JP6590822B2 - 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体である、式（１）

で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

ＢＡＣＥ１（Ｂｅｔａ−ｓｉｔｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ１）阻害剤であるＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドは、式（１）

で表される構造を有する化合物である（以下、単に、「薬理化合物１」と記載する場合がある。）。

薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩は、認知症及びＭＣＩ（Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：軽度認知障害）の治療剤として期待されている（特許文献１）。

米国特許第８１５８６２０号明細書

本発明が解決しようとする課題は、式（１）で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩を含み、一定期間の保存後においても溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、式（１）で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩と、一定期間保存後の溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない添加剤と、を含む医薬組成物とすることにより、上記課題を解決することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、以下のとおりである。
［１］
式（１）

で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩と、
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、
を含む医薬組成物。
［２］
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸の金属塩、フマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ金属塩及びフマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種である、［１］記載の医薬組成物。
［３］
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］記載の医薬組成物。
［４］
式（１）

で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩と、
一定期間保存後の溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない手段と、
を含む医薬組成物。

本発明によれば、式（１）で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物として、一定期間の保存後においても溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない医薬組成物を提供することができる。

実施例１の０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中における、初期、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で２週間及び１ヶ月保存後の溶出プロファイルを示す図である。 実施例４の０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中における、初期、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で２週間及び１ヶ月保存後の溶出プロファイルを示す図である。 比較例１の０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中における、初期、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で２週間及び１ヶ月保存後の溶出プロファイルを示す図である。 比較例２の０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中における、初期、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で２週間及び１ヶ月保存後の溶出プロファイルを示す図である。 Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。何れの検体も、さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する。 図５同様、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。何れの検体も、さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する。 Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。何れの検体も、さらにカルメロースカルシウムを含有する。 Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。何れの検体もさらに、カルボキシメチルスターチナトリウムを含有する。 Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。何れの検体も、さらにカルメロースを含有する。 薬理化合物１の含有量が異なる検体間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。 Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、フマル酸ステアリルナトリウムであるときの、他の添加物が異なる検体間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。 Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、ステアリン酸マグネシウムであるときの、他の添加物が異なる検体間における、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存による、１５分溶出率の変化を比較した図である。

以下、本発明についてさらに詳しく説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。

本発明は、式（１）

で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩と、
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、
を含む医薬組成物である。

本発明に用いられる式（１）で表される化合物又はＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドは、国際公開第２０１２／１００１７９号の化合物４３として記載される化合物である。

式（１）で表される化合物又はＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドはフリー体であるが、薬学的に許容される塩の態様でもよい。好ましくはフリー体である。
薬学的に許容される塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩などの有機酸塩；アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などのアミノ酸塩；四級アミン塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などの金属塩等が挙げられる。

薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩は、特許文献１に記載の方法、その変法、又は当業者に自明の方法で入手可能である。

本発明にかかる医薬組成物に含まれる、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩は、分子内に炭素数が１２乃至２２である飽和脂肪族炭化水素基を有し、さらにＣ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基以外の部分において、正電荷又は負電荷を有する官能基を有している化合物と、そのカウンターイオンとがイオン結合して構成した塩をいう。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩として、一定期間の保存後においても溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない安定性を有する観点から、好適な化合物を選択することができる。また、固形製剤における成形性に関連して、粉体の流動性を高めたり、粉体同士の付着を防いだりする観点から、好適な化合物を選択してもよい。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩としては、例えば、塩化セチルピリジニウムなどのＣ１２−２２アルキル基を有する４級アンモニウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどのＣ１２−２２の飽和脂肪族有機酸の金属塩；フマル酸ステアリルナトリウムなどのフマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ金属塩；フマル酸ステアリルマグネシウムなどのフマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
これらは、単独で用いてもよく、又は２種以上を用いてもよい。

Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸とは、炭素数が１２乃至２２である、不飽和結合を有しない脂肪族鎖を有する有機酸を意味する。
脂肪族鎖としては、直鎖であってもよく、分岐鎖を有していてもよい。有機酸としては、カルボン酸や硫酸等が挙げられる。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸の金属塩とは、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸に金属が結合した塩であり、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸のアルカリ金属塩としては、例えば、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、ステアリン酸カリウム及びステアリン酸ナトリウム等が挙げられる。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸のアルカリ土類金属塩としては、例えば、ラウリル硫酸マグネシウム、ミリスチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸の亜鉛塩及びアルミニウム塩としては、例えば、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸アルミニウム等が挙げられる。

フマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ金属塩とは、フマル酸の２つのカルボン酸のうち、一方のカルボン酸が、炭素数が１２乃至２２であるアルキルアルコールとエステル結合したフマル酸モノアルキルエステル構造であり、他方のカルボン酸が、アルカリ金属と結合した塩を意味する。
炭素数が１２乃至２２であるアルキルアルコールとしては、直鎖アルキルアルコールであってもよく、分岐鎖を有するアルキルアルコールであってもよく、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール及びステアリルアルコール等が挙げられる。
フマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ金属塩としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ラウリルカリウム及びフマル酸ミリスチルナトリウム等が挙げられる。

フマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ土類金属塩とは、フマル酸の２つのカルボン酸のうち、一方のカルボン酸が、炭素数が１２乃至２２であるアルキルアルコールとエステル結合したフマル酸モノアルキルエステル構造であり、他方のカルボン酸が、アルカリ土類金属と結合した塩を意味する。
フマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ土類金属塩としては、例えば、フマル酸ステアリルマグネシウム、フマル酸ラウリルカルシウム及びフマル酸パルミチルマグネシウム等が挙げられる。

本発明にかかる医薬組成物に含まれる、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩として、好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムであり、より好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムである。

本発明にかかる医薬組成物全質量に対する、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩の配合割合は、通常０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜５質量％、より好ましくは０．３〜３質量％である。

本発明においては、「アルカリ土類金属」には、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムが含まれ、好ましくはマグネシウム及びカルシウムである。

本発明にかかる医薬組成物は、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩の速やかな溶出の観点で、下記化合物からなる群から選択される１種以上を含むことが好ましい。
該化合物としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、デンプン（例えば、コメデンプン、コムギでんぷん、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプンなど）、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。該化合物として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。

本発明にかかる医薬組成物は、上記例示した化合物以外にも、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン及びペクチン等を含んでいてもよい。

本発明にかかる医薬組成物は、一定期間の保存後においても薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩の溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない安定性を有する。
本発明において、一定期間保存後の溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさないとは、保存前の初期の１５分（または３０分）の溶出率の値に対して、保存一定期間保存後の１５分（または３０分）の溶出率の値の変化率が、±２０％以内であるこという。
溶出条件については、薬理化合物１の溶出が測定できるものであれば、特に限定はされないが、後述する実施例に記載のとおり、溶出試験は第１６改正日本薬局方記載の溶出試験法に従い、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３７±０．５℃に調整した９００ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を用いて実施することが好ましい。
本発明においては、遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で、通常２週間、好ましくは１ヶ月保存後も、当該条件での保存前(初期)と同様に、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩を速やかに溶出する医薬組成物であることが好ましい。
本発明において、速やかに溶出するとは、溶出率が、平均値として、通常７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。
遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で２週間保存後の１５分の溶出率が、平均値として、通常７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％で１ヶ月保存後の１５分の溶出率が、平均値として、通常７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。遮光開放条件下４０℃相対湿度７５％で３ヶ月保存後の１５分の溶出率が、平均値として、通常７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。遮光開放条件下４０℃相対湿度７５％で６ヶ月保存後の１５分の溶出率が、平均値として、通常７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。

本発明においては、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩の１日当りの投与量は、通常０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜１５０ｍｇである。

本発明にかかる医薬組成物全質量に対する、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩の配合割合は、通常０．１〜８０質量％、好ましくは０．５〜６０質量％、より好ましくは０．９〜５０質量％である。

本発明にかかる医薬組成物は、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩以外の、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、着色剤、嬌味・嬌臭剤、溶出補助剤、抗酸化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤及びコーティング剤等の添加剤を含んでいてもよい。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルアルコール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム及び黄色アルミニウムレーキなどが挙げられる。

矯味・矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ油及び桂皮末などが挙げられる。

溶出補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０及びニコチン酸アミド等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。

乳化剤、吸収促進剤及び界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びポリビニルアルコール等が挙げられる。

本発明にかかる医薬組成物として、素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、細粒剤及び散剤等の剤形であってもよい。これら各種剤形としての医薬組成物は、従来公知の方法により製造することができる。

本発明においては、成形性の観点で、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する顆粒を調製後、製剤化することが好ましい。医薬組成物として、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する顆粒は、特に限定されることなく、公知の方法により製造することができる。
顆粒中には、薬理化合物１又はその薬学的に許容される塩以外に、必要により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、着色剤、嬌味・嬌臭剤、溶出補助剤、抗酸化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤及びコーティング剤等を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物が、顆粒を含む場合、
式（１）

で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩を含む顆粒と、
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、
を含む医薬組成物であってよい。
また、成形性に優れることから、本発明の医薬組成物は、固形製剤であってよく、素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠及びチュアブル錠等の錠剤であってもよい。

本発明を、実施例を用いてさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的なものであって、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。

［実施例１］
２５００ｍｇの薬理化合物１、２２８５ｍｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、３３０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１６５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を乳鉢中で混合した。得られた混合物に適量のエタノール水溶液（３０ｗ／ｗ％）を加えて、乳鉢中で湿式造粒した。得られた顆粒を恒温槽を用いて乾燥後、目開き１ｍｍの篩を用いて整粒した。
整粒顆粒１０５６ｍｇ当り、３３ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１１ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加えバイアル中で混合した。得られた混合物を単発打錠機を用いて９ｋＮで圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例２〜１８、比較例１〜５］
表１〜表４の処方となるように、実施例１と同様に実施して、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
表１〜表４においては１錠当りの各成分の組成量を示す。また、用いた各成分は以下のとおりである。
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ）、ステアリン酸カルシウム（Ｍｅｒｃｋ）、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ステアリン酸（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｊ−１８１１Ｆタイプ、三菱化学フーズ）、部分アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ）、トウモロコシデンプン（日本食品化工）、クロスポビドン（ＸＬ−１０タイプ、ＩＳＰ）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、カルメロース（五徳薬品）

［溶出試験方法］
溶出試験は第１６改正日本薬局方記載の溶出試験法に従い、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３７±０．５℃に調整した９００ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を用いて実施した。溶出率算出に使用する標準溶液は、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に薬理化合物１を溶解した溶液を使用した。標準溶液は、薬理化合物１の濃度が溶出率１００％に相当する濃度付近になるように調製した。測定検体は、試験開始後の指定時間に溶出試験機のベッセルから採取し、孔径０．４５μｍのフィルターを用いてろ過した。
溶出率の評価は、以下に示す吸光度測定法、又は、高速液体クロマトグラフ法を用いて実施した。
（吸光度測定法）
吸光度測定は、光路長１０ｍｍのセルを用いて、測定波長３００ｎｍ、参照波長６５０ｎｍの条件で実施した。溶出率は、吸光度測定結果及び調製した標準溶液の濃度を基に算出した。
（高速液体クロマトグラフ法）
高速液体クロマトグラフによる測定は、下記の試験条件にて実施した。溶出率は薬理化合物１に対応するピークの面積と調製した標準溶液の濃度を基に算出した。
分析カラム：５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填した内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍのカラム（Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ１８−ＧＰ、関東化学）
カラム温度：４０℃
検体温度：２５℃
注入量：５０ｕＬ
流速：約１ｍＬ／分
移動相：水／メタノール／７０％過塩素酸／過塩素酸ナトリウム一水和物の６００／４００／１／７（ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）混合液
検出波長：２７０ｎｍ

［溶出試験結果１］
実施例１〜実施例１８及び比較例１〜比較例５で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で６０℃相対湿度７５％の条件下２週間及び１ヶ月間保存した。保存前後の検体について、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中での溶出プロファイルを２回測定した。溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて実施した。結果を、溶出率の平均値として表５〜表８に示す。

［実施例１９］
４．５ｇの薬理化合物１、３９４．０ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、４９．５ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した１４．９ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク（プロピレングリコール含有、日本カラコン）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：７ｍｇ／錠）。

［実施例２０］
１２０．０ｇの薬理化合物１、２００５．２ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、２６４．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した７９．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライレッド（プロピレングリコール非含有、日本カラコン）及びプロピレングリコール（旭電化工業）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：７ｍｇ／錠、オパドライレッド／プロピレングリコールの質量比＝９／１）。

［実施例２１］
２４０．０ｇの薬理化合物１、１８８５．２ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、２６４．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した７９．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライレッド（プロピレングリコール非含有、日本カラコン）及びプロピレングリコール（旭電化工業）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：７ｍｇ／錠、オパドライレッド／プロピレングリコールの質量比＝９／１）。

［実施例２２］
６７．５ｇの薬理化合物１、３３１．０ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、４９．５ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した１４．９ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク（プロピレングリコール含有、日本カラコン）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：７ｍｇ／錠）。

［実施例２３］
６００．０ｇの薬理化合物１、１５２５．２ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、２６４．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した７９．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライレッド（プロピレングリコール非含有、日本カラコン）及びプロピレングリコール（旭電化工業）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：７ｍｇ／錠、オパドライレッド／プロピレングリコールの質量比＝９／１）。

［実施例２４］
２２５．０ｇの薬理化合物１、１７３．５ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、４９．５ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した１４．９ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク（プロピレングリコール含有、日本カラコン）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：７ｍｇ／錠）。

［実施例２５］
２２５．０ｇの薬理化合物１、１７３．５ｇの乳糖（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、４９．５ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液（３５ｗ／ｗ％）に溶解した１４．９ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬタイプ、日本曹達）を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒９３．５ｇ当り、５．０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１タイプ、信越化学工業）、及び１．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径８．０ｍｍ、質量２２０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク（プロピレングリコール含有、日本カラコン）を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た（皮膜量：１１ｍｇ／錠）。

［溶出試験結果２］
実施例１９〜実施例２５で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で６０℃相対湿度７５％の条件下１ヶ月間保存した。保存前後の検体について、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中での溶出プロファイルを測定した。実施例１９の溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した高速液体クロマトグラフ法を用いて実施した。実施例２０〜実施例２５の溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて実施した。実施例１９、実施例２４及び実施例２５の検体の溶出プロファイルを３回、実施例２０〜実施例２３の検体の溶出プロファイルを６回測定した。結果を、溶出率の平均値として表１０に示す。

［実施例２６、比較例６〜９］
表１１の処方となるように、実施例１と同様に実施して、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤を得た。
表１１においては１錠当りの各成分の組成量を示す。実施例１に記載されていない使用原料を下記に示す。
塩化セチルピリジニウム（和光純薬）、ステアリルアルコール（Ｋｏｌｌｉｗａｘ ＳＡタイプ、ＢＡＳＦ）、精製大豆レシチン（ベイシスＬＰ−２０１３タイプ、日清オイリオ）、グリセリン脂肪酸エステル（Ｐ−１００タイプ、理研ビタミン）、ソルビタン脂肪酸エステル（ＮＩＫＫＯＬ ＳＳ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ）

［溶出試験結果３］
実施例２６及び比較例６〜比較例９で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で６０℃相対湿度７５％の条件下２週間及び１ヶ月間保存した。保存前後の検体について、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中での溶出プロファイルを２回測定した。溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて実施した。結果を、溶出率の平均値として表１２に示す。

Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩である、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムを配合した実施例１及び実施例４は、保存による溶出プロファイルの変化は観察されなかった（図１及び図２）。一方、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩でない、ステアリン酸又はショ糖脂肪酸エステルを配合した比較例１及び比較例２は、保存による溶出プロファイルの顕著な遅延が観察された（図３及び図４）。

Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を配合した実施例１〜実施例４および実施例２６では２週間及び１ヶ月保存を通じて、１５分の溶出率は７５％以上だった。一方、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩でない、ステアリン酸又は脂肪酸エステルのような化合物を配合した比較例１〜比較例２、比較例６〜９の場合は、２週間保存後の１５分溶出率は７５％未満まで低下した。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を配合することにより、薬理化合物１を含有する製剤の保存による溶出遅延を抑制できることを示している（図５及び図６）。

Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を配合した実施例８、実施例１５、実施例１０、実施例１７、実施例１１及び実施例１８では２週間及び１ヶ月保存を通じて、１５分の溶出率は７５％以上だった。一方、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩でない化合物を配合した比較例３〜比較例５の場合は、１ヶ月保存後の１５分溶出率は７０％前後まで低下した。
Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を配合することにより、薬理化合物１を含有する製剤の保存による溶出遅延を抑制できることを示している（図７〜図９）。

［薬理化合物１の含有量の影響］
実施例１９〜実施例２５は、薬理化合物１の含有量が異なる検体であり、何れも、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。溶出試験結果２に基づいて、薬理化合物１の含有量が溶出プロファイルに及ぼす影響を以下に記載する。
遮光開放条件下６０℃相対湿度７５％での保存が、溶出試験開始１５分後の溶出率に及ぼす影響を図１０に示す。フマル酸ステアリルナトリウムを使用した場合は、１錠中の薬理化合物１の含有量を１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で変動させても、１ヶ月保存後の溶出率は８５％以上だった。（図１０）
上記検討結果は、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物のアルカリ金属塩であるフマル酸ステアリルナトリウムの有用性は、薬理化合物１の含有量に依存しないことを示している。

［比較例１０〜比較例１９］
表１３及び表１４の処方となるように、実施例１と同様に実施して、直径６．５ｍｍ、表１３及び表１４に示す質量の錠剤を得た。
表１３及び表１４においては、１錠当りの各成分の組成量を示す。実施例１及び実施例２６に記載されていない使用原料を下記に示す。
硬化油（ラブリワックス１０３タイプ、フロイント産業）、マクロゴール（マクロゴール６０００タイプ、三洋化成工業）

［錠剤表面の観察結果］
実施例１〜実施例４、実施例２６及び比較例１０〜比較例１９の錠剤を各３錠調製した際の、錠剤表面の観察結果を表１３及び表１４に示す。
その結果、処方中にＣ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を含まない比較例１０〜比較例１９はスティッキングにより、外観上許容できない錠剤表面の荒れが発生した。一方、処方中にＣ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を含む実施例１〜実施例４及び実施例２６は、滑らかな表面の錠剤が得られ、外観上の問題は認められなかった。

［溶出試験結果４］
実施例２０及び実施例２３で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で４０℃相対湿度７５％の条件下６ヶ月間保存した。保存前後の検体について、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液中での溶出プロファイルを測定した。実施例２０及び実施例２３の溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて６回実施した。結果を、溶出率の平均値として表１５に示す。

［４０℃保存が溶出挙動に及ぼす影響］
実施例２０及び実施例２３は、薬理化合物１の含有量が異なる検体であり、何れも、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。フマル酸ステアリルナトリウムを使用した場合は、遮光開放条件下４０℃相対湿度７５％で６ヶ月間保存後の１５分時点の平均溶出率は８５％以上だった（表１５）。
上記検討結果は、Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物のアルカリ金属塩であるフマル酸ステアリルナトリウムは、４０℃保存時においても薬理化合物１を含有する製剤の溶出遅延を抑制できることを示している。

本発明は、一定期間の保存後においても溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない安定な医薬組成物を提供できるため、医薬品分野において、産業上の利用可能性を有する。

Claims (3)

1. 式（１）
   

   

   で表される化合物若しくはＮ−［３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容される塩を含む顆粒と、
   Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、を混合し、打錠する医薬組成物の製造方法。
2. Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
   Ｃ１２−２２の飽和脂肪族有機酸の金属塩、フマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ金属塩及びフマル酸モノＣ１２−２２アルキルモノアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製造方法。
3. Ｃ１２−２２の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
   フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製造方法。
   

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