JP2016508992A - 胆汁酸捕捉剤の胃内滞留型徐放性経口剤形 - Google Patents

Abstract

本明細書に開示されるものは、上部胃腸管障害又は喉の障害を治療又は予防するための、胃に対する胆汁酸捕捉剤の放出制御用の新規組成物及び方法である。前記方法は、一般的に、ポリマーマトリクス中に分散された胆汁酸捕捉剤の少なくとも１つを含む医薬構成体の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。胆汁酸捕捉剤組成物は、単独で、又はプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１つと場合により制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、γアミノ酪酸−β（ＧＡＢＡ−Ｂ）アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニストのプロドラッグ、アシッドポンプアンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、及びＧＣ−Ｃアゴニストから選択される１つ又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与されることができる。

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１３年１月１５日に提出された米国仮出願第６１／７５２，７２６号、及び２０１３年１２月１１日に提出された米国仮出願第６１／９１４，８０４号の優先権を主張する。これらの出願の各々の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は一般的に、胆汁酸捕捉剤を含む、胃内滞留型の徐放性経口剤形に関する。それはまた、前記剤形を投与することによる上部胃腸管及び喉の障害の治療方法にも関する。

上部胃腸管は、解剖学的に、口、喉の一部、食道、胃及び十二指腸、小腸の最上部から成る。

食道には、その壁の筋肉部分（muscular lining）が順に収縮することで、食物や液体、唾液を口から胃へと運ぶ働きがある。この作用は不随意であるため、通常は誰もそれを自覚することがない。多くの人は、大きすぎるまま何かを嚥下したときや食べるのを急ぎすぎたとき、あるいはとても熱い又はとても冷たい液体を飲んだときに、食道の存在を実感した経験がある。このような場合、飲食物が食道を通って胃まで送られるのが分かるが、それを不快に感じることもある。

食道の筋層は通常、上端と下端の両方で、括約筋と呼ばれる筋肉によって狭窄状態に保たれている。人が物を飲み込むと、括約筋が不随意に弛緩して飲食物が口から胃へと送られる。この筋肉は飲食物を送り出すとすぐに閉じ、嚥下した飲食物が胃から吹きだして食道や口に戻ってくるのを防いでいる。このような括約筋のおかげで、横になっているときや逆立ちをしているときですら、嚥下が可能になるのである。ヒトの場合は、炭酸飲料と一緒に飲み込んだ空気や気体を吐き出すために曖気をすると、括約筋がゆるんで少量の飲食物が一時的に戻ってくることがあり、この状態は逆流と呼ばれている。食道はすぐに収縮して逆流物を胃に押し戻す。この程度の逆流と、それに対する食道の反応は、正常であるとみなされている。

腐食性の胃酸が食道に逆流する酸逆流は多くの人になじみがあるが、胆汁の逆流はあまり知られていない。肝臓で生成される消化液すなわち胆汁が、小腸から胃、次に食道と上方に流れて（逆流）、胆汁の逆流は生じる。胆汁逆流は酸逆流と同時に生じることも多く、併発すると食道壁（lining）の炎症や、食道癌の危険性が潜在的に高まることにつながる場合もある。AJG(1999)94(12):3649-3650を参照のこと。胆汁逆流は胃にも影響し、胃でさらに炎症（胃炎、治療されなければ、消化性潰瘍を引き起こす可能性がある）を引き起こす。

酸逆流とは異なり、胆汁逆流は通常、食事や生活習慣を変えることでは制御できない。このため、胆汁逆流には特定の薬で対処するか、あるいは重症であれば手術で対処する症例がほとんどである。しかしながら、どちらの解決策でも効果が得られないこともあり、人によっては治療をしたのに胆汁逆流に悩まされ続けている。

胆汁酸は、哺乳類の胆汁中に主に見出されるステロイドの酸である。それらは、コレステロールの酸化により肝臓で産生され、そして胆嚢に保存され、塩の形態で腸内に分泌される。これらは、界面活性剤として作用し、脂質を乳化し、そして食事脂肪及びコレステロールの吸収と消化とを助ける。

主な胆汁酸は、以下のとおりである：コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、及びグリココール酸。異なる胆汁酸の間の化学的相違は小さく、３、７、及び１２位のヒドロキシル基の存在又は不存在にのみ依存する。ヒトでは、最も一般的な胆汁酸は、コール酸及びケノデオキシコール酸、並びにそれらとタウリン及びグリシンとのコンジュゲート（グリココール酸及びタウロコール酸）である。いくつかの哺乳動物は、デオキシコール酸を主に合成する。

胆汁酸の合成は、コレステロールの主要な消費者である。身体は、コレステロールを一日あたり約８００ｍｇ合成し、そしてその約半分は、胆汁酸合成に使用される。合計で、胆汁酸の約２０〜３０グラムが、毎日腸内に分泌されており、分泌された胆汁酸の約９０％は、（回腸における能動輸送によって）再吸収され再利用される。これは、腸肝循環（enterohepatic circulation）と呼ばれている。胆汁酸は、内因性コレステロールから作られているので、胆汁酸の腸肝循環は、コレステロールを低下させる方法として、撹乱されることができる。これは、胆汁酸捕捉剤の投与用の通常の治療原理である。

胆汁逆流は、酸逆流と症候が似ている上に、この２つの状態が同時に起こることも多いため、酸逆流と区別しにくい場合がある。酸逆流と違うのは、胆汁逆流では胃に炎症を生じ、上腹部に鈍痛や灼熱痛を伴うことが多い点である。その他の症候として、胸焼けすなわち、口の中が酸っぱく感じるとともに、ときおり咽頭部にまで広がる胸部の灼熱感の頻発、悪心、吐胆、咳又は嗄声があげられる。

胆汁や胃酸が食道に逆流するのは、下部食道括約筋（ＬＥＳ）の機能が低下しているときである。ＬＥＳは食道と胃とを隔てている。通常、この筋肉は食物を胃に送るときのみ開き、それ以外の時はしっかりと閉じるようになっている。ところが、この弁に異常をきたしてゆるんだり弱ったりすると、胃酸や胆汁が食道に流れ込み、重篤な合併症につながりかねない胸焼けや持続性炎症を生じることになる。

胃は粘性の粘液コーティングによって胃酸による腐食作用から保護されているが、食道にはこうした保護機能がないため、食道組織は胆汁逆流や酸逆流によって激しく損傷されやすい。また、胆汁逆流が起こると、逆流のｐＨが中性又はアルカリ性であっても自然に食道が傷付く可能性があるが、胆汁逆流と酸逆流の組み合わせは、合併症の危険性を高め、特に有害であるように思われる。

喉は、解剖学的に、気管、咽頭、及び喉頭から成る。喉は、食道を気管（気管）から分離する蓋である喉頭蓋により食道から分離され、そして肺内に食品又は飲料を吸入するのを防止する。咽頭は、口及び鼻腔のすぐ下方（下）に位置しそして食道の上に位置し、咽頭は、消化器系や呼吸器系の一部であると考えられる。一般的に、発声器と呼ばれる喉頭は、呼吸、発声、そして食品吸引に対する気管の保護に関連している。それは、音程と音量を操作する。喉頭は、発声のために必須である真声帯（一般的に「声帯」と称される）を収容している。声帯は、気管と食道とに分かれている気管部分のすぐ下に位置している。上部胃腸管及び喉の解剖学的近さと、両方の系が喉頭蓋によってのみ分離されているという事実とのために、胆汁酸は時折喉に逆流し、追加の症状を生じさせる。

胆汁逆流に関連すると考えられている、単独又は酸逆流との組み合わせのいずれかの障害及び／又は症状には、例えば、胸焼け、消化障害（indigestion）、消化不良（dyspepsia）、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎（laryngitis）、咽頭炎（pharyngitis）、粗い又はしわがれた声（coarse or hoarse voice）、並びに咳嗽及び喘息のようなＧＥＲＤ関連肺機能障害が含まれる。慢性的な胆汁逆流の結果として生じると考えられているさらなる合併症は、例えば、胃食道逆流症、又はＧＥＲＤ；バレット食道；食道癌（例えば、腺癌）；及び胃炎である。

ＧＥＲＤというのは、胸焼け（pyrosis）、胃酸逆流、つかえ感（obstructed admiration）、嚥下困難、胸痛、食道での逆流や胃の内容物、十二指腸液、膵液などの停滞が原因の胸にしみる感じ（permeating feeling）ならびに同様の感覚など、さまざまな消化器症状を伴う疾患を包含する総称である。この用語は、びらんや潰瘍が内視鏡的に認められる逆流性食道炎と、内視鏡では何ら異常が認められない食道狭窄タイプの非潰瘍性食欲不振（ＮＵＤ）との両方を含む。ＧＥＲＤは、ＬＥＳがうまく閉じず、胃の内容物が食道に逆戻りすなわち逆流するときに発生する。

食道裂孔ヘルニアがＧＥＲＤを生じる一因となっていることもあり、これはどの年代の人にも起こり得る。ＧＥＲＤの原因となり得る他の要因としては、アルコール摂取、体重過多、妊娠、喫煙、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、高カルシウム血症、強皮症があげられるが、これらに限定されない。また、柑橘類、チョコレート、カフェインを含む飲み物、高脂肪食及び揚げ物、ニンニクやタマネギ、ミント風味のもの、香辛料の入った食物、並びにトマトベースの食物、例えばスパゲッティソース、チリ、ピザなどの、特定の食物が逆流の発生と関連している場合もある。

食道の内側の粘膜は、縦走するひだをなす非角化重層扁平上皮で覆われている。食道の内側が傷つくと、食道を覆っている正常な扁平上皮細胞が、通常はヒトには見られない特殊円柱上皮と呼ばれるタイプの細胞に変化する。このような酸逆流による食道の細胞変性は、バレット食道として知られている。胸焼けのない人でもバレット食道にかかっていることもあるが、この症状のある人では約３〜５倍もの高い確率でバレット食道が認められる。バレット食道には自覚症状がなく、特定の種類の癌すなわち食道腺癌の発症につながると思われるという点だけで重要視されている。バレット食道患者では、そうでない人と比べて腺癌発症の危険性が３０〜１２５倍高い。このタイプの癌は白人男性で急激に増加している。こうした増加が肥満並びにＧＥＲＤの増加と関連している可能性もある。

バレット食道には、食道を外科的に摘出する以外に治療法がないが、これは大がかりな手術である。外科手術が推奨されるのは、癌を発症する危険性が高いかすでに癌が発症している人々だけである。制酸剤でＧＥＲＤを治療すればバレット組織の程度の改善に結び付くこともあるため、ほとんどの医師はこうした薬剤を使うよう勧めてきた。しかしながら、この方法で癌の危険性が下がると証明されているわけではない。また、ＧＥＲＤに対する外科的手法で逆流を治療しても、バレット食道が治癒するようには見えない。現在、いくつかの異なる実験方法が研究段階にある。内視鏡で確認しながらバレット組織を熱又は他の手段で破壊することで症状をなくせないかと調べる試みもなされている。しかしながら、この方法には潜在的な危険性があり、効果も確認されていない。

食道癌は、食道の端から端までの範囲でほぼどこにでも起こり得るが、胃に近い腺細胞から始まることが多い（腺癌）。食道癌は、かなり進行するまで診断がなされない場合があるため、この疾患を有する患者の予後が良くないことも多い。喫煙、アルコールの多量摂取、バレット食道炎などで食道が長期間にわたって刺激を受けていると、食道での癌の危険性が増す。このように、食道癌と胆汁逆流及び酸逆流との間には関連性がある。動物モデルでは、胆汁逆流だけでも食道の癌を引き起こすことが明らかになっている。

胸焼けや消化障害を治療できる多数の薬がある。現在、ＧＥＲＤ及び上部胃腸管障害の治療に用いられている主な処置剤は、ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を使うなどの方法で胃の酸性度を下げる薬剤を含む。胃での酸の生成を阻害する薬物にはＨ_２ブロッカーがある。一例としてのヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニストとしては、例えば、シメチジン（商品名ＴＡＧＡＭＥＴ ＨＢ（登録商標）で販売されているものなど）、ファモチジン（商品名ＰＥＰＣＩＤ ＡＣ（登録商標）で販売されているものなど）、ニザチジン（商品名ＡＸＩＤ ＡＲ（登録商標）で販売されているものなど）、ラニチジン（商品名ＺＡＮＴＡＣ ７５（登録商標）で販売されているものなど）があげられる。どちらのタイプの薬も酸逆流により引き起こされる胸焼けの治療には効果的であり、通常はその症状を短時間で解消するものである。

ＰＰＩは、壁細胞からの酸の分泌を担うＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰａｓｅプロトンポンプを阻害することにより作用する。オメプラゾールなどのＰＰＩ並びに医薬的に許容されるその塩については、例えば、ＥＰ０５１２９、ＥＰ１２４４９５、及びＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，２５５，４３１に開示されている。

効力について十分な裏付けがあるにもかかわらず、ＰＰＩには大きな制約がある。たとえば、ＰＰＩ阻害剤単独での治療に応答性を示さない患者は、これに応答しないこともある。なぜなら、ＰＰＩによって胃からの酸逆流が減ったとしても、十二指腸からの胆汁酸が依然として存在するからである。よって、胃腸病学ではＰＰＩによる活性の改善が取り組むべき課題として十分に認識されており、従来技術においてはＰＰＩの単独投与による治療に応答性を示さない上部胃腸管障害並びに上記の関連する喉の障害に対処してこれを克服することに需要がある。

したがって、酸逆流と同時又は同時ではないいずれかで胆汁逆流が関連する病態に対する効果的な治療の開発が有用であろう。

本発明は、小腸から胃内に逆流した胆汁酸の最適な結合を可能にする濃度での、胃に対して胆汁酸捕捉剤の長期の及び安定なレベルを提供することができる経口剤形を提供することによりこの問題に対処し、したがって、胃から食道内への胆汁酸の逆流を防止するのと同様に、胆汁酸の胃内壁への並びに上部胃腸管の他の部分及び喉への損傷を避け、さらなる損傷を防止する。

一実施態様では、開示は、上部胃腸管又は喉の疾患治療用の、胃に対する胆汁酸捕捉剤の胃内滞留型徐放性経口剤形である。この実施態様では、剤形は、ポリマーマトリクス中に分散される胆汁酸捕捉剤を含む。ポリマーマトリクスは、胃液を吸収して、剤形が３時間以上の期間胃内に滞留することを促進するのに十分な大きさに膨潤するように、親水性ポリマーの１つ又はそれ以上を含む。胆汁酸捕捉剤は、少なくとも３時間の長期間にわたって、ポリマーマトリクスの浸食を介して剤形から放出される。

一実施態様では、開示は、本明細書に開示されている胃内滞留型経口剤形の製造方法である。この方法は、顆粒内成分を混合し及び混ぜあわせて顆粒内混合物を形成することを含む。次に、顆粒内混合物は、スラグ（slugs）に圧縮される。次に、これらのスラグは、粉砕顆粒を形成するために粉砕される。顆粒外成分が混合され及び混ぜ合わされ、顆粒外混合物を形成する。次に、顆粒外成分及び粉砕顆粒が混合され及び混ぜ合わされ、乾燥混合物を形成する。顆粒外混合物は、粉砕顆粒と組み合わされる前にいつでも混合され及び混ぜ合わされることができる。

一実施態様では、開示は、胆汁酸捕捉剤約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの１日用量の治療有効量を、必要とする被検体に投与する方法である。この方法は、被検体が摂食状態（fed state）である場合に、本明細書に開示された胃内滞留型経口剤形を被検体に投与することを含む。

一実施態様では、開示は、胸焼け、消化障害、消化不良、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、粗い声、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、胃癌、食道癌、胃炎、及びＧＥＲＤ関連肺機能障害から選択される疾患に罹患している被検体の治療方法である。この方法は、本明細書に開示される胃内滞留型経口剤形の形態で、胆汁酸捕捉剤約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの１日の総用量を、必要とする被検体に投与することを含む。いくつかの実施態様では、食道癌は腺癌である。

本発明の様々な実施態様の薬物放出速度を示す図である。

本発明の一実施態様のコーティングレベルの薬物放出速度に対する影響を示す図である。

本発明の一実施態様のコーティングレベルの薬物放出速度に対する影響を示す図である。

本発明の一実施態様のコーティングレベルの薬物放出速度に対する影響を示す図である。

本発明の一実施態様のコーティングレベルの薬物放出速度に対する影響を示す図である。

本発明の一実施態様のコーティングレベルの薬物放出速度に対する影響を示す図である。

イヌにおいて続けて使用された本発明の実施態様のインビトロでの薬物放出及び崩壊時間を示す。

本発明の様々な製剤のイヌにおけるインビトロでの浸食時間を示す。

本発明の様々な実施態様の錠剤の膨潤性（swellability）を示す。

詳細な説明

本発明の特定の実施態様を添付の構造、式、及び図において示されている例を参照して詳細に説明する。本発明は、列挙された実施態様に関連して説明されるが、それらの実施態様は、本発明を限定するものでないことが理解されるであろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれる可能性がある全ての代替手段、修正、及び均等物を包含することを意図している。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に限定されるものではなく、本発明の実施において使用され得る本明細書に記載の任意の方法と類似又は同等の材料を含む。組み込まれた参考文献、特許、又は類似の材料の１つ又はそれ以上が、これには限定されないが定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むこの出願と異なるか又は矛盾する場合は、この出願が制御する。

前記のようにそして本開示を通して使用されるように、以下の用語は、読者を助けるために提供される。特に定義しない限り、当該技術分野、表記及び他の科学若しくは医学用語又は本明細書で使用される用語の全ての用語は、一般に、化学、製薬、及び医学分野の当業者によって理解される意味を有するものとする。いくつかの場合において、一般に理解される意味を有する用語は、明確化のため、及び／又は即時参照のために定義され、そして特に示さない限り、本明細書において前記の定義に包含されるものは、当該分野で一般的に理解される用語の定義を超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されるべきではない。

用語「薬物」、「薬剤」、「活性医薬成分（ＡＰＩ）」、「活性な」、「活性成分（ＡＩ）」、又は「バルク活性（bulk active）」は、「医薬製品」（すなわち、「医薬（medicine）又は「医薬品（medication）」又は「薬物製品（drug product）」）中の生物学的に活性である物質を示すために本開示全体を通して区別不可能に（indistinguishably）使用されている。いくつかの医薬品は、活性成分の１つ以上を含有することができる。

本明細書において使用される「製剤」又は「医薬構成体」は、ＡＰＩ及び医薬的に許容される賦形剤の１つ又はそれ以上を含む。

本明細書で使用する用語「剤形」又は「単位剤形」は、被検体に対して「用量」又はＡＰＩの測定された品質を送達する製剤又は医薬構成体から、具体的な手順により調製される、構造、例えば、カプセル、丸剤、錠剤、乳剤、若しくはシロップ剤を意味する。剤形は、容易に制御可能な薬物の投与量を提供し、所定の投与計画に対する患者のコンプライアンスを可能にする。異なる病状が異なる投与経路を保証することができることから、様々な剤形が、同じ化合物のために存在することができる。

いくつかの実施態様において、本明細書に開示される剤形は経口固体剤形である。他の実施態様では、前記経口固体剤形は錠剤である。いくつかの実施態様では、剤形は、所望の薬理学的効果を達成するために、２４時間の期間中に複数回投与されることができる。

用語「胃液（gastric fluid）」及び「胃液（gastric juice）」は、本開示を通じて交換可能に用いられ、水や分泌物を含む、胃の内在性流体媒体を意味する。「疑似胃液」は、胃の中の物質の化学的又は生物学的挙動を評価するために設計されたインビトロの実験において、本物の胃液のための有用な代替物を提供するものとして一般的に認識されている任意の液体を意味する。前記の模擬胃液の１つは、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ１．２）である。本開示及び特許請求の範囲を通して使用される用語「胃液」又は「胃液」が、本物の（すなわち内在性の）胃液及び疑似胃液の両方を包含することが理解されるであろう。

用語「胃内滞留型剤形」は、望ましくない高い初期用量を回避しながら、従来の剤形、例えば慣用の錠剤又はカプセルと比較して、活性成分の徐放性に継続的に影響する剤形を示し、その放出は、比較的長期間にわたり継続的に影響されそして胃内の剤形の延長された滞留により治療的に有効なレベルが維持される。

「制御性薬物送達系」は、治療されている条件及び薬物に適合するように正確に制御された様式で身体に薬物を供給する。主な目的は、所望の持続期間にわたって作用部位における治療薬の濃度を達成することである。用語「制御性放出」は、剤形からの薬物の放出を調節する様々な方法を示すために頻繁に使用される。この用語は、「持続性放出」、「遅延性放出」、「調節性放出」、又は「徐放性放出」として標識された調製物を含む。一般に、浸食性及び非浸食性マトリクスを含む、多様なポリマー担体及び制御性放出系の使用を介して、本明細書に記載の薬剤の制御性放出を提供することができる。

「徐放性放出」又は「持続性放出」調製は、制御性放出の最も一般的な用途であり、本開示全体にわたって、用語の両方は交換可能に使用される。

本明細書で使用される薬物「放出速度」は、剤形又は医薬構成体から放出される、単位時間当たりの薬物の量（ｍｇ／時間）を示す。薬物剤形用の薬物放出速度は、典型的には、インビトロの溶解速度、すなわち適切な流体中の適切な条件下で測定された単位時間当たりの剤形又は医薬構成体から放出される薬物の量として測定される。試験は、例えば、ｐＨ約１．２（調節された疑似胃液、若しくはｍＳＧＦ）又はｐＨ約４．５（摂食状態をシミュレートする、食後の胃のｐＨの平均）で、実施することができる。前記の試験はまた、例えば、３７℃又は２５℃で実施されることができる。放出速度溶液（又は懸濁液）の適切なアリコートを、剤形又は医薬構成体から放出される薬物の量を決定するために試験することができる。多くの分析技術、例えばＨＰＬＣを、放出される薬物の量を定量するために使用することができる。

本明細書で使用する場合、薬物又は薬剤の「治療的又は医薬的有効量」とは、疾患又は症状のある被検体に投与したときに、被検者における疾患又は症状の１つ又は複数の兆候の意図した治療効果、例えば軽減、寛解、緩和又は除去を発揮する薬物又は薬剤（すなわち胆汁酸捕捉剤）の量である。完全な治療効果が必ずしも一回投与で得られるとはかぎらず、一連の投与後にのみ得られることがある。よって、治療有効量を１回又は複数回で投与することができる。本明細書で使用する用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。投与されるべき化合物の治療的又は医薬的有効量は、前記の判断によって管理されており、そして疾患若しくは障害又はその症状の１つ以上を改善、治癒、又は治療するのに必要な最小量である。

本明細書で使用する場合、薬物又は薬剤の「予防有効量」とは、被検者に投与したときに、疾患又は症状の発症（又は再発）の予防又は遅延、あるいは疾患又は症状の発症（又は再発）の尤度低減（reducing the likelihood）などの意図した予防効果を発揮する薬物又は薬剤（すなわち胆汁酸捕捉剤）の量である。完全な予防効果が必ずしも一回投与で得られるとは限らず、一連の投与後にのみ得られることがある。よって、予防有効量を１回又は複数回で投与することができる。「予防有効量」はまた、疾患若しくは障害に罹患する機会を防止する若しくは実質的に低減するのに、又は罹患する前に疾患若しくは障害の重篤度を減少させるのに、又は症状が発症する前にその症状の１つ又はそれ以上重篤度を減少させるのに有効である量を意味する。おおよそ、予防的措置は一次予防（疾患又は症状の発症を予防するため）及び二次予防（疾患又は症状が既に発症しており、患者は、この進行の悪化から保護される）の間で分割されている。

本明細書で使用されかつ当業者によって理解されるように、「化合物」という表現は、適用可能であるものとして、それらの化合物の非晶形、多形体、及び塩を含む、前記の化合物の任意の固形の形態、あるいは前記の化合物の任意の固形の形態の任意の割合における混合物を含む。

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、医薬的に許容可能な無毒の酸又は塩基（無機の酸及び塩基と有機の酸及び塩基を含む）から調製される塩を示す。

化合物が塩基性であれば、医薬的に許容可能な無毒の酸（無機酸及び有機酸を含む）から塩を調製できる。本開示の化合物に適した、医薬的に許容可能な酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられる。化合物が酸性側鎖を含有する場合、本開示の化合物に適した医薬的に許容可能な塩基付加塩として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の金属塩あるいは、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインの有機塩があげられる。医薬に使用するためには、塩は、医薬的に許容可能な塩であろう。しかし、他の塩は、本開示の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の調製において有用であることができる。化合物が塩基性であるか、又は十分に塩基性の生物学的等価体（bioisostere）を含む場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から調製することができる。前記の酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特定の実施態様には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が挙げられる。他の例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパルモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施態様において、塩は化合物の最終単離及び精製中にインサイチュで調製されることができる。他の実施態様では、塩は別々の合成工程中の化合物の遊離形態から調製されることができる。

化合物が酸性であるか、又は十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、適当な「医薬的に許容可能な塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性の塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の実施態様には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が挙げられる。医薬的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。

本明細書に記載される医薬的に許容可能な塩及びその他の典型的な医薬的に許容可能な塩の調製は、Ｂｅｒｇらの“Pharmaceutical Salts,” j. Pharm. Sci., 1977:66:1-19においてより完全に記載され、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。

胆汁酸捕捉剤は、小腸で胆汁酸と結合しそして体外へそれらを運搬する薬物である。これは、小腸内に分泌され、胆汁酸に結合し、そして体外へ運搬する、より多くの胆汁酸を作るためのより多くのコレステロールの使用を身体に生じさせる。最終的な結果は、より低いコレステロール値である。胆汁酸捕捉剤はまた、いくつかの食事性コレステロールの吸収を防止する。

ヒトへの使用のために現在のところ承認されている胆汁酸捕捉剤は、イオン交換樹脂として機能する高分子化合物である。胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸のためのアニオン、例えば塩化物イオンを交換する。そうすることによって、それらは、胆汁酸と結合し、腸肝循環からそれらを隔離する。胆汁酸捕捉剤が大きなポリマー構造をしていることから、それらは、消化管から血流内に吸収されない。したがって、胆汁酸捕捉剤は、薬物に結合した任意の胆汁酸とともに、消化管を通過した後に、糞便を介して排泄される。代表的な胆汁酸捕捉剤としては、例えば、コレスチラミン（商品名ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）で販売されているものなど）、コレセベラム（商品名ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているものなど）、セレバマー（Ｒｉｎｏｇｅｌ（登録商標））、及びコレスチポール（商品名ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）で販売されているものなど）、並びに医薬的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。

胃内滞留型経口剤形は、胃液からの水の摂取時に膨潤する親水性ポリマーの１つ又はそれ以上を使用する。摂食様式で投与される場合、幽門括約筋の直径が収縮しそして減少した場合、これらの剤形は、幽門括約筋を通過するには大きすぎる大きさに膨潤しそして最低３時間又はそれ以上胃内に滞留する。難溶性薬物及び不溶物の経口送達用胃内滞留型徐放性剤形は記載されてはいるが、ポリマーの活性医薬成分（ＡＰＩ）、例えば胆汁酸捕捉剤の経口投与用の胃内滞留型徐放性剤形は記載されていない。

小腸から胃内に逆流した胆汁酸の最適な結合を可能にする濃度での、胃に対する胆汁酸捕捉剤の長期の及び安定なレベルを提供することができる経口剤形を提供することによりこの問題に対処し、したがって、胃から食道内への胆汁酸の逆流を防止するのと同様に胆汁酸の胃内壁並びに上部胃腸管の他の部分及び喉への損傷を避け、さらなる損傷を防止することが、本発明の目的である。

腸管を通る通過時間は、多くの場合、その最も効率的な作用部位への送達のために、利用可能である薬物の量を制限する。この問題に対処するために、難溶性薬剤の経口投与は通常頻繁な、多くの場合毎日３回又はそれ以上の投与を含む。また、不溶性である薬物は、溶液拡散又は膜制御薬物送達システムのいずれかによって、容易に送達されることができない。これとは対照的に、本発明者らは、浸食性ポリマー胆汁酸捕捉剤の胃内滞留型の剤形が胆汁酸捕捉剤の胃への持続的送達を可能とし、そしてそれらは過剰な胆汁酸に最も効率的に結合することができ、さもなければこれらの胆汁酸は、食道内に並びに上部胃腸管及び喉の他の部位内へ自由に逆流する。

第一の観点において、本発明は、上部胃腸管の疾患治療用の、胃に対する胆汁酸捕捉剤の胃内滞留型徐放性経口剤形であって、前記剤形は、ポリマーマトリクス中に分散される胆汁酸捕捉剤を含み、前記ポリマーマトリクスは、胃液を吸収して、剤形の３時間以上の期間の胃の滞留を促進するのに十分な大きさに膨潤するように、親水性ポリマーの少なくとも１つを含み、そして前記胆汁酸捕捉剤は、長期間にわたって、ポリマーマトリクスの浸食を介して剤形から放出される。

本明細書において提供される徐放性経口剤形は、数時間の長期間にわたる胃内の滞留の間に、胃液と、ポリマーマトリクスの浸食速度に依存する速度で胃に放出される活性成分との接触の際に開始される浸食により徐々に浸食される。

特定の実施態様において、胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン（すなわち、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）、ＣＨＯＬＹＢＡＲ（登録商標）、ＣＡ登録番号１１０４１−１２−６）、コレセベラム（すなわち、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）、ＣＡ登録番号１８２８１５−４３−６及び１８２８１５−４４−７）、セレバマー（Ｒｉｎｏｇｅｌ（登録商標））、及びコレスチポール（すなわち、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）ＣＡ登録番号５０９２５−７９−６及び３７２９６−８０−３）若しくは医薬的に許容可能なそれらの任意の塩又はこれらの混合物から選択される。その他の実施態様では、胆汁酸捕捉剤は、コレセベラム又はコレセベラム塩酸塩から選択される。さらに他の実施態様では、胆汁酸捕捉剤は、セレバマーである。

本明細書に記載される胆汁酸捕捉剤は、浸食性ポリマーマトリクス制御放出デバイスに組み込まれることができる。「浸食性マトリクス」により、純水において浸食性又は膨潤性又は溶解性のいずれかである（又はこれらの特性の組み合わせ）、あるいは酸又は塩基の存在を必要としポリマーマトリクスを浸食又は溶解（例えば胃液）が生じるために十分にイオン化するという意味での、水浸食性又は水膨潤性又は水溶性が意味される。

単一の剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される被検体及び投与の特定の様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出型製剤（time-release formulation）は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化可能な担体材料の適切かつ便利な量から構成される担体材料約１００〜１０００ｍｇを含有することができる。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形は、胆汁酸捕捉剤の用量の１００〜７５０ｍｇを含む。他の実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形中の胆汁酸捕捉剤の用量は、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇである。さらに他の実施態様では、前記胃内滞留型経口剤形中の胆汁酸捕捉剤の用量は、約５００ｍｇである。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形は、組成物の総重量の最大７５％（重量：重量）である胆汁酸捕捉剤の量を含む。他の実施態様では、胆汁酸捕捉剤の量は、組成物の総重量の最大５０％である（重量：重量）。

使用している水性環境（例えば、胃液）と接触した場合に、浸食性ポリマーマトリクスは水を吸収しそして胆汁酸捕捉剤を閉じ込める水性膨潤ゲル又はマトリクスを形成する。水性膨潤マトリクスは、徐々に浸食され、膨潤し、崩壊し、及び／又は溶解し、それにより使用環境への胆汁酸捕捉剤の放出を制御する。

この水性膨潤マトリクスの必須成分は、一般に、「オスモポリマー」、「ヒドロゲル」又は「水膨潤性」ポリマーとして説明可能である、親水性、水膨潤性、浸食性、又は可溶性ポリマーの少なくとも１種である。前記のポリマーの複数が本発明の剤形において組み合わされ、所望の浸食速度並びに胃内滞留を達成することができる。

「親水性」及び「疎水性」という用語は、水相中における化合物に対する有機相における化合物の平衡濃度の比として定義される分配係数Ｐの用語で一般に定義される。親水性化合物は、１．０未満、典型的には約０．５未満のＰ値を有し、Ｐは、オクタノールと水との間の化合物の分配係数である。疎水性化合物は、一般に、約１．０より、典型的には約５．０よりも大きなＰ値を有している。本明細書で記載される高分子担体は、親水性であり、したがって、ヒトの体内に、特に胃の中に存在する水性流体と互換性がある。

本明細書で使用される用語「ポリマー」は、共有結合で結合したモノマー単位の複数を含む分子を意味し、そして、分枝の、樹枝状の及び星状のポリマー、並びに線状ポリマーを含む。この用語は、ホモポリマー並びにコポリマー、例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、及びグラフトコポリマー、並びに非架橋ポリマー及びわずかから適度に実質的に架橋されたポリマーの両方、並びに複数の相互浸透架橋ネットワーク（inter-penetration cross-linked networks）を含む。

本明細書で使用する用語「膨潤性ポリマー」は、流体の存在下で膨潤するポリマーを意味する。このポリマーは、定義された薬物の製剤中に存在する場合には膨潤してもしなくてもよいことが理解される。したがって、用語「膨張性ポリマー」は、ポリマーが製剤化される組成物に依存する、ポリマーの構造的特徴を定義する。流体の存在下でポリマーが膨潤するかしないかは、特定のポリマーの種類及び特定の製剤におけるそのポリマーの割合を含む、多くの要因に依存する。

「膨潤性」若しくは「生体内分解性（bioerodible）」（又は単に「浸食性」）という用語は、本剤形において使用されるポリマーを意味するために使用され、「膨潤性ポリマー」は、水を吸収しそして結果として架橋の程度又は分子量により決定される程度まで物理的に膨潤することができるものであり（架橋ポリマーの場合）、「生体内分解性」又は「浸食性」ポリマーは、上部胃腸管又は胃内の動きの結果として、水性流体中でゆっくりと溶解し及び／又は徐々に加水分解しそれら自身の鎖の化学的分解を受ける又は物理的にもつれを解くポリマーを意味する。いくつかの親水性ポリマーは、膨潤性及び浸食性の両方であるという特性を有している。その他の親水性ポリマーは、浸食性のみである。

本発明の剤形の所望の胃内滞留及び徐放性特性を達成するために適切なポリマーは、胃液から水を吸収する結果として膨潤し、そして数時間の時間にわたり徐々に浸食される特性を有する。ポリマーの浸食は、剤形の表面と流体との相互作用に由来することから、浸食は、早かれ遅かれ膨潤工程と同時に開始される。浸食及び膨潤は同時に起こることができるが、最大の膨潤が達成されるための速度は、剤形が完全に所望の放出特性を達成するために、剤形が完全に浸食される速度よりも速くなされる必要がある。

前記のポリマーは、線状、分岐状、又は架橋であることができる。ポリマーはホモポリマー又はコポリマーであることができる。

用語「ポリエチレンオキシド」又は「ＰＥＯ」は、広範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーを意味する。ＰＥＯは、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーであり、粘度平均分子量の広い範囲を有する。市販されているＰＥＯ及びそれらのおおよその分子量（グラム／モル又はダルトン）は：ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ凝固剤、分子量約５００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）、グレードＷＳＲ３０１、分子量約５００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）、グレードＷＳＲ３０３、分子量約７００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）、グレードＷＳＲ Ｎ６０−Ｋ、分子量約２００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）、グレードＷＳＲ Ｎ８０−Ｋ、分子量約２００，０００、である。

一実施態様では、本明細書に記載の胃内滞留型経口剤形の少なくとも１つの１つ又はそれ以上の親水性ポリマーは、膨潤性及び浸食性ポリマーである。

いくつかの実施態様では、前記ポリマーは、ポリアルキレンオキシドである。いくつかの実施態様では、少なくとも１つの１つ又はそれ以上の親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。さらに他の実施態様では、少なくとも１つの親水性ポリマーは、分子量約２，０００，０００〜４，０００，０００ダルトンを有するポリエチレンオキシドである。

いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に４０重量パーセント比〜７５重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に４０重量パーセント比〜６０重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に４５重量パーセント比〜５５重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に４５重量パーセント比〜６０重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に４０重量パーセント比〜５０重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に５０重量パーセント比〜６０重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。いくつかの実施態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、単位剤形中に４７重量パーセント比〜５３重量パーセント比の割合の範囲の量で存在する。

その他の実施態様においては、剤形の少なくとも１つの親水性ポリマーは、セルロースである。特定の実施態様では、ポリマーは、ビニルアクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル、及び酸化物モノマーに由来する合成ポリマーであることができる。他の実施態様では、それらは、多糖類のような天然に存在するポリマー（例えば、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；ガム寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン、修飾されていない又はα化コーンスターチ）、親水性コロイド（例えばペクチン）、リン脂質（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウム又はカルシウム、プロピレングリコールアルギン酸塩）、ゼラチン、コラーゲン、及びセルロースの誘導体であることができる。セルロース誘導体は、エステル結合又はエーテル結合した置換基を形成する化合物と糖の反復ユニット上のヒドロキシル基の少なくとも一部との反応により修飾されたセルロースポリマーである。例えば、セルロース系セルロースアセテートは、エステル結合したアセテート置換基を有している一方で、セルロース系エチルセルロースは、糖の反復ユニットに結合した、エステル結合したエチル置換基を有している。

特定の実施態様において、浸食性マトリクスのためのセルロース誘導体は、例えば、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を含むことができる、水溶性かつ水浸食性セルロース誘導体を含む。特定の実施態様では、セルロース誘導体は、低粘度（分子量５０，０００ダルトン以下、例えば、Ｄｏｗ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ^ＴＭシリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶ、及びＫ１００ＬＹ）及び高粘度（分子量が５０，０００ダルトンより多い、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、及びＫ１００Ｍ並びにＭｅｔｈｏｃｅｌ^ＴＭＫシリーズ）ＨＰＭＣの様々なグレードを含む。他の商業的に利用可能なＨＰＭＣの種類は、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ９０ＳＨシリーズが挙げられる。

浸食性マトリクス材料として有用な他の材料としては、プルラン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey）、並びに他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施態様では、親水性ポリマーは、単位剤形で結合剤として使用され、そしてポビドン、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。

特定の実施態様において、医薬剤形は、３〜２４時間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４時間）、胃の中に滞留する。この開示の目的のために、用語「少なくともＸ時間」が使用される場合は、この用語は、Ｘ時間〜２４時間を包括的に意味すると理解されるべきであり、完全に明確にするために、用語「少なくとも３時間」は、３時間〜２４時間を包括的に意味すると理解される。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも３時間、胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも４時間、胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも６時間、胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも７時間、胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも８時間、胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも１０時間胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも１１時間、胃の中に滞留する。いくつかの実施態様において、医薬剤形は、少なくとも１２時間、胃の中に滞留する。

ポリマーマトリクスは、薬物放出の期間中に胃において浸食される。この開示の目的のために、用語「少なくともＸ時間」が使用される場合は、この用語は、Ｘ時間〜２４時間を包括的に意味すると理解されるべきであり、完全に明確にするために、用語「少なくとも３時間」は、３時間〜２４時間を包括的に意味すると理解される。いくつかの実施態様では、薬物放出の期間は、少なくとも４時間である。いくつかの実施態様では、薬物放出の期間は、少なくとも６時間である。いくつかの実施態様では、薬物放出の期間は、少なくとも８時間である。いくつかの実施態様では、薬物放出の期間は、少なくとも１０時間である。いくつかの実施態様では、薬物放出の期間は、少なくとも１１時間である。いくつかの実施態様では、薬物放出の期間は、少なくとも１２時間である。いくつかの実施態様において、ポリマーマトリクスは、薬物放出が開始された後に始まる期間中に胃において浸食される。浸食は、薬物放出の期間中の全てにおいて発生しなくともよい。例えば、より早期のマトリクス膨潤の時点では、薬物放出のいくつかは最小限の浸食での膨潤に基づくだけで発生する。

本明細書に開示される胃内滞留型剤形からの薬物放出の速度は、シンカーに配置された錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、酢酸緩衝液中（ｐＨ４．５）で、インビトロで測定することができる。いくつかの実施態様では、薬物の３０〜８５％が、剤形から１０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の５０〜８５％が、剤形から１０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の６０〜８５％が、剤形から１０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の６５〜８５％が、剤形から１０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の７０〜８５％が、剤形から１０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の７５〜１００％が、剤形から１２時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の７５〜１００％が、剤形から１６時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の８５〜１００％が、剤形から１２時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の８５〜１００％が、剤形から１６時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の８０〜１００％が、剤形から２０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の９０〜１００％が、剤形から２０時間後に放出された。いくつかの実施態様では、薬物の約９０〜１００％が、剤形から２４時間後に放出された。

特定の実施態様では、胃内滞留型経口剤形は、３０分で元のサイズの少なくとも１１０％の大きさに膨潤する。他の実施態様では、２時間で元のサイズの少なくとも１３０％の大きさに膨潤する。他の実施態様では、２時間で元のサイズの少なくとも１４０％の大きさに膨潤する。

いくつかの実施態様では、胃内滞留型経口剤形は、ポリマー２つを含み、それらの両方は、膨潤性かつ親水性浸食性ポリマーである。いくつかの実施態様では、第一の前記ポリマーはＰＥＯであり、第二の前記ポリマーはセルロースである。

いくつかの実施態様では、胃内滞留型経口剤形は、ポリマー２つを含み、それらの一方は、膨潤性親水性浸食性ポリマーであり、もう一方は、膨潤性非親水性非浸食性ポリマーである。いくつかの実施態様では、膨潤性親水性浸食性ポリマーは、ＰＥＯ又はセルロースから選択される。膨潤性非親水性非浸食性ポリマーは、６００ｍｇの、ＰｏｌｙＯｘ Ｃｏａｇ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される。

いくつかの実施態様では、胃内滞留型経口剤形は、ポリマー２つを含み、それらの一方は、膨潤性親水性浸食性ポリマーであり、もう一方は、非膨潤性親水性浸食性ポリマーである。いくつかの実施態様では、膨潤性親水性浸食性ポリマーは、ＰＥＯ又はセルロースから選択される。非膨潤性親水性浸食性ポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、又はオイドラギットＲＳＰＯから選択される。

特定の実施態様では、剤形は、適切な希釈剤、流動促進剤、潤滑剤、酸味料、安定剤、充填剤、結合剤、可塑剤をさらに含むか、又は助剤及び他の薬学的に許容される賦形剤を放出することができる。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形は、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、及び第二リン酸カルシウムから選択される、充填剤又は圧縮剤を含む。他の実施態様では、充填剤又は圧縮剤は微結晶セルロースである。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形は、二酸化ケイ素及びタルクから選択される流動促進剤を含む。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤を含む。他の実施態様において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型経口剤形は、コア及びコーティングが含まれる。いくつかの実施態様では、コーティングは、製剤の総重量の５％〜７．５％（重量：重量）を示す。

いくつかの実施態様では、コーティングには、結合剤及び可塑剤が含まれる。いくつかの実施態様において、可塑剤は、アセチル化グリセリドである。いくつかの実施態様において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、又はエチルセルロースから選択される。

《剤形の調製》
第２の観点において、本開示は、少なくとも一つの胆汁酸捕捉剤、例えば前のセクションで記載されているものを含む、胃内滞留型徐放性剤形の製造方法に関する。

本開示の剤形において使用される活性剤は、当該分野で標準的な方法（例えば、Remington: the Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. 2005, University Sciences in Philadelphia Pa.参照）、又はDeveloping Solid Oral Dosage Forms-Pharmaceutical Theory and Practice, 1^st Ed; Academic Press; Burlington, MA.に従って製剤化することができる。

処理中に、薬物は、慣例的な賦形剤、担体、緩衝剤、香味剤などと混合されることができる。典型的な担体としては：水；塩溶液；アルコール；アラビアガム；植物油；ベンジルアルコール；ポリエチレングリコール；ゼラチン；炭水化物例えばラクトース、アミロース、又はデンプン；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ケイ酸；パラフィン；香油；脂肪酸エステル；ヒドロキシメチルセルロース；ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。医薬調製物（Pharmaceutical preparations）は滅菌されることができ、そして必要に応じて、補助剤、例えば潤滑剤；防腐剤；崩壊剤；安定剤；湿潤剤；乳化剤；塩；バッファ；天然若しくは人工の着色剤；天然若しくは人工の香味剤；又は芳香剤と混合されることができる。

圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒中の活性成分を適切な機械中で圧縮することによって調製してもよく、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、適切な機械中で成形することによって製造することができる。錠剤調製用の標準的な方法としては、直接圧縮、ローラー圧縮による乾式造粒、スラッギングによる乾式造粒、並びに湿式造粒が挙げられる。これらの方法は、当業者に周知である。

本明細書で使用する「造粒」は、粒子と呼ばれるより大きくそして多粒子の実態（entity）を形成するために、一次粒子粉末を接着させるプロセスとして定義される。これは、それらの間の結合を作成することにより、粒子を一緒にまとめるプロセスである。結合は、圧縮（「乾式造粒」）又は結合剤の使用（「湿潤造粒」）により形成される。造粒は錠剤の製造に広く使用される。造粒プロセスは、一般に、粉末粒子の１つ又はそれ以上を結合し、そして必要限度内である打錠プロセスが可能である顆粒を形成する。この方法は、予測可能で反復可能なプロセスが可能であり、高品質の錠剤又はペレットを打錠装置を用いて製造することができる。

乾式造粒は、２種類の方法で行うことができ；大きな錠剤がきわめて頑丈な打錠圧縮（スラッギング）により製造されるか、又は粉末が２つのローラーの間で押しつぶされ、材料のリボンを生成する（ローラー圧縮）かのいずれかである。次に、これらの材料（すなわち、スラグ又はリボン）を粉砕し、「顆粒」を提供する。

本発明によれば、成分が顆粒化前に組み込まれている場合は、それらは、「顆粒内（intragranular）」、すなわち、顆粒内に（within the granule）と呼ばれる。成分が顆粒化後に組み込まれる場合、それらは「顆粒外（extragranular）」と呼ばれる。

コアを取り囲む腸溶性コーティングは、標準的なコーティング技術を使用して適用されることができる。腸溶性コーティングを形成するために使用される材料は、溶解又は分散された有機又は水性溶媒中で、以下：メタクリル酸コポリマー；シェラック；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート；カルボキシメチルセルロース；セルロースアセテートフタレート；又は他の適切な腸溶性コーティングポリマー、の１つ以上を含むことができる。腸溶性コーティングが溶解するｐＨは、選択されたポリマー又はポリマーの組み合わせ及び／又はペンダント基の比率によって制御することができる。例えば、コーティングの溶解特性は、エステル基に対する遊離カルボキシル基の比率によって変化させることができる。腸溶性コーティング層は、医薬品の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル；フタル酸ジブチル；トリアセチン；ポリエチレングリコール；ポリソルベート；アセチル化グリセリドなどを含有することもできる。添加剤例えば、分散剤、着色剤、抗接着剤、味マスキング剤、及び消泡剤も含まれることができる。

いくつかの実施態様では、本発明の単位剤形のコーティングは、微結晶性セルロース及びアセチル化グリセリドを含む。

いくつかの実施態様では、本発明の胃内滞留型徐放性剤形は、下記のような方法により製造することができる。顆粒内成分を混合しそして混ぜ合わせ、顆粒内混合物を形成する。いくつかの例では、胆汁酸捕捉剤（活性成分）が顆粒内成分の１つである。顆粒内成分は、充填剤又は圧縮助剤例えば微結晶セルロース、及び／又は潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。顆粒内混合物は、スラグに圧縮され、そしてスラグは粉砕され、粉砕した造粒物を形成する。使用される顆粒外成分の所望の量を決定することができるように、粉砕した造粒物の収量が計算される。顆粒外成分を混合しそして混ぜ合わせ、顆粒外混合物を形成する。いくつかの例では、親水性ポリマーは、顆粒外成分の１つである。複数の親水性ポリマーが存在することができる。いくつかの例では、親水性ポリマーには、ポリアルキレンオキシド例えばポリエチレンオキサイドが含まれることができる。顆粒外成分は、充填剤又は圧縮助剤、例えば微結晶セルロース；結合剤又は薬物放出助剤、例えばトレハロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；可塑剤、例えばジアセチル化モノグリセリド；及び／又は潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。顆粒外成分と粉砕した造粒物は、次いで混合されそして混ぜ合わされ、乾燥混合物を形成する。顆粒外成分は、それらと粉砕した造粒物との混合の前にいつでも混合しそして混ぜ合わせることができ；すなわち顆粒外成分は、顆粒内成分が混合されそして混ぜ合わされる前に、混合されそして混ぜ合わせることができ、その逆も可能である。

いくつかの実施態様において、乾燥混合物は、１つ又はそれ以上の錠剤に圧縮することができる。他の実施態様では、錠剤は、外層（コーティング）で覆われることができる。いくつかの実施態様では、コーティングは、３：１のＨＰＭＣ（グレード−Ｅ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）：ジアセチル化モノグリセリド、ＮＦグレード−（マイバセット９−４５Ｋ）であることができる。

本発明の剤形は、薬物投与用に使用される方法に応じて、種々の方法での使用のために包装されることができる。一般に、分配のための物品（article for distribution）は、その中に医薬の剤形を配置した容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、そしてボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセス防止用の不正開封防止アセンブリッジ（assemblage）を含むことができる。容器はまた、容器の中身を説明するラベルをその上に置くことができる。ラベルはまた、適切な警告を含むことができる。

《治療方法》
第３の観点においては、胆汁酸捕捉剤の少なくとも１つを含む、本明細書に記載される胃内滞留型徐放性経口剤形は、上部胃腸管（ＧＩ）及び喉の障害の治療に有用である。いくつかの例では、上部胃腸管の障害は食道障害である。特定の実施態様では、患者は、胃食道逆流症又は非応答性ＧＥＲＤを含むＧＥＲＤ、バレット食道、食道癌、胃炎、胃癌、胸焼け、消化障害、消化不良、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、粗い声、並びにＧＥＲＤ関連肺機能障害例えば咳嗽及び喘息から選択される１つ以上の上部胃腸管又は喉の障害に罹患している（又は発症に感受性である）ことができる。いくつかの実施態様では、上部胃腸管又は喉の障害はＧＥＲＤ又は消化不良である。いくつかの実施態様では、上部胃腸管又は喉の障害はＧＥＲＤである。いくつかの実施態様では、上部胃腸管又は喉の障害は消化不良である。

本明細書中で使用する「非応答性ＧＥＲＤ」は、前記の状態を治療するために使用される、現在の治療法に応答しない慢性逆流疾患を意味する。前記治療は、例えば、当技術分野において周知である、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ_２ブロッカー、及び様々な制酸剤の投与を含む。

いくつかの実施態様では、開示されているものは、胆汁酸捕捉剤１００ｍｇ〜４０００ｍｇの１日用量の治療有効量を、それを必要とする被検体に投与する方法である。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は１００ｍｇ〜２５００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は５００ｍｇ〜４０００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は５００ｍｇ〜２５００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は１０００ｍｇ〜４０００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は１０００ｍｇ〜３０００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は２０００ｍｇ〜４０００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は１５００ｍｇ〜３０００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は２００ｍｇ〜３０００ｍｇである。いくつかの実施態様では、胆汁酸捕捉剤の１日用量は２０００ｍｇ〜２５００ｍｇである。これらの実施態様において、被検体は、被検体が摂食状態にあるときに、本明細書に開示される胃内滞留型経口剤形を投与される。

いくつかの実施態様では、本明細書に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、２４時間で最大４回投与される。他の実施態様では、それは、２４時間で最大３回投与される。他の実施態様では、それは、１日に１又は２回投与される。さらに他の実施態様では、それは、１日１回投与される。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、食事１つ以上と一緒に投与される。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、就寝時に投与される。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、食事１つ以上と一緒に及び就寝時に投与される。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、食事１つ以上の前後で投与される。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、食事と一緒に投与される。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、食後最大３０分間で投与される。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載される胆汁酸捕捉剤の用量は、食前最大５分間で投与される。

いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載される剤形を、それを必要とする患者に投与することにより上部胃腸管又は喉の障害又は症状を治療又は予防する方法である。

いくつかの実施態様では、開示されているものは、本明細書に記載される、上部胃腸管又は喉の疾患の治療用の、胃に対する胆汁酸捕捉剤の徐放性のための胃内滞留型経口剤形の使用である。

いくつかの実施態様では、開示されているものは、胸焼け、消化障害、消化不良、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、粗い声、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、胃癌、食道癌（例えば腺癌）、胃炎、及びＧＥＲＤ関連肺機能障害から選択される疾患の治療における使用のための、本明細書に記載される胃内滞留型経口剤形である。いくつかの実施態様では、胃内滞留型経口剤形の形態で胆汁酸捕捉剤約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの１日の総用量が、被検体に投与される。

用語「疾患」、「障害」、及び「状態」は、胆汁逆流の結果であると考えられる医学的又は病理学的状態又は症状を示すために、本明細書において互換的に使用されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「被検体」及び「患者」は互換的に使用される。用語「被検体」及び「患者」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ若しくはシチメンチョウ、又は哺乳動物のような鳥）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）並びに霊長類（例えば、サル、チンパンジー及びヒト）、そしてより具体的にはヒトを意味する。いくつかの実施態様において、被検体は、家畜のような非ヒト動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ若しくはヒツジ）、又はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット若しくはウサギ）である。いくつかの実施態様において、被検体はヒトである。

「感受性個体」又は「それを必要とする患者」は、胆汁逆流の結果と考えられている上部胃腸管又は喉の疾患に罹患する、罹患している、又は罹患しそうである若しくは罹患しやすい個体である。ヒトにおいてそして本明細書において使用する場合、これらの状態は、例えば、胸焼け、消化障害、消化不良、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、粗い声、並びにＧＥＲＤ関連肺機能不全例えば咳嗽及び喘息を含むことができる。これらの状態は、例えば、噴門洞（forestomach）の消化性潰瘍を含むことができる。

本明細書で使用される用語「生物学的試料」は、インビトロ又はエクスビボの試料を意味し、そして細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、リンパ液、眼液、硝子体液、若しくは他の体液又はそれらの抽出物を含むが、これらに限定されない。

障害又は疾患に関して、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、障害又は疾患の影響及び／又は原因を緩和又は抑止することを意味する。治療は、病気であると診断された患者に本明細書に記載の化合物を投与することを含むことができ、そしてアクティブな症状を有していない患者に化合物を投与することを含むことができる。逆に、疾患の診断がなされていない場合でも、治療は、特定の疾患を発症するリスクのある患者へ又は１つ又はそれ以上の疾患の生理学的症状を報告している患者へ組成物を投与することを含むことができる。

本明細書で使用される場合、状態又は被検体「を治療すること」又は「の治療」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るための手段を取ることを意味する。本開示の目的のために、有益な又は所望の臨床結果としては、上部胃腸管又は喉内への胆汁逆流の結果として生じる疾患、症状、又は状態の改善を含むが、これらに限定されない。

本発明の剤形に関する用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、治療を必要とする被検体の系内に剤形を導入する行為を意味する。本発明の剤形が、他の活性剤の１つ又はそれ以上と組み合わせて（それぞれの剤形で）与えられる場合、「投与」及びその変形は、剤形及び他の活性剤の同時及び／又は逐次的導入を含むものと、それぞれ理解される。

記載された剤形の任意の投与は、治療がほぼ同じ時間、例えばおおよそ数秒〜数時間程度の範囲内に互いに投与される、並列投与、同時投与、又は連続投与を含む。

本明細書で使用される用語「摂食様式」は、胃内の食物の存在によって患者において典型的に誘導された状態を意味し、前記食物は信号の２つを生じさせ、１つは胃の膨満に由来する（stem from）と言われるもの、他方は胃内の食物内容物に基づく化学的信号である。摂食状態が誘導されると、より大きな粒子は、小さな粒子よりも長い期間胃の中に保持されることが決定している。摂食様式は、食物の摂取時に胃に入る栄養物によって誘導される。摂食状態の開始は、３０秒〜１分の期間にわたる上部胃腸管の運動パターンの急速かつ顕著な変化を伴う。変化は、胃腸管に沿って全ての部位でほぼ同時に観察され、胃の内容物が遠位小腸に到達する前に発生する。摂食状態が確立されると、胃は、絶食様式のものと類似しているが振幅（力（Force））が４分の１〜２分の１である、毎分３〜４回の連続的かつ定期的な収縮を生成する。幽門が部分的に開口しており、それにより、液体及び小粒子が胃から腸内へと連続的に流れる一方で幽門開口部よりもサイズの大きい難消化性粒子が胃の中に後退し（retropelled）胃の中で保持されるふるい効果（sieving effect）が引き起こされる。したがって、このふるい効果は、約１ｃｍのサイズ以上の粒子を約４〜８時間又はそれ以上胃に保持させる。

本明細書で使用される、「食事と一緒」の剤形の投与は、食品又は飲料の摂取中又は摂取後の投与を意味する。剤形が食事後に投与される場合には、食事の終了後約１、２、３、４、５、１０、１５、又は最大３０分で投与することができる。いくつかの実施態様では、剤形は、食事の最大５分前までに投与されることができる。

別の観点では、患者は、胆汁逆流関連障害を発症する遺伝的素因（genetic predisposition）を有している。別の観点では、本明細書に記載の剤形は、上部胃腸管又は喉への損傷を予防する又は最小限にするために患者に投与される。

一つの実施態様では、本発明の方法は、胆汁逆流の結果と考えられている、疾患、障害又は症状を発症する素因（例えば、遺伝的素因）を有する患者、具体的にはヒトに対する予防又は「先制（pre-emptive）」手段である。

一つの実施態様では、本発明の方法は、胆汁逆流関連障害又は症状を発症するリスクを生じさせる、疾患、障害又は症状を罹患する患者、具体的にはヒトに対する予防又は「先制」手段である。

本明細書に開示される胃内滞留型徐放性経口剤形はまた、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタ、及びウシを含むがこれらに限定されないコンパニオン動物、外来動物、並びに家畜の獣医学的治療にも有用である。

《併用療法》
本明細書中に記載される、少なくとも１つの胆汁酸捕捉剤を含む胃内滞留型徐放性経口剤形は、追加の治療剤１つ以上を使用した併用療法で使用されることができる。活性剤が別々の剤形であることができる、活性剤１つ又はそれ以上を使用した併用療法について、活性剤は、別々に又は一緒に投与されることができる。加えて、薬剤の一方の投与は、他方の薬剤の投与の前、同時、又は後であることができる。

本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて（in combination）」又は「同時投与（co-administration）」は、複数の治療法の使用を示すために互換的に使用されることができる（例えば、予防及び／又は治療剤の１種以上）。用語の使用は、治療法（例えば、予防及び／又は治療剤）を被検体に投与する順序を制限しない。

いくつかの実施態様では、方法は、プロトンポンプ阻害剤１つ以上の治療有効量を、同時に、別々に、又は連続して、投与することを含むことができる。

いくつかの実施態様では、方法は、アシッドポンプアンタゴニスト（acid pump antagonists）１つ以上の治療有効量を、同時に、別々に、又は連続して、投与することを含むことができる。

いくつかの実施態様では、方法は、制酸剤、ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト、γアミノ酪酸−β（ＧＡＢＡ−Ｂ）アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニストのプロドラッグ、及びプロテアーゼ阻害剤から選択される薬剤１つ以上を、同時に、別々に、又は連続して、投与することを含むことができる。

他の薬剤と同時投与する場合に、第二薬剤の「有効量」は、使用される薬剤の種類に依存する。適切な用量は認可された薬剤について公知であり、被検体の症状、治療される症状の種類、及び本明細書に記載される使用される化合物の量に応じて当業者によって調整されることができる。量が明確に指摘されていない場合には、有効な量が想定される必要がある。例えば、本明細書に記載の化合物は、用量の範囲の約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を被検体に投与することができる。

併用療法での２種又はそれ以上の薬剤については、同時投与することもでき、そうでないこともできる。例えば、第一薬剤（又は複数の薬剤の組み合わせ）の投与後、数分、数時間、数日又は数週間あけて第二薬剤（又は複数の薬剤の組み合わせ）を投与することが可能である。よって、２種又はそれ以上の薬剤を数分以内あるいは、１時間以内、２時間以内、３時間以内、６時間以内、９時間以内、１２時間以内、１５時間以内、１８時間以内又は２４時間以内にあるいは、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、８日以内、９日以内、１０日以内、１２日以内、１４日以内又は２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、９週間以内又は１０週間以内の間隔で投与可能である。場合によっては、これよりも長い間隔も可能である。多くの場合、併用療法で用いる２種又はそれ以上の薬剤が同時に患者の体内にあることが望ましいが、そうでなくてもよい。

併用療法としては、組み合わせて用いられる１種又はそれ以上の薬剤を２回又はそれよりも多く投与することを含むことができる。たとえば、薬剤Ｘと薬剤Ｙとを組み合わせて用いる場合、これらを任意の組み合わせにして、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順に１回で投与又は複数回に分けて逐次投与することができる。

また、本開示は、上部胃腸管障害又は喉の障害を治療又は予防する必要のある患者に、本明細書にて提供及び論述しているキットに説明されているような併用療法の計画並びに剤形を適用することを含み、一次治療又は初期治療として特に有用な、上部胃腸管障害又は喉の障害を治療又は予防するための方法にも関する。「一次」又は「初期」治療とは、上部胃腸管障害の診断が新たになされた後あるいは、治療中断後に上部胃腸管障害が再発した後に最初に行われる治療を示す。しかしながら、この治療方法は、ＰＰＩ又は胆汁酸捕捉剤での単独療法に応答していない上部胃腸管障害患者であれば、誰にでも有用である可能性がある。

ＰＰＩ薬物は、Ｈ^＋／Ｋ^＋ ＡＴＰａｓｅ酵素系（プロトンポンプ）に影響をおよぼすことで特に胃酸分泌を阻害する置換ベンゾイミダゾール化合物である。これらの薬物例えばエソメプラゾールは、短時間で吸収される上に半減期も極めて短いが、Ｈ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰａｓｅ酵素との結合時間が長い。１日１回の投与量で、約４日間で抗分泌作用が最大に達する。このような特性がゆえに、ＰＰＩ療法を始めた患者は、この薬物の恩恵を最大限には受けず、上部胃腸管障害の初期治療にＰＰＩを単独で用いると、治療開始から最大５日を経過するまで治癒しないこともある。

プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、壁細胞での水素イオン生成の最終段階に関与する酵素であるＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰａｓｅを阻害する、胃酸分泌の強力な阻害薬である。プロトンポンプ阻害剤という用語としては、オメプラゾール（商品名ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）、ＬＯＳＥＣ（登録商標）又はＺＥＧＥＲＩＤ（登録商標）で販売されているものなど）、ランソプラゾール（商品名ＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）、ＺＯＴＯＮ（登録商標）又はＩＮＨＩＢＩＴＯＬ（登録商標）で販売されているものなど）、ラベプラゾール（商品名ＲＡＢＥＣＩＤ（登録商標）、ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）又はＰＡＲＩＥＴ（登録商標）で販売されているものなど）、パントプラゾール（商品名ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）、ＰＲＯＴＩＵＭ（登録商標）、ＳＯＭＡＣ（登録商標）又はＰＡＮＴＯＬＯＣ（登録商標）で販売されているものなど）、テナトプラゾール（ベナトプラゾールとも呼ばれる）、レミノプラゾール（その異性体、エナンチオマー及び互変異性体を含む）（エソメプラゾール（商品名ＮＥＸＩＵＭ（登録商標）で販売されているものなど））、デクスランソプラゾール、デクスラベプラゾール、（Ｓ）−パントプラゾール、イラプラゾール及びこれらのアルカリ塩があげられるが、これらに限定されない。また、以下の特許書類に、本明細書に記載の開示で用いるのに適したさまざまなベンゾイミダゾール化合物が記載されている。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，０４５，５６３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，２５５，４３１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，３５９，４６５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，４７２，４０９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，５０８，９０５、ＪＰ−Ａ−５９１８１２７７、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，６２８，０９８、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，７３８，９７５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，０４５，３２１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，７８６，５０５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８５３，２３０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，０４５，５５２、ＥＰ−Ａ−２９５６０３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，３１２，８２４、ＥＰ−Ａ−１６６２８７、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８７７，１９２、ＥＰ−Ａ−５１９３６５、ＥＰ５１２９、ＥＰ１７４，７２６、ＥＰ１６６，２８７、ＧＢ２，１６３，７４７。上記の特許書類はいずれも本明細書に参照として組み込まれる。このように、本発明により用いられる、プロトンポンプ阻害剤及び薬学的に許容されるその塩は公知の化合物であり、公知のプロセスで製造可能なものである。特定の実施態様では、プロトンポンプ阻害剤が、本明細書に援用するＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８７７，１９２に記載されているような、ラセミ混合物又はオメプラゾールの単なる（−）エナンチオマー（すなわち、エソメプラゾール）のいずれかである、オメプラゾールである。

オメプラゾールは一般に、活動性十二指腸潰瘍の場合は１日あたり２０ｍｇの用量で４〜８週間、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）又は重篤なびらん性食道炎の場合は１日あたり２０ｍｇの用量で４〜８週間、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の治療の場合は２０ｍｇの用量を１日２回（他の薬剤と併用）、活動性十二指腸潰瘍の場合は１日あたり６０ｍｇの用量で４〜８週間かつ、最大１日あたり１２０ｍｇを３回で、胃潰瘍の場合は１日あたり４０ｍｇの用量で４〜８週間投与される。このような薬用量は、本開示の範囲に包含されるものとする。よって、本開示の特定の実施態様では、剤形に含まれるプロトンポンプ阻害剤の量が、様々な疾患の状態ごとに前記の薬用量に基づいて、治療的に有効であるとみなされる量である。本開示の他の実施態様では、プロトンポンプ阻害剤の用量が、治療量以下である。たとえば、薬物がオメプラゾールであれば、剤形には約０．１ｍｇ〜約１２０ｍｇのオメプラゾールを含有することができる。

ランソプラゾールは一般に、１日あたり約１５〜３０ｍｇ投与され、ラベプラゾールは一般に、１日あたり２０ｍｇ投与され、パントプラゾールは一般に、１日あたり４０ｍｇ投与される。しかしながら、これらの薬剤について、どのような治療量又は治療量以下であっても、本開示の範囲に包含されるものとする。

（不可逆ＰＰＩに対抗する）Ｋ（＋）−拮抗かつ可逆により作用するアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）は、壁細胞における酸分泌の活性化のための最終段階である胃プロトンポンプに結合する。ＡＰＡのクラスの１つはイミダゾピリジンである。ＢＹ８４１はこのクラスから選択され、化学的に（８−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルメチルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）である。薬理的実験、例えば意識的なペンタガストリン刺激化の瘻犬のｐＨ測定（pH-metry in the conscious, pentagastrin-stimulated fistula dog）において、最大６の値まで急速に胃内ｐＨが上昇することにより、ＢＹ８４１は、ラニチジン及びオメプラゾールの両方に対して優れていることが証明された。前記イヌにおけるこのｐＨ上昇の持続時間は、用量依存的であった。酸分泌量及び連続的な２４時間ｐＨ測定の両方を使用して、ＢＹ８４１の顕著な抗分泌効果が見出された。ＢＹ８４１の単一の経口用量の５０ｍｇにより、胃内ｐＨはすぐに６まで上昇した。高用量により、最大ｐＨ値のさらなる増加を伴うことなく、ｐＨ上昇の持続時間の用量依存性増加が引き起こされた。１日に２回投与することは、同じ１日の用量の投与を１日に１回で投与するよりも有効であった。両方の治療法において、ＢＹ８４１によるｐＨが上昇する効果の持続時間は、毎日の反復投与時にさらに増加した。これは、耐性発現の欠如を示しており、後者はＨ２受容体アンタゴニストの欠点としてよく知られている。１日２回５０ｍｇ又は１００ｍｇの用量のＢＹ８４１は、オメプラゾールの標準用量と比較して、治療初日に顕著に有効であり、用量の両方は、オメプラゾールの毎日の反復投与と同じ程度に、少なくとも強力である。

本発明の方法において使用可能ないくつかのＡＰＡの例には、ＢＹ−８４１（プルマプラゾール）、Ｓｃｈ−２８０８０、ＹＪＡ−２０３７９−８、ＹＪＡ−２０３７９−１、ＳＰＩ−４４７、ＳＫ＆Ｆ−９７５７４、ＡＵ−２０６４、ＳＫ＆Ｆ−９６３５６、Ｔ−３３０、ＳＫ＆Ｆ−９６０６７、ＳＢ−６４１２５７Ａ（ＹＨ−１８８５、レバプラザン塩酸塩、Ｒｅｖａｎｅｘ^Ｒ）、ＣＳ−５２６、Ｒ−１０５２６６、リナプラザン、ソラプラザン、ＤＢＭ−８１９、ＫＲ−６０４３６、ＲＱ−０００００００４（ＲＱ−４）、及びＹＨ−４８０８が含まれるが、これらに限定されない。

また、本明細書に開示の経口剤形を、ヒスタミンＨ_２受容体ブロッカー、腸運動改善薬（消化管運動改善薬）、制酸薬、抗潰瘍薬、γ−アミノ酪酸−β（ＧＡＢＡ−Ｂ）アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニストのプロドラッグ、ＧＣＣアゴニスト、及び／又はプロテアーゼ阻害剤など、胃腸管を治療するための他の薬剤を含むかあるいは、他の薬剤と一緒に投与することができる。これらの追加の作用剤の非限定的な例としては、シニタプリド、シサプリド、フェドトジン、ロキシグルミド、アレキシトールナトリウム、アルマガート、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン酸アルミニウム、アズレン、塩基性炭酸アルミニウムゲル、アルミン酸ビスマス、リン酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸塩、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、エビマー（ebimar）、マガルドラート、水酸化炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、過酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム（三塩基性）、ケイ酸マグネシウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アセグルタミドアルミニウム錯体、アセトキソロン、アルジオキサ、アルバプロスチル、ベネキサート塩酸塩、カルベノクソロン、セトラキサート、シメチジン、コロイド状次クエン酸ビスマス、エブロチジン、エカベト、エンプロスチル、エサプラゾール、ファモチジン、ゲファメート（gefamate）、グアイアズレン、イルソグラジン、ミソプロストール、ニザチジン、オモプロスチル（omoprostil）、γ−オリザノール、ピファミン、ピレンゼピン、プラウノトール、ポラプレ亜鉛、ラニチジン、レバミピド、リオプロスチル、ロサプロストール、ロトラキサート、ロキサチジンアセタート、ソファルコン、スピゾファロン（spizofarone）、スクラルファート、テレンゼピン、テプレノン、トリモプロスチル、トリチオジン、トロキシピド、ゾリミジン、バクロフェン、Ｒ−バクロフェン、ＸＰ１９９８６（ＣＡＳ登録番号８４７３５３−３０−４）、ペプスタチン及び他のペプシン阻害剤（安息香酸ナトリウムなど）からなる群から選択されるもの；キモトリプシン及びトリプシン阻害剤があげられる。多岐にわたるトリプシン及びキモトリプシン阻害剤が当業者間で周知であり、本明細書に記載の方法で使用可能である。このようなトリプシン阻害剤及びキモトリプシン阻害剤としては、組織因子経路阻害因子；α２抗プラスミン；セルピンα１抗キモトリプシンファミリメンバ；ゲリン（gelin）；ヒルスタシン（hirustasin）；エグリンＣを含むエグリン；Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ由来の阻害因子（ＪＰ４０１３６９８Ａ２及びＪＰ０４０１３６９７Ａ２；ＣＡ登録番号１４２６２８−９３−１などを参照）；ヒルジン及びその変異体；分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）；α１抗トリプシン；Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋプロテアーゼ阻害剤（ＢＢＩ）；ＣＡＳ登録番号３０６７６２−６６−３、３０６７６２−６７−４、３０６７６２−６８−５、３０６７６２−６９−６、３０６７６２−７０−９、３０６７６２−７１−０、３０６７６２−７２−１、３０６７６２−７３−２、３０６７６２−７４−３、３０６７６２−７５−４、１７８３３０−９２−２、１７８３３０−９３−３、１７８３３０−９４−４、８１４５９−６２−３、８１４５９−７９−２、８１４６０−０１−７、８５４７６−５９−１、８５４７６−６２−６、８５４７６−６３−７、８５４７６−６７−１、８５４７６−７０−６、８５８５８−６６−８、８５８５８−６８−０、８５８５８−６９−１、８５８５８−７０−４、８５８５８−７１−５、８５８５８−７２−６、８５８５８−７３−７、８５８５８−７５−９、８５８５８−７７−１、８５８５８−７９−３、８５８５８−８１−７、８５８５８−８３−９、８５８５８−８４−０、８５８５８−８５−１、８５８５８−８７−３、８５８５８−８９−５、８５８５８−９０−８、８５８５８−９２−０、８５８７９−０３−４、８５８７９−０５−６、８５８７９−０６−７、８５８７９−０８−９、８５８５８−７４−８、９０１８６−２４−６、９０１８５−９３−６、８９７０３−１０−６、１３８３２０−３３−９（ＹＳ３０２５）、９４１４９−４１−４（ＭＲ８８９）、８５８５８−７６−０、８９７０３−１０−６、９０１８５−９２−５、９０１８５−９６−９、９０１８５−９８−１、９０１８６−００−８、９０１８６−０１−９、９０１８６−０５−３、９０１８６−０６−４、９０１８６−０７−５、９０１８６−０８−６、９０１８６−０９−７、９０１８６−１０−０、９０１８６−１１−１、９０１８６−１２−２、９０１８６−１３−３、９０１８６−１４−４、９０１８６−２２−４、９０１８６−２３−５、９０１８６−２４−６、９０１８６−２５−７、９０１８６−２７−９、９０１８６−２８−０、９０１８６−２９−１、９０１８６−３１−５、９０１８６−３５−９、９０１８６−４３−９、９０２０９−８８−４、９０２０９−８９−５、９０２０９−９２−０、９０２０９−９４−２、９０２０９−９６−４、９０２０９−９７−５、９０２１０−０１−８、９０２１０−０３−０、９０２１０−０４−１、９０２１０−２５−６、９０２１０−２６−７、９０２１０−２８−９、９０２３０−８４−５、９０４０９−８４−０、９５４６０−８６−９、９５４６０−８７−０、９５４６０−８８−１、９５４６０−８９−２、９５４６０−９１−６、１１４９４９−００−７、１１４９４９−０１−８、１１４９４９−０２−９、１１４９４９−０３−０、１１４９４９−０４−１、１１４９４９−０５−２、１１４９４９−０６−３、１１４９４９−１８−７、１１４９４９−１９−８、１１４９６４−６９−１、１１４９６４−７０−４、９０７６−４４−２（キモスタチン）、３０８２７−９９−７（ペファブロック（Pefabloc））、６１８−３９−３（ベンズアミジン）、８０４４９−３１−６（ウリニスタチン（urinistatin））、１３０９８２−４３−３、１９７９１３−５２−３、１７９３２４−２２−２、２７４９０１−１６−５、７９２１６３−４０−７、３３９１６９−５９−４、２４３４６２−３６−４、６５４６７１−７８−０、５５１２３−６６−５（ロイペプチン）、９０１−４７−３、４２７２−７４−６、５１０５０−５９−０、２２１０５１−６６−７、８０４４９−３１−６、５５−９１−４、６０−３２−２、８８０７０−９８−８、８７９２８−０５−０、４０２−７１−１（ベンゼンスルホンアミド）、１３９４６６−４７−０で表されるキモトリプシン阻害剤、ＣＩ−２Ａ（ＵＳ５１６７４８３参照）、ＣＩ−２Ａ（ＷＯ９２０５２３９参照）、ＷＣＩ−３（Shibata et al. 1988 J Biochem (Tokyo) 104:537-43参照）、ＷＣＩ−２（Habu et al. 1992 J Biochem (Tokyo) 111:249-58参照）、ＷＣＩ−ｘ（Habu et al.上掲）及び１７８３３０−９５−５；ＪＰ５６０９２２１７Ａ２、ＵＳ４７５５３８３、ＵＳ４７５５３８３、ＵＳ４６３９４３５、ＵＳ４６２０００５、ＵＳ４８９８８７６、及びＥＰ０１２８００７に記載されているキモトリプシン阻害活性のある化合物をあげることができる。

別々に投与される又は同じ医薬構成体中で、本開示の化合物と組み合わせることができる他の治療剤の例は、リナクロチド、ＩＷ−９１７９、プレカナチド（plecanatide）、及びＳＰ−３３３が含まれるが、これらに限定されない。

《キット》
第４の観点において、１つ又はそれ以上の容器中に、本明細書に記載される胆汁酸捕捉剤の胃内滞留型徐放性剤形の有効量、及び使用のための指示書を含むラベル又は添付文書を含む、上部胃腸管又は喉の障害の治療用キットが開示される。

本明細書に記載の化合物及び医薬製剤が、キットに含有されることができる。このキットを、２、１種又はそれ以上の薬剤を一用量分又は複数用量分、個別包装又は個々に処方することができ、あるいは組み合わせで包装又は処方された、２種又はそれ以上の薬剤を一用量分又は複数用量分含むものであることができる。したがって、１種以上の薬剤を第１の容器に入れて含むことが可能であり、このキットには任意に１種以上の薬剤を第２の容器に入れて含むことが可能である。この容器をパッケージの中に入れるが、このパッケージには任意に、投与又は薬用量に関する指示書が含まれることが可能である。また、薬剤を投与するための注射器又は他の手段並びに処方用の希釈剤又は他の手段などの別の構成要素をキットに含むようにすることもできる。したがって、このキットは、ａ）本明細書に記載の剤形（必要な治療用量を作り出すための１種又はそれ以上の単位）と、ｂ）容器又は包装とを含むことができる。このキットには、場合により、１種又はそれ以上の本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載される１種又はそれ以上の疾患及び障害の予防又は治療方法）における医薬構成体の使用方法を記載した指示書を含むことが可能である。また、このキットは、場合により、本明細書に記載される１種又はそれ以上の同時治療用途用の追加の薬剤、医薬的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第二医薬構成体を含むことができる。

キットは、医薬構成体を入れるための容器又は包装を含み、分割容器例えば分割ボトル又は分割ホイルパケットを含むこともできる。この容器は、例えば紙箱又は厚紙の箱、ガラス又はプラスチックの瓶又はジャー、ジッパー付きの袋（別の容器に入れるために錠剤の「レフィル」を保持する目的など）あるいは、治療スケジュールに従ってパックから一用量ずつ押し出せるようになっているブリスターパックであることができる。単一の剤形を販売するのに２つ以上の容器を１つのパッケージで一緒に使用できる形態も実現可能である。例えば、錠剤を瓶に入れ、これを箱に入れるようにすることができる。

キットの一例に、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、薬剤の単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは通常、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で覆われた、比較的堅い材料のシートからなる。包装過程では、プラスチック箔に複数のくぼみが形成される。このくぼみは、包装対象となる個々の錠剤又はカプセルに合った大きさと形状であるか、包装対象となる複数の錠剤及び／又はカプセルが入る大きさと形状であることができる。次に、錠剤又はカプセルをくぼみに入れ、プラスチック箔のくぼみが形成された方向とは逆側で箔に対して比較的堅い材料のシートで密封する。結果として、錠剤又はカプセルが、プラスチック箔とシートとの間のくぼみに個々に封入又は必要に応じてまとめて封入される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手で圧力を加えれば、くぼみの場所でシートに穴があいて錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出せるような強度である。穴があいたら、その穴から錠剤又はカプセルを取り出すことができる。

薬をいつ服用すべきかということに関して、医師、薬剤師又は被検者のための情報及び／又は指示書を含む、記憶を助ける印刷物を提供すると望ましいことがある。「一日用量」は、単一の錠剤であることができ、決まった日に服用される複数の錠剤であることもできる。キットに別々の組成物が含まれる場合、そのキットの１種以上の組成物の一日用量を錠剤又はカプセル１個からなるものとすることができ、同じキットの他の１種以上の組成物の一日用量を複数の錠剤又はカプセルからなるものとすることができる。このキットは、使用目的の順番で一日用量を１回に１つずつ取り出せるよう設計されたディスペンサーの形を取ることができる。さらに投与計画を遵守しやすいように、記憶の助けとなるものをディスペンサーに付しておくことも可能である。このような記憶の助けとなるものの一例に、すでに取り出した一日用量の数を示す機械的な計数器がある。このような記憶の助けとなるものの別の例に、液晶表示部と接続された電池式のマイクロチップメモリあるいは、例えば最後の一日用量を服用した日時を読み上げる及び／又は次の用量をいつ服用するかを知らせる可聴のリマインダー信号がある。

本開示のこれら及び他の目的、特徴、及び利点は、添付の実施例と併せて、本開示の様々な観点の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

実施例において提供される全ての参考文献は、その全体が参照として本明細書中に取り込まれる。本明細書で使用する場合、すべての略語、記号及び慣例は、現代の科学文献で使用されるものと一致する。本明細書にその全体が参照として組み込まれる、Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2^nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997を参照。
《実施例１：大規模バッチにおける製造用の手順》
１．顆粒内混合
（ステアリン酸マグネシウムを除く）顆粒内成分を分注し、２０メッシュのふるいを通過させた。成分をＶブレンダーに添加しそして２５ＲＰＭで１０分間混ぜ合わせた。次に、顆粒内ステアリン酸マグネシウムを分注しそして２０メッシュのふるいを通過させた。ステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに添加しそして２５ＲＰＭで２分間混ぜ合わせた。得られた顆粒内混合物を、Ｖブレンダーから排出した。
２．スラッギング（Slugging）
２４−ｓｔａｔｉｏｎ Ｆｅｔｔｅ打錠機にエイト０．６２５０”ラウンドフラット平面Ｂ型ツーリングエレメント（eight 0.6250” round flat, plain-faced type B tooling elements）を装着した。上記で得られた顆粒内混合物を打錠機のホッパーに添加した。打錠機タレット（tablet press turret）速度１５〜２５ＲＰＭを用いて、混合物を目標重量１２００〜１４００ｍｇ及び硬さ９〜１５ｋＰを有するスラグに圧縮した。スラッギング中に、外観、重量、硬さ、及び厚さについてインプロセスのチェックを行った。
３．粉砕（Milling）
Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ装置に２つのふるい（２Ｃ１２５Ｇ０３７２３３９０−孔径０．１２５”又は２Ｃ １０９Ｇ０３７２７３３３−孔径０．１０９”）のいずれか及び平らな（正方形の）インペラを装着した。上記で得られたスラグをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ装置のホッパーに移送した。スラグを２０００ＲＰＭで粉砕しそして粉砕した造粒物を回収した。回収した造粒物の収量を算出した。
４．顆粒外混合
顆粒外成分の必要量を、粉砕した造粒工程の収量に基づいて決定した。次に、（ステアリン酸マグネシウムを除く）顆粒外成分を分注し、２０メッシュのふるいを通過させた。粉砕した造粒物の一部をＶブレンダーに添加した。次に、分注した顆粒外成分をＶブレンダーに添加しそして２５ＲＰＭで１０分間混ぜ合わせた。次に、顆粒外ステアリン酸マグネシウムを分注しそして２０メッシュのふるいを通過させた。顆粒外ステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに添加し２５ＲＰＭで２分間混ぜ合わせた。乾燥混合物をＶブレンダーから排出した。
５．錠剤化
２４−ｓｔａｔｉｏｎ Ｆｅｔｔｅ打錠機にエイト０．４７２４”×０．７４８０”修正楕円形凹面平面Ｂ型ツーリングエレメント（eight 0.4724” x 0.7480” modified oval, concave, plain-faced type B tooling elements）を装着した。乾燥混合物を打錠機のホッパーに添加した。打錠機タレット速度１５〜２５ＲＰＭを用いて、乾燥混合物を目標重量９５０〜１０５０ｍｇ及び硬さ９〜１５ｋｐを有する錠剤に圧縮した。スラッギング中に、外観、重量、硬さ、及び厚さについてインプロセスのチェックを行った。得られた錠剤を乾燥剤パック入り二重線ポリバッグに２〜８℃でコーティングを実施するまで貯蔵した。
６．コーティング
コーティング溶液−ＨＰＭＣ（グレード−Ｅ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）及びジアセチル化モノグリセリドＮＦグレード−（マイバセット９−４５Ｋ）が重量比で３：１であり全固形濃度５％。溶液をジアセチル化モノグリセリドを灌漑ＵＳＰ（irrigation, USP）用滅菌水内に分注することにより調製した。次に、均質な懸濁液が生成されるまで撹拌を続けながら、ＨＰＭＣ（Ｅ５０）を溶液にゆっくりと添加した。次に、以下の設定のＶｅｃｔｏｒ−Ｆｒｅｕｎｄ ＬＤＣＳ ハイコーター装置でコーティングを実施した：
−インレットの温度：６５℃（範囲：６０〜７０℃）
−エアーフロー：６０ＣＦＭ（範囲：５５〜６５ＣＦＭ）
−溶射速度：１０ｇ／分（範囲：６〜１４ｇ／分）
−噴霧空気圧：２０ｐｓｉ（範囲：１５〜２５ｐｓｉ）
−パターン空気圧：１３ｐｓｉ（範囲：１０〜１６ｐｓｉ）
−排気温度（出力結果は他のコーター設定に依存する）：目標＝４３℃
錠剤を適切なサイズのコーティングパン内に添加し、パンをコーター内に設置した。その後、スプレーノズルを設置し、噴霧及びパターン空気圧を設定した。インレット及び排気風ファンをオンし、インレットの温度を目標値に設定した。次に、排気温度が目標値まで増加する一方で、パンを遅いジョグ速度及びサイクルに設定した。インレットの空気流を目標流量に調整した。排気温度が目標値に達した後、錠剤のサンプルを、コーティングパンから取り出し、その重量を得た。重量増加５〜７．５％の目標重量をサンプルの重量に基づいて計算した。サンプルをコーティングパンに戻し、パンをすぐに目標速度である１６ＲＰＭ（範囲：１２〜２０ＲＰＭ）に設定した。直ちに、目標噴霧速度でのコーティング溶液の噴霧を開始した。コーティング工程間の異なる間隔で、錠剤のサンプルをコーティングパンから得て重量を測定した。目標重量増加５〜７．５％がサンプルについて得られた後（これまでに製造されたバッチの重量増加は、以下の表に示されている）、インレットの空気流の加熱を停止し、パンを以前に使用されたジョグ条件に戻した。排気温度が３０℃以下に達したら、パンのジョグを停止し錠剤を取り出した。
《実施例２：大規模バッチ製造》
以下の大規模なバッチは、実施例１に記載の手順に従って製造された。下記の表１は、６バッチそれぞれの製造に使用される賦形剤の量をまとめたものである。

微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、製剤中の充填剤／圧縮助剤として使用される。ＭＣＣの２種類が評価されている。ケイ化微結晶セルロースであるプロソルブＳＭＣＣ９０は非ケイ化ＭＣＣよりも改善された粉体の流れを有することが、製造業者のいずれかによって実証されている。

ＫＧ−１０００はＳＭＣＣ９０の代替として使用され、ＭＣＣの他の種類である。メーカーの１つによれば、ＫＧ−１０００は、ＭＣＣグレードの中で最も低い嵩密度を有する。ＫＧ−１０００は、他の標準のＭＣＣグレードと比較して優れたコンパクタビリティ（compactability）を示している。ＫＧ−１０００の粒子は非常に大きいＬ／Ｄ値を有する。粒子が圧密時に加えられた力に対して容易に垂直に配置される。したがって、ＭＣＣ粒子の接触面積が大きくなる。粒子の絡み合いもまた、追加のコンパクタビリティを提供する圧縮力の下で容易に発生した。

マグネシウムステアレートは製剤中の潤滑剤として使用される。トレハロースは結合剤及び薬物放出助剤として使用される。

ＰＥＯ（異なる分子量のポリエチレンオキシド）が、錠剤に胃内滞留型特性を付与する、放出制御性、膨潤性、浸食性ポリマーとして使用される。

ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース）は、浸食性親水性ポリマーであり、製剤中の結合剤として使用される。

マイバセット９−４５Ｋは、ジアセチル化モノグリセリドの一種であり、製剤コーティング中の可塑剤として使用されている。

《実施例３Ａ：インビトロでの分解／薬物放出》
コレセベラム及び塩酸コレセベラムは不溶性ポリマーであり、そしてその濃度が可溶性の薬物のために使用される標準的な直接ＨＰＬＣ法により測定することができないことを考慮して、大規模生産された製剤６種についての薬物放出速度を、間接的な方法を用いて測定した。

錠剤の薬物放出速度を、既知の２ｍｇ／ｍＬ濃度の胆汁酸（グリココール酸）を含有する酢酸緩衝液ｐＨ４．５（１００ｍＭ）中でインビトロで測定した。錠剤の膨潤及び浸食中の胆汁酸の枯渇を測定し、既知の胆汁酸濃度の標準溶液の系のために得られた値と比較した。胆汁酸の枯渇速度は、薬物放出速度に相当する。これらの薬剤の放出速度の結果は、シンカーに配置された錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して得た。結果を図１に要約する。

《実施例３Ｂ：インビトロでの崩壊》
崩壊培地（１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５、８００ｍＬ）を３つの崩壊容器に入れ、約３７℃まで加熱した。培地の小滴を崩壊ディスクの端に置いた。その後、これらのディスクを錠剤上に置き、約５〜１０秒間一緒に保持した。錠剤及びディスクを崩壊試験器に入れ、試験を開始した。３つの錠剤を各容器内で崩壊時間の目視により同時に試験した。これらの条件下では、バッチ３は約８．５〜９時間で崩壊した。これらの条件下で、バッチ４は約９．５〜１０時間で崩壊した。

《実施例３Ｃ：インビトロでの膨潤性》
膨潤性の評価を、ガラス顕微鏡スライドに錠剤を付着させ次に１Ｌビーカー中にスライドを配置することにより行った。脱イオン水の容積９００ｍＬを各ビーカーに注意深く添加した。ビーカーの１つは、各々の時点のために使用し、ビーカーを温度３７℃、１００ＲＰＭでオービタルシェーカー上に配置した。各々の時点について、ビーカーをシェーカーから取り出し、スライドに付着させた錠剤を取り出した。その後、スライド及び錠剤を、円筒状のプローブを備えたＴＡ.ｘｔプラステクスチャーアナライザー（テクスチャー・テクノロジーズ社製）上に配置した。プローブを錠剤のすぐ上になるように低下させた。その後、錠剤の未膨潤コアに到達するまで、プローブを膨潤層内にさらに低くした。プローブが錠剤を浸透するにつれて、距離の関数としての力の測定値が得られた。膨潤層の先頭から錠剤のコアまでの距離は、膨潤層の厚さを示す。錠剤の膨潤率を決定するために、異なる時点に別々の錠剤で得られた測定値をプロットすることができる。本明細書中で調製した製剤（バッチ１〜５）により得られたいくつかのデータについては、図９を参照。

《実施例４：薬物放出速度に影響する製造パラメーターの同定》
特定の製造パラメーターが、製剤組成パラメーターに加えて、薬物放出速度に大きな役割を果たすことを同定した。これらには、コーティングレベル及び造粒物の粒径が含まれている。

製剤１−５（コートされていない錠剤と比較して、約２．５、４．５、及び７％の重量増加のレベルのコートされた錠剤）の薬物放出速度に影響するコーティングレベルは、図２〜図６に示されたグラフにまとめられている。

《実施例５：製剤３調製用の代替プロトコル》
以下に説明する代替的な大規模プロトコルを使用して製剤３を再合成した。
１．顆粒内混合
（ステアリン酸マグネシウムを除く）顆粒内成分を分注し、２０メッシュのふるいを通過させた。成分をＶブレンダーに添加しそして２５ＲＰＭで１０分間混ぜ合わせた。次に、顆粒内ステアリン酸マグネシウムを分注しそして２０メッシュのふるいを通過させた。ステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに添加しそして２５ＲＰＭで３分間混ぜ合わせた。得られた顆粒内混合物を、Ｖブレンダーから排出した。
２．スラッギング
２４−ｓｔａｔｉｏｎ Ｆｅｔｔｅ打錠機にエイト０．６２５０”ラウンドフラット平面Ｂ型ツーリングエレメントを装着した。上記で得られた顆粒内混合物を打錠機のホッパーに添加した。打錠機タレット速度１５〜２５ＲＰＭを用いて、混合物を目標重量１２００〜１４００ｍｇ及び硬さ９〜１５ｋＰを有するスラグに圧縮した。スラッギング中に、外観、重量、硬さ、及び厚さについてインプロセスのチェックを行った。
３．粉砕
Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ装置に２つのふるい（２Ｃ１２５Ｇ０３７２３３９０−孔径０．１２５”又は２Ｃ １０９Ｇ０３７２７３３３−孔径０．１０９”）のいずれか及び平らな（正方形の）インペラを装着した。上記で得られたスラグをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ装置のホッパーに移送した。スラグを２０００ＲＰＭで粉砕しそして粉砕した造粒物を回収した。回収した造粒物の収量を算出した。
４．顆粒外混合
顆粒外成分の必要量を、粉砕した造粒工程の収量に基づいて決定した。次に、（ステアリン酸マグネシウムを除く）顆粒外成分を分注し、２０メッシュのふるいを通過させた。粉砕した造粒物の一部をＶブレンダーに添加した。次に、分注した顆粒外成分をＶブレンダーに添加しそして１９ＲＰＭで１０分間混ぜ合わせた。次に、顆粒外ステアリン酸マグネシウムを分注しそして２０メッシュのふるいを通過させた。顆粒外ステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに添加し１９ＲＰＭで３分間混ぜ合わせた。乾燥混合物をＶブレンダーから排出した。
５．錠剤化
２４−ｓｔａｔｉｏｎ Ｆｅｔｔｅ打錠機にエイト０．４７２４”×０．７４８０”修正楕円形凹面平面Ｂ型ツーリングエレメントを装着した。乾燥混合物を打錠機のホッパーに添加した。打錠機タレット速度１５〜２５ＲＰＭを用いて、乾燥混合物を目標重量９５０〜１１５０ｍｇ及び硬さ１２〜３０ｋＰを有する錠剤に圧縮した。スラッギング中に、外観、重量、硬さ、及び厚さについてインプロセスのチェックを行った。得られた錠剤を乾燥剤パック入り二重線ポリバッグに２〜８℃でコーティングを実施するまで貯蔵した。
６．コーティング
コーティング溶液−ＨＰＭＣ（グレード−Ｅ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）及びジアセチル化モノグリセリドＮＦグレード−（マイバセット９−４５Ｋ）が重量比で３：１であり全固形濃度５％。溶液をジアセチル化モノグリセリドを灌漑ＵＳＰ用滅菌水内に分注することにより調製した。次に、均質な懸濁液が生成されるまで撹拌を続けながら、ＨＰＭＣ（Ｅ５０）を溶液にゆっくりと添加した。次に、以下の設定のＶｅｃｔｏｒ−Ｆｒｅｕｎｄ ＬＤＣＳハイコーター装置でコーティングを実施した：
−インレットの温度：６５℃（範囲：６０〜７０℃）
−エアーフロー：６０ＣＦＭ（範囲：５５〜６５ＣＦＭ）
−溶射速度：１２ｇ／分（範囲：６〜１４ｇ／分）
−噴霧空気圧：２０ｐｓｉ（範囲：１５〜２５ｐｓｉ）
−パターン空気圧：１３ｐｓｉ（範囲：１０〜１６ｐｓｉ）
−排気温度（出力結果は他のコーター設定に依存する）：目標＝４５℃
錠剤を適切なサイズのコーティングパン内に添加し、パンをコーター内に設置した。その後、スプレーノズルを設置し、噴霧及びパターン空気圧を設定した。インレット及び排気風ファンをオンし、インレットの温度を目標値に設定した。次に、排気温度が目標値まで増加する一方で、パンを遅いジョグ速度及びサイクルに設定した。インレットの空気流を目標流量に調整した。排気温度が目標値に達した後、錠剤のサンプルを、コーティングパンから取り出し、その重量を得た。錠剤の重量増加少なくとも３.０％をコーティング溶液から達成するための、錠剤に噴霧するべきコーティング溶液の目標重量を、サンプルの重量に基づいて計算した。サンプルをコーティングパンに戻し、パンをすぐに目標速度である１６ＲＰＭ（範囲：１２〜２０ＲＰＭ）に設定した。直ちに、目標噴霧速度でのコーティング溶液の噴霧を開始した。コーティング工程間の異なる間隔で、錠剤のサンプルをコーティングパンから得て重量を測定した。溶液に基づいた目標重量増加少なくとも３．０％がサンプルについて得られた後、インレットのエアーフローを５０℃（範囲：４５〜５５℃）に低下させた。パンの速度を３ＲＰＭ（範囲：２〜４ＲＰＭ）に減少させ錠剤を１０分間ジョグモードで乾燥させた。加熱を停止し、パンを以前に使用されたジョグ条件に戻した。排気温度が３０℃以下に達したら、パンのジョグを停止し錠剤を取り出した。

《イヌ画像化試験》
本研究で使用するために、ヒトに観察された特性の推定（extrapolation）を容易にする、人間に対する解剖学的、生理学的、及び生化学的類似性に基づいて、ビーグル犬を選択した。犬の胃のピロリ菌が人間のそれよりもはるかに小さいことから、犬におけるこの前臨床イメージングデータ（preclinical imaging data）は、製剤の浸食時間のインビボにおける評価を提供するが、それは絶対的な人間における胃内滞留時間を提供していない。しかし、即放性製剤と比較して、試験した製剤は、動物の胃の中に長期間留まることを示唆している。

本研究では、胃内滞留型製剤として製剤化されたコレセベラム塩酸塩を含有しそして「Ｘ」の形状の硫酸バリウム鎖を含有する単一の錠剤をイヌに投与した。投与後、胃を、蛍光透視法及びデジタルＸ線を用いて画像化した。全ての動物が各々の製剤を投与されるまで、各々の製剤を次の製剤を投与される前の少なくとも２日のウォッシュアウト期間に続いて投与されるように、複数の製剤を各々の犬において試験した。錠剤中の放射線不透過性の「Ｘ」の分離が分かるまで、胃及び腸管の透視画像を用量投与後の特定の時点において取得した。

異なる製剤４種類を本研究で分析した。前記プロトコル及び図面における製剤４（又はバッチ４）に該当する遅放性製剤；前記プロトコル及び図面における製剤３（又はバッチ３）に該当する中間放出製剤；以下の手順により得られる速放製剤；以下の手順により得られる中間放出製剤。この研究により、インビトロで異なる放出プロファイルを有するにもかかわらず、イヌの胃の中で溶解／浸食されるために必要な種々の製剤の経口投与後の時間量は、試験した全ての製剤についておおよそ同じであることが示された。しかしながら、最も重要なことに、即放性製剤が最速の平均浸食速度約４５分を有し、試験された他の全ての製剤よりも少なくとも５時間早く完全に浸食されるということが示された（これらのデータは図７及び図８に要約されている）。

《速放製剤の調製》
顆粒内成分（コレセベラムＨＣＬ及び微結晶性セルロース−ＫＧ１０００）を検量し２０メッシュのふるいを通過させ、Ｖブレンダーに添加した。混合物を１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのふるいに通過させ検量し、Ｖブレンダー中に含有される混合物に添加した。混合物をさらに２分間混ぜ合わせた。ロータリー打錠機に０．６２５０”の円形のフラットステンレススチールツーリングを設定した。混合物をホッパーに添加した。スラグを目標重量１３５０ｍｇ及び硬さ１１〜１２ｋＰで調製した。スラグをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌ（ふるいのサイズ７Ｌ １０９Ｇ０３１２７^＊２７６９、インペラ速度＝２０００ｒｐｍ）で粉砕し、得られた乾燥顆粒を収集した。造粒後の収率を決定した。乾燥顆粒をＶブレンダーに添加した。粒子外賦形剤（ポリエチレンオキシド及び微結晶性セルロース−ＫＧ１０００）を２０メッシュのふるいに通過させ、Ｖブレンダーに添加しそして１０分間混ぜ合わせた。次いでステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのふるいに通過させ、検量し、混合物に添加した。混合物をさらに２分間混ぜ合わせた。打錠機に０．４７２４”×０．７４８０”修正楕円形ツールを設定した。錠剤を目標重量１０１５〜１０２５ｍｇ及び目標硬度１４〜１５ｋｐで生産した。

アセチル化モノグリセリド（マイバセット９−４５Ｋ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０）の濃度が５％の溶液並びに以下のプロセス条件を使用して、錠剤をパンコーター内で重量増加６．２％にコートした。
−インレットの温度：６０℃
−排気温度：４２〜４３℃
−エアーフロー：４０ＣＦＭ
−溶解速度：４．０ｇ／分
−噴霧空気：１．５ｂａｒ
−パターン空気：１．０ｂａｒ
−ドラム速度：１６ｒｐｍ
《即放性製剤の調製》
組成：
コア錠剤：７４／２５／１ コレセベラムＨＣｌ／ケイ化微結晶セルロース−グレード：ＳＭＣＣ９０／マグネシウムステアリン酸
コーティング：コア錠剤を重量増加８〜９％でコートする。コーティングの組成：７５／２５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０）／ジアセチル化モノグリセリド（マイバセット９−４５Ｋ）

調製：
コレセベラムＨＣＬ及び微結晶性セルロース−ＳＭＣＣ９０を検量し２０メッシュのふるいを通過させ、Ｖブレンダーに添加した。混合物を１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのふるいに通過させ検量し、Ｖブレンダー中に含有される混合物に添加した。混合物をさらに２分間混ぜ合わせた。ロータリー打錠機に０．４７２４”×０．７４８０”修正楕円形ツールを設定した。錠剤を目標重量約８５０ｍｇ及び硬さ１７ｋｐで生産した。

ジアセチル化モノグリセリド（マイバセット９−４５Ｋ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０）の濃度が５％の溶液並びに以下のプロセス条件を使用して、錠剤をパンコーター内で重量増加８．７％にコートした。
−インレットの温度：６０℃；排気温度：４２〜４３℃
−エアーフロー：４０ＣＦＭ
−溶解速度：４．０ｇ／分
−噴霧空気：１．５ｂａｒ
−パターン空気：１．０ｂａｒ
−ドラム速度：１６ｒｐｍ

Claims (88)

1. 上部胃腸管又は喉の疾患治療用の、胃に対する胆汁酸捕捉剤の徐放性のための胃内滞留型経口剤形であって、前記剤形が、ポリマーマトリクス中に分散される胆汁酸捕捉剤を含み、前記ポリマーマトリクスが、胃液を吸収して、前記剤形の３時間以上の期間の胃の滞留を促進するのに十分な大きさに膨潤するように、親水性ポリマーの１つ又はそれ以上を含み、そして前記胆汁酸捕捉剤が、少なくとも３時間の長期間にわたって、ポリマーマトリクスの浸食を介して前記剤形から放出されるものとする、前記胃内滞留型経口剤形。
2. 錠剤の形態である、請求項１に記載の胃内滞留型経口剤形。
3. 胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、又はセレバマーから選択される、請求項１に記載の胃内滞留型経口剤形。
4. 胆汁酸捕捉剤が、コレセベラム又はコレセベラム塩酸塩から選択される、請求項３に記載の胃内滞留型経口剤形。
5. 胆汁酸捕捉剤が、セレバマーである、請求項３に記載の胃内滞留型経口剤形。
6. 少なくとも３時間、胃内に滞留する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
7. 少なくとも６時間、胃内に滞留する、請求項６に記載の胃内滞留型経口剤形。
8. 少なくとも７時間、胃内に滞留する、請求項７に記載の胃内滞留型経口剤形。
9. 少なくとも８時間、胃内に滞留する、請求項８に記載の胃内滞留型経口剤形。
10. 少なくとも１０時間、胃内に滞留する、請求項９に記載の胃内滞留型経口剤形。
11. 少なくとも１２時間、胃内に滞留する、請求項１０に記載の胃内滞留型経口剤形。
12. ポリマーマトリクスが、薬物放出の期間の間浸食され、前記薬物放出の期間が少なくとも３時間である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
13. 薬物放出の期間が少なくとも６時間である、請求項１２に記載の胃内滞留型経口剤形。
14. 薬物放出の期間が少なくとも８時間である、請求項１３に記載の胃内滞留型経口剤形。
15. 薬物放出の期間が少なくとも１０時間である、請求項１４に記載の胃内滞留型経口剤形。
16. 薬物放出の期間が少なくとも１２時間である、請求項１５に記載の胃内滞留型経口剤形。
17. ポリマーマトリクスが、薬物放出が開始された後に開始する期間の間、胃内で浸食される、請求項１６に記載の胃内滞留型経口剤形。
18. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、４時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が４０％以下となるものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
19. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１０時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が３０〜１００％となるものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
20. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１０時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が５０〜８５％となるものである、請求項１９に記載の胃内滞留型経口剤形。
21. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１０時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が６０〜８５％となるものである、請求項２０に記載の胃内滞留型経口剤形。
22. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１０時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が６５〜８５％となるものである、請求項２１に記載の胃内滞留型経口剤形。
23. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１０時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が７０〜８５％となるものである、請求項２２に記載の胃内滞留型経口剤形。
24. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１４時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が７５〜１００％となるものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
25. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、１４時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が８５〜１００％となるものである、請求項２４に記載の胃内滞留型経口剤形。
26. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、２０時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が８０〜１００％となるものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
27. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、シンカーに配置した錠剤とＵＳＰ ＩＩ型（パドル）装置とを使用して、インビトロで測定される薬物放出速度が、２４時間後に前記剤形から放出されてしまう薬物の比率が９０〜１００％となるものである、請求項２６に記載の胃内滞留型経口剤形。
28. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、インビトロで、３７℃で測定される崩壊速度が、錠剤が約８〜１１時間でほとんど崩壊されるものである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
29. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、インビトロで、３７℃で測定される崩壊速度が、錠剤が約９．５〜１０時間でほとんど崩壊されるものである、請求項２８に記載の胃内滞留型経口剤形。
30. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、インビトロで、３７℃で測定される崩壊速度が、錠剤が約８．０〜９時間でほとんど崩壊されるものである、請求項２８に記載の胃内滞留型経口剤形。
31. ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、インビトロで、３７℃で測定される崩壊速度が、錠剤が約８．５〜９時間でほとんど崩壊されるものである、請求項３０に記載の胃内滞留型経口剤形。
32. 親水性ポリマーマトリクスが、親水性ポリマーの２つを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
33. 第一親水性ポリマーが、ポリ（アルキレン）オキシドである、請求項３２に記載の胃内滞留型経口剤形。
34. 第一親水性ポリマーが、ポリ（エチレン）オキシドである、請求項３３に記載の胃内滞留型経口剤形。
35. 前記ポリ（エチレン）オキシドが、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ；グレードＷＳＲ凝固剤、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ３０１；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ３０３；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ Ｎ６０−Ｋ；及びＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ Ｎ８０−Ｋから選択される、請求項３４に記載の胃内滞留型経口剤形。
36. ポリ（エチレン）オキシドが、４０重量％の比率から７５重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
37. ポリ（エチレン）オキシドが、４０重量％の比率から６０重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３６に記載の胃内滞留型経口剤形。
38. ポリ（エチレン）オキシドが、４５重量％の比率から６０重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３７に記載の胃内滞留型経口剤形。
39. ポリ（エチレン）オキシドが、４５重量％の比率から５５重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３８に記載の胃内滞留型経口剤形。
40. ポリ（エチレン）オキシドが、４０重量％の比率から５０重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３６に記載の胃内滞留型経口剤形。
41. ポリ（エチレン）オキシドが、５０重量％の比率から６０重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３６に記載の胃内滞留型経口剤形。
42. ポリ（エチレン）オキシドが、４７重量％の比率から５３重量％の比率の範囲の量で存在する、請求項３６に記載の胃内滞留型経口剤形。
43. 少なくとも１つの、１つ又はそれ以上の親水性ポリマーが、分子量約２，０００，０００〜４，０００，０００ダルトンを有するポリエチレンオキシドである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
44. ２つの親水性ポリマーの第二親水性ポリマーが、結合剤として使用され、そしてポビドン、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項４３に記載の胃内滞留型経口剤形。
45. 胆汁酸捕捉剤の用量が、１００ｍｇ〜７５０ｍｇである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
46. 胆汁酸捕捉剤の用量が、４００ｍｇ〜６００ｍｇである、請求項４５に記載の胃内滞留型経口剤形。
47. 胆汁酸捕捉剤の用量が、５００ｍｇである、請求項４６に記載の胃内滞留型経口剤形。
48. コーティングのレベルが、錠剤の総重量の５％〜７．５％（重量：重量）である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
49. コーティングが、微結晶セルロース及びアセチル化グリセリドを含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
50. コーティングが、微結晶セルロース及びアセチル化グリセリドを含む、請求項４９に記載の胃内滞留型経口剤形。
51. Ｘの形状の硫酸バリウム鎖を含有する前記胃内滞留型経口剤形の単一の錠剤が、ビーグル犬に投与された場合に、錠剤における放射線不透過性のＸの５〜９時間を必要とする完全な分離と一致して、ビーグル犬の胃及び腸管の蛍光透視法画像を提供する、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
52. Ｘの形状の硫酸バリウム鎖を含有する前記胃内滞留型経口剤形の単一の錠剤が、ビーグル犬に投与された場合に、錠剤における放射線不透過性のＸの５．５〜８．５時間を必要とする完全な分離と一致して、ビーグル犬の胃及び腸管の蛍光透視法画像を提供する、請求項５１に記載の胃内滞留型経口剤形。
53. Ｘの形状の硫酸バリウム鎖を含有する前記胃内滞留型経口剤形の単一の錠剤が、ビーグル犬に投与された場合に、錠剤における放射線不透過性のＸの６〜８時間を必要とする完全な分離と一致して、ビーグル犬の胃及び腸管の蛍光透視法画像を提供する、請求項５２に記載の胃内滞留型経口剤形。
54. Ｘの形状の硫酸バリウム鎖を含有する前記胃内滞留型経口剤形の単一の錠剤が、ビーグル犬に投与された場合に、錠剤における放射線不透過性のＸの６〜７．５時間を必要とする完全な分離と一致して、ビーグル犬の胃及び腸管の蛍光透視法画像を提供する、請求項５３に記載の胃内滞留型経口剤形。
55. Ｘの形状の硫酸バリウム鎖を含有する前記胃内滞留型経口剤形の単一の錠剤が、ビーグル犬に投与された場合に、錠剤における放射線不透過性のＸの５．５〜７．５時間を必要とする完全な分離と一致して、ビーグル犬の胃及び腸管の蛍光透視法画像を提供する、請求項５２に記載の胃内滞留型経口剤形。
56. Ｘの形状の硫酸バリウム鎖を含有する前記胃内滞留型経口剤形の単一の錠剤が、ビーグル犬に投与された場合に、錠剤における放射線不透過性のＸの６〜７時間を必要とする完全な分離と一致して、ビーグル犬の胃及び腸管の蛍光透視法画像を提供する、請求項５５に記載の胃内滞留型経口剤形。
57. 前記胃内滞留型経口剤形が、３０分以内に元の大きさの少なくとも１１０％の大きさに膨潤する、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
58. 前記胃内滞留型経口剤形が、２時間以内に元の大きさの少なくとも１３０％の大きさに膨潤する、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
59. 前記胃内滞留型経口剤形が、２時間以内に元の大きさの少なくとも１４０％の大きさに膨潤する、請求項５８に記載の胃内滞留型経口剤形。
60. 前記胃内滞留型経口剤形が、ポリマーの２つを含み、ポリマーの両方が、膨潤性及び親水性浸食性ポリマーである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
61. 第一の前記ポリマーが、ポリエチレンオキシドであり、そして第二の前記ポリマーが、セルロースである、請求項６０に記載の胃内滞留型経口剤形。
62. 前記胃内滞留型経口剤形が、ポリマーの２つを含み、ポリマーの１つが、膨潤性及び親水性浸食性ポリマーであり、そしてポリマーのもう一方が、膨潤性及び非親水性非浸食性ポリマーである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
63. 膨潤性及び親水性浸食性ポリマーが、ポリエチレンオキシド又はセルロースから選択される、請求項６２に記載の胃内滞留型経口剤形。
64. 膨潤性及び非親水性非浸食性ポリマーが、６００ｍｇの、ＰｏｌｙＯｘ Ｃｏａｇ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される、請求項６２に記載の胃内滞留型経口剤形。
65. 前記胃内滞留型経口剤形が、ポリマーの２つを含み、ポリマーの１つが、膨潤性及び親水性浸食性ポリマーであり、そしてポリマーのもう一方が、非膨潤性及び親水性浸食性ポリマーである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形。
66. 膨潤性及び親水性浸食性ポリマーが、ポリエチレンオキシド又はセルロースから選択される、請求項６５に記載の胃内滞留型経口剤形。
67. 非膨潤性及び親水性浸食性ポリマーが、エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、又はオイドラギットＲＳＰＯから選択される、請求項６５に記載の胃内滞留型経口剤形。
68. 請求項１〜６７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形と追加の治療剤とを含む、医薬構成体。
69. 追加の前記治療剤と前記の胃内滞留型経口剤形とが、別々に投与されることができる、請求項６８に記載の医薬構成体。
70. 追加の任意の前記治療剤が、リナクロチド、ＩＷ−９１７９、プレカナチド、及びＳＰ−３３３から選択される、請求項６８又は６９に記載の医薬構成体。
71. 追加の任意の前記治療剤が、プロトンポンプ阻害剤である、請求項６８又は６９に記載の医薬構成体。
72. 前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール（lansoprazole）、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、レミノプラゾール、ドントプラゾール、ランソプラゾール（ransoprazole）から選択される、請求項７１に記載の医薬構成体。
73. 追加の任意の前記治療剤が、アシッドポンプアンタゴニストである、請求項６８又は６９に記載の医薬構成体。
74. 前記アシッドポンプアンタゴニストが、ＢＹ−８４１（プルマプラゾール）、Ｓｃｈ−２８０８０、ＹＪＡ−２０３７９−８、ＹＪＡ−２０３７９−１、ＳＰＩ−４４７、ＳＫ＆Ｆ−９７５７４、ＡＵ−２０６４、ＳＫ＆Ｆ−９６３５６、Ｔ−３３０、ＳＫ＆Ｆ−９６０６７、ＳＢ−６４１２５７Ａ（ＹＨ−１８８５、レバプラザン塩酸塩、Ｒｅｖａｎｅｘ^Ｒ）、ＣＳ−５２６、Ｒ−１０５２６６、リナプラザン、ソラプラザン、ＤＢＭ−８１９、ＫＲ−６０４３６、ＲＱ−０００００００４（ＲＱ−４）、及びＹＨ−４８０８から選択される、請求項７３に記載の医薬構成体。
75. 追加の任意の前記治療剤が、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニスト又はＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニストのプロドラッグである、請求項６８又は６９に記載の医薬構成体。
76. 前記のＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニスト又はＧＡＢＡ−Ｂ受容体アゴニストのプロドラッグが、バクロフェン、Ｒ−バクロフェン、及びＸＰ１９９８６から選択される、請求項７５に記載の医薬構成体。
77. 請求項１〜６７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形又は請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の医薬構成体を、必要とする摂食状態の被検体に投与する工程を含む、胆汁酸捕捉剤約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの１日用量の治療有効量を、前記の必要とする被検体へ投与する方法。
78. 請求項１〜６７のいずれか一項に記載の胃内滞留型経口剤形の形態で、又は請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の医薬構成体の形態で、胆汁酸捕捉剤約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの１日用量の治療有効量を被検体に投与する工程を含む、胸焼け、消化障害、消化不良、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、粗い声、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、胃癌、食道癌（例えば腺癌）、胃炎、及びＧＥＲＤ関連肺機能障害から選択される疾患に罹患している被検体の治療方法。
79. 疾患が、ＧＥＲＤ又は消化不良である、請求項７８に記載の方法。
80. 疾患が、ＧＥＲＤである、請求項７９に記載の方法。
81. 疾患が、消化不良である、請求項７９に記載の方法。
82. 前記の用量を２４時間の期間中に最大４回投与する、請求項７８に記載の方法。
83. 前記の用量を２４時間の期間中に最大３回投与する、請求項８２に記載の方法。
84. 前記の用量を２４時間の期間中に１又は２回投与する、請求項８３に記載の方法。
85. 前記の用量を２４時間の期間中に１回投与する、請求項８４に記載の方法。
86. 前記の用量が食事と一緒に投与される、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。
87. 前記の用量が食事後の最大３０分で投与される、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。
88. 前記の用量が食事前の最大５分で投与される、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。