JP7828367B2 - Ｔｅａｄ阻害剤 - Google Patents

Ｔｅａｄ阻害剤

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ルマッコ、ペッテリ
シピレ、ユリウス
ヴォールファールト、ゲルト
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Description

本発明は、転写促進関連ドメイン（ＴＥＡＤ）の阻害に有用な治療的に活性な化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。該化合物は、様々ながんおよび慢性疼痛などのＴＥＡＤ活性またはＴＥＡＤ発現の増加と関連付けられる疾患または障害の治療において有用である。
ＴＥＡＤドメイン転写因子（ＴＥＡＤ１－４）は、細胞増殖、細胞運命、細胞分化、器官の異常成長および器官の再生に関与する遺伝子の発現を制御するＤＮＡ結合転写因子のファミリーである。ＹＡＰおよびＴＡＺは、細胞質と核との間を往復することができるＴＥＡＤ転写のコアクチベーターである。アクチン動態とＨｉｐｐｏシグナル伝達経路の変化により、ＹＡＰおよびＴＡＺのリン酸化、細胞質滞留、プロテアソーム分解が促進され、その結果ＹＡＰおよびＴＡＺの核レベルが低下し、ＴＥＡＤ転写活性が低下する。
進化的に保存されたＨｉｐｐｏシグナル伝達経路は、大型腫瘍抑制因子１／２（ＬＡＴＳ１／２）、セリン／スレオニンキナーセ、Ｓｔｅｒｉｌｅ２０様キナーゼ１／２（ＭＳＴ１／２）、ならびにアダプタータンパク質Ｓａｌｖａｄｏｒホモログ１（ＳＡＶ１）およびＭＯＢキナーゼアクチベーター１Ａ／Ｂ（ＭＯＢ１Ａ／Ｂ）からなる。腫瘍抑制因子ニューロフィブロミン２（ＮＦ２）（メルリンとしても知られる）は、これらのキナーゼの上流で関与し、その経路の活性化を促進することによりＹＡＰおよびＴＡＺ活性を阻害する。Ｈｉｐｐｏ経路は、細胞増殖、細胞分化、がん転移およびがん治療耐性などの腫瘍形成の多くの側面と関連している。したがって、Ｈｉｐｐｏ経路シグナル伝達の調節不全は、様々ながんの種類にわたり発がんに至らせることが示されている。また、ＹＡＰおよびＴＡＺは、慢性の神経因性疼痛および慢性の筋骨格系疼痛などの慢性疼痛の病因の根底にあるコアとなる機序であることも報告されている。
ＴＥＡＤ阻害活性を有する化合物は、例えば、特許文献１、２および３に開示されている。ＴＥＡＤ阻害剤、Ｋ－９７５のインビボでの悪性胸膜中皮腫に対する抗腫瘍効果は、非特許文献１に報告されている。
Ｈｉｐｐｏ経路構成要素の調節不全に関連する疾患を標的とする化合物、例えば、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ相互作用を標的とする化合物が必要とされている。そのような化合物は、神経因性疼痛などの慢性疼痛や、化学療法、免疫療法および標的療法などの他の治療に抵抗性であるがんを含む様々ながんなどの、ＴＥＡＤの阻害が望まれている疾患または状態の治療に有用であろう。
国際公開第２０２０／０８１５７２号 国際公開第２０２０／０７０１８１号 国際公開第２０２０／０５１０９９号
Am J Cancer Res, 2020; 10(12): 4399-4415.
式（Ｉ）の化合物がＹＡＰ－ＴＥＡＤ相互作用の強力な阻害剤であることを見出した。本化合物は、したがって、ＴＥＡＤの阻害が望まれる状態または疾患の治療のために有用である。そのような状態または疾患としては、特に限定されるものではないが、慢性疼痛、特に慢性の神経因性疼痛および慢性の筋骨格系疼痛、およびがん、特にＹＡＰ－ＴＥＡＤを含むＨｉｐｐｏ経路の構成成分における脱制御と関係づけられるがんを含む。特定のがんとしては、特に限定されるものではないが、中皮腫、扁平上皮がん、婦人科がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、肺がんおよび結腸がんを含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
（式中、
Ａは、ピリジル、テトラヒドロピラニル、４～１０員炭素環であり；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ1-7アルキル－、－Ｃ2-7アルケニル－、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－または－ＮＨ－Ｃ1-7アルキル－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員複素環であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはシアノであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、シアノまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ｚは、－ＣＨ（ＮＨＲ25）－（ＣＨ2）2－ＣＯＯＨ、または式
（式中、Ｂは次の基のいずれかであり
ただし、
Ｂが環（２）の場合、Ｌは－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｂが環（３）の場合、Ｌは－Ｏ－であり；
Ｂが環（４）の場合、Ｌは－Ｏ－であり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｂが環（２０）、（２１）、（２３）、（２５）または（２６）の場合、Ｌは－Ｏ－であり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシである）
の基であり；
Ｌが－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ａが４員、５員、７員、８員、９員または１０員炭素環の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ6およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－ＳＯ2Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
Ｒｘは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル－ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ26は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44およびＲ45は、独立して、水素、またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ38は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルカルボニルまたは－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24であり；
Ｒ39は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシルであり；
各存在において、任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
Ｎ－［２－メチル－３－（フェノキシメチル）フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［５－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］－２－メトキシフェニル］－１－メチル－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（４－クロロフェニル）メチル］フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（クロロヘキシルオキシ）メチル］フェニル］－１－メチル－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［４－メチル－３－［（４－メチル－２－ピリジニル）オキシ］フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－（シクロペンチルアミノ）フェニル］－１－メチル－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－６－オキソ－３－ピペリジンカルボキサミド；
１－エチル－５－オキソ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［５－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］－２－メトキシフェニル］－２－ピロリジンカルボキサミド；
１－（１－エチルプロピル）－Ｎ－［５－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］－２－メトキシフェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（４－クロロフェニル）メチル］フェニル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド；
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［４－メトキシ－３－（フェニルメチル）フェニル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド；
１，６－ジヒドロ－６－オキソ－Ｎ－［３－［２－（２－ピリジニル）エテニル］フェニル］－３－ピリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］フェニル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
１－メチル－Ｎ－［２－メチル－３－（フェノキシメチル）フェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（１，３－ベンゾジオキソル－５－イルオキシ）メチル］フェニル］－１－（２－メチルプロピル）－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（シクロヘキシルオキシ）メチル］フェニル］－１－エチル－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
１－メチル－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
２，３－ジヒドロ－３－メチル－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
２，３－ジヒドロ－１，３－ジメチル－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－Ｎ－［４－メトキシ－３－（４－ピリジニルメトキシ）フェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［４－メトキシ－３－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－１－（２－メチルプロピル）－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド、または
６－オキソ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－２－ピペラジンカルボキサミド
ではない。）
一実施態様によれば、本発明は、ＴＥＡＤの阻害が望まれる疾患または状態の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
（式中、
Ａは、ピリジル、テトラヒドロピラニル、４～１０員炭素環であり；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ1-7アルキル－、－Ｃ2-7アルケニル－、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－または－ＮＨ－Ｃ1-7アルキル－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員複素環であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはシアノであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、シアノまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ｚは、－ＣＨ（ＮＨＲ25）－（ＣＨ2）2－ＣＯＯＨ、または式
（式中、Ｂは次の基のいずれかであり
ただし、
Ｂが環（２）の場合、Ｌは－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｂが環（３）の場合、Ｌは－Ｏ－であり；
Ｂが環（４）の場合、Ｌは－Ｏ－であり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｂが環（２０）、（２１）、（２３）、（２５）または（２６）の場合、Ｌは－Ｏ－であり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシである）
の基であり；
Ｌが－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ａが４員、５員、７員、８員、９員または１０員炭素環の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ6およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－ＳＯ2Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
Ｒｘは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル－ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ26は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44およびＲ45は、独立して、水素、またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ38は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルカルボニルまたは－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24であり；
Ｒ39は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシルであり；
各存在において、任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基である。）
一実施態様によれば、ＴＥＡＤの阻害が望まれる疾患または状態は、がん、例えば中皮腫、扁平上皮がん、婦人科がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、肺がんおよび結腸がんである。
一実施態様によれば、ＴＥＡＤの阻害が望まれる疾患または状態は、慢性疼痛、例えば慢性の神経因性疼痛および慢性筋骨格系疼痛である。
一実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物と共に薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、ＴＥＡＤ阻害剤として有用である式（Ｉ）の新規化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の実施態様の１つは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
（式中、
Ａは、ピリジル、テトラヒドロピラニル、４～１０員炭素環であり；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ1-7アルキル－、－Ｃ2-7アルケニル－、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－または－ＮＨ－Ｃ1-7アルキル－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員複素環であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはシアノであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、シアノまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ｚは、－ＣＨ（ＮＨＲ25）－（ＣＨ2）2－ＣＯＯＨ、または式
（式中、Ｂは次の基のいずれかであり
ただし、
Ｂが環（２）の場合、Ｌは－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｂが環（３）の場合、Ｌは－Ｏ－であり；
Ｂが環（４）の場合、Ｌは－Ｏ－であり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｂが環（２０）、（２１）、（２３）、（２５）または（２６）の場合、Ｌは－Ｏ－であり、かつＲ1はＣ1-7アルコキシである）
の基であり；
Ｌが－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
Ａが４員、５員、７員、８員、９員または１０員炭素環の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ6およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－ＳＯ2Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
Ｒｘは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル－ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ26は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44およびＲ45は、独立して、水素、またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ38は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルカルボニルまたは－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24であり；
Ｒ39は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシルであり；
各存在において、任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
Ｎ－［２－メチル－３－（フェノキシメチル）フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［５－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］－２－メトキシフェニル］－１－メチル－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（４－クロロフェニル）メチル］フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（クロロヘキシルオキシ）メチル］フェニル］－１－メチル－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［４－メチル－３－［（４－メチル－２－ピリジニル）オキシ］フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－（シクロペンチルアミノ）フェニル］－１－メチル－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－６－オキソ－３－ピペリジンカルボキサミド；
１－エチル－５－オキソ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［５－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］－２－メトキシフェニル］－２－ピロリジンカルボキサミド；
１－（１－エチルプロピル）－Ｎ－［５－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］－２－メトキシフェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（４－クロロフェニル）メチル］フェニル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド；
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［４－メトキシ－３－（フェニルメチル）フェニル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド；
１，６－ジヒドロ－６－オキソ－Ｎ－［３－［２－（２－ピリジニル）エテニル］フェニル］－３－ピリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（３－フルオロフェノキシ）メチル］フェニル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
１－メチル－Ｎ－［２－メチル－３－（フェノキシメチル）フェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（１，３－ベンゾジオキソル－５－イルオキシ）メチル］フェニル］－１－（２－メチルプロピル）－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド；
Ｎ－［３－［（シクロヘキシルオキシ）メチル］フェニル］－１－エチル－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
１－メチル－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
２，３－ジヒドロ－３－メチル－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
２，３－ジヒドロ－１，３－ジメチル－Ｎ－［３－［［（３－メチルシクロヘキシル）オキシ］メチル］フェニル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－Ｎ－［４－メトキシ－３－（４－ピリジニルメトキシ）フェニル］－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ－［４－メトキシ－３－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－１－（２－メチルプロピル）－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド、または
６－オキソ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－２－ピペラジンカルボキサミド
ではない。）
リンカーＬのバリアントの左の結合は、式（Ｉ）の環Ａに結合しており、そして右の結合はフェニル基に結合しているということが理解されるべきである。基Ｂのバリアントにおける波線は、カルボキサミド基への結合の位置を指す。
一実施態様によれば、具体的には、Ａがフェニル、ピリジルまたはシクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物が提供される。前出の実施形態のサブグループでは、Ａはフェニルまたはシクロヘキシルである。なお別のサブグループでは、Ａはフェニルまたはピリジルである。また別のサブグループでは、Ａはフェニルである。なお別のサブグループでは、Ａはシクロヘキシルである。なお別のサブグループでは、Ａはピリジルである。
さらに一実施態様によれば、具体的には、Ｒ42が水素である上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、式（Ｉａ）にしたがう化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ33およびＲ42は上記で定義したとおりである。）
さらに一実施態様によれば、具体的には、上記実施態様のいずれかによる化合物であって、Ｂが、環（１ａ）、（３）、（４）、（６）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）、（１７）または（１８）である化合物が提供される。前出の実施態様のサブグループでは、Ｂは、環（１ａ）、（４）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）または（１７）である。また別のサブグループでは、Ｂは、環（１ａ）、（１０）、（１１）または（１２）である。なお別のサブグループでは、Ｂは、環（１ａ）または（１２）である。また別のサブグループでは、Ｂは環（１ａ）である。なお別のサブグループでは、Ｂは環（１２）である。
Ｂが（１ａ）である化合物のサブグループでは、Ｒ7およびＲ8が水素である化合物である。前出の実施態様のなお別のサブグループでは、Ｒ6が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである化合物である。別のサブグループによれば、Ｒ6は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘであり、ＲｘがＣ1-7アルキルまたは環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環である。そのような環の特定の例は、Ｃ1-7アルキルまたはオキソから独立して選択される１～２個の置換基によって任意に置換されたピロリジンおよびアゼチジン環である。
Ｂが環（１２）である化合物のサブグループでは、Ｒ20が水素であり、かつＲ18がＣ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである化合物である。前出の実施態様のなお別のサブグループでは、Ｒ21が、水素またはＣ1-7アルキルである化合物である。
さらに一実施態様によれば、具体的には、Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ1-7アルキル－、－Ｃ2-7アルケニル－、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－である上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。前出の実施態様のサブグループでは、Ｌが、－Ｏ－、－Ｃ2-7アルケニル－、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－である化合物である。前出の実施態様のサブグループでは、Ｌが、－Ｏ－、－Ｃ2-7アルケニル－または－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－である化合物である。なお別のサブグループでは、Ｌは、－Ｏ－または－Ｃ2-7アルケニル－である。また別のサブグループでは、Ｌは－Ｏ－である。Ｃ1-7アルキルであるＬの具体例は、－ＣＨ2－基である。－Ｃ2-7アルケニル－であるＬの具体例は、－ＣＨ＝ＣＨ－基である。－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－であるＬの具体例は、－ＣＨ2－Ｏ－基である。－Ｏ－Ｃ1-7アルキル－であるＬの具体例は、－Ｏ－ＣＨ2－基である。
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである化合物が提供される。前出の実施態様のサブグループでは、Ｒ1は、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである。前出の実施態様のサブグループでは、Ｒ1は、Ｃ1-7アルコキシ、特にメトキシである。一実施態様によれば、Ｒ1は、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の複素観である。そのような環の特定の例としては、１～２個のＣ1-7アルキルまたはオキソ置換基により任意に置換された、オキサジアゾリルおよびピラゾリルを含む。
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ2が、水素、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。前出の実施態様のサブグループでは、Ｒ2は、水素またはハロゲンである化合物である。前出の実施態様のサブグループでは、Ｒ2は、水素である化合物である。
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ3が、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシである化合物が提供される。サブグループでは、Ｒ3は、水素またはＣ1-7アルコキシである化合物である。サブグループでは、Ｒ3は、水素である化合物である。
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成する上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。サブグループでは、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成する化合物である。サブグループでは、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ヘテロ原子がＯである１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成する化合物である。そのような環の特定の例は、１～２個のＣ1-7アルキルまたはオキソ置換基により任意に置換された、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、オキサジニル、ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル環である。
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されているフェニル環と一緒に、以下の基：
（式中、左の波線はＬ基への結合位置を示し、かつ右の波線はカルボキサミド基への結合位置を示す。）
のいずれかにより表される任意に置換された縮合環を形成する上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基であり得る。
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ4が、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルコキシであり、かつＲ5が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、アミノまたはハロゲンである上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。サブグループでは、Ｒ4が、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルコキシであり、かつＲ5が、水素、Ｃ1-7アルキル、シアノまたはハロゲンである化合物である。サブグループにおいては、Ｒ4が、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルコキシであり、かつＲ5が、水素またはハロゲンである化合物である。サブグループにおいては、Ｒ4が、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルコキシであり、かつＲ5が水素である化合物である。別のサブグループにおいては、Ｒ4およびＲ5の両方がＣ1-7アルキル、例えばメチルである化合物である。別のサブグループにおいては、Ｒ4およびＲ5の両方がハロゲン、例えばフルオロである化合物である。ハロゲンＣ1-7アルキルであるＲ4の特定の例は、－ＣＦ3およびＣＨＦ2基である。ハロゲンＣ1-7アルコキシであるＲ4の特定の例は、－ＯＣＦ3基である。
一実施態様によれば、具体的には、環ＡがＲ4およびＲ5と一緒に以下の基：
（式中、Ｘはハロゲンであり、かつ波線はＬ基への結合位置を示す。）
のいずれかにより表される上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、ＡがＲ4およびＲ5と一緒に、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（７’）、（８’）、（１０’）、（１１’）または（１３’）である上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。サブグループにおいては、ＡがＲ4およびＲ5と一緒に、基（１’）、（４’）、（７’）、（８’）、（１０’）または（１１’）である上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、ＡがＲ4およびＲ5と一緒に、以下の基：
（式中、波線はＬ基への結合位置を示す。）
により表される上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、ＡがＲ4およびＲ5と一緒に、基（１''）、（２''）、（３''）、（４''）、（７''）、（１１''）、（１２''）、（１３''）、（１５''）、（１７''）、（１９''）または（２１''）である上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。サブグループにおいては、ＡがＲ4およびＲ5と一緒に、基（１''）、（２''）、（４''）、（７''）、（１１''）、（１２''）、（１５''）または（２１''）である上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、Ａがフェニルまたはピリジルであり、Ｌが－Ｏ－であり、Ｒ1がＣ1-7アルコキシであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ33およびＲ42が水素であり、Ｚが環（１ａ）または（１２）であり、かつＲ4がハロゲンＣ1-7アルキルである上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、Ｚは－ＣＨ（ＮＨＲ25）－（ＣＨ2）2－ＣＯＯＨであってもよい上記実施態様のいずれかによる化合物が提供される。
一実施態様によれば、具体的には、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
（式中、
ＤはＣＨまたはＮであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ5は、ハロゲンまたはハロゲンＣ1-7アルキルであり；
Ｒ1は、－ＯＣＨ3またはハロゲンであるか、またはＲ1およびＲ3は、それらが結合しているフェニル環と一緒に以下の基：
のいずれかにより表される縮合環を形成する。）
一実施態様によれば、具体的には、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
（式中、
Ｌは、－Ｏ－または－ＣＨ＝ＣＨ－であり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルキルであり；
Ｂは、環（１ａ）、（１０）または（１２）であり；
Ｒ1は、－ＯＣＨ3またはハロゲンであるか、またはＲ1およびＲ3は、それらが結合しているフェニル環と一緒に以下の基：
のいずれかにより表される縮合環を形成する。）
一実施形態によれば、本発明は、がんおよび慢性疼痛などの、ＴＥＡＤの阻害が望まれる疾患または状態の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と同様の多様な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の反応スキームと同様に、または以下の反応スキームにしたがって製造することができる。式（Ｉ）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにしたがって得られる式（Ｉ）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化、およびその他の周知の反応工程により変換することにより得ることができる。任意の適切な脱離基、例えばｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ－保護基が、反応工程の選択性を向上させるために、合成中、周知の方法において使用できるということに留意すべきである。
式（Ｉ）の化合物は、例えばスキーム１により製造することができ、スキーム１において、Ａ、Ｌ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23およびＲ42は上記で定義したとおりである。スキーム１の方法において、式［１］のアニリン化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートおよび１－メチル－１Ｈ－イミダゾールの組み合わせ、またはヘキサフルオロホスファートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウラニウム（ＨＡＴＵ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切なカップリング試薬の存在下、無水アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で式［２］のカルボン酸誘導体とカップリングされ、式（Ｉ）の化合物を生成する。
あるいは、Ｒ42がＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により製造することができ、スキーム２において、Ａ、Ｌ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ33は上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン、例えばブロモである。スキーム２の方法において、式［３］の化合物は、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ2（ｄｂａ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）の組み合わせ、またはヨウ化銅およびＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で式［４］のカルボキサミド化合物とカップリングされ、式（Ｉ）の化合物を生成する。
Ｌが－Ｏ－である式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム３にしたがい製造することもでき、スキーム３において、Ａ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである。スキーム３の方法において、式［３］の化合物は、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などの光延試薬の存在下、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で式［４］の化合物と縮合され、式（Ｉ）の化合物を生成する。
中間体化合物は、文献に開示された方法にしたがい、または本開示に記載されたように製造することができる。
例えば、Ｌが－Ｏ－である式［１ａ］の中間体化合物は、スキーム４にしたがい製造することができ、スキーム４において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ33は上記で定義したとおりである。スキーム４の方法において、式［７］の化合物は、ピリジンなどの塩基とジアセトキシ銅などの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式［８］の化合物とカップリングされ、式［８］の化合物が生成され、これはその後、例えばパラジウム炭素などの適切な触媒の存在下での水素化により還元され、式［Ｉａ］の中間体を得ることができる。
Ｌが－Ｏ－である式［３ａ］の中間体化合物は、例えば、スキーム５にしたがい製造することができ、スキーム５において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ33は上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム５の方法において、式［９］の化合物は、ピリジンなどの塩基とジアセトキシ銅などの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式［１０］の化合物とカップリングされ、式［３ａ］の化合物を生成する。
式［５］の中間体化合物は、例えば、スキーム６にしたがい製造することができ、スキーム６において、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである。スキーム６の方法において、式［１１］の化合物は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基とヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウラニウム（ＨＡＴＵ）などのカップリング試薬の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で式［１２］の化合物とカップリングされ、式［５］の中間体を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、本開示の具体的な実施例に開示されているように製造することができる。
特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本明細書における主題の属する技術分野における通常の知識を有するものにより共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に用いられる場合、以下の定義が本発明の理解を容易にするために提供される。
本明細書において用いられる用語「対象」は、ヒトおよびアニマルを意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは塩素およびフッ素である。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉｓｏ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルキル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルキルである。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の実施形態を意味する。「Ｃ1-3アルキル」の例は、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびｉｓｏ－プロピルを含む。１つの好ましい「Ｃ1-7アルキル」は、メチル基である。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ2-7アルケニル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ2-4アルケニルである。用語「Ｃ2-4アルケニル」は、２、３または４個の炭素原子を有する「Ｃ2-7アルケニル」の実施形態を意味する。代表的な例は、特に限定するものではないが、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含む。１つの好ましい「Ｃ2-7アルケニル」は、－ＣＨ＝ＣＨ－基である。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。１つの好ましい「Ｃ3-7シクロアルキル」は、シクロプロピル基である。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、－ＣＮ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルコキシ」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルコキシである。用語「Ｃ1-3アルコキシ」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルコキシ」の実施形態を意味する。Ｃ1-3アルコキシの代表的な例は、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシが含まれる。１つの好ましい「Ｃ1-7アルコキシ」基は、メトキシである。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２－ジヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－メチル－１－ヒドロキシエチルおよび１－メチル－１－ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロゲンＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロゲンＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－クロロエチルおよび３－ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。好ましい「ハロゲンＣ1-7アルキル」基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
本明細書において用いられる用語「ハロゲンＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「４～１０員炭素環」は、炭素原子のみからなる４～１０個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する。「４～１０員炭素環」の一実施形態は、炭素原子のみからなる５～６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する「５～６員炭素環」である。４～１０員炭素環の代表的な例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはアミノＣ1-7アルキル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲン置換基から選択される１つまたは２つの置換基であり、特にはＣ1-3アルキルまたはハロゲン置換基、特にはメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ置換基である。
「置換された」基は、特に断りのない限り、１～３、好ましくは１または２の上記置換基を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物の光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、例えば、公知の方法によるラセミの最終生成物の分割により、または適切な光学的に活性な出発物質を用いて製造することができる。同様に、式（Ｉ）のラセミ化合物は、ラセミの出発物質を用いて製造することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物またはそのラセミの出発物質の分割は、例えば、ラセミ化合物を、光学的に活性な酸との反応によりそのジアステレオマーの塩の混合物に変換し、その後、そのジアステレオマーを結晶化により分離することにより行うことができる。この光学的に活性な酸の代表的な例としては、Ｄ－酒石酸およびジベンゾイル－Ｄ－酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、分取キラルクロマトグラフィーをラセミ混合物の分割に用いてもよい。
薬学的に許容され得る塩は、製剤の分野において周知である。適切な塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた、本発明の範囲内である。
上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体などの異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、および例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体、およびリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。一実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）－異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）－異性体である。別の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は、２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、一実施形態によれば、化合物は、ジアステレオマーの混合物である。別の実施形態によれば、本発明の化合物はエナンチオマーの混合物である。さらに別の実施形態によれば、化合物は純粋なエナンチオマーである。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、例えば分別結晶を用いてもよい。
本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性の例としては、アミド－イミド、ケト－エノール、フェノール－ケト、オキシム－ニトロソ、ニトロ－アシ、イミン－エナミン、ピロゾール環などの複素環の環状互変異性などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）の化合物に包含すべきことが意図されている。
式（Ｉ）の一つのグループの好ましい化合物の例には、
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１）；
１－アセチル－Ｎ－（５－（３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２）；
１－アセチル－Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２，４－ジメトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４）；
１－（２－フルオロエチル）－Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物５）；
ｒａｃ－（トランス）－Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６）；
４－オキソ－Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アゼチジン－２－カルボキサミド（化合物７）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－４－オキソアゼチジン－２－カルボキサミド（化合物８）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－（５－オキソピロリジン－２－イル）アセトアミド（化合物９）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）テトラヒドロチオフェン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物１２）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－２－メチルイソチアゾリジン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物１３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４）；
Ｎ－（５－（３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５）；
５－オキソ－Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾフラン－７－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７）；
Ｎ－（５－（３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソテトラヒドロピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－７ａ（５Ｈ）－カルボキサミド（化合物１８）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソテトラヒドロピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－７ａ（５Ｈ）－カルボキサミド（化合物１９）；
ｒａｃ－（シス）－Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物２３）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物２４）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物２６）；
Ｎ－（６－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物３０）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３２）；
５－オキソ－Ｎ－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３４）；
Ｎ－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５）；
Ｎ－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６）；
１－エチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７）；
１－（シクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８）；
１－アセチル－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９）；
１－アセチル－Ｎ－（２－フルオロ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１）；
Ｎ－（５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４２）；
Ｎ－（５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４３）；
１－アセチル－Ｎ－（５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４４）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４５）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４６）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４７）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４８）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４９）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５０）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５２）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５３）；
Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イソチアゾリジン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物５４）；
５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５５）；
１－アセチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５６）；
Ｎ－（７－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５７）；
Ｎ－（７－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５８）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５９）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６０）；
Ｎ－（８－メチル－７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６２）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６３）；
（Ｅ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６４）；
（Ｅ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６５）；
５－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６６）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６７）；
１－エチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６９）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－メチル－１，２－チアゼチジン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物７１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－メチル－１，２－チアゼチジン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物７２）；
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７４）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７５）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７６）；
１－アセチル－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７７）；
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７８）；
Ｎ－（５－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７９）；
３－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキサミド（化合物８０）；
１－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８１）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－イソプロピル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８２）；
Ｎ－（２－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８３）；
Ｎ－（２－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８４）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－３－イル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８５）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８６）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物８７）
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物８８）；
Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物８９）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物９０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－チオキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－チオキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９２）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９３）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９４）；
Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９５）；
Ｎ－（５－（ビシクロ［２．２．１］へプタン－２－イルオキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９６）；
（Ｒ）－Ｎ－（７－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９７）；
（Ｓ）－Ｎ－（７－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９８）；
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９９）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１００）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１０１）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１０２）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０３）；
Ｎ－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１０４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０５）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（３－オキソ－７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０６）；
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０７）；
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０８）；
１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０９）；
１－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１０）；
１－シクロプロピル－Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１１２）；
Ｎ－（７－（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１３）；
１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１４）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１５）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）テトラヒドロチオフェン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物１１６）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１１７）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１１８）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１１９）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１２０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１２１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（化合物１２２）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１２３）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１２４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１２５）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１２６）；
３－エチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１２７）；
（Ｒ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２８）；
（Ｓ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２９）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１３０）；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１３１）；
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物１３２）；
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物１３３）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３５）；
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３６）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３７）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３８）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１３９）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４０）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４１）；
３－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４２）；
（２Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４４）；
Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４５）；
１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４６）；
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物１４７）；
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物１４８）；
Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４９）；
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５０）；
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５１）；
Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５２）；
Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５３）；
（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５４）；
（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５５）；
（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５６）；
（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５７）；
Ｎ－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５８）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５９）；
２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１６０）；
６－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１６１）；
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６２）；
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６３）；
３－シクロプロピル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６４）；
（Ｓ）－１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６５）；
（Ｒ）－１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６６）；
３－エチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６７）；
（Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６８）；
（Ｒ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６９）；
（Ｒ）－１－エチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７０）；
（Ｓ）－１－エチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７１）；
（２Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物１７２）；
（２Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物１７３）；
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７４）；
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７５）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１７６）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７７）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１７８）；
１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７９）；
（Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８０）；
（Ｒ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８１）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８２）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物１８３）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物１８４）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１８５）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８６）；
２－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１８７）；
１－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１８８）；
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１８９）；
Ｎ－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１９０）；
Ｎ－（７－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１９１）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９２）；
３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾル－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９３）；
１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－イミダゾル－７－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１９４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９５）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９６）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９７）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９８）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９９）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２００）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０１）；
Ｎ－（５－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０２）；
Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０３）；
Ｎ－（５－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０４）；
Ｎ－（５－（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）メチル）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０５）；
Ｎ－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０６）；
（２Ｓ）－Ｎ－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０７）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２０８）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０９）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１０）；
Ｎ－（５－（（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１１）；
Ｎ－（５－（（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１２）；
Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１３）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１４）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１５）；
（Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１６）；
（Ｒ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１７）；
（Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－４－イル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１８）；
（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－４－イル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１９）；
（Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２０）；
（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２１）；
Ｎ－（５－（３，４－ジクロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２２）；
Ｎ－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２３）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２４）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－インダゾル－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２５）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２２６）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２２７）；
４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物２２８）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（５－オキソピロリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２９）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（４－オキソアゼチジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３１）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソ－１－（４－オキソアゼチジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３２）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３３）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物２３４）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物２３５）；
１－メチル－Ｎ－（８－メチル－７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３６）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３７）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３８）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３９）；
Ｎ－（７－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４０）；
Ｎ－（７－（４－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４１）；
Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４２）；
Ｎ－（６－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４３）；
１－メチル－Ｎ－（１－メチル－６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－４－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物２４４）；
１－メチル－Ｎ－（１－メチル－６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－４－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物２４５）；
Ｎ－（５－（（（３－フルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４６）；
Ｎ－（５－（（４，４，－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４７）
Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４８）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４９）；
Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５０）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソテトラヒドロピロロ［２，１－ｂ］チアゾル－７ａ（５Ｈ）－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物２５２）；
Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５３）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－フルオロスチリル）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５４）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５５）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５６）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５７）；
Ｎ－（２－クロロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５８）；
Ｎ－（４－メトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５９）；
Ｎ－（５－（４－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６０）；
Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６１）；
Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６２）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６４）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６５）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６６）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６７）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６８）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６９）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７０）；
（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７１）；
（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－３－（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７２）；
Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７３）；
Ｎ－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７４）；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７５）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７６）；
Ｎ－（３－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７７）；
（Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７８）；
Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７９）；
１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）キノリン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８０）；
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）キノリン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８１）；
（Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８２）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８３）；
Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８４）；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８５）；
Ｎ－（５－（シクロヘキシルオキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８６）；
Ｎ－（５－（シクロへクス－２－エン－１－イルオキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８７）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（５－シクロピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８８）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物２８９）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９１）；
Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９２）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９３）；
Ｎ－（５－（シクロヘキシルメトキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９４）；
Ｎ－（５－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９５）；
Ｎ－（５－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９６）；
Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）チオ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９７）；
Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）チオ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９８）；
Ｎ－（５－（３－ブロモフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９９）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３００）；
Ｎ－（５－（４－イソプロピルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０１）；
Ｎ－（５－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０２）；
Ｎ－（３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０３）；
Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０４）；
Ｎ－（５－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０５）；
Ｎ－（３－シアノ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０６）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０７）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０８）；
Ｎ－（５－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０９）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１０）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１１）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１２）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（１－メチル－１Ｈ－インドル－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１４）；
Ｎ－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１５）；
Ｎ－（５－（３－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１６）；
Ｎ－（５－（４－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１７）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（２－メトキシエチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１８）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１９）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－６－オキソピペリジン－２－カルボキサミド（化合物３２０）；
Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－６－オキソピペリジン－２－カルボキサミド（化合物３２１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド（化合物３２２）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド（化合物３２３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物３２４）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物３２５）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３２６）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物３２７）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３２８）；
Ｎ－（２－クロロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３２９）；
Ｎ－（２－カルバモイル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３１）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３３２）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３３）；
Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３４）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３３５）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（２－メトキシアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３６）；
（Ｓ）－１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３７）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３３８）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３３９）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４０）；
２－（１，３－ジメチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３４１）；
（Ｓ）－３－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４２）；
（Ｓ）－３－アセチル－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドカルボキサミド（化合物３４４）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４５）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４６）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（２－メトキシアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３４７）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４８）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３４９）；
Ｎ－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５０）；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３５１）；
Ｎ－（３－クロロ－５－（（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５２）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３５３）；
メチル２－（２－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）カルバモイル）－５－オキソピロリジン－１－イル）アセテート（化合物３５４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３５５）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３５６）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３５７）；
（Ｓ）－１－アセチル－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５８）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３５９）；
（Ｓ）－１，３－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６０）；
（Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６１）；
（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６２）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６３）；
（Ｓ）－１，３－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６５）；
Ｎ－（２－ブロモ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６６）；
Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６７）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６８）；
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６９）；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７０）；
（Ｓ）－１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７１）；
Ｎ－（２－ヒドロキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７２）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３７３）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－６－オキソピペラジン－２－カルボキサミド（化合物３７４）；
４－アミノ－５－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（化合物３７５）；
１－メチル－６－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド（化合物３７６）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７７）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７８）；
１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７９）；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８０）；
１－イミノ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ヘキサヒドロ－１λ6－チオピラン－４－カルボキサミド１オキシド（化合物３８１）；
Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３８２）；
１，４－ジメチル－６－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド（化合物３８３）；
Ｎ－（５－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８４）；
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８５）；
Ｎ－（５－（３－アセチルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８６）；
Ｎ－（５－（３－アセチルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８７）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロオキサゾール－４－カルボキサミド（化合物３８８）；
Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－６－メトキシ－２－メチルフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８９）；
Ｎ－（５－（３－シアノフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９０）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９１）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（化合物３９２）；
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９３）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９４）；
Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９５）；
Ｎ－（５－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９６）；
Ｎ－（５－（３－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９７）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９８）；
（Ｎ－（５－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９９）；
Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４００）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０１）；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０２）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０３）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２－メトキシフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物４０４）；
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０５）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０６）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物４０７）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２－メトキシフェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物４０８）；
（（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（６－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物４０９）；
Ｎ－（２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１０）；
Ｎ－（５－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１１）；
１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物４１２）；
１－アセチル－Ｎ－（５－（３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物４１３）；
１－グリシル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、ＨＣｌ（化合物４１４）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１５）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１６）；
（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－Ｎ，１－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１７）、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩が含まれる。
本発明の化合物は、年齢、性別、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約０．５～約２０００ｍｇ、より典型的には約１～約１５００ｍｇ、例えば約２～約１００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５～１００％であり、典型的には約０．５～約２０％である。
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または特定の疾患の治療のための他の有効成分の１つと組み合わせて患者に投与することができる。
種々のがんや慢性疼痛などのＴＥＡＤの阻害が望まれる疾患または状態の治療において、治療的薬剤および／または他の治療（例えば放射線治療）の組み合わせは、しばしは有益である。投与される第２（または第３）の薬剤は、第１の治療的薬剤と同じ作用機序を有していても良く、または異なる作用機序を有していても良い。
したがって、本発明の化合物は、がんの治療において有用な他の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、化合物が、がんの治療のための他の抗がん剤および治療と組み合わせて使用されるものとする取扱説明書と一緒に包装することができる。同様に、本発明の化合物は、慢性疼痛の治療において有用な他の疼痛緩和剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、化合物が、がんの治療のための他の抗がん剤および治療と組み合わせて、または慢性疼痛の治療のための他の疼痛緩和剤および治療と組み合わせて使用されるものとする取扱説明書と一緒に包装することができる。本発明は、さらに本発明の化合物と１つまたは複数のさらなる薬剤との組み合わせをキットの形態、例えば、それらが一緒に包装されているか、または別の包装にあってもキットとして一緒に売られるか、またはそれらが一緒に製剤化されて包装されている形態で含む。
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、１つまたは複数の抗がん剤または疼痛緩和剤と併用される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に加えて投与することができる任意の他の抗がん剤としては、特に限定されるものではないが、
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびオシメルチニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）およびＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
－免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブおよびペムブロリズマブ）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）；
－ステロイド合成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビなどのテロネルＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；および
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エンザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）
等が挙げられる。
なお別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびオシメルチニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）およびＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
－免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブおよびペムブロリズマブ）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）；
－ステロイド合成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビなどのテロネルＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；および
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エンザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。
上記他の治療的薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載されているそれらの量で、または当業者により別に定められる量で使用することができる。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
使用された精製方法：
Ａ）逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、２～８分 ０～６５％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｂ）逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール、２～８分 ０～６５％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｃ）逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ギ酸、２～１０分 ０～４０％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｄ）逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／アンモニア、２～８分 ０～６５％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｅ）逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／アンモニア、２～１０分 ４０～５０％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｆ）逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、２～１０分 ０～５０％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｇ）逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／トリフルオロ酢酸、２～１０分 １０～５０％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）
Ｈ）分取キラルＨＰＬＣ（メタノール／イソプロパノール、５０－５０、１２ｍＬ／分、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ）
Ｉ）分取キラルＨＰＬＣ（メタノール／ＩＰＡ／ヘキサン、２５－２５－５０、０．６ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ）
Ｉ）分取キラルＨＰＬＣ（メタノール／ＣＯ2、５０－５０、２ｍＬ／分、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）
中間体１．５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシフェニルホルメート
５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１．０００ｇ、１ｅｑ．、４．２９１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（１．８５１ｇ、２．５ｅｑ．、１０．７３ｍｍｏｌ）を４℃で加え、次いで３０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.86 (d, 3H).
次の中間体は、中間体１について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体５．５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシフェノール
水酸化ナトリウム（１．６０６ｇ、２．５ｅｑ．、４０．１５ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－フルオロー４－メトキシフェニルホルメート（４．０ｇ、１ｅｑ．、１６．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、５０ｍＬの水で希釈し、ｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物は、ヘキサン－ＭＴＢＥおよびクロロホルムーアセトニトリル系を用いてカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、表題の化合物（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、３７％、９５％純度）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.73 (s, 3H).
次の中間体は、中間体４について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体９．５－メトキシ－７－ニトロベンゾフラン
５－メトキシ－７－ニトロベンゾフラン－２－カルボン酸（１ｇ、１ｅｑ．、４．２２ｍｍｏｌ）および銅（２０１ｍｇ、０．７５ｅｑ．、３．１６ｍｍｏｌ）をキノリン（２０ｍＬＬ）で３０分間還流した。ＲＴへ冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を２Ｎ塩酸に注ぎ、ろ過した。得られた沈殿をアセトニトリルで３回濃縮し、表題の化合物（７１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
中間体１０ａ．３－（４－メトキシ－７－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
１－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン（０．２７２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７４６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中で混合し、混合物を１００℃まで加熱した。次いで、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（２１．０ｍｇ、０．０５ｅｑ．、５８．６μｍｏｌ）および（２’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）（（メチルスルホニル）オキシ）パラジウム（２１．７ｍｇ、０．０５ｅｑ．、５８．６μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１４時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残基を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮し、表題の化合物（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS: m/z 234.2 [M+H]+.
中間体１０ｂ．４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－３－イル）－３－ニトロフェノール
３－（４－メトキシ－２－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｇ、１ｅｑ．、５．１４５ｍｍｏｌ）をピリジンＨＣｌ（２．９７３ｇ、５ｅｑ．、２５．７３ｍｍｏｌ）と混合し、続いて２００℃で３０時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応塊を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して表題の化合物（０．９０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).
次の中間体は、中間体１０ｂについて記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体１２ａ．（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン
４－フルオロ－３－メトキシフェノール（６ｇ、１ｅｑ．、４２．２１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．７４８ｇ、２ｅｑ．、８４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴでクロロトリイソプロピルシラン（８．５４６ｇ、９．４８７ｍＬ、１．０５ｅｑ．、４４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、その後ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題の化合物（１０．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 6.87 (dd,1H), 6.48 (dd, 1H), 6.34 (dt, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (dh, 3H), 1.08 (d, 21H).
中間体１２ｂ．（４－フルオロ－３－ヨード－５－メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン
（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン（６．５４４ｇ、１ｅｑ．、２１．９３ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－オレイン酸カリウム（２．７０６ｇ、１．１ｅｑ．、２４．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で混合し、－７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．５４５ｇ、９．６４７ｍＬ、２．５モル、１．１ｅｑ．、２４．１２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。次いで、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ヨウ素（６．６７８ｇ、１．２ｅｑ．、２６．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴加した。ＲＴで一晩撹拌後、混合物を－２０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。次いで、溶液をＲＴまで温めた。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製し、表題の化合物（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を得た。GCMS: m/z 424 [M]+.
中間体１２ｃ．４－フルオロ－３－ヨード－５－メトキシフェノール
（４－フルオロ－３－ヨード－５－メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン（２．３ｇ、１ｅｑ．、５．４２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．５４３ｇ、１３．５５ｍＬ、１モル、２．５ｅｑ．、１３．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製し、表題の化合物（０．５７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 6.72 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
中間体１３．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン
４－メトキシ－３－ニトロフェノール（１ｇ、１ｅｑ．、６ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２ｇ、２ｅｑ．、０．０１ｍｏｌ）、ピリジン（０．９ｇ、１ｍＬ、２ｅｑ．、０．０１ｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（１ｇ、１．０５ｅｑ．、６ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブス４Å（１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁した。空気を得られた溶液を通して３０分間バブリングし、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を方法Ａで精製し、表題の化合物を得た。LCMS: m/z 314.0 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１３について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。



中間体４８．２－フルオロ－１－ヨード－３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン
１－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン（４．０００ｇ、１ｅｑ．、１３．９７ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－オラートカリウム（１．７２５ｇ、１．１ｅｑ．、１５．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で混合し、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ブチルリチウム（９８４．７ｍｇ、６．１４９ｍＬ、２．５モル、１．１ｅｑ．、１５．３７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ヨウ素（４．２５６ｇ、１．２ｅｑ．、１６．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴加した。ＲＴで一晩撹拌した後、混合物を－２０℃まで冷却し、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液を滴加した。次いで、溶液をＲＴまで温めた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製し、表題の化合物（０．９００ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１４％、９０％純度）を得た。
中間体４９．６－ヒドロキシ－８－ニトロクロマン－４－オン
６－ブロモ－８－ニトロクロマン－４－オン（２．００ｇ、１ｅｑ．、７．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２４ｇ、１．２ｅｑ．、８．８２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１６ｇ、３ｅｑ．、２２．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合した。アルゴンを溶液中に２５℃で１時間バブリングし、あらゆる過剰な酸素を除去した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍｇ、０．０３ｅｑ．、２２１μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で混合物に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、反応が完了するまで３時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、次いでろ過した。沈殿をジオキサン（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ過した溶液を回収し、濃縮し、ついて反応器に移した。過酸化水素（４．２９ｇ、４．２９ｍＬ、３５重量％、６ｅｑ．、４４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで加熱し、反応が完了するまで４０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、１５％ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、１５％Ｎａ2ＣＯ3（２×２５ｍＬ）で抽出した。水相を回収し、ｐＨ値を３Ｍ ＨＣｌで４～５に調整した。次いで水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物（８１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を得た。LCMS: m/z 208.0 [M+H]+
次の中間体は、中間体４９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体５１．（７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イル）メタノール
７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－カルバルデヒド（１０００ｍｇ、１ｅｑ．、５．１２５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２３２．６ｍｇ、１．２ｅｑ．、６．１５０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて分割して加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題の化合物（０．６９３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、６４．１％、９３．４６％純度）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.45 (s, 2H).
次の中間体は、中間体５１について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体５６．１－（クロロメチル）－２，４－ジメトキシ－５－ニトロベンゼン
２，４－ジメトキシ－１－ニトロベンゼン（１ｇ、１ｅｑ．、５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．３ｇ、２ｅｑ．、０．０１ｍｏｌ、４０％水溶液）および塩化亜鉛（II）（０．０７ｇ、０．１ｅｑ．、０．５ｍｍｏｌ）を塩酸の３７％水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、次いで１００℃で１２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して表題の粗化合物（３１２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３０％、１００％純度）を得、それを方法Ａにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.96 (dd, 6H).
次の中間体は、中間体５６について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体５８．５－（クロロメチル）－１－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン
（３－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロフェニル）メタノール（６１０ｍｇ、１ｅｑ．、３．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（２．２２ｍｇ、２．３５μＬ、０．０１ｅｑ．、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、塩化チオニル（７２２ｍｇ、４４３μＬ、２ｅｑ．、６．０７ｍｍｏｌ）を同じ温度で混合物に滴加し、溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴまで温め、この温度で一晩撹拌した。次いで溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートして表題の化合物（６０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、８０％、８８％純度）を得、さらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 219.8 [M+H]+.
次の中間体は、中間体５８について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体６２．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロフェニル）（４－メトキシ－３－ニトロベンジル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロフェニル）カルバメート（１．０４８ｇ、１ｅｑ．、４．９６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（２３８．１ｍｇ、６０％、１．２ｅｑ．、５．９５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。４－（クロロメチル）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（１．０００ｇ、１ｅｑ．、４．９６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
次の中間体は、中間体６２について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体６９．４－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
３，４－ジフルオロフェノール（２．００ｇ、１ｅｑ．、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６７６ｍｇ、６０％、１．１ｅｑ．、１６．９ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。４－（クロロメチル）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（３．４１ｇ、１．１ｅｑ．、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶液をＲＴまで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に入れた。得られた溶液をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして表題の化合物（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、９４％、９５％純度）を得た。粗生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。
次の中間体は、中間体６９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体７５．４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
１，２，４－トリフルオロベンゼン（２．４ｇ、１ｅｑ．、１８ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェノール（３．１ｇ、１ｅｑ．、１８ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－オラート（２．２ｇ、１．１ｅｑ．、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下でエバポレートして表題の化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。GCMS: m/z 281 [M]+
中間体７６．（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル）アニリン
５－ブロモ－２－メトキシアニリン（７３０ｍｇ、１ｅｑ．、３．６１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２９ｇ、１．５ｅｑ．、５．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８３ｍｇ、１ｅｑ．、３．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2付加物（２９５ｍｇ、０．１ｅｑ．、３６１μｍｏｌ）を脱気した１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）に懸濁させた。混合物をアルゴン下、９０℃で一晩加熱した。ＲＴまで冷却した後、溶媒を真空中でエバポレートし、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、残渣を方法Ａで精製して表題の化合物（２０５ｍｇ、８３９μｍｏｌ、２３．２％、９５．５％純度）を得た。LCMS: m/z 234.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体７６について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体７８．７－ブロモ－５－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン
７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－オール（０．５００ｇ、１ｅｑ．、２．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．５２ｇ、２ｅｑ．、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、４－（クロロメチル）－１，２－ジフルオロベンゼン（３７８ｍｇ、１ｅｑ．、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に入れた。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして表題の化合物を得た。粗生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 - 7.02 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.26 (t, 2H).
次の中間体は、中間体７８について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体８４．１－フルオロ－２（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン
１－（クロロメチル）－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（０．３０６ｇ、１ｅｑ．、１．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９０８ｍｇ、２ｅｑ．、２．７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０９ｍｇ、１ｅｑ．、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、３－フルオロフェノール（１４１ｍｇ、１１４μＬ、０．９ｅｑ．、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１０時間撹拌した。得られた溶液をろ過し、濃縮して表題の化合物（０．３６２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４４％、５０％純度）を得、さらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 297.2 [M+H]+
中間体８５．１－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン
１，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン（１５０ｍｇ、１ｅｑ．、４７０μｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、次いでメタノール（１５．１ｍｇ、１９．０μＬ、１ｅｑ．、４７０μｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５２．７ｍｇ、１ｅｑ．、４７０μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで温度をＲＴまで上昇させ、続いて１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、続いて１５分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を混合物に加えた。層を分離し、水層をトルエン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートして表題の化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。GCMS: m/z 331.0 [M]+.
中間体８６．７－ブロモ－５－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾフラン
（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（３．１１０ｇ、１ｅｑ．、１３．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３１１ｇ、１．２ｅｑ．、１６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下、０℃まで冷却した。ジエチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２．８６３ｇ、２．５８ｍＬ、１．２ｅｑ．、１６．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌し、続いて３－フルオロフェノール（１．６１２ｇ、１．３０２ｍＬ、１．０５ｅｑ．、１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り去り、混合物をＲＴで１７時間撹拌した。ＴＨＦをエバポレートし、混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍＬ、１０％）および水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ヘキサン、流速３０ｍＬ／分）により精製して表題の化合物（１．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、３１％、９５％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.17 (s, 2H).
次の中間体は、中間体８６について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体９７．２－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
４－メトキシ－３－ニトロフェノール（５．００ｇ、１ｅｑ．、２９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、２ｅｑ．、５９．１ｍｍｏｌ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オール（３．３２ｇ、１ｅｑ．、２９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を４℃まで冷却し、ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１２．０ｇ、１１．５ｍＬ、２ｅｑ．、５９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ヘキサン、流速３０ｍＬ／分）により精製して表題の化合物を得た。
次の中間体は、中間体９７について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体９９．４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
２，４－ジフルオロ－１－（４－メトキシフェノキシ）ベンゼン（０．１８０ｇ、１ｅｑ．、７６２μｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、硝酸（１４４ｍｇ、１０２μＬ、３ｅｑ．、２．２９ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、得られた溶液をＲＴで１０時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷した飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮して表題の化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。GCMS: m/z 281 [M]+.
中間体１００．８－ニトロクロマン－６－オール
８－ニトロクロマン－４，６－ジオール（１３５ｍｇ、１ｅｑ．、６３９μｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、トリエチルシラン（３７２ｍｇ、０．５１１ｍＬ、５．００ｅｑ．、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）と混合し、ろ過した。得られた沈殿を減圧下で乾燥させて表題の化合物（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 196.0 [M+H]+.
中間体１０１および１０２．４－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび７－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
７－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（０．３ｇ、１ｅｑ．、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（５８．１ｍｇ、６０重量％、１．１ｅｑ．、１．４５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（２０６ｍｇ、９０．９μＬ、１．１ｅｑ．、１．４５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴加した。得られた混合物を２０℃まで加熱し、１２時間撹拌し、氷冷した水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物の混合物を得、これをＨＰＬＣ（方法Ａ）により分離して２つの位置異性体、７－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０４６７ｇ、１９４μｍｏｌ）および４－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０８６８ｇ、３６０μｍｏｌ）を得た。LCMS: m/z 243.0 [M+H]+.
中間体１０３．４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－オール
４－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８０ｍｇ、１ｅｑ．、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、トリブロモボラン（０．８３ｇ、０．３２ｍＬ、１０ｅｑ．、３．３ｍｍｏｌ）を混合物に４℃で滴加した。得られた混合物を２８℃で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合物に４℃で滴加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－６－オール（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 227.0 [M+H]+.
中間体１０４．２－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシフェノール（４．７５ｇ、１ｅｑ．、２１．４９ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．５４８ｇ、１ｅｑ．、２１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４ｇ、２ｅｑ．、４２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして表題の粗化合物（６．３５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.38 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
中間体１０５．メチル４－（３，４－ジトリフルオロフェノキシ）－２－ニトロベンゾエート
メチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（５．０ｇ、１ｅｑ．、２５．１１ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロフェノール（３．５９３ｇ、１．１ｅｑ．、２７．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９４０ｇ、２ｅｑ．、５０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合し、続いて還流温度で１４時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3溶液（２０ｍＬ、水中１５％）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して表題の化合物（６．６８ｇ、１９ｍｍｏｌ、７７％、９０％純度）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dq, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
次の中間体は、中間体１０５について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体１１６．４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロベンゾヒドラジド
メチル４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロベンゾエート（２．０００ｇ、１ｅｑ．、６．４６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ヒドラジン（２．２６６ｇ、７ｅｑ．、４５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流下で加熱した。次いで溶媒を減圧下でエバポレートし、水（２０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた固体をろ過し、水、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して表題の化合物（１．９００ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８５％、９０％純度）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47- 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.32 (s, 1H).
次の中間体は、中間体１１６について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体１１９．２－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール
４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロベンゾヒドラジド（１．０００ｇ、１ｅｑ．、３．２３４ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（１１１．４ｍｇ、０．２ｅｑ．、６４６．８μｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（２０ｍＬ）を還流温度で１４時間加熱した。次いで混合物を真空中で濃縮して表題の化合物（１．００ｇ、２．２ｍｍｏｌ、６９％、７１％純度）を得た。LCMS: m/z 320.0 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１１９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体１２２．（Ｅ）－１－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エン－１－オン
１－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０．３００ｇ、１ｅｑ．、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２４４ｍｇ、２７２μＬ、２ｅｑ．、２．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）の溶液を撹拌し、還流温度で１６時間加熱し、続いてＲＴまで冷却した。得られた固体をろ過し、トルエン、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して表題の化合物（０．２４６ｇ、７０６μｍｏｌ、６９％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z 349.2 [M+H]+.
中間体１２３．５－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
（Ｅ）－１－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エン－１－オン（０．２４６ｇ、１ｅｑ．、７０６μｍｏｌ）およびメチルヒドラジン硫酸塩（１１２ｍｇ、１．１ｅｑ．、７７７μｍｏｌ）を２－プロパノール（４ｍＬ）中で混合し、還流温度で１８時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮し、方法Ｃにより精製して表題の化合物（０．１０９ｇ、３２９μｍｏｌ、４６．６％、１００％純度）を得た。LCMS: m/z 332.0 [M+H]+.
中間体１２４．７－ニトロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール
酢酸（７０．５ｍＬ）中の２－メチル－６－ニトロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）アニリン（１．５２４ｇ、１ｅｑ．、４．８６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（２．４ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（３６９．２ｍｇ、１．１ｅｑ．、５．３５２ｍｍｏｌの溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。反応完了後、酢酸を留去し、得られた残渣を氷水（２００ｍＬ）中で混合し、ＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、８０％、８４％純度）を得た。LCMS: m/z 325.0 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１２４について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体１２６．５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－インダゾル－７－アミン
５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（０．９３ｇ、１ｅｑ．、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ギ酸、アンモニウム塩（０．３３ｇ、２０ｅｑ．、５．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．２２ｇ、１０重量％、０．８ｅｑ．、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌し、ＲＴまで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理した。沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して表題の化合物（０．０４４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５８％、１００％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.69 (s, 2H).
中間体１２７．１－メチル－７－ニトロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール
７－ニトロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール（０．１ｇ、１ｅｑ．、３０８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム（１４．８ｍｇ、６０重量％、１．２ｅｑ．、３７０μｍｏｌ）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（４６．０ｍｇ、２０．３μＬ、１．０５ｅｑ．、３２４μｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯSで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（０．１２９ｇ、３１０μｍｏｌ、１００％、８１．２％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 339.2 [M+H]+.
中間体１２８．１－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－４－メトキシ－２－メチル－３－ニトロベンゼン
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－メトキシ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（０．３８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロフェノール（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルグリシン（０．０３１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２４時間加熱した。混合物をエバポレートし、残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して０．１７５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.07 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 6.71 - 6.79 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.38 - 7.49 (1 H, m).
中間体１２９．２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン
１－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン（５５８ｍｇ、１ｅｑ．、１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３７．９ｍｇ、０．２ｅｑ．、３５６μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＲＴ、１気圧で一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下でエバポレートして表題の粗生成物を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 284.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１２９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。


中間体１５８．２－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェノール（２．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５．６８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で７時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、エバポレートして表題の粗生成物を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.96 (3 H, s), 7.44 (1 H, d), 7.50 - 7.59 (3 H, m), 7.84 (1 H, d), 8.41 (1 H, d). LCMS: m/z 315.4 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１５８について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体１６３．２－メトキシ－５－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アニリン塩酸塩
１－メトキシ－２－ニトロ－４－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンゼン（８．７０ｇ、１ｅｑ．、２６．６ｍｍｏｌ）、水（７．４３ｇ、７．４ｍＬ、１５．５ｅｑ．、４１２ｍｍｏｌ）、アンモニア塩酸塩（１４２ｍｇ、０．１ｅｑ．、２．６６ｍｍｏｌ）および塩化水素（２６６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、３６．５％水溶液、０．１ｅｑ．、２．６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中で混合し、続いて鉄（７．４２ｇ、５ｅｑ．、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で５時間およびＲＴで１６時間撹拌した。混合物をシリカの薄層を通してろ過し、濃縮し、残渣を塩酸（３０ｍＬ）で飽和したジオキサンに加えた。溶液を減圧下でエバポレートした。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た。LCMS: m/z 334.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１６３について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。


中間体１８２．５－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－メトキシアニリン
５－クロロ－２－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）ピリジン（１９７ｍｇ、１ｅｑ．、１０５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、白金（２０．５ｍｇ、０．１５ｅｑ．、１０５μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素の雰囲気下で１２時間撹拌し、次いでろ過し、溶媒をエバポレートして表題の化合物（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、９４％、９５％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 251.0 [M+H]+.
中間体１８３．１，１－ジフェニル－Ｎ－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）メタンイミン
４－ブロモ－６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１２０ｇ、１ｅｑ．、３．３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（６６３ｍｇ、１．１ｅｑ．、３．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（３３５ｍｇ、１．０５ｅｑ．、３．４９ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２０７ｍｇ、０．１ｅｑ．、３３２μｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで１分間バブリングし、次いでジアゼトキシパラジウム（３７．３ｍｇ、０．０５ｅｑ．、１６６μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下でエバポレートして表題の化合物を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 462.0 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１８３について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体１８９．ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）カルバメート
トルエン（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１．４１０ｇ、１ｅｑ．、３．７５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６６０．５ｍｇ、１．５ｅｑ．、５．６３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６７４ｇ、３ｅｑ．、１１．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、キサントホス（３２６．２ｍｇ、０．１５ｅｑ．、５６３．８μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７２．１ｍｇ、０．０５ｅｑ．、１８７．９μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣はアセトニトリルから再結晶させ、表題の化合物を得た。LCMS: m/z 412.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体１８９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。

中間体２０２．７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン塩酸塩
クロロトリメチルシラン（１．３２０ｇ、１．５４ｍＬ、５ｅｑ．、１２．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に０℃で滴加した。混合物を３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）カルバメート（１ｇ、１ｅｑ．、２．４３１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をＲＴで４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、表題の化合物（８０８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、８６．９％、９０．９３％純度）を得た。LCMS: m/z 312.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体２０２について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。

中間体２１４．６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－アミン
１，１－ジフェニル－Ｎ－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）メタンイミン（０．８００ｇ、１ｅｑ．、１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（２５３ｍｇ、６．９３ｍＬ、１モル、４ｅｑ．、６．９３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートして表題の化合物（６４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６２％、５０％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 298.0 [M+H]+.
次の中間体は、中間体２１４について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体２２０．５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－４－フルオロ－２－メトキシアニリン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）カルバメート（０．１８５ｇ、１ｅｑ．、４２５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１５５ｍｇ、１０４μＬ、１０重量％、１ｅｑ．、４２５μｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃で５６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して表題の化合物（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７６％、８０％純度）を得、さらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). LCMS: m/z 336.0 [M+H]+.
中間体２２１ａ．メチルＮ－メチルアラニナート１，１－ジオキシド
メチルアラニナート１，１－ジオキシド（３５０ｍｇ、１ｅｑ．、２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７９ｍｇ、３ｅｑ．、６．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、続いてヨードメタン（１．５０ｇ、６６０μＬ、５ｅｑ．、１０．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２７℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して表題の化合物（１１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１８％、６０％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
中間体２２１ｂ．リチウムＮ－メチルアラニナート１，１－ジオキシド
メチルＮ－メチルアラニナート１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、１ｅｑ．、５５８μｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（２３．４ｍｇ、１ｅｑ．、５５８μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルで３回濃縮して表題の化合物（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７７％、９５％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.13 (t, 1H), 2.61 (s, 3H).
中間体２２２ａ．ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－５－チオキソピロリジン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１ｅｑ．、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、硫化リン（Ｖ）（２６２ｍｇ、０．５ｅｑ．、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌しながら還流した。溶液を冷却し、ろ過した。クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空下で濃縮して表題の化合物（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、７６％、７７％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。GCMS: m/z 216.1 [M]+.
中間体２２２ｂ．１－メチル－５－チオキソピロリジン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－５－チオオキソピロリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１ｅｑ．、２．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．６５ｍｇ、１．７９ｍＬ、１０ｅｑ．、２３．２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液をＲＴで１２時間撹拌した。次いで溶媒をエバポレートし、残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、過剰なＴＦＡを除去するために濃縮し、表題の化合物（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５０％、５０％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。
中間体２２３．Ｎ－（５－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド
１－メチル－５－チオキソピロリジン－２－カルボン酸（０．５ｍｇ、１．２ｅｑ．、３．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．３３ｍｇ、１．２ｅｑ．、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで５分間撹拌した。この溶液に、３－アミノ－４－メトキシフェノール塩酸塩（５１１ｍｇ、１ｅｑ．、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．０５ｍｇ、１．４２ｍＬ、２．８ｅｑ．、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒をエバポレートしてた。残渣を、方法Ｂを用いて精製し、表題の化合物（０．０６６７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.87 (s, 1H). LCMS: m/z 265.2 [M+H]+．
次の中間体は、中間体２２３について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体２２６．ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロフェニル）（４－メトキシ－３－（５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド）ベンジル）カルバメート
アセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－メトキシベンジル）（３－フルオロフェニル）カルバメート（２００ｍｇ、１ｅｑ．、５７７μｍｏｌ）、５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（７４．５ｍｇ、１ｅｑ．、５７７μｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２３７ｍｇ、５ｅｑ．、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２４３ｍｇ、１．５ｅｑ．、８６６μｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして表題の化合物（０．３ｇ）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS: m/z 358.0 [M+H]+.
中間体２２７ａ．メチル４－（メトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキシレート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキシレート（２ｇ、１ｅｑ．、１０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．９９４ｇ、５．３８ｍＬ、３ｅｑ．、３０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．３０９ｇ、１．２４ｍＬ、９５重量％、１．５ｅｑ．、１５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて２０℃で１８時間混合物を撹拌した。混合物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして表題の化合物（２．３ｇ、８．８３４ｍｍｏｌ、８５．７８％、９０．７５％純度）を得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.20 (t, 2H).
中間体２２７ｂ．（４－（メトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ4（１２７ｍｇ、２ｅｑ．、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、メチル４－（メトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、１ｅｑ．、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を滴加した。冷却浴を取り去り、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１３０μＬ）およびＫ2ＣＯ3の３０％溶液（４×１３０μＬ）を滴加した。混合物をろ過し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、濃縮して表題の粗化合物（３４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８８．０％、９１．３１％純度）を黄色オイルとして得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (t, 2H).
中間体２２７ｃ．５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－４－（メトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（７－（メトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタノール（２００ｍｇ、１ｅｑ．、９５１μｍｏｌ）および３，４－ジフルオロフェノール（１２４ｍｇ、１ｅｑ．、９５１μｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下、０℃で、トリブチルホスファン（３８５ｍｇ、０．４８ｍＬ、２ｅｑ．、１．９０ｍｍｏｌ）を、次いで（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（４８０ｍｇ、２ｅｑ．、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル）により精製して表題の化合物（１７８ｍｇ、５５２μｍｏｌ、５８．１％）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.04 (q, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (t, 2H).
中間体２２７ｄ．５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
クロロトリメチルシラン（１４６ｍｇ、１７０μＬ、２ｅｑ．、１．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に０℃で滴加した。混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－４－（メトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（２１６ｍｇ、１ｅｑ．、６７０μｍｏｌ）を加え、続いて２０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物（１７８ｍｇ、６２３μｍｏｌ、９２．９％、９７．３７％純度）をベージュ固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
中間体２２７ｅ．６－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（ｍｇ、ｅｑ．、ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｍｇ、μＬ、ｅｑ．、ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｍｇ、μＬ、ｅｑ．、ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて混合物を２０℃で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を混合物に加え、溶液をＮａＨＳＯ4溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして表題の化合物（ｍｇ、ｍｍｏｌ、％、％純度）を茶色オイルとして得、これはさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.06 (q, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 3.34 (t, 2H).
中間体２２８．２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸
水酸化カリウム（５１．６ｍｇ、１．５ｅｑ．、９１９μｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）の溶液を、２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸（０．２００ｇ、１ｅｑ．、６１３μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。水性混合物をＮａＨＳＯ4（５ｍＬ、水中１５％）で酸性とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４２％）を得た。LCMS: m/z 311.0 [M-H]-.
中間体２２９．１－メトキシ－３－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン
３－メトキシ－５－ニトロフェノール（０．５ｇ、１ｅｑ．、２．９６ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロフェニルボロン酸（０．７ｇ、１．５ｅｑ．、４．４３ｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｇ、１．２ｍＬ、５ｅｑ．、１４．８ｍｏｌ）、ジアゼトキシ銅（０．５４ｇ、１ｅｑ．、２．９６ｍｍｏｌ）、および粉末モレキュラーシーブス４Å（１ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁した。空気を得られた溶液を通して３０分間バブリングし、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を方法Ａにより精製して表題の化合物を得た。LCMS: m/z 314.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体２２９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体２４０．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゼン
窒素下ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．２５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチル－１－ヒドロキシシクロヘキサン（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４６５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（０．２８ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）をＲＴで滴加し、混合物を２４時間撹拌し続けた。混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を精製法Ａを用いてさらに精製し、０．１ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 320.28 [M+H]+
次の中間体は、中間体２４０について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。

中間体２４８．（Ｅ）－４－（３－フルオロスチリル）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
トリエチルホスフィン（５．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を３－フルオロベンジルブロミド（２．０ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）にＮ2下、ＲＴで加えた。得られた混合物を１５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してジエチル（３－フルオロベンジル）ホスホナートを得た。０～５℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（３－フルオロベンジル）ホスホナート（０．８２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．２７ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、続いてＲＴで３時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得る。LCMS m/z 274.2 [M+H]+. 1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz) δ: 8.0-8.0 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 3H), 3.99 (s, 3H).
中間体２４９．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホンヒドラジド（０．２７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で９０分間加熱した。（Ｅ）－４－メチル－Ｎ’－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（０．４ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の得られた粗生成物に、Ｋ2ＣＯ3（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－３－ニトロフェニルボロン酸（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱し、続いてＲＴまで冷却した。混合物を２Ｍ ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。LCMS m/z 312.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 3.89 - 4.00 (m, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 3 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H).
中間体２５０．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン
１－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンを、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質として、中間体２３４について記載された手順を用いて製造した。LCMS m/z 312.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 3.90 - 4.04 (m, 5 H), 6.99 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.39 - 7.63 (m, 4 H), 7.69 (d, 1 H).
中間体２５１．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン
ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の１－メトキシ－３－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン（０．１ｇ、１ｅｑ．、０．３２ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２１ｇ、１０ｅｑ．、３．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１７ｇ、１０ｅｑ．、３．２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物はセライトを通してろ過した。ろ液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。LCMS m/z 284.1 [M]+
次の中間体は、中間体２５１について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。



中間体２９０．２－メトキシ－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン
１－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン（０．０５０ｇ、０．１５２ｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．０５０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（０．０４１ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を５０℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ層をさらにエタノールで洗浄し、ろ液をエバポレートして０．０４０ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 299.8 [M+H]+.
中間体２９１．５－（４－イソプロポキシフェノキシ）－２－メトキシアニリン
本化合物は、４－（４－イソプロポキシフェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（０．２２ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）から開始して、４ｅｑ．の亜鉛粉末および４ｅｑ．のＮＨ4Ｃｌを用い、中間体２５７の手順にしたがい製造した。生生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０４４ｇ。LCMS: m/z 273.9 [M+H]+.
中間体２９２．２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン
１－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン（０．１２ｇ、０．３６４ｍｏｌ）、鉄粉末（０．０６１ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ2（０．０４０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物を、６０℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ層をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水（２×）で洗浄し、乾燥し、エバポレートして０．０９０ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 299.7 [M]+
次の中間体は、中間体２９２について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体２９７．２－アミノ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
本化合物は、２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．３６ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）から開始して中間体２９２の手順にしたがい製造した。生生成物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．２１ｇ。LCMS: m/z 296.8 [M]+.
中間体２９８．５－（シクロヘキシルメトキシ）－２－メトキシアニリン
４－（シクロヘキシルメトキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（０．２６ｇ、０．９８ｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．３２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、ＮＨ4Ｃｌ（０．２６２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）の混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ層をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水（２×）で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１５ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 235.4 [M]+
次の中間体は、中間体２９８について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３０６．５－（ブロモフェノキシ）－２－メトキシアニリン
本化合物は、４－（３－ブロモフェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（０．４６ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）から開始し、７．５ｅｑ．の亜鉛粉末および７．５ｅｑ．のＮＨ4Ｃｌを用いて、中間体２９８について記載された手順にしたがい製造した。収量：０．３４ｇ。LCMS: m/z 294.2 [M]+.
次の中間体は、中間体３０６について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３１２．５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシアニリン
本化合物は、３－フルオロ－２－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５０ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）から開始し、１０ｅｑ．の亜鉛粉末および１０ｅｑ．のＮＨ4Ｃｌを用い、中間体２９８の手順にしたがい製造した。LCMS: m/z 303.5 [M+H]+.
次の中間体は、中間体３１２について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３１５．３－アミノ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中の３－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に、３７％ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）に溶解された塩化錫（II）二水和物（０．８０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。混合物を６Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性とした。ＤＣＭを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅのショートプラグを通してろ過した。ＣｅｌｉｔｅをＤＣＭで洗浄した。ろ液を乾燥し、溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た。収量：０．１４ｇ。LCMS: m/z 279.3 [M+H]+.
次の中間体は、中間体３１５について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３１９．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン
乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．１６９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．１８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（０．２５ｇ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．８７１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで最大変換率が得られるまで（４８時間）撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグを通してろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ層をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を５％ＮＨ4ＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０５０ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 330.2 [M+H]+.
中間体３２０．１－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．３３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．６１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．３６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（０．２５ｇ）の混合物に、ピリジン（０．８０９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで最大変換率が得られるまで（２４～４８時間）撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグを通してろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ層をＤＣＭで洗浄した。ろ液を５％ＮＨ4ＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．３３ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 330.2 [M+H]+.
次の中間体は、中間体３２０について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。

中間体３３３．４－（シクロヘキシルメトキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のシクロヘキシルメタノール（０．２８５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．４２３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９８４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７３８ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＴＨＦをエバポレートし、残渣をＤＣＭに溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．２６ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 266.2 [M+H]+
次の中間体は、中間体３３３について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３３６．４－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
ａ）４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド
乾燥ＤＭＡ（４．０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（０．２１５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．３３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートして０．４９ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 274.1 [M+H]+.
ｂ）４－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．４９ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５．５ｍＬ）に溶解し、０～５℃まで冷却した。ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．５２１ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を少量に分けて加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を少量に分けて加えた。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．３７ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 296.0 [M+H]+.
中間体３３７．（３，４－ジフルオロフェニル）（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）スルファン
エタノール（１．０ｍＬ）（使用前に酸素をバブリングした）中の３，４－ジフルオロチオフェノール（０．１５５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェニルボロン酸（０．１９７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、硫酸銅（II）（８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１０－フェナントロリン（９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１．０ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ層をＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。ろ液をエバポレートし、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.00-7.16 (m, 4H), 3.98 (s, 3H).
中間体３３８．２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン
ａ）２－クロロ－１－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン
乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３９７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．３７２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６０８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物に水を加え、続いてＲＴで１時間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して０．６２ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 348.1 [M+H]+.
ｂ）２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン
乾燥メタノール（３５ｍＬ）中の２－クロロ－１－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６６ｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）およびアンモニウムホルメート（１．１９７ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、１０重量％パラジウムカーボン（０．２５３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで激しく攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグを通してろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ層をメタノールで洗浄した。ろ液をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートして０．５２ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 284.5 [M+H]+.
中間体３３９．２－クロロ－４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の４－メトキシ－３－ニトロフェノール（ｍｇ、ｍｍｏｌ、ｅｑ．）、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（ｍｇ、ｍｍｏｌ、ｅｑ．）および炭酸カリウム（ｍｇ、ｍｍｏｌ、ｅｑ．）の混合物を、１００～１２０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で処理し、形成された沈殿をろ過し、乾燥して表題の化合物を得た。収量：１．０６ｇ。LCMS: m/z 304.5 [M+H]+.生成物が水から沈殿しなかった場合、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートして表題の化合物を得、これはそのまま使用するか、またはフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
次の中間体は、中間体３３９について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。

中間体３４８．２－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）フェノール（０．４０ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－ニトロベンゾニトリル（０．４０ｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．４０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H).
中間体３４９．３－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）フェノール（０．３２４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、３，５－ジニトロベンゾニトリル（０．４６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．８４９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．４２ｇ。LCMS: m/z 309.2 [M+H]+.
中間体３５０．４－（４－（フルオロメチル）フェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
ａ）（４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）フェニル）メタノール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．９８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ4（０．２０４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を少量に分けて加え、ＲＴで反応が完了するまで撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を水およびＥｔＯＡｃで処理した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、エバポレートして表題の化合物を得た。収量：０．９７ｇ。LCMS: m/z 258.3 [M-H2O+H]+.
ｂ）４－（４－（フルオロメチル）フェノキシ）－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）フェニル）メタノール（０．４８ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．２５ｍＬ、１．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り去り、混合物をＲＴまで温め、反応が完了するまで撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、０～５℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）をｐＨを７～８に調整するために加えた。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．２６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.35 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
中間体３５１．２，４－ジフルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）アニリン
乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の５－アミノ－２，４－ジフルオロフェノール（０．２１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１８５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２７２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１０４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２０℃で反応が完了するまで続けた。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（４：１）で溶離するシリカゲルのショートプラグによるろ過により精製した。ろ液をエバポレートし、残渣を真空下で乾燥して表題の化合物を得た。収量：０．２５ｇ。LCMS: m/z 291.5 [M+H]+.
中間体３５２．ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（０．４０ｍＬ）およびピリジン（０．２０ｍＬ）中の２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（ｇ、ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（ｇ、ｍｍｏｌ）の混合物に、１－プロパンホスホン酸環無水物、ＥｔＯＡｃ中５０重量％（ｍＬ、ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を０．５％ＨＣｌ溶液でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を０．５％ＨＣｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートして表題の化合物を得た。収量：０．１１１ｇ。LC-MS: m/z= 531.3 [M+H]+.粗生成物はそのまま使用されたかまたは逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。
次の中間体は、中間体３５２について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。ＬＣＭＳ／ＧＣＭＳデータは有益でなかった場合、そのデータは示されていない。
中間体３５７．ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、油中６０重量％ＮａＨ（０．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて０～５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解した２－メトキシアセチルクロリド（０．２６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで一晩続けた。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭおよび水で処理した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレートして表題の化合物を得た。収量：０．５１ｇ。LCMS: m/z 258.0 [M+H]+.粗生成物はそのまま使用されるかまたは逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。
次の中間体は、中間体３５７について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３６２．ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシアセチル）－Ｌ－プロリナート
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＬ－プロリナート（０．３４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）溶液に、２－メトキシアセチルクロリド（０．２３９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートして表題の化合物を得た。収量：０．３４ｇ。LCMS: m/z 244.2 [M+H]+.
中間体３６３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシアセチル）－Ｌ－プロリナート
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＬ－プロリナート（０．３４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（０．３０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をろ過し、ろ液をエバポレートした。残渣を水およびＤＣＭで処理した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、エバポレートして表題の化合物を得た。収量：０．３４ｇ。LCMS: m/z 229.4 [M+H]+.
中間体３６４．（Ｓ）－１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（０．７７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、１０．８ｅｑ．）を加え、続いてＲＴで一晩撹拌した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をトルエンで処理し、再度エバポレートした。この手順を繰り返し、残渣を真空下で乾燥して表題の化合物を得た。粗生成物は、いずれも、（ａ）次工程においてそのまま使用したか、または（ｂ）飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性とした後にＤＣＭで抽出し、続いて乾燥し、有機相をエバポレートしたかのいずれかであった。LCMS: m/z 201.9 [M+H]+
次の中間体は、中間体３６４について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。

中間体３７１．（Ｅ）－５－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン
ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（０．１５８ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エテニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２４３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（０．３１３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で８時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、次いで順相クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を終了０．１４４ｇで得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 - 1.46 (2 H, m), 1.76 - 1.95 (4 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 2.20 - 2.29 (1 H, m), 3.08 (2 H, t), 4.47 (2 H, t), 4.57 (2 H, s), 5.88 - 5.95 (1 H, m), 6.21 (1 H, d), 6.50 (1 H, d), 6.53 (1 H, br s). LCMS: m/z 280.7 [M+H]+
次の中間体は、中間体３７１について記載された手順にしたがい表に示された出発物質から開始して製造された。
中間体３７３．１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸
ａ）４－ニトロフェニル（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシナート
トリエチルアミン（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中のＮ－カルボベンジルオキシグリシン（１ｅｑ．）の懸濁液に加えた。撹拌した混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（５７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（２９．２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をさらにＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空中でエバポレートして粗生成物を得た。粗残渣をさらに逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、表題の化合物を得た。LCMS: m/z 331.068 (M+H)+.
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ（８９６μＬ、０．８９６ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ．）を、窒素下、－７８℃の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－オキソ－２－ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、続いて－７８℃の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシナートの溶液を加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空中でエバポレートして粗生成物を得た。粗残渣をさらに逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、表題の化合物を得た。LCMS: m/z 377.155 (M+H)+.
ｃ）１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（中間体３７３）
トリフルオロ酢酸を、０℃、窒素下、無水ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸の残渣を真空中で取り除き、粗生成物を得た。粗残渣をさらに逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、表題の化合物を得た。LCMS: m/z 321.031 (M+H)+.
実施例１．Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１）
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－メトキシ５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（２１５ｍｇ、１ｅｑ．、７５９μｍｏｌ）の溶液に、５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（９８．０ｍｇ、１ｅｑ．、７５９μｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３１２ｍｇ、５ｅｑ．、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（３１９ｍｇ、１．５ｅｑ．、１．１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液をＲＴで一晩撹拌し、混合物を直接方法Ａにより精製して表題の化合物（０．１９４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H). LCMS: m/z 395.0 [M+H]+.
次の化合物は、化合物１について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。





























































実施例２．Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２４）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）アニリン（０．１２２ｇ、１ｅｑ．、４２２μｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（７２．５ｍｇ、１．２ｅｑ．、５０６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、２９４μＬ、４ｅｑ．、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（３２１ｍｇ、２ｅｑ．、８４４μｍｏｌ）を次いで加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（２３７ｍｇ、２ｅｑ．、８４４μｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２０８ｍｇ、２０２μＬ、６ｅｑ．、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ4（２ｍＬ、１０％）、Ｋ2ＣＯ3（２ｍＬ、１０％）および水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＥｔＯＡｃをエバポレートした。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分 ＭｅＣＮの０～５５％、流速：３０ｍＬ／分）により精製し、表題の化合物（０．０２４２ｇ、５８．４μｍｏｌ、１３．８％、１００％純度）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). LCMS: m/z 415.0 [M+H]+.
次の化合物は、化合物２２４について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例３．（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２２６）
２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（０．０７ｇ、１ｅｑ．、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３９ｍｇ、１ｅｑ．、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、１ｅｑ．、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、続いて１０分間撹拌した。次いで１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１ｇ、９９μＬ、５ｅｑ．、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０分間撹拌した。Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（７６ｍｇ、１．１ｅｑ．、０．２７ｍｍｏｌ）を次いで一度に加え、続いて２０℃で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して表題の化合物（０．０３１４ｇ、７４．２μｍｏｌ、３０％、１００％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.64 (d, 6H). LCMS: m/z 424.2 [M+H]+.
次の化合物は、化合物２２６について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例４．４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物２２８）
２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（１００ｍｇ、１ｅｑ．、３５３μｍｏｌ）、４－アセトキシ－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（９２．３ｍｇ、１．３ｅｑ．、４５９μｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１７４ｍｇ、１６９μＬ、６ｅｑ．、２．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、続いて混合物を２２℃で１０分間撹拌した。次いでＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（１９８ｍｇ、２ｅｑ．、７０６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２２℃で１６時間撹拌した。４－アセトキシ－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（９２．３ｍｇ、１．３ｅｑ．、４５９μｍｏｌ）およびＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（１９８ｍｇ、２ｅｑ．、７０６μｍｏｌ）を混合物に加え、続いて混合物を２２℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニア（６０．１ｍｇ、１０ｅｑ．、３．５３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。反応塊を２２℃で１６時間撹拌した。溶液を逆相ＨＰＬＣ（精製方法Ａ）により精製して表題の化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％、９５％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.88 (s, 3H). LCMS: m/z 425.1 [M+H]+.
実施例５．Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（５－オキソピロリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．０４７ｇ、１ｅｑ．、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、１ｅｑ．、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、６２μＬ、３ｅｑ．、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１．５ｅｑ．、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液をＲＴで１０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ4（２ｍＬ、１０％）、Ｋ2ＣＯ3（２ｍＬ、１０％）および水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。酢酸エチルをエバポレートし、残渣を方法Ａにより精製して表題の化合物（０．０１１７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 4H). LCMS: m/z 506.0 [M+H]+.
次の化合物は、化合物２２９について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例６．１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３３）
アルゴン下、トルエン（４ｍＬ）中の５－ブロモ－７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（２１７．２ｍｇ、１ｅｑ．、５７９．０μｍｏｌ）、１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（１２３．５ｍｇ、１．５ｅｑ．、８６８．５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６５．９ｍｇ、３ｅｑ．、１．７３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２６．５１ｍｇ、０．０５ｅｑ．、２８．９５μｍｏｌ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５０．２５ｍｇ、０．１５ｅｑ．、８６．８５μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を方法Ａにより精製して表題の化合物（０．０２８６ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 437.0 [M+H]+.
次の化合物は、化合物２３３について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。



実施例７．Ｎ－（５－（（（３－フルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４６）
クロロトリメチルシラン（２１０ｍｇ、２４５μＬ、５ｅｑ．、１．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりとメタノール（５ｍＬ）に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロフェニル）（４－メトキシ－３－（５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド）ベンジル）カルバメート（３００ｍｇ、５８．８９％、１ｅｑ．、３８６μｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル）により精製して表題の化合物（０．０２０１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.58 - 6.49 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.32 - 6.18 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H). LCMS: m/z 358.2 [M+H]+.
実施例８．Ｎ－（５－（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４７）
Ｎ－（５－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．０６６７ｇ、１ｅｑ．、２５２μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８６．１ｍｇ、１．３ｅｑ．、３２８μｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（５４．９ｍｇ、４９．５μＬ、１．２５ｅｑ．、３１５μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．５ｍＬ）に溶解した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール（４８．１ｍｇ、１．４ｅｑ．、３５３μｍｏｌ）をＲＴで混合物に加え、５８時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．００３２ｇ、７．９μｍｏｌ、３．１％、９５％純度）を得た。精製方法Ｃ。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 7.75 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 6H). LCMS: m/z 383.2 [M+H]+.
実施例９．Ｎ－（５－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４８）
７－ブロモ－５－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．１００ｇ、１ｅｑ．、２９３μｍｏｌ）、１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１．２ｅｑ．、３５２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５．５ｍｇ、１ｅｑ．、２９３μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．７ｍｇ、０．３ｅｑ．、８７．９μｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２５．０ｍｇ、０．６ｅｑ．、１７６μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。反応混合物の試料をＬＣＭＳにより分析した。残渣を方法Ａにより精製して表題の化合物（０．００３５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ: 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 - 2.24 (m, 3H). LCMS: m/z 403.0 [M+H]+.
次の化合物は、化合物２４８について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例１０．Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソテトラヒドロピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－７ａ（５Ｈ）－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物２５２）
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソテトラヒドロピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－７ａ（５Ｈ）－カルボキサミド（１００ｍｇ、１ｅｑ．、２２１μｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）に溶解し、過マンガン酸カリウム（５５．９ｍｇ、ｅｑ．、３５４μｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、続いて酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を精製方法Ａにより精製して表題の化合物（０．００７９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ: 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H). LCMS: m/z 485.2 [M+H]+.
実施例１１．Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５３）
５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（５１．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して収量０．０７４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 1.93 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.14 (dd, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 3 H), 7.76 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS: m/z 395.2 [M+H]+
次の化合物は、化合物２５３について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。









実施例１２．（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９０）
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０５６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.63 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H). LCMS: m/z 425.0 [M+H]+
次の化合物は、化合物２９０について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。









実施例１３．Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３２８）
乾燥アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン（０．０６９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（０．０７１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウム－ヘキサフルオロリン酸塩（０．０８１ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０２８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37-2.64 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H). LCMS: m/z 413.0 [M+H]+.
次の化合物は、化合物３２８について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例１４．Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３１）
ＥｔＯＡｃ（０．３０ｍＬ）およびピリジン（０．１５ｍＬ）中の２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）アニリン（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシアセチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、１－プロパンホスホン酸環無水物、ＥｔＯＡｃ中５０重量％（０．２５ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を０．５％ＨＣｌ溶液でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を０．５％ＨＣｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０４６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.04-7.22 (m, 2H), 6.82-7.00 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.52-4.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.84-3.03 (m, 1H), 2.47-2.64 (m, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H). LCMS: m/z 468.5 [M+H]+
次の化合物は、化合物３３１について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。









実施例１５．Ｎ－（２－ブロモ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６６）
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（０．０６７ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０～５℃で１時間撹拌した。次いで乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解された２－ブロモ－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（０．１８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭをエバポレートし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０１９ｇ。1H NMR (600 MHZ, d6-DMSO) δ: 9.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17-2.35 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H). LCMS: m/z 457.1 [M+H]+.
実施例１６．Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６７）
本化合物は、１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（０．０５１ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７５ｍＬ）から開始して前出の実施例の手順にしたがい製造した。収量：０．０２２ｇ。1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ: 10.5 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7-31-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H). LCMS: m/z 404.4 [M+H]+.
実施例１７．Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６８）
本化合物は、乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮ－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－５－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．０７１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から開始して中間体３０６の手順を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０７８ｇ。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.40-8.43 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dq, 1H), 4.15 8dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H). LCMS: m/z 398.6 [M+H]+.
実施例１８．Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６９）
本化合物は、乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮ－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－５－ピロリジン－２－カルボキサミド（０．０７１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から開始して中間体３３９の手順を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０７８ｇ。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.40-8.43 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dq, 1H), 4.15 8dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H). LCMS: m/z 398.6 [M+H]+.
実施例１９．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７０）
メタノール（１５ｍＬ）中のパラジウム（カーボン上１０重量％、０．０４５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（２．０ｍＬ）に溶解されたベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１１１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アンモニウムホルメート（０．１３２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えるあいだ激しく攪拌した。撹拌を５０℃で反応が完了するまで続けた。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅのショートプラグを通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅをメタノールで洗浄した。ろ液をエバポレートし、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０４１ｇ。1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ: 10.3 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.48 (bs, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H). LCMS: m/z 397.6 [M+H]+.
実施例２０．（Ｓ）－１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７１）
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．０８６ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）溶液に、乾燥ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解された塩化アセチル（０．０１８ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらに、塩化アセチル（０．０１８ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を反応が完了するまで続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液およびブラインで洗浄し、乾燥しエバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．０７２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43-7.60 (m, 2H), 6.91-7.07 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.81-2.22. (m, 3H). LCMS: m/z 423.6 [M+H]+.
実施例２１．Ｎ－（２－ヒドロキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４８（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでテトラブチルヨウ化アンモニウム（９０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）を加えた。溶液を－５０℃に冷却した。次いでヘプタン中のＢＣｌ3 １Ｍ（１．４６９ｍＬ、１４６９μｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴで１時間２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に注いだ。相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（０．０５５ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.06 (br s 1H), 9.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.12 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H). LCMS: m/z 395.4 [M+H]+
次の化合物は、化合物３７２について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例２２．Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－６－オキソピペラジン－２－カルボキサミド（化合物３７４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）カルバモイル）－４－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３０．６ｍｇ、５８．５μｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン溶液）（２．１３ｇ、１．４３ｍＬ、１０重量％、５．８５ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。混合物をＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製して１２．９ｍｇの表題の化合物（１２．９ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、５２．１％、１００％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.10 (dd, 3H), 6.91 (dd, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (d, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS: m/z 424.2 [M+H]+.
次の化合物は、化合物３７４について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例２３．１－メチル－６－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド（化合物３７６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－オキソ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４１６ｇ、１ｅｑ．、７７．７μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳ－Ｃｌ（４２．２ｍｇ、４９．３μＬ、５ｅｑ．、３８８μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物をＨＰＬＣ（精製方法Ｄ）に付し、表題の化合物（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３０％、９５％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS: m/z 436.2 [M+H]+.
実施例２４．（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７７）
ＴＦＡ（３３５ｍｇ、２２６μＬ、５０ｅｑ．、２．９４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．０３４１ｇ、１ｅｑ．、５８．７μｍｏｌ）に加え、続いて混合物を１６時間還流した。次いで溶媒をエバポレートし、残渣をＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して表題の化合物（０．００５７ｇ、１２μｍｏｌ、２１％、１００％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.07 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66 - 2.36 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H). LCMS: m/z 459.1 [M-H]-.
次の化合物は、化合物３７７について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例２５．１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７９）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－（２－シアノエチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（１５８ｍｇ、１ｅｑ．、３５３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９７．６ｍｇ、２ｅｑ．、７０６μｍｏｌ）を、続いて過酸化水素（３４３ｍｇ、３０９μＬ、３５重量％、１０ｅｑ．、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）により精製して表題の化合物（１３．４ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、８．１５％、１００％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 1H). LCMS: m/z 466.2 [M+H]+.
実施例２６．（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８０）
（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．１８５ｇ、１ｅｑ．、３４３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いでＴＢＡＦ（８９．８ｍｇ、３４３μＬ、１モル、１ｅｑ．、３４３μｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、ゆっくりと２０℃に加熱し、この温度で１０時間撹拌し、ＨＰＬＣ（精製方法Ａ）により精製して表題の化合物（０．０３７４ｇ、８８．１μｍｏｌ、２５．７％、１００％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H). LCMS: m/z 425.0 [M+H]+.
実施例２７．１－イミノ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－ヘキサヒドロ－１λ6－チオピラン－４－カルボキサミド１オキシド（化合物３８１）
メタノール（１２ｍＬ）中のＮ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１オキシド（２５０ｍｇ、１ｅｑ．、５８５μｍｏｌ）、フェニル－λ３－ヨーダンジルジアセテート（５６５ｍｇ、３ｅｑ．、１．７５ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸アンモニア塩（１８３ｍｇ、４ｅｑ．、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を２２℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して明るい黄色のスラッジと非混和性の無色の液体との混合物を提供した。混合物をヘキサン（２×１０ｍＬ）で２回デカンテーションにより洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を粉砕し、酢酸エチル中で撹拌し、ろ過し、回収した固体を追加の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮してシスおよびトランス異性体の混合物を提供し、ＨＰＬＣ（精製方法Ａ）により精製して表題の化合物（３０．５ｍｇ、６５μｍｏｌ、１１％、９５％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.09 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 0H), 3.48 (s, 1H), 3.16 - 2.79 (m, 4H), 2.16 - 1.92 (m, 4H). LCMS: m/z 443.1 [M+H]+.
実施例２８．Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８２）
Ｎ－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（０．０３２ｇ、１ｅｑ．、６９μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム塩（２６ｍｇ、６ｅｑ．、０．４２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（７．４ｍｇ、１０重量％、０．１ｅｑ．、６．９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に金属スカベンジャー（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ダイマーカプトトリアジン、５０ｍｇ）を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌し、ろ過した。透明なろ液をＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）により精製して表題の化合物（０．００３８ｇ、８．４μｍｏｌ、１２％、９５％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.61 (s, 3H). LCMS: m/z 428.0 [M+H]+
実施例２９．１，４－ジメチル－６－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド（化合物３８３）
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド（０．０２２ｇ、１ｅｑ．、５１μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ4（６．４ｍｇ、２ｅｑ．、０．１０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒドの水溶液（８．２ｍｇ、７．５ｍＬ、３７重量％、２ｅｑ．、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌し、エバポレートした。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、金属スカベンジャー（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ダイマーカプトトリアジン、１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌し、ろ過し、透明な溶液をＨＰＬＣ（精製方法Ａ）により精製して表題の化合物（０．００５２ｇ、１１μｍｏｌ、２２％、９５％純度）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 5H), 2.17 (s, 3H). LCMS: m/z 450.2 [M+H]+
実施例３０．Ｎ－（５－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８４）
Ｎ－（５－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．０８０ｇ、１ｅｑ．、０．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ジヒドロキシパラジウム（２８ｍｇ、１０重量％、０．１ｅｑ．、２０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、ろ過し、濃縮して表題の化合物（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７９％、９０％純度）を得た。LCMS: m/z 393.0 [M+H]+
実施例３１．Ｎ－（５－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８５）
塩酸２２％（０．５ｍＬ）中のＮ－（５－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．０５６ｇ、１ｅｑ．、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１２ｍｇ、１．２ｅｑ．、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで混合物を塩化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、１．４ｅｑ．、０．２１ｍｍｏｌ）の３７％塩酸（２ｍＬ）の溶液に０℃で注いだ。得られた混合物を２２℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（精製方法Ａ）により精製して表題の化合物（０．０８１ｇ、４６．１μｍｏｌ、３１％、１００％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.41 - 2.11 (m, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 1H). LCMS: m/z 393.0 [M+H]+.
実施例３２．Ｎ－（５－（３－アセチルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８６）
ａ）１－（４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン
４－アセチルフェニルボロン酸（ｇ、ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－ニトロフェノール（０．２８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．４５１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および新鮮な活性化された粉末４Åモレキュラーシーブスを乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた。Ｅｔ3Ｎ（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を次いで混合物に加えた。混合物を空気雰囲気下で撹拌した。反応過程をＬＣＭＳによりモニターした。２４時間後、得られたスラリーを、セライトを通してろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して０．３ｇの表題の化合物を得た。LCMS: m/z 288.21 [M+H]+.
ｂ）１－（４－（３－アミノ－４－メトキシフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１－（４－（４－メトキシ－３－ニトロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．６８ｇ、１０ｅｑ．、１０．４４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．５６ｇ、１０ｅｑ．、１０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４時間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た（０．１９ｇ）。LCMS: m/z 258.65[ M+H]+.
ｃ）Ｎ－（５－（４－アセチルフェノキシ）－２－メトキシフェノキシ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８６）
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（２２．２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－（４－（３－アミノ－４－メトキシフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１、０．７８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１－プロパンホスホン酸環無水物（０．７３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＮａＨＣＯ3で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た（４０．５ｍｇ）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ: 1.86 - 1.92 (m, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 3H), 2.52 - 2.54 (m, 3H), 2.61 - 2.65 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.47 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 9.65 (s, 1H). LCMS: m/z 383.28 [M+H]+.
実施例３３．Ｎ－（５－（３－アセチルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８７）
ａ）１－メトキシ－４－ニトロ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホンヒドラジド（０．５１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で９０分間加熱した。粗（Ｅ）－Ｎ’－（２－メトキシ－５－ニトロベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジドに、Ｋ2ＣＯ3（０．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を２Ｍ ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、エバポレートし、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た（０．３５ｇ）。LCMS: m/z 312.2
ｂ）４－メトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１－メトキシ－４－ニトロ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２１ｇ、１０ｅｑ．、３．２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１７ｇ、１０ｅｑ．、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４時間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た（０．１２ｇ）。LCMS: m/z 282.05 [M+H]+.
ｃ）Ｎ－（４－メトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８７）
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（４５．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２、１．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１－プロパンホスホン酸環無水物（１．５１ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＮａＨＣＯ3で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た（５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.75 - 2.02 (m, 1H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 2.31 - 2.59 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 3H), 3.79 - 3.93 (m, 3H), 3.96 - 4.10 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 7.44 - 7.57 (m, 3H), 7.84 (br s, 1H). LCMS: m/z 282.05 [M+H]+.
実施例３４．Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロオキサゾール－４－カルボキサミド（化合物３８８）
ＴＭＡ（クロロベンゼン中２Ｍ、３９７μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍL）中の２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（０．０７５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびエチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロオキサゾール－４－カルボキシレート（０．０６４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、続いて混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷冷した水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して０．０２９ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 7.00 (1H, m), 7.11 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.98 (1H, s), 9.46 (1H, s), 11.44 (1H, br s). LCMS: m/z 395.2 [M+H]+
実施例３５．Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－６－メトキシ－２－メチルフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８９）
１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－６－メトキシ－２－メチルアニリン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｔ3Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、８０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流した後、追加の出発物質および試薬を加え（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸 １．１５ｅｑ．、Ｔ3Ｐ １．５ｅｑ．、ＤＩＰＥＡ ３．０ｅｑ．）、続いて閉鎖容器中で、８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して０．０１６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.94 (3H, s), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.19 - 2.37 (3H, m), 2.71 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.26 - 4.33 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.90 - 7.02 (3H, m), 7.36 - 7.45 (1H, m), 9.66 (1H, s). LCMS: m/z 391.1 [M+H]+
次の化合物は、化合物３８９について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。





実施例３６．Ｎ－（２－ヒドロキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１０）
ＢＣｌ３（ヘプタン中１Ｍ、７９８μＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中のＮ－（２－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の－５０℃の冷却した溶液に滴加し、続いてＲＴで５０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、エバポレートした。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して０．０６６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.13 - 2.35 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.43 - 4.50 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.79 (1H, d), 9.57 (1H, s), 10.07 (1H, s). LCMS: m/z 425.2 [M+H]+
実施例３７．Ｎ－（５－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１１）
ＮａＨ（オイル中６０％、０．０２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の０℃の冷却した溶液に加え、続いてＲＴで１５分間撹拌した。次いで２－（メチルスルホニル）エタノールを加え、混合物を５０℃で２．５時間加熱した。追加のＮａＨ（オイル中６０％、５ｅｑ．）および２－（メチルスルホニル）エタノールを次いで２回加え、８０℃で４時間、そして１００℃で５．５時間それぞれ加熱した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、エバポレートした。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して０．０１２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 1.85 - 1.92 (1H, m), 2.16 - 2.31 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.46 (1H, m), 6.76 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.80 (1H, d), 9.58 (1H, s), 10.17 (1H, s). LCMS: m/z 425.2 [M+H]+
実施例３８．１－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物４１２）
Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド（７４ｍｇ、１ｅｑ．、１．３２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２７１μＬ、１０ｅｑ．、１．９４５ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。塩化アセチルを０℃で滴加し、混合物を撹拌し、徐々にＲＴまで上昇させた。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣をさらに逆相クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を３６ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 回転異性体の混合物～1.0:1.2比) δ: 8.19 (m, 1H), 7.93 (br s, 0.45H), 7.88 (br s, 0.52H), 7.57-7.50 (m, 2.1H), 7.02-6.94 (m, 2.1H), 6.90 (m, 1.1H), 6.78 (m, 1H), 3.93 (s, 1.54H), 3.92 (s, 1.72H), 3.91-3.84 (m, 0.59H), 3.81-3.65 (m, 2.7H), 3.55-3.42 (m, 1.12H), 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (quin, 0.58H) 2.45-2.34 (m, 0.67H), 2.31-2.16 (m, 1.8H), 2.08 (s, 1.44H), 2.07 (s, 1.63H). LCMS: m/z 423.2 [M+H]+
次の化合物は、化合物４１２について記載された手順にしたがい製造された。化合物コード、構造、出発物質、精製方法および特徴データが表に示される。
実施例３９．１－グリシル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、ＨＣｌ（化合物４１４）
ブフナーフラスコにおいて、ベンジル（２－（２－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）カルバモイル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１６８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム（２４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ．）およびＨＣｌ（３７％、０．１２０ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加えた。フラスコをＨ2／Ｎ2／真空ラインに接続し、空気を窒素で置換した後、混合物を水素下、２．５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、アセトニトリル／Ｈ2Ｏの１：１混合物で洗浄した。生成物を－７８℃で凍結し、溶媒を凍結乾燥により除去し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.17 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.71-2.30 (m, 3H), 2.04 (m, 1H). LCMS: m/z 452.598 [M+H]+
実施例４０．（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１５）
本化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）カルバモイル）－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートから開始して中間体３６４について記載された手順にしたがい製造された。粗最終生成物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、エバポレートし、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.2 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 2H). LCMS: m/z 381.7 [M+H]+
実施例４１．（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１６）
本化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（５－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）カルバモイル）－１ｌ４－ピロリジン－１－カルボキシレートから開始して、中間体３６４について記載された手順にしたがい製造した。粗最終生成物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、エバポレートし、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.2 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 2.96-3.14 (m, 2H), 2.13 (br, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 2H). LCMS: m/z 400.6 [M+H]+
実施例４２．（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－Ｎ，１－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１７）
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（０．２０４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）溶液に、水素化ナトリウム、オイル中６０重量％（０．０２５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて０～５℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０６２ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで反応が完了するまで続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量：０．１５２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 回転異性体の混合物。主要な回転異性体のケミカルシフト: δ: 7.56-7.64 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.62 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 1.77-2.08 (m, 2H). LCMS: m/z 423.4 [M+H]+.
略語
ＤＣＭ － ジクロロメタン
ＤＥＡＤ － ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ － Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ － ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ － ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ｅｅ － エナンチオマー過剰
ｅｑ． － モル当量
ＧＣＭＳ － ガスクロマトグラフィー－質量分析法
ＨＡＴＵ － ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ － 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ － リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＴＢＥ － メチルｔｅｒｔ－ブチルエステル
Ｐｄ2（ｄｂａ）3 － トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ） － ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）
ＲＴ － 室温
ｒｔ － 保持時間
Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ － クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）
Ｔ3Ｐ － １－プロパンホスホン酸環無水物
ＴＢＡＦ － テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ － トリエチルアミン
ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＭＡ － トリメチルアルミニウム
ＴＭＳ－Ｃｌ －トリメチルシリルクロリド
キサントホス（XantPhos） － ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
実験
実験１．ＴＥＡＤ阻害
ＴＥＡＤ阻害は、Ｈｉｐｐｏ経路ＴＥＡＤレポーター－ＴＥＡＤ応答要素の制御下の蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むＭＣＦ－７細胞株（ＢＰＳバイオサイエンス、カタログ番号：６０６１８）を用いて分析された。該細胞株において、ＹＡＰ１は核内に残り、ルシフェラーゼレポーターの構成的発現を誘導する。発現されたルシフェラーゼの量を、ＯＮＥ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社）を用い、Ｅｎｓｐｉｒｅ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（パーキンエルマー社）を備えたプレートを測定することにより検出された。
Ｈｉｐｐｏ経路ＴＥＡＤレポーター－ＭＣＦ－７細胞は、白／透明のポリ－Ｄ－リジンでコーティングされた３８４プレート（コーニング社、番号３５６６６０）に８５００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日、試験化合物（４再現の１１の濃度）およびＤＭＳＯ対照（０．１％）をプレートに添加した。２４時間後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＹＡＰ－ＴＥＡＤ阻害に対する試験化合物の最大半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定した。
本発明の化合物は、上記アッセイによりスクリーニングされ、化合物のＩＣ50値が以下の表１に記載される。表中、「Ａ」は５０ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、５０～３００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、３０１ｎＭ～２０００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示す。

Claims (32)

  1. 式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
    （式中、
    Ａは、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり；
    Ｌは、－Ｏ－であり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員複素環であり；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
    Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはシアノであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、シアノまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
    Ｂは次の基：
    （ただし、Ｂが環（２）、（４）、（２０）、（２１）、（２３）または（２５）の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシである）
    のいずれかであり；
    Ｒ6およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－ＳＯ2Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
    Ｒｘは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル－ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
    Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ26は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ23、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31 、Ｒ 33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43 およびＲ44 は、独立して、水素、またはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ30は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｃ1-7アルキルであり；
    Ｒ38は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルカルボニルまたは－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24であり；
    Ｒ39は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシルであり；
    各存在において、任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基であり；
    ただし、式（Ｉａ）の化合物は、
    Ｎ－［４－メチル－３－［（４－メチル－２－ピリジニル）オキシ］フェニル］－５－オキソ－２－ピロリジンカルボキサミド；
    １－エチル－５－オキソ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－３－ピロリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［４－メトキシ－３－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－１－（２－メチルプロピル）－５－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミド、または
    ６－オキソ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－２－ピペラジンカルボキサミド
    ではない。）
  2. Ｂが、環（１ａ）、（３）、（４）、（６）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）、（１７）または（１８）である請求項１記載の化合物。
  3. Ｂが、環（１ａ）、（４）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）または（１７）である請求項２記載の化合物。
  4. Ｂが、環（１ａ）、（１０）、（１１）または（１２）である請求項３記載の化合物。
  5. Ｂが、環（１ａ）または（１２）である請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ7およびＲ8が水素である請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ6が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ6が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘであり、ＲｘがＣ1-7アルキル、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環である請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ20が水素であり、かつＲ18がＣ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ21が、水素またはＣ1-7アルキルである請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ1が、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ1がＣ1-7アルコキシである請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ2が、水素、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである請求項１記載の化合物。
  15. Ｒ2が、水素またはハロゲンである請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒ2が水素である請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ3が、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルコキシである請求項１記載の化合物。
  18. Ｒ3が、水素またはＣ1-7アルコキシである請求項１７記載の化合物。
  19. Ｒ3が水素である請求項１８記載の化合物。
  20. Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成する請求項１記載の化合物。
  21. Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環を形成する請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ヘテロ原子がＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環を形成する請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ4が、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルコキシであり、かつＲ5が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、アミノまたはハロゲンである請求項１記載の化合物。
  24. Ａがフェニルまたはピリジルであり；Ｌが－Ｏ－であり；Ｒ1がＣ1-7アルコキシであり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ33およびＲ42が水素であり；Ｚが環（１ａ）または（１２）であり；かつＲ4がハロゲンＣ1-7アルキルである請求項１記載の化合物。
  25. 化合物が、
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１）；
    １－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８）；
    ５－オキソ－Ｎ－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４５）；
    １－アセチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４７）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４８）；
    Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５９）；
    ５－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６６）；
    １－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６７）；
    １－エチル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７０）；
    Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７５）；
    Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７６）；
    １－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８１）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物８７）
    Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物８８）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－チオキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９１）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－チオキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９２）；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９３）；
    （Ｒ）－Ｎ－（７－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９７）；
    （Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１００）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１０１）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１０２）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０３）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０５）；
    （Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０７）；
    １－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０９）；
    １－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１０）；
    １－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１４）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１１７）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１１８）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－６－オキソピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１１９）；
    （Ｒ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２８）；
    （Ｓ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１３０）；
    ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１３１）；
    １－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物１３３）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３４）；
    １－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３６）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１３９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４１）；
    （２Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４３）；
    Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１４９）；
    （Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５０）；
    （Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５１）；
    Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５２）；
    Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５３）；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５４）；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５６）；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５７）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１５９）；
    （Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６２）；
    （Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６３）；
    ３－シクロプロピル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６４）；
    （Ｓ）－１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６５）；
    （Ｒ）－１－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６６）；
    ３－エチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６７）；
    （Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１６８）；
    （Ｒ）－１－エチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７０）；
    （Ｓ）－１－エチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７１）；
    （Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７５）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１７６）；
    １－メチル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）クロマン－８－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７７）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１７８）；
    １－シクロプロピル－５－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７９）；
    （Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８０）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８２）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド、エナンチオマー２（化合物１８４）；
    １－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１８５）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－４－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１８６）；
    ２－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１８７）；
    １－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１８９）；
    ３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９２）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物１９６）；
    Ｎ－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０６）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソオキサゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２０８）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１０）；
    Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１３）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１４）；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１５）；
    （Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１６）；
    （Ｒ）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾフラン－７－イル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２１７）；
    Ｎ－（５－（３，４－ジクロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２２）；
    Ｎ－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２３）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２２６）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２２７）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（５－オキソピロリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２９）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３０）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（４－オキソアゼチジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３１）；
    １－メチル－５－オキソ－Ｎ－（７－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド、エナンチオマー１（化合物２３４）；
    １－メチル－５－オキソ－Ｎ－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３７）；
    Ｎ－（５－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３９）；
    Ｎ－（７－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４０）；
    Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５３）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５５）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６４）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６５）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７６）；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７８）；
    Ｎ－（３－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７９）；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８２）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８３）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９０）；
    Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９２）；
    Ｎ－（５－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９６）；
    Ｎ－（５－（３－ブロモフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９９）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３００）；
    Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０４）；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０５）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０７）；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０８）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１２）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１３）；
    Ｎ－（５－（３－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１６）；
    Ｎ－（５－（４－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１７）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－（２－メトキシエチル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１８）；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１９）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－６－オキソピペリジン－２－カルボキサミド（化合物３２０）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド（化合物３２２）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３３５）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３３８）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３３９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（ジフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４０）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４５）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（３－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３４８）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３４９）；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３５１）；
    Ｎ－（３－クロロ－５－（（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５２）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物３５５）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３５６）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６１）；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６２）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６３）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３６５）；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７７）；
    Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３８２）；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８５）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９１）；
    Ｎ－（２－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９５）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９８）；
    Ｎ－（５－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９９）；
    Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４００）；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０１）；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０２）；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０３）；
    １－グリシル－Ｎ－（２－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド、ＨＣｌ（化合物４１４）；
    またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩
    である請求項１記載の化合物。
  26. 式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬。
    （式中、
    Ａは、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり；
    Ｌは、－Ｏ－であり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員複素環であり；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
    Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはシアノであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、シアノまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
    Ｂは次の基：
    （ただし、Ｂが環（２）、（４）、（２０）、（２１）、（２３）または（２５）の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシである）
    のいずれかであり；
    Ｒ6およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－ＳＯ2Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
    Ｒｘは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル－ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
    Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ26は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ23、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31 、Ｒ 33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43 およびＲ44 は、独立して、水素、またはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ30は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｃ1-7アルキルであり；
    Ｒ38は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルカルボニルまたは－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24であり；
    Ｒ39は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシルであり；
    各存在において、任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基である。）
  27. ＴＥＡＤの阻害が望まれる疾患または状態の治療における使用のための請求項２６記載の医薬。
  28. 疾患が、がんまたは慢性疼痛である請求項２７記載の医薬。
  29. がんが、中皮腫、扁平上皮がん、婦人科がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、肺がんおよび結腸がんである請求項２８記載の医薬。
  30. 慢性疼痛が、慢性神経因性疼痛または慢性筋骨格系疼痛である請求項２８記載の医薬。
  31. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
  32. 式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
    （式中、
    Ａは、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり；
    Ｌは、－Ｏ－であり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員複素環であり；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
    Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはシアノであるか、またはＲ1およびＲ3が、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、シアノまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルコキシ、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員環を形成し；
    Ｂは次の基：
    （ただし、Ｂが環（２）、（４）、（２０）、（２１）、（２３）または（２５）の場合、Ｒ1はＣ1-7アルコキシである）
    のいずれかであり；
    Ｒ6およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｘ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－ＳＯ2Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
    Ｒｘは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル－ＮＲ36Ｒ37、または環原子としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員環であり；
    Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ26は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ23、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31 、Ｒ 33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43 およびＲ44 は、独立して、水素、またはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ30は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｃ1-7アルキルであり；
    Ｒ38は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルカルボニルまたは－Ｃ1-7アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ23Ｒ24であり；
    Ｒ39は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはヒドロキシルであり；
    各存在において、任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびオキソから独立して選択される１～２個の置換基である。）
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