JP2017014119A

JP2017014119A - 経口医薬組成物

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Publication number: JP2017014119A
Application number: JP2015129299A
Authority: JP
Inventors: 希実寺澤; Nozomi Terasawa; 片山　剛; Takeshi Katayama; 剛片山; 豊奥田; Yutaka Okuda
Original assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2017-01-19

Abstract

【課題】オランザピン製剤において、類縁物質の生成を抑制する。【解決手段】経口医薬組成物は、オランザピンと塩基性添加剤とを含む。塩基性添加剤は水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましく、塩基性添加剤の配合割合は１〜５重量％の範囲内であることが好ましい。また、本発明に従った経口医薬組成物は、錠または口腔内崩壊錠であることが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、有効成分としてオランザピンを含有する経口医薬組成物に関する。

式（Ｉ）で示される２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（以下、オランザピンと称する。）は、統合失調症や双極性障害における躁症状の治療薬として広く用いられている。

オランザピンは、単独では、比較的安定な化合物であると考えられている。しかし、オランザピンは、高湿度環境下あるいは溶液中では分解または変色を生じることが知られている。オランザピンの加水分解生成物としては例えば式（ＩＩ）で表わされる類縁物質Ｂ、酸化生成物としては式（ＩＩＩ）で表わされる類縁物質Ｃや類縁物質Ａ、ラクタム体、チオラクタム体が知られている。

そこで、特表平１１−５０２８４８号公報（特許文献１）では、湿気に敏感なオランザピンの褪色傾向に照らして改善された経口製剤が提案されている。特許文献１に記載の固形経口製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、粉砕性を与えるための乾燥結合剤、および滑沢剤と十分混合された、オランザピンを含有する固形経口製剤であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ナアトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレートメチルアクリレート酸エステル共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択されるポリマーでコートされる。

また、特表２００１−５０１２０７号公報（特許文献２）には、望ましくない変色現象を防ぐために、１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに、セチルアルコール、セチルエステル蝋、カルナウバ蝋、セラック、蜜蝋、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレートメチルアクリル酸エステル共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、メチルセルロースおよびエチルセルロースからなる群から選択される重合体でコーティングされているオランザピンを活性成分として含む固形経口用製剤が記載されている。

特開２０１４−０５８４６１号公報（特許文献３）には、長期間の保存においても類縁物質である４’−Ｎ−オキシド体の増加を抑制することを目的として、オランザピンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物と、を含むことを特徴とするオランザピン含有製剤が記載されている。

国際公開ＷＯ２０１４／０８０７８４号（特許文献４）には、溶液中あるいは高湿度下で加水分解されるオランザピンの特性に照らして、オランザピンと水を含み、調整時のｐＨが７〜１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤が記載されている。

特表平１１−５０２８４８号公報特表２００１−５０１２０７号公報特開２０１４−０５８４６１号公報国際公開ＷＯ２０１４／０８０７８４号

オランザピン経口製剤の検討において、従来の特許文献１〜４の製剤では、オランザピンの加水分解生成物として上の式（ＩＩ）で表わされる類縁物質Ｂ、及び酸化生成物として上の式（ＩＩＩ）で表される類縁物質Ｃの生成は十分に抑制されていなかった。

すなわち、本発明は、オランザピン経口組成物において、塩基性添加剤を配合することで類縁物質の生成を抑制し、安定性を改善することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究の結果、オランザピン経口製剤において塩基性添加剤を用いることで、類縁物質Ｂ及びＣの生成を抑制することができることを見出した。

以上の知見に基づいて、本願発明は次の構成を備える。すなわち、本願発明に従った経口医薬組成物は、オランザピンと塩基性添加剤とを含むことを特徴とする。

また、本発明に従った経口医薬組成物においては、塩基性添加剤は、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましい。

さらに、本発明に従った経口医薬組成物においては、塩基性添加剤の配合割合は、１〜５重量％の範囲内であることが好ましい。

本発明に従った経口医薬組成物は、錠または口腔内崩壊錠であることが好ましい。

本発明は、オランザピン経口組成物において、塩基性添加剤を配合することで類縁物質の生成を抑制し、安定性を改善する。

実施例１−ａのオランザピン口腔内崩壊錠を４０℃、湿度７５％の乾燥剤入りの密閉環境で保存した時の類縁物質量の変化を示す図（Ａ）と、コントロールａのオランザピン口腔内崩壊錠を４０℃、湿度７５％の密閉環境で保存した時の類縁物質量の変化を示す図（Ｂ）である。実施例１−ａ，２，３のオランザピン含有錠とコントロールａを６０℃の密閉環境で２１日間保存した時の類縁物質量を示す図である。実施例１−ｂ，４〜７のオランザピン含有錠とコントロールｂの初期の類縁物質量を示す図（Ａ）と、７０℃の密閉環境で９日間保存した時の類縁物質量を示す図（Ｂ）である。

本発明に従った経口医薬組成物は、オランザピンと塩基性添加剤とを含む。

塩基性添加剤としては、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥＰＯ（登録商標））、メグルミン、アルギニンがあげられる。また、塩基性添加剤としては、水酸化マグネシウムであることが好ましい。

また、本発明に従った経口医薬組成物は、塩基性添加剤を１〜５重量％含むことが好ましい。

また、本発明に従った経口医薬組成物は、錠または口腔内崩壊錠であることが好ましい。

本発明に従った経口医薬組成物には、上記成分以外にも、薬学的に許容される添加物を必要に応じて適宜配合することができる。具体的な添加物としては、乳糖水和物やＤ−マンニトールのような賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやカルメロースのような崩壊剤、アスパルテームやアセスルファムカリウムのような甘味剤、黄色三二酸化鉄のような着色剤、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムのような滑沢剤等を配合することができる。

本発明に従った経口医薬組成物の製造方法としては、公知の方法を使用することができる。例えば、上記の各成分を混合した後、錠剤または口腔内崩壊錠として成形する方法等がある。

具体的には、以下に示す方法によってオランザピン口腔内崩壊錠を製造することができる。崩壊剤、賦形剤等を含む成分を用い、公知の造粒方法によって造粒し、その後整粒することで整粒末を得る。次いで、その整粒末と原薬であるオランザピンと塩基性添加剤を含むその他の添加物とを混合した後、滑沢剤を加えて打錠末を得る。その後、打錠末は、公知の方法で口腔内崩壊錠に打錠される。

以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（安定性試験１）
実施例１−ａのオランザピン口腔内崩壊錠とコントロールａのオランザピン口腔内崩壊錠の処方を表１に示す。

実施例１−ａとコントロールａの口腔内崩壊錠は、表１の処方で、以下の製造方法に従って製造された。すなわち、Ｄ−マンニトール、セルロース化合物、デンプン及びクロスポビドンからなる顆粒成分を用いて、流動層造粒法により顆粒を得た後、得られた顆粒を、整粒機を用いて整粒し整粒末を得た。次いで、この整粒末、オランザピン、塩基性添加剤として水酸化マグネシウム、セルロース化合物、軽質無水ケイ酸、甘味剤とをポリエチレン袋にて混合後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合することで打錠末を得た。そして、打錠末を打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）で打錠し、目的の口腔内崩壊錠を得た。

上述のようにして調製されたオランザピン口腔内崩壊錠の安定性を以下のようにして確認した。
まず、各錠から採取した検体を液体クロマトグラフィーにより試験を行い、類縁物質量を測定した。検体を乾燥剤入りのポリエチレン瓶に収容し、４０℃７５％ＲＨで所定の期間保存した後、液体クロマトグラフィーにより類縁物質量を測定した。

液体クロマトグラフィーの条件は次の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５ｍｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相流量：毎分１．２ｍＬ
サンプル注入量：１０ｍＬ
移動相：溶液Ａ及びＢから構成された。
溶液Ａ：水１０００ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物３．１ｇを加えて溶かし、薄めたリン酸を加えてｐＨ２．５に調整する。この液７００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬを加えて混和し、ラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇを加えた。
溶液Ｂ：水１０００ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物３．１ｇを加えて溶かし、薄めたリン酸を加えてｐＨ２．５に調整する。この液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを加えて混和し、ラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇを加えた。

各検体のピーク面積を自動積分法により算出し、面積百分率法により各検体に含まれる類縁物質量を求めた。結果を図１（（Ａ）実施例１−ａ、（Ｂ）コントロールａ）に示す。

図１に示すように、塩基性添加剤として水酸化マグネシウムを添加したことで、類縁物質Ｂ及びＣの増加が大幅に抑制された。

（安定性試験２）
塩基性添加剤として、さらに水酸化マグネシウム１重量％（実施例２）、水酸化マグネシウム５重量％（実施例３）を用いた。総重量は実施例１−ａと同じく１３５ｍｇとし、全体量は顆粒成分で調整した。それぞれの錠剤は、水酸化マグネシウムの配合量を変化させた他は、上記実施例中に記載の製造方法に従って製造された。

上述のようにして調製されたオランザピン口腔内崩壊錠の安定性を以下のようにして確認した。
まず、各錠から採取した検体を液体クロマトグラフィーにより試験を行い、類縁物質量を測定した。検体をポリエチレン瓶に収容し、６０℃で２１日間保存した後、液体クロマトグラフィーにより類縁物質量を測定した。結果を図２に示す。

図２に示すように、塩基性添加剤の配合量を変化させたとしても、類縁物質Ｂ及びＣの増加が十分に抑制された。

（安定性試験３）
実施例１−ｂ，４〜７のオランザピン口腔内崩壊錠とコントロールｂのオランザピン口腔内崩壊錠の処方を表２に示す。

実施例１−ｂ，４〜７とコントロールｂの口腔内崩壊錠は、表２に示す処方で、以下の製造方法に従って製造された。すなわち、Ｄ−マンニトール、セルロース化合物、デンプン及びクロスポビドンからなる顆粒成分を用いて、流動層造粒法により顆粒を得た後、得られた顆粒を、整粒機を用いて整粒し整粒末を得た。次いで、この整粒末、オランザピン、Ｄ−マンニトール、塩基性添加剤、セルロース化合物、軽質無水ケイ酸、甘味剤とをポリエチレン袋にて混合後、ステアリン酸マグネシウムを投入し混合することで打錠末を得た。そして、打錠末を打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）で打錠し、目的の口腔内崩壊錠を得た。

塩基性添加剤としては、水酸化マグネシウム（実施例１−ｂ）、酸化マグネシウム（実施例４）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ（登録商標））（実施例５）、メグルミン（実施例６）、アルギニン（実施例７）を用いた。

上述のようにして調製されたオランザピン口腔内崩壊錠の安定性を以下のようにして確認した。まず、各錠から採取した検体を液体クロマトグラフィーにより試験を行い、類縁物質量を測定した。結果を図３（Ａ）に示す。検体をポリエチレン瓶に収容し、７０℃で９日間保存した後、液体クロマトグラフィーにより類縁物質量を測定した。結果を図５（Ｂ）に示す。

図３に示すように、塩基性添加剤の種類を変更したとしても、類縁物質の増加が十分に抑制された。

以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。

Claims

オランザピンと塩基性添加剤とを含む、経口医薬組成物。
前記塩基性添加剤は、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
前記塩基性添加剤を１〜５重量％配合する、請求項１または２に記載の経口医薬組成物。
錠または口腔内崩壊錠である、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の経口医薬組成物。