ＡＣ５０＝４８±１４ｎＭ、最大の反応＝１０３．４％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝２２０±３０ｎＭおよび最大の反応＝１５５％）、および８７（ＡＣ５０＝１１±３ｎＭ、最大の反応＝１０７．６％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝１５０±３０ｎＭおよび最大の反応＝２００％）］。チオフェン環の２位での置換とは明らかに対照的に、ピロール環の窒素におけるメチル基は絶対的に必要であることが分かった。メチルからエチルおよびイソプロピル基への改変は効果がなく、置換の欠如も同様に不活性なアナログを生じることが分かった。さらに、アミドおよびスルホンアミドをこの部分において調べたところ、許容されなかった（データは示さず）。ピリダジノン環の６位へのメチル基の付加も許されなかった［９２（両アッセイにおいて、ＡＣ５０＞３０μＭ、最大の反応＜８０％）を参照］。ピリダジノンからピリミジノン環系への改変は、さらに問題があるものであった［１００（両アッセイにおいて、ＡＣ５０＞３５μＭ、最大の反応＜８０％）を参照］。ベンジル置換基が必要であることが、対応するフェニルアナログ１０１およびｎ−ペンチルアナログ１０２（これらの両方共、ポテンシーが著しく損失した。）の検討から分かった。
Figure 2012505247
Figure 2012505247
式ＩＩのさらなる化合物およびそれらの特性を表７に示す。Ｒ１４〜Ｒ１６＝Ｈである。
Figure 2012505247
コアとなるヘテロ環および選択した付加部分の検討に続いて、ベンジル置換基におけるフェニル環のスキャニングを行った。結果はこの部分についてＳＡＲの集中はより小さいことを示唆しているが、選択的な傾向は存在した。例えば、大きな置換基は、典型的には、環のパラ位では成功しなかった［例えば１０８（ＡＣ５０＝３２６±９１ｎＭ、最大の反応＝９０．６％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝１６５０±１０００ｎＭおよび最大の反応＝１９１％）、１１０（ＡＣ５０＝５５３±１３４ｎＭ、最大の反応＝５６．１％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝２２００±８３０ｎＭおよび最大の反応＝７７％）、および１２０（両アッセイにおいて、ＡＣ５０＞１５μＭ、最大の反応＜８０％））］。典型的には電子求引性の置換基が望ましかった［例えば、１１２（ＡＣ５０＝４４±１１ｎＭ、最大の反応＝９６．０％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝１７０±３０ｎＭおよび最大の反応＝２１７％）、１１３（ＡＣ５０＝４９±１８ｎＭ、最大の反応＝９３．８％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝１４０±１０ｎＭおよび最大の反応＝２４０％）］が、４−メトキシベンジルアナログ１１１などの例は例外であった（ＡＣ５０＝３７±１３ｎＭ、最大の反応＝９６．２％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝２３０±４０ｎＭおよび最大の反応＝２５８％）。２−フルオロ−４−メトキシアナログ１２１（ＡＣ５０＝２２５±９７ｎＭ、最大の反応＝６８．２％；ＬＤＨアッセイ、ＡＣ５０＝１０００±３７０ｎＭおよび最大の反応＝１３５±２０％）によって示されるように、望ましいＳＡＲを与える置換基は必ずしも追加的なものではない。
作用の様式
これらの剤がＰＫＭ２のネイティブな基質と協調する性質を確立する必要があった。ＦＢＰによるＰＫＭ２のアロステリックな活性化を考慮すると、該化合物がどのようにＰＥＰおよびＡＤＰのキネティクスに影響するかを調べることが望ましかった。活性化剤の非存在下では、ｈＰＫはＰＥＰに対して低親和性を示した（ＫＭ〜１．５ｍＭ）。６６またはＦＢＰの存在下では、ＰＥＰに対するＫＭは、２つの活性化剤についてそれぞれ、０．１３±０．０４ｍＭまたは０．１±０．０２ｍＭまで減小した。活性化剤の存在下と非存在下とにおけるＡＤＰ滴定の比較により、これらのキネティクスは有意には影響されないことが示された（いずれの条件でも、ＡＤＰに対するＫＭは〜０．１ｍＭであり、Ｖｍａｘ値は互いの２０％以内である）。したがって、ＮＣＧＣ０００３１９５５（置換されたチエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノン６６）は、ＰＥＰに対する酵素の親和性を上昇させることによりＰＫＭ２を活性化し（図４Ａ）、ＡＤＰのキネティクスに対する影響はほとんどない（図４Ｂ）。
置換チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノンおよび選択したアナログの選択性
このケモタイプにまつわるＳＡＲの確立と共に、ＰＫＭ１、ＰＫＲ、およびＰＫＬに対するこれらの化合物の選択性を考慮することが必要であった。添付の原稿で表されるＮ，Ｎ’−ジアリールスルホンアミドのケモタイプは、ＰＫＭ２の活性化について高い程度の選択性を有していた。十分なことに、ここで表された置換チエノ［３，２−ｂ］ピロール［３，２−ｄ］ピリダジノンは、ＰＫＭ１に対するＰＫＭ２の活性化について同程度に選択的であった。さらには、調べた全てのアナログはＰＫＬおよびＰＫＲに対して不活性であった（方法に挙げたＰｕｂＣｈｅｍのＡＩＤを参照）。図６は、ＰＫＭ２、ＰＫＭ１、ＰＫＲ、およびＰＫＬに対するＮＣＧＣ０００３１９５５（６６）の選択性を詳述している。
実施例４
本実施例は、式ＩＩＩの化合物のいくつかの特性を示す。
Figure 2012505247
出版物、特許出願、および特許を含む本明細書に挙げた全ての参考文献は、各参考文献が参照することにより組み込まれることが個々的かつ具体的に述べられ、その全体が本明細書に示されているのと同程度まで、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈（特には、添付の特許請求の範囲の文脈）における「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、および同様の指示語の使用は、本明細書に別段の記載がなければ、あるいは文脈に明らかに矛盾しなければ、単数および複数の両方を含むものと解するべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の記載がなければ、オープンエンドの用語（すなわち、「含むがそれに限定されない」を意味する）として解するべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、別段の記載がなければ、該範囲に入る各個別の値を個々に参照する簡略化した方法として機能することを単に意図しているにすぎず、各個別の値は、本明細書に個々に挙げられているように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した全ての方法は、別段の記載がないか、あるいは文脈に明らかに矛盾していなければ、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で与えた任意のおよび全ての例、または例示的な表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の主張がなければ、本発明の範囲に限定を与えるものではない。本明細書中のいかなる表現も、何らかの主張していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
本発明を実施するための、本発明者らが知る最良の態様を含めて、本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。上記の説明を読んだ当業者には、それらの好ましい実施形態の変更が明らかとなり得る。本発明者らは、当業者がそのような変更を適宜用いることを予期しており、また、本発明が、本明細書に具体的に説明したのとは異なるように実施されることを意図している。したがって本発明は、適用法によって許容される限り、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載した主題のあらゆる改変および同等物を含む。さらには、別段の記載がないか、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、全ての可能な変更における上述した要素の任意の組み合わせが本明細書に包含される。

Claims (43)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012505247
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｌは、アミノ基を含むリンカーである。）
    の化合物（但し、Ｒ１およびＲ２はジメトキシフェニルではなく、かつ、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時に４−メチルフェニルではない。）、または医薬的に許容されるその塩。
  2. 式Ｉの化合物が式（Ｉａ）：
    Figure 2012505247
    （式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
    Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは、
    Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
    ＸはＣＨまたはＮである。）
    の化合物、または医薬的に許容されるその塩である、請求項１記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１およびＲ２がフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＦからなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
    Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦである、
    請求項１または２記載の化合物または塩。
  4. Ｒ１およびＲ２がフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレンジオキシ、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ、Ｒ３〜Ｒ１０はＨである、請求項２または３記載の化合物または塩。
  5. ＸがＮである、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物または塩。
  6. ｎが１である、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物または塩。
  7. Ｒ１がフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４，２−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジフルオロ−４−プロピルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、２−ピリジル、２−ピリジル−１−オキシド、２−（ボロン酸）フェニル、３−（ボロン酸）フェニル、および４−（ボロン酸）フェニルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物または塩。
  8. Ｒ１が２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項７記載の化合物または塩。
  9. Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル）、５−ベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシニル、７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４−オキサジニル）、２−ナフタレニル、６−（２，２−ジメチルクロマニル）、５−（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、または４−メトキシフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物または塩。
  10. Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物または塩。
  11. 該化合物が式（Ｉａ）の化合物であって、ＸがＮであり、ｎ＝１であり、かつＲ３〜Ｒ１０がＨであり、かつ、Ｒ１およびＲ２が以下の通りである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物または塩。
    Ｒ１が４−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１およびＲ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１およびＲ２が４−メトキシフェニルである；
    Ｒ１が４−シアノフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が３−フルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２−フルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，５−ジフルオロ−３−プロピルフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル（hydroxypheny）であり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が３−（トリフルオロメチルフェニル）であり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が３−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が４−メトキシフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２−ピリジルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２−ピリジル−１−オキシドであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が２，６−ジフルオロフェニルである；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が５−ベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシニルである；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が２−ナフタレニルである；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，２−ジメチルクロマニル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が５−（１−メチル−１Ｈ−インドリル）である；
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）である；あるいは、
    Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２が６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である。
  12. 該化合物が式（Ｉｂ）：
    Figure 2012505247
    の化合物である、請求項２記載の化合物または塩。
  13. 該化合物が式（Ｉｃ）：
    Figure 2012505247
    （式中、Ｒ３〜Ｒ１０はＨまたはメチルであるか、Ｒ３〜Ｒ６ならびにＲ９およびＲ１０はＨまたはメチルであり、かつＲ７はＣ＝Ｏを形成するか、あるいは、Ｒ３〜Ｒ８はＨまたはメチルであり、かつＲ９およびＲ１０はＣ＝Ｏを形成する。）
    の化合物である，請求項１２記載の化合物または塩。
  14. （ｉ）Ｒ５がメチルであり、かつＲ３、Ｒ４、およびＲ６〜Ｒ１０がＨであるか；（ｉｉ）Ｒ６がメチルであり、かつＲ３〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０がＨであるか；（ｉｉｉ）Ｒ３がメチルであり、かつＲ４〜Ｒ１０がＨであるか；（ｉｖ）Ｒ４がメチルであり、かつＲ３およびＲ５〜Ｒ１０がＨであるか；（ｖ）Ｒ３〜Ｒ８がＨであり、かつＲ９およびＲ１０がＣ＝Ｏを形成するか；あるいは、（ｖｉ）Ｒ３〜Ｒ６ならびにＲ７およびＲ８がＨであり、かつＲ７およびＲ８がＣ＝Ｏを形成する、請求項１３記載の化合物または塩。
  15. Ｒ１が２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピリミジニル、２−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、４−ピリミジニル、４−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、５−ピリミジニル、５−ピリミジニル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、および２−ピラジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物または塩。
  16. ＸがＣＨである、請求項２記載の化合物または塩。
  17. ｎが１である、請求項１６記載の化合物または塩。
  18. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、請求項１７記載の化合物または塩。
  19. Ｒ１が４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４，２−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ、３−クロロ−２−フルオロ、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および２−ニトロフェニルからなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれか１項記載の化合物または塩。
  20. Ｒ１が２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の化合物または塩。
  21. Ｒ２が３，４−エチレンジオキシフェニルである、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の化合物または塩。
  22. Ｌが直鎖状基、環状基、またはそれらの組み合わせである、請求項１記載の化合物または塩。
  23. Ｌがアルキレンジアミノ、シクロアルキルアミノアミノ、またはシクロアルキルアミノアルキルアミノである、請求項２２記載の化合物または塩。
  24. ＬがＮ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（ペンタン−１，５−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）、Ｎ，Ｎ’−（（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）、
    Figure 2012505247
    である、請求項２３記載の化合物または塩。
  25. Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり、かつＲ２が６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）である、請求項２４記載の化合物または塩。
  26. 式ＩＩ：
    Figure 2012505247
    （式中、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
    Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
    の化合物（但し、Ｒ１１がメチルであり、Ｒ１２がメチルまたはアリルであり、かつＲ１４〜Ｒ１６がＨである場合、Ｒ１３はメトキシおよびフルオロではない。）、または医薬的に許容されるその塩。
  27. Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ１２が、Ｈ、メチル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
    Ｒ１３〜Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１７およびＲ１８が、ＨおよびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択される、
    請求項２６記載の化合物または塩。
  28. Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ１２がＨまたはＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつ、
    Ｒ１３〜Ｒ１６が、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、およびハロゲンからなる群から選択される、
    請求項２６または２７記載の化合物または塩。
  29. Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ１２がメチルであり、Ｒ１３が２−フルオロまたはクロロであり、かつＲ１４〜Ｒ１６がＨである、
    請求項２８記載の化合物または塩。
  30. Ｒ１１およびＲ１２がメチルであり、Ｒ１３がＨ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、４−ＣＦ３、４−メチル、または４−メトキシであり、かつＲ１４〜Ｒ１６がＨである、請求項２９記載の化合物または塩。
  31. Ｒ１１およびＲ１２がメチルであり、Ｒ１３およびＲ１４が、２−フルオロおよび４−フルオロ、２−フルオロおよび６−フルオロ、２−フルオロおよび３−フルオロ、２−クロロ（ｃｈｏｒｏ）および６−フルオロ、２−フルオロおよび３−メチル、２−フルオロおよび４−メチル、２−フルオロおよび４−ＣＦ３、ならびに２−フルオロおよび４−メトキシであり、かつＲ１５およびＲ１６がＨである、請求項２９記載の化合物または塩。
  32. Ｒ１１およびＲ１２がメチルであり、Ｒ１３〜Ｒ１５が２−フルオロ、３−フルオロ、および４−フルオロであり、かつＲ１６がＨである、請求項２９記載の化合物または塩。
  33. Ｒ１１およびＲ１２がメチルであり、Ｒ１３〜Ｒ１６が２−フルオロ、３−フルオロ、５−フルオロ、および６−フルオロである、請求項２９記載の化合物または塩。
  34. 請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物または塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  35. ヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ：
    Figure 2012505247
    （式中、Ｒ１およびＲ２はアリールおよびヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｌは、アミノ基を含むリンカーである。）
    の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  36. 該化合物が、式Ｉａ：
    Figure 2012505247
    （式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２はアリール、フェニル、またはヘテロアリールであり、該アリール、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
    Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
    Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは
    Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
    ＸはＣＨまたはＮである。）
    の化合物である、請求項３５記載の方法。
  37. ヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩＩ：
    Figure 2012505247
    （式中、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
    Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
    で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  38. 患者におけるヒトＰＫ−Ｍ２の活性化に反応する疾患を治療するための医薬の製造における化合物または医薬的に許容されるその塩の使用であって、該化合物は、式Ｉ：
    Figure 2012505247
    （式中、Ｒ１およびＲ２はアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｌはアミノ基を含むリンカーである。）
    の化合物であるか、
    式Ｉａ：
    Figure 2012505247
    （式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ１およびＲ２はアリール、フェニル、またはヘテロアリールであり、該アリール、フェニル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、Ｆ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
    Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＦであり、
    Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、あるいは、
    Ｒ７およびＲ８の各々は、ならびにＲ９およびＲ１０の各々は、一緒になってＣ＝Ｏを形成し、かつ、
    ＸはＣＨまたはＮである。）
    の化合物であるか、あるいは、
    式ＩＩ：
    Figure 2012505247
    （式中、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１７、ＣＮ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＣＯＲ１４、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され、
    Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＣＯＲ１７、ＯＣＯＲ１７、ＳＣＯＲ１７、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される。）
    の化合物である、
    使用。
  39. 式ＩＩＩ：
    Figure 2012505247
    （式中、Ｒ２１およびＲ２２はアリールであり、該アリールは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０トリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシド、アルキレンジオキシ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＣＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＳＣＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２３およびＲ２４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｆ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、ＣＯＲ６、およびＣＦ３である。）
    の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
  40. 該化合物が、
    Figure 2012505247
    である、請求項３９記載の化合物または塩。
  41. 医薬的に許容される担体および請求項３９または４０記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
  42. ヒトＰＫＭ２の活性化に反応する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項３９または４０記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
  43. ヒトＰＫＭ２の活性化に反応する疾患を治療するための医薬の製造における請求項３９または４０記載の化合物または塩の使用。
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