JP2017504580A - アゴメラチンの合成のための新規な方法 - Google Patents

アゴメラチンの合成のための新規な方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の工業的合成のための方法に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017504580
で示されるアゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業的合成のための新規な方法に関する。
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有益な薬理学的特性を有する。
それは、実際に、一方では、メラトニン作動系のレセプターのアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアンタゴニストであるという二重の特性を有する。これらの特性は、中枢神経系における、より特には、大うつ病、季節性感情障害、睡眠障害、心臓血管の病態、消化系の病態、時差惚けによる不眠症及び疲労、食欲障害並びに肥満の処置における活性をそれに与える。
治療学におけるアゴメラチン、その調製及びその使用は、欧州特許明細書ＥＰ０４４７２８５及びＥＰ１５６４２０２に記載されている。
この化合物の医薬的価値を考えると、工業規模に容易に移行することができ、かつアゴメラチンが、良好な収率及び優れた純度で得られる、有効な工業的合成方法によりそれを得ることができることが重要である。
特許明細書ＥＰ０４４７２８５は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、８工程で、アゴメラチンを得ることを記載している。特許明細書ＥＰ１５６４２０２において、本出願人は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、４工程のみで、アゴメラチンを、極めて再現可能な方法で、はっきりとした結晶質形態で得ることを可能にする、はるかに有効かつ工業化可能な合成経路を開発した。しかしながら、特に７−メトキシ−１−テトラロンよりも安価な出発物質から出発する、新規な合成経路の探求が依然続いている。
本出願人は、研究を継続し、７−メトキシ−ナフタレン−２−オールから出発するアゴメラチン合成の新規な方法を開発した。この新規な出発物質は、より少ないコストで大量に、単純かつ容易に得ることができる利点を有する。７−メトキシ−ナフタレン−２−オールは、また、その構造にナフタレン環系を有する利点を有する。これは、その合成に、芳香族化工程 ―工業的観点からは、常に問題をはらむ工程である― を組み込むことを回避する。
この新規な方法は、さらに、アゴメラチンを再現可能な方法で、かつ手間を要する精製を必要とせず、その医薬有効成分としての使用に適した純度で得ることを可能にする。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017504580
の化合物の工業的合成のための方法であって、
式（ＩＩ）：
Figure 2017504580
で示される７−メトキシ−ナフタレン−２−オールを反応に用い、基−ＣＨ２−Ｘ［式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＯ−ＮＨ２基を表す］を、式（ＩＩ）の化合物の１位に導入し、
式（ＩＩＩ）：
Figure 2017504580
［式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＯ−ＮＨ２基を表す］で示される化合物を得て、
その式（ＩＩＩ）の化合物を、芳香族アルコールにおいてスルホニル化反応に付し、その式（ＩＩＩ）の化合物の置換基Ｘを、芳香族アルコールスルホニル化工程の前又は後で、通常の化学反応により改変し、式（ＩＶ）：
Figure 2017504580
の化合物［式中、Ｘ’は、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＯ又は（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル基を表し、Ｒは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＣＦ３又はトリル基を表す］を得て；
その式（ＩＶ）の化合物を、遷移金属及び還元剤の存在下、脱酸素反応にかけ：
― Ｘ’が、基−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３を表す場合、式（Ｉ）の化合物を直接得て、それを固体の形態で単離するか、又は；
― 式（Ｖ）：
Figure 2017504580
［式中、Ｘ’’は、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ又は（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル基を表す］の化合物を得て；
次に、その式（Ｖ）の化合物を、通常の化学反応に付し、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離する、ことを特徴とする方法に関する。
この工業的合成方法の別の形は、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換の過程で基Ｘが改変されないことを含む。得られる化合物は、その芳香族アルコールにおいてスルホニル化（sulphonylated）され、次に遷移金属及び還元剤の作用により、脱酸素反応を経る。続いて、基Ｘは、通常の化学反応により改変されて、式（Ｉ）の化合物を生じ、これは固体の形態で単離される。
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、通常の又は前記文献に記載の化学反応を用いて、当業者が容易に得ることができる。
本発明に係る方法では、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２基を表す］の化合物への変換は、ジメチルアミンの存在下、ホルムアルデヒドの作用により、マンニッヒ反応に従って、達成される。
本発明に係る方法では、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−ＣＨ２−ＯＨ基を表す］の化合物への変換は、式（ＩＩ）の化合物を、グリオキサル（又はエタン−１，２−ジオン）の作用、続いて還元剤の作用に付することからなる。有利には、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウムトリエチルボロヒドリド又はボランジメチルスルフィドである。好ましくは、還元剤は、水素化アルミニウムリチウムである。
本発明に係る方法では、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−ＣＯ−ＮＨ２又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２基を表す］の化合物への変換は、グリオキサルの作用により、続いて、加熱媒体中、式ＮＨＲ’Ｒ’［式中、Ｒ’は、Ｈ又は−ＣＨ２−Ｐｈ基を表す］の化合物の作用により達成される。
グリオキサルとの前記反応は、式（ＶＩ）：
Figure 2017504580
で示される中間体ラクトンの形成をもたらすが、好ましくは ２つの工程で実施される。
第一の工程では、式（ＩＩ）の化合物を、グリオキサルの存在下、塩基性媒体中に溶解する。塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、さらに特には水酸化カリウムである。
第二の工程では、中間体生成物、即ち、８−メトキシ−１，２−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−１，２−ジオールを、酸性媒体、好ましくは塩酸中に直接溶解し、式（ＶＩ）の中間体ラクトンを得る。
本発明に係る方法では、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ２基を表す］の化合物への変換は、塩基性媒体中の臭化アリルの作用により、シグマトロピークライゼン転位に従って、続いて、熱転位により達成される。臭化アリルの作用は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で実施される。有利な実施態様は、臭化アリルとの反応を含む工程において、炭酸カリウムを塩基として用いることを含む。
本発明に係る方法では、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換は、芳香族アルコールのスルホニル化の工程に続く、通常の化学反応による基Ｘ［Ｘは、先に本明細書で定義されたとおりである］の改変からなる。その他の有利な実施態様による式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換は、通常の化学反応による基Ｘ［Ｘは、先に本明細書で定義されたとおりである］の改変に続く、芳香族アルコールのスルホニル化の工程からなる。
前記スルホニル化工程は、スルホニルクロリド、スルホン酸無水物又はスルホンイミドの作用により達成される。好適な実施態様によれば、スルホニル化の工程は、トシルクロリド、ｎ−プロピルスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はフェニルトリフルイミド（又はＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロ−メチルスルホニル）アニリン）の作用により達成される。
本発明に係る方法では、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、遷移金属及び還元剤の存在下での脱酸素工程からなる。
好ましくは、遷移金属は、ニッケル、パラジウム又はプラチナである。遷移金属は、塩の形態であるか、又は単体の形態のいずれかであることができる。好ましくは、遷移金属塩は、ニッケル塩又はパラジウム塩であり、より好ましくはニッケル塩である。
有利には、還元剤は、水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウム；又はアミノボラン、例えば、ジメチルアミンボラン；又はアルコキシシラン、例えば、ジメトキシメチルシラン；又はアルキルシラン、例えば、トリエチルシラン；又はアルカリ土類金属、例えば、マグネシウム；又は二水素のいずれかである。
その他の好適な実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、ニッケル（特には、ニッケル塩）及び水素化物（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下での脱酸素工程からなる。
その他の好適な実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、パラジウム及び二水素の存在下の脱酸素工程からなる。二水素は、その気体形態で直接用いられるか、又はギ酸アンモニウムの分解により間接的に得られる。
その他の好適な実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、パラジウム及びアルカリ土類金属、好ましくはマグネシウムの存在下での脱酸素工程からなる。
その他の好適な実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、遷移金属、還元剤及びリガンドの存在下での脱酸素工程からなる。リガンドは、好ましくはホスフィンリガンド、さらに特にはトリフェニルホスフィンである。
特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）［式中、Ｘ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３基を表す］の化合物の脱酸素の工程は、
・ニッケル（特には、ニッケル塩）及び水素化物（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下であるか；
・又はパラジウム及び二水素の存在下であるか；
・又はパラジウム及びアルカリ土類金属の存在下であるか
のいずれかで実施され、式（Ｉ）の化合物の形成に直接つながる。
この方法は、特には、次の理由から有利である：
・式（Ｉ）の化合物を、簡易かつ安価な出発物質から出発して、工業規模で、良好な収率で得ることを可能にする；
・出発基質中にナフタレン環系が存在するため、芳香族化反応 ―工業的観点からは、常に問題をはらむ工程である― を回避することが可能である；
・７−メトキシ−ナフタレン−２−オールから出発して、少ない工程数でアゴメラチンを得ることを可能にする。
本発明の方法に従って得られた式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（ＶＩ）の化合物は、新規であり、アゴメラチンの合成において中間体として有用である。
本発明の方法に従って得られた式（Ｖ）の化合物は、アゴメラチンの合成における中間体として有用である。本発明の方法によって得られた式（Ｖ）の化合物は、（７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エタンアミン、２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール及び２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミドを除き、新規である。
式（ＩＩＩ）の好適な化合物は、次のとおりである：
・１−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−メトキシナフタレン−２−オール；
・Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド；
・１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
・２−（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド；
・７−メトキシ−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ナフタレン−２−オール．
好適な式（ＩＶ）の化合物は、次のとおりである：
・１−（シアノメチル）−７−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート；
・１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
・１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート；
・１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート；
・１−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート；
・１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
・１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
・７−メトキシ−１−（２−オキソエチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
・１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル、７−メトキシ−１−（２−｛［（４−メチルフェニル）−スルホニル］オキシ｝エチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート、７−メトキシ−１−｛２−［（プロピルスルホニル）オキシ］エチル｝ナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート及び１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルアセタートは、新規であり、アゴメラチンの合成における中間体として有用である。
以下の実施例は、本発明を説明するが、それを制限するものでは全くない。
反応経路を正確に立証するために、合成中間体を系統的に単離し、特徴づけた。しかしながら、単離する中間体の数を制限することにより、手順を大幅に最適化することが可能である。
記載した化合物の構造を、通常の分光技術で確認した。：プロトンＮＭＲ（ｓ＝一重項；ｂｓ＝広範な一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｄｄ＝二重項の二重項；ｍ＝多重項）；炭素ＮＭＲ（ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項）；エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ）。
実施例１：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：１−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−メトキシナフタレン−２−オール
エタノール（１０mL）中の７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（１．７４ｇ；１０mmol）の溶液に、周囲温度で、ジメチルアミン（水中４０％；１．５２mL；１２mmol）、次にホルムアルデヒド（水中３７％；０．７８mL；１０．５mmol）を加える。１時間撹拌後、溶媒を留去する。得られた粗生成物（定量的収率）を、さらに精製することなく次の工程で直接使用する。
1 H NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 11.18(bs, 1H); 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.6(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.23(d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.93(dd, J = 8.8及び2.3 Hz, 1H); 6.89(d, J = 8.8 Hz, 1H); 3.96(s, 2H); 3.86(s, 3H); 2.3(s, 6H).
13 C NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 157.7(s); 156.1(s); 134.3(s); 129.9(d); 128.5(d); 123.3(s); 116.0(d); 114.2(d); 112.0(s); 101.6(d); 55.8(t); 55.0(q); 44.3(2 x q).
工程Ｂ：（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
ジメチルホルムアミド（５mL）中の上記工程Ａの生成物（１．１５５ｇ；５mmol）の溶液を、シアン化カリウム（３９０mg；６mmol）の存在下、８０℃で３０時間加熱する。酢酸エチルで希釈後、ＨＣｌ（５mL）の２M 水溶液を加える。混合物を撹拌し、次に希釈ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中性化する。２つの相を分離し、有機画分をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去し、粗生成物を得て、これを次にシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル／石油エーテル ４０／６０）で精製して、所望の生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(アセトン-d 6 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 9.25(bs, 1H, OH); 7.74(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.71(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.13(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.03(dd, J = 9.1及び2.5 Hz, 1H); 4.21(s, 2H); 3.96(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(アセトン-d 6 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 159.9(s); 154.1(s); 135.1(s); 131.1(d); 130.4(d); 124.9(s); 119.1(s); 116.2(d); 115.7(d); 108.7(s); 102.1(d); 55.6(q); 13.6(t).
工程Ｃ：１−（シアノメチル）−７−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン（５mL）中の上記工程Ｂの生成物（１２０mg；０．５２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２０４mg；０．５７１mmol）及びトリエチルアミン（７２μＬ；０．５２mmol）を加える。１６時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：１０／９０〜２０／８０）により精製し、標記生成物（１２５mg；７０％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.85-7.78(m, 2H); 7.3-7.22(m, 3H); 4.13(s, 2H); 3.98(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 159.9(s); 145.6(s); 133.2(s); 131.2(d); 130.8(d); 128.0(s); 125.0(s); 120.3(d); 118.6(s, J = 318 Hz); 116.9(s); 116.8(d); 116.0(s); 102.3(d); 55.6(q); 15.2(t).
質量分析(ESI; m/z(%)): 345(45) [M]+・; 212(100); 184(15); 169(34); 140(18).
工程Ｄ：（７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
無水エタノール（４mL）中の上記工程Ｃの生成物（７３mg；０．２１２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（４．５mg；０．００４mmol）及びトリエチルアミン（１５０μＬ）の存在下、周囲温度で、２０時間水素化（４bar）する。Celiteで濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を留去して、粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル １５／８５）により精製して、標記生成物（２８mg；６７％）を得る。
融点：８６〜８７℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.78(d, J= 8.9 Hz, 1H); 7.77(d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.52(d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.32(dd, J = 7.8及び7.1 Hz, 1H); 7.21(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 7.03(d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.0(s, 2H); 3.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.5(s); 132.0(s); 130.6(d); 129.1(s); 128.8(d); 127.1(d); 124.4(s); 123.2(d); 118.8(d); 117.7(s); 101.3(d); 55.4(q); 21.9(t).
工程Ｅ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
ラネーニッケル１３６ｇ、エタノール２．０６Ｌ及び水０．２３Ｌを、８−Ｌ反応器に導入する。７０℃で撹拌しながら、水素圧３０barにおいて、無水酢酸（２．４Ｌ）に溶解した上記工程Ｄで得られる化合物（０．８kg）を徐々に加える。添加完了後、反応混合物を水素圧３０barにおいて、１時間撹拌し、次に反応器を減圧し、溶液を濾過する。混合物の濃縮後、残留物をエタノール／水 ３５／６５の混合物から結晶化して、標記生成物を収率８９％及び化学的純度９９％超で得る。
融点：１０８℃。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例２：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：１−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
ジメチルホルムアミド（８mL）中の、実施例１の工程Ａで得られた生成物（２．０４２ｇ；８．８４mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１．０９１ｇ；９．７２４mmol）、次に、５分後、トシルクロリド（１．６８４ｇ；８．８４mmol）を加える。６時間攪拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：３０／７０〜７０／３０）により精製して、所望の生成物（１．９４ｇ；５７％）を固体の形態で得る。
融点：１１５〜１１８℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)); 7.78(d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.7(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.62(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.53(d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.34(d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.14(dd, J = 9.0及び2.3 Hz, 1H); 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H); 3.93(s, 3H); 3.67(s, 2H); 2.47(s, 3H); 2.24(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.4(s); 146.9(s); 145.5(s); 135.1(s); 133.2(s); 130.0(2 x d); 129.9(d); 129.1(d); 128.6(2 x d); 127.8(s); 125.7(s); 118.5(d); 117.9(d); 104.5(d); 55.3(q); 54.2(t); 45.6(2 x q); 21.9(q).
工程Ｂ：１−（シアノメチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
ジメチルホルムアミド（８mL）中の上記工程Ａの生成物（１．５ｇ；９．９mmol）の溶液に、ヨードメタン（２６７μL；４．２９mmol）を加える。周囲温度で４時間攪拌後、シアン化カリウム（３０４mg；４．６８mmol）を加える。溶液を、１６時間より長く撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水で、そしてブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去して、粗生成物を得て、これを次にシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ４０／６０）で精製して、所望の生成物（１．２７６ｇ；８９％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.77(d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.75(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.69(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22-7.15(m, 2H); 7.01(d, J = 8.9 Hz, 1H); 3.98(s, 2H); 3.95(s, 3H); 2.45(s, 3H).
工程Ｃ：１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
上記工程Ｂの生成物（５４mg；０．１４７mmol）、塩化ニッケル六水和物（３５mg；０．１４７mmol）、ジクロロメタン（１．５mL）及びメタノール（１．５mL）を、密閉フラスコに導入する。次にその溶液にアルゴンを５分間泡立て入れて、次に水素化ホウ素ナトリウム（１００mg；２．９４mmol）を少しずつ注意深く加える。アルゴン下、周囲温度で３０分間撹拌後、水を加える。１５分間撹拌後、混合物をCeliteで濾過し、次にジクロロメタンで洗浄する。有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物を、周囲温度で撹拌しながら３０分間、無水酢酸（１mL）及び酢酸ナトリウム（５０mg）の存在下に置く。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３の希釈溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去して、粗生成物を得て、これを次にシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）で精製し、所望の生成物（２４mg；４０％）を固体の形態で得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.81(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.55(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.14(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 6.89(d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.97(m, 1H); 4.01(s, 3H); 3.53-3.46(m, 2H); 3.22-3.17(m, 2H); 2.46(s, 3H); 1.95(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 170.9(s); 158.9(s); 146.4(s); 145.7(s); 134.6(s); 133.3(s); 130.1(2 x d); 130.0(d); 128.5(2 x d); 128.2(d); 127.7(s); 126.2(s); 119.2(d); 117.8(d); 103.3(d); 55.8(q); 39.4(t); 26.4(t); 23.4(q); 21.9(q).
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｃの生成物（８３mg；０．２mmol）、塩化ニッケル（２６mg；０．２mmol）及びメタノール（４mL）を、密閉フラスコに導入する。次にその溶液に、アルゴンを５分間泡立て入れ、次に水素化ホウ素ナトリウム（１３６mg；４mmol）を少しずつ注意深く加える。アルゴン下、周囲温度で３０分間撹拌後、混合物をCeliteで濾過し、次にそれを、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（３９mg；８０％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例３：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：８−メトキシナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オン
水（８０mL）中の８５％水酸化カリウム（２．７６ｇ；４０mmol）及び７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（６．９６ｇ；４０mmol）の水溶液を、周囲温度で、グリオキサルの溶液（水中４０％；２８mL；２４０mmol）に滴下する。３時間撹拌後、白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄する。得られた固体（８−メトキシ−１，２−ジヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−１，２−ジオール）を、１，２−ジクロロエタン（１６０mL）に溶解し、次に３M ＨＣｌ水溶液（３００mL）を加える。その不均質な混合物を、激しく撹拌しながら５０℃で加熱する。１．５時間後、すべての固体が溶解し、２つの相が分離する。有機相を回収し、溶媒を留去する。粗生成物をトルエンとの共沸蒸留により乾燥させ、標記生成物（８．６９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用する。
1 H NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.88(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.85(d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.28(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.12-7.06(m, 2H); 4.15(s, 2H); 3.89(s, 3H).
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド
上記工程Ａの生成物（１．９７６ｇ；９．２３mmol）及びジベンジルアミン（４mL；２０．３mmol）を、フラスコに導入し、次に１２０℃で２時間加熱する。冷却後、残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈する。２M ＨＣｌ水溶液を加えると、ジベンジルアミン塩酸塩が沈澱し、これを次にCeliteで濾別する。有機相を、２M ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ３０／７０）により精製して、所望の生成物（２．８８ｇ；７６％）を固体の形態で得る。
融点：１５５〜１５７℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 9.85(bs, 1H); 7.66(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.4-7.24(m, 6H); 7.18-7.14(m, 4H); 7.08(d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.95-6.91(m, 2H); 4.72(s, 2H); 4.64(s, 2H); 4.21(s, 2H); 3.55(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 174.6(s); 158.6(s); 155.8(s); 136.4(s); 135.5(s); 134.1(s); 130.6(d); 129.3(d); 129.2(2 x d); 128.9(2 x d); 128.4(2 x d); 128.1(d); 127.8(d); 126.4(2 x d); 124.6(s); 117.5(d); 114.9(d); 111.5(s); 101.2(d); 55.9(q); 50.8(t); 49.0(t); 31.5(t).
工程Ｃ：１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−オール
テトラヒドロフラン（１．７mL；１．７mmol）中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１M溶液を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の上記工程Ｂの生成物（２３０mg；０．５６mmol）の溶液に加える。混合物を２時間還流加熱し、次に２M ＨＣｌ水溶液（１０mL）を加える。一晩撹拌後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えて、中性ｐＨにし、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ３０／７０）により精製して、所望の生成物（１５０mg；７２％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 12.09(bs, 1H); 7.69(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.44-7.26(m, 10H); 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.12(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.0(dd, J = 8.8及び2.4 Hz, 1H); 3.93(s, 3H); 3.79(s, 4H); 3.21-3.18(m, 2H); 3.01-2.98(m, 2H).
工程Ｄ：１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
トリフル酸無水物（１３５μＬ；０．８０１mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の上記工程Ｃの生成物（３０３mg；０．７６３mmol）の溶液に、０℃で加える。その温度で２時間攪拌後、溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテル／半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に溶解する。分離後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル １０／９０）により精製して、所望の生成物（３０６mg；７６％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.69(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.44-7.4(m, 4H); 7.35-7.22(m, 7H); 7.15(dd, J = 8.9及び2.3 Hz, 1H); 6.99(d, J = 2.3 Hz, 1H); 3.78(s, 4H); 3.6(s, 3H); 3.43-3.37(m, 2H); 2.91-2.86(m, 2H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.9(s); 146.1(s); 139.8(2 x s); 134.3(s); 130.3(d); 128.7(4 x d); 128.6(d); 128.3(4 x d); 128.1(s); 127.4(s); 127.0(2 x d); 119.5(d); 118.7(s, JC-F = 318 Hz); 116.8(d); 102.8(d); 58.3(2 x t); 55.3(q); 52.5(t); 24.6(t).
工程Ｅ：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エタンアミン
上記工程Ｄの生成物（１３０mg；０．２５mmol）、酢酸パラジウム（５．６mg；０．０２５mmol）、トリフェニルホスフィン（２０mg；０．０７５mmol）、ギ酸アンモニウム（１４２mg；２．２５mmol）及びジメチルホルムアミド（１mL）を、フラスコに導入する。６０℃で１６時間攪拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル １０／９０）により精製して、標記生成物を白色の固体の形態（９３mg；９８％）で得る。
融点：９２〜９３℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(m, 1H); 7.43-7.39(m, 4H); 7.35-7.22(m, 8H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 7.05(d, J = 2.4 Hz, 1H); 3.76(s, 4H); 3.67(s, 3H); 3.29-3.23(m, 2H); 2.92-2.86(m, 2H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 157.6(s); 139.9(2 x s); 135.3(s); 133.2(s); 130.3(d); 129.3(s); 128.7(4 x d); 128.3(4 x d); 127.3(d); 127.0(2 x d); 126.5(d); 123.3(d); 118.2(d); 102.2(d); 58.6(2 t); 55.2(q); 54.2(t); 31.5(t).
工程Ｆ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｅの生成物（６６mg；０．１７３mmol）、水酸化パラジウム担持炭（２０％Ｐｄ、水分６０％；１０mg）、エタノール（２mL）及び酢酸エチル（２mL）を、オートクレーブ内に置くフラスコに導入する。オートクレーブを加圧水素（５ｂａｒ）で満たし、混合物を３０時間撹拌する。溶液を、次にCeliteで濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を留去する。その粗反応生成物に、無水酢酸（５００μＬ）及び酢酸ナトリウム（１００mg）を加える。４時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を、２M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、所望の生成物（４１mg；９８％）を純粋な状態で得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)): 8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)): 173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例４：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシナフタレン−２−オール
実施例３の工程Ａで得られた生成物（８．９６ｇ；４０mmol）を、テトラヒドロフラン（１６０mL）中に溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（１．５２；４０mmol）を、数回に分けて、窒素流下、０℃で加える。混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、次に、酢酸エチル次に水を加えて、反応を０℃で停止する。１M 硫酸水溶液（８０mL）を加える。１時間撹拌後、その不均質な混合物をCeliteで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。デカント及び分離後、有機相を水、次にブラインで洗浄する。溶液を、シリカの薄層を通して再び濾過し、溶媒を留去して、さらに精製することなく、標記生成物（８．２１ｇ；７−メトキシ−ナフタレン−２−オールから出発して９４％）を得る。
1 H NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.6(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.25(d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.9(dd, J = 8.8及び2.4 Hz, 1H); 3.9(s, 3H); 3.79-3.73(m, 2H); 3.31-3.25(m, 2H).
工程Ｂ：７−メトキシ−１−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
上記工程Ａの生成物（４３６mg；２mmol）、ジクロロメタン（１０mL）、トリエチルアミン（６７０μL；４．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２mg；０．１mmol）を、フラスコに導入する。０℃に冷却後、トシルクロリド（８００mg；４mmol）を一度に加え、溶液を、０℃で２時間、次に周囲温度で１４時間撹拌する。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル及び水に溶解する。有機画分を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：２０／８０〜３０／７０）により精製して、標記生成物（７２８mg；６９％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.78(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.69(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.59(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.26(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.23(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 7.03(d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.2(t, J = 7.7 Hz, 2H); 3.94(s, 3H); 3.34(d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.47(s, 3H); 2.39(s, 3H).
工程Ｃ：１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
上記工程Ｂの生成物（１２４mg；０．２３６mmol）、アセトニトリル（１mL）及び３５％アンモニア水溶液（１mL）を、密閉フラスコに導入する。フラスコを１１０℃で加熱した水浴に置き、溶液を、３．５時間撹拌する。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、希釈ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を無水酢酸（１mL）に溶解し、次に酢酸ナトリウム（３００mg）を加える。１４時間攪拌後、混合物を希釈ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐ。３０分間撹拌後、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、標記生成物（８４mg；８６％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.81(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.55(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.14(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 6.89(d, 8.9 Hz, 1H); 5.97(m, 1H); 4.01(s, 3H); 3.53-3.46(m, 2H); 3.22-3.17(m, 2H); 2.46(s, 3H); 1.95(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 170.9(s); 158.9(s); 146.4(s); 145.7(s); 134.6(s); 133.3(s); 130.1(2 x d); 130.0(d); 128.5(2 x d); 128.2(d); 127.7(s); 126.2(s); 119.2(d); 117.8(d); 103.3(d); 55.8(q); 39.4(t); 26.4(t); 23.4(q); 21.9(q).
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｃの生成物を出発試薬として用いて、実施例２の工程Ｄに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)): 8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.20(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例５：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：７−メトキシ−１−｛２−［（プロピルスルホニル）オキシ］エチル｝ナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート
実施例４の工程Ａで得られた生成物（２．４５ｇ；１１．２３８mmol）を、ジクロロメタン（６０mL）に溶解し、次にトリエチルアミン（３．７mL；２６．４mmol）を加える。０℃に冷却後、ｎ−プロピルスルホニルクロリド（２．８mL；２４．６mmol）を滴下する。周囲温度で２時間攪拌後、溶媒を留去する。得られた残留物をジエチルエーテル及び水に溶解する。分離後、有機相を希釈ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル２０／８０）により精製して標記生成物を固体の形態（３．３３５ｇ；７−メトキシ−ナフタレン−２−オールから出発して３工程で６６％）で得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(m, 2H); 7.37(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.31(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.17(dd, J = 9.0及び2.4 Hz, 1H); 4.48(t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.96(s, 3H); 3.6(t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.45-3.4(m, 2H); 3.04-2.98(m, 2H); 2.1(m, 2H); 1.8(m, 2H); 1.17(t, J = 7.3 Hz, 3H); 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程Ｂ：１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート
上記工程Ａの生成物（５３２mg；１．２３７mmol）、アセトニトリル（１８mL）及び３５％アンモニア水溶液（１８mL）を、密閉フラスコに導入する。次に混合物を、１１０℃で３時間加熱した水浴に置く。次に、減圧下、エタノールとの共沸蒸留を行いながら、溶媒を留去する。粗生成物を無水酢酸（５mL）に溶解し、その後、酢酸ナトリウム（５００mg）を加える。１時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぐ。１５分間撹拌後、２つの相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機画分を合わせ、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、標記生成物（２８９mg；６４％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.27(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.16(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 5.95(m, 1H); 4.02(s, 3H); 3.62-3.54(m, 2H); 3.43-3.32(m, 2H); 2.09(m, 2H); 1.17(t, J = 7.4 Hz, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 170.9(s); 159.0(s); 145.6(s); 134.7(s); 130.2(d); 128.6(d); 127.7(s); 126.0(s); 119.2(d); 118.1(d); 103.3(d); 55.9(q); 53.6(t); 39.4(t); 26.5(t); 23.4(q); 17.6(t); 13.1(q).
工程Ｃ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｂの生成物（３２７mg；０．８９６mmol）、酢酸アンモニウム（１．１９ｇ；１５．５４mmol）、１０％パラジウム担持炭（９５mg；０．０９mmol）、エタノール（３mL）及び粉末マグネシウム（８３mg；３．５８４mmol）を、フラスコに導入する。１６時間攪拌後、その不均質な混合物をCeliteで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して標記生成物（１９０mg；８７％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例６：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：１−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート
実施例５の工程Ａで得られた生成物（２４０mg；０．５５８mmol）、炭酸カリウム（２３１mg；１．６７４mmol）、スクシンイミド（６６mg；０．６７mmol）及びジメチルホルムアミド（２mL）を、フラスコに導入する。１００℃で１６時間攪拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、希釈ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ７０／３０）により精製して、標記生成物（１２３mg；５７％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.74(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.7(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.6(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.38(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.16(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 4.05(s, 3H); 3.86-3.8(m, 2H); 3.58-3.52(m, 2H); 3.33-3.27(m, 2H); 2.72(s, 4H); 2.14(m, 2H); 1.2(t, J = 7.5 Hz, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 177.3(2 x s); 159.1(s); 145.3(s); 134.4(s); 130.4(d); 128.8(d); 127.7(s); 124.2(s); 119.2(d); 118.4(d); 102.4(d); 55.8(q); 53.5(t); 37.7(t); 28.4(2 x t); 24.7(t); 17.5(t); 13.1(q).
工程Ｂ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ａの生成物（６５mg；０．１６mmol）、酢酸アンモニウム（２４０mg；３．１２mmol）、１０％パラジウム担持炭（１６．５mg；０．０１６mmol）、メタノール（０．７mL）及び粉末マグネシウム（８mg；０．３６mmol）を一度に（ina single portion）を、フラスコに導入する。３０℃で１２時間攪拌後、その不均質な混合物をCeliteで濾過し、次に酢酸エチルで洗浄する。溶媒を留去後、粗生成物を、密閉管中のエタノール（２mL）に溶解し、次に水酸化ナトリウム水溶液（１８０mg；水１mL中４．５mmol）を加える。次に混合物を無水酢酸（５mL）で希釈し、酢酸ナトリウム（５００mg）を導入する。１時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぐ。１５分間撹拌後、２つの相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機画分を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒が留去された後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、標記生成物（１４．４mg；３７％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)): 173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例７：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
テトラヒドロフラン（２．５mL）中の、実施例４の工程Ａで得られた生成物（１０９mg；０．５mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５６．４mg；０．５mmol）を、次に、５分後、トシルクロリド（９５mg；０．５mmol）を０℃で加える。３時間撹拌後、溶液を周囲温度に戻るにまかせ、１５時間より長く撹拌する。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ５０／５０）により精製して、８８：１２の比率の２つのジアステレオ異性体（１１６mg；６２％）の混合物を得る。その混合物を、他の精製を一切することなく、そのまま用いる。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.83(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.71(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.59(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.29(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.15(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 7.04(d, J = 9.1 Hz, 1H); 3.91(s, 3H); 3.87(t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.23(t, J = 7.1 Hz, 2H); 2.46(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.6(s); 146.7(s); 145.7(s); 134.5(s); 133.3(s); 130.3(d); 130.1(2 x d); 128.5(2 x d); 128.2(d); 127.8(s); 125.7(s); 118.5(d); 118.3(d); 103.4(d); 62.1(t); 55.5(q); 29.7(t); 21.9(q).
工程Ｂ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール
上記工程Ａで得るジアステレオ異性体の混合物（８０mg；適切な異性体０．１７６mmol）、塩化ニッケル六水和物（５１mg；０．２１５mmol）、ジクロロメタン（２mL）及びメタノール（２mL）を、密閉フラスコに導入する。次に溶液にアルゴンを５分間泡立て入れ、次に水素化ホウ素ナトリウム（１４６mg；４．３mmol）を少しずつ注意深く加える。アルゴン下、周囲温度で１時間撹拌後、希釈ＨＣｌ水溶液を加える。４時間攪拌後、混合物をCeliteで濾過し、エタノールで洗浄する。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ４０／６０）により精製して、標記生成物（２２mg；６２％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.3-7.21(m, 3H); 7.13(dd, J = 9.1及び2.6 Hz, 1H); 3.93(t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.88(s, 3H); 3.24(d, J = 6.7 Hz, 2H); 1.99(bs, 1H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 157.8(s); 133.2(s); 133.0(s); 130.4(d); 129.4(s); 127.7(d); 127.1(d); 123.3(d); 118.1(d); 102.5(d); 62.7(t); 55.4(q); 36.4(t).
質量分析(ESI; m/z(%)): 202(29) [M] +・ ; 171(100).
工程Ｃ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチルメタンスルホナート
ジクロロメタン（７mL）中の上記工程Ｂの生成物（２７５mg；１．３６１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２２７μL；１．６３３mmol）及びメシルスルホニルクロリド（１１６μL；１．４９８mmol）を０℃で加える。１時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル及び水に溶解する。分離後、有機相を水及びブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去して、その他の追加的な精製を一切行うことなく、清澄な所望の生成物（３５６mg；９３％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31-7.21(m, 3H); 7.13(dd, J = 9.1及び2.5 Hz, 1H); 4.47(t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.92(s, 3H); 3.45(d, J = 7.4 Hz, 2H); 2.77(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.2(s); 133.0(s); 133.0(s); 130.6(s); 130.4(d); 129.3(s); 128.0(d); 127.7(d); 123.2(d); 118.4(d); 101.9(d); 67.9(t); 55.5(q); 37.4(q); 33.3(t).
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｃの生成物（３５６mg；１．２７１mmol）、アセトニトリル（７mL）及び３５％アンモニア水溶液（５mL）を、フラスコに導入する。そのフラスコを１１０℃に加熱した水浴に置き、そして溶液を３時間撹拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、２M 水酸化ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、酢酸ナトリウム（５００mg）の存在下、粗生成物を無水酢酸（２mL）に溶解する。１時間撹拌後、水及び酢酸エチルを加え、１５分間撹拌後、有機相を２M 水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去し、次に得られた粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、標記生成物（２３０mg；７４％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)): 8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)): 173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例８：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：２−（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド
７N メタノールアンモニア溶液（１０mL；７０mmol）及び実施例３の工程Ａで得られた生成物（１．５ｇ；７mmol）を、密閉フラスコに導入する。１００℃で１８時間攪拌後、溶媒を留去して、粗標記生成物（１．５８ｇ；９８％）を得て、これをその他の追加的な精製を一切することなく直接用いる。
1 H NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 300.13 MHz, δ (ppm)) : 9.87(bs, 1H); 7.68(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.36(bs, 1H); 7.18(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.01(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.01(bs, 1H); 6.94(dd, J = 9.0及び2.4 Hz, 1H); 3.84(s, 3H); 3.79(s, 2H).
工程Ｂ：１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルアセタート
水素化アルミニウムリチウム（３９６mg；１０．４３２mmol）を、テトラヒドロフラン（２５mL）中の上記工程Ａの生成物（１．２０５ｇ；５．２１６mmol）の懸濁液に加える。８時間還流撹拌後、混合物を０℃に冷却し、水（４０mL）、次にクエン酸（１０ｇ）を加える。１４時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて混合物を中性化し、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。蒸発後、粗生成物（８０２mg）を、酢酸ナトリウム（５００mg）の存在下、無水酢酸（３mL）に溶解する。混合物を、１６時間撹拌し、次に希釈ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐ。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール、勾配：１００／０〜９５／５）により精製して、標記生成物を白色の固体の形態（３３７mg；２１％）で得る。
融点：１４９−１５１℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.42(d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.14(dd, J = 8.8及び2.2 Hz, 1H); 7.01(d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.75(bs, 1H); 3.97(s, 3H); 3.52(m, 2H); 3.19(t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.39(s, 3H); 1.9(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 170.7(s); 170.6(s); 158.6(s); 147.5(s); 134.3(s); 130.3(d); 128.2(d); 127.5(s); 124.1(s); 119.0(d); 118.2(d); 102.9(d); 55.6(q); 39.1(t); 25.9(t); 23.4(q); 21.1(q).
工程Ｃ：１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
上記工程Ｂの生成物（２３０mg；０．７６４mmol）を、無水エタノール（１０mL）中の水酸化ナトリウム（６１mg；１．５２８mmol）の溶液に加える。１時間撹拌後、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル／希釈塩酸水溶液の混合物に溶解する。分離後、有機相を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、トリエチルアミン（１５０μL；２．４７mmol）及びトシルクロリド（１７４mg；０．９１７mmol）の存在下、粗生成物をジクロロメタン（４mL）に溶解する。周囲温度で１６時間攪拌後、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル及び水に溶解する。分離後、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、標記生成物（２６１mg；８３％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.81(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.55(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.14(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 6.89(d, 8.9 Hz, 1H); 5.97(m, 1H); 4.01(s, 3H); 3.53-3.46(m, 2H); 3.22-3.17(m, 2H); 2.46(s, 3H); 1.95(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 170.9(s); 158.9(s); 146.4(s); 145.7(s); 134.6(s); 133.3(s); 130.1(2 x d); 130.0(d); 128.5(2 x d); 128.2(d); 127.7(s); 126.2(s); 119.2(d); 117.8(d); 103.3(d); 55.8(q); 39.4(t); 26.4(t); 23.4(q); 21.9(q).
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｃの生成物を出発試薬として用いて、実施例２の工程Ｄに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例９：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％；７８mg；１．９５３mmol）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の実施例８の工程Ａで得られた生成物（３７６mg；１．６２８mmol）の溶液に、０℃で加える。３０分間撹拌後、トシルクロリド（３４１mg；１．７９mmol）を一度に導入する。２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に水で２回そしてブラインで２回洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン ３０／７０）により精製して、標記生成物を白色の固体（２６０mg；４０％）の形態で得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.89(d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.72(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.66(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.4(d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.37(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.17(dd, J = 9.0及び2.4 Hz, 1H); 7.01(d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.02(bs, 1H); 5.48(bs, 1H); 3.93(s, 2H); 3.91(s, 3H); 2.50(s, 3H).
工程Ｂ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド
上記工程Ａで得た生成物（５０mg；０．１３mmol）、塩化ニッケル六水和物（３１mg；０．１３mmol）、ジクロロメタン（１．３mL）及びメタノール（１．３mL）を、密閉フラスコに導入する。次にアルゴンを、溶液に５分間泡立て入れ、次に水素化ホウ素ナトリウム（８８mg；２．６mmol）を少しずつ注意深く加える。アルゴン下、周囲温度で１時間撹拌後、水を加える。１５分間撹拌後、混合物をCeliteで濾過し、次にジクロロメタン及び酢酸エチルで洗浄する。有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、標記生成物（８mg；２９％）を得る。
1 H NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.84(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.62(bs, 1H); 7.41-7.36(m, 2H); 7.28(dd, J = 8.0及び7.1 Hz, 1H); 7.18(dd, J = 9.0及び2.4 Hz, 1H); 7.02(bs, 1H); 3.88(s, 3H); 3.82(s, 2H).
13 C NMR 分光分析(DMSO-d 6 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 172.3(s); 157.3(s); 133.2(s); 131.8(s); 130.0(d); 128.7(s); 128.4(d); 126.7(d); 123.1(d); 117.7(d); 103.4(d); 55.2(q); 40.2(t).
工程Ｃ：（７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
上記工程Ｂの生成物を出発試薬として用いて、特許明細書ＥＰ０４４７２８５の調製１の工程Ｆに記載のプロトコルに従って、標記生成物を得る。
融点：８６〜８７℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.78(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.77(d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.52(d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.32(dd, J = 7.8及び7.1 Hz, 1H); 7.21(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 7.03(d, J= 2.4 Hz, 1H); 4.0(s, 2H); 3.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.5(s); 132.0(s); 130.6(d); 129.1(s); 128.8(d); 127.1(d); 124.4(s); 123.2(d); 118.8(d); 117.7(s); 101,3(d); 55.4(q); 21.9(t).
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｃの生成物を用いて、実施例１の工程Ｅに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
融点：１０８℃。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例１０：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：２−メトキシ−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ナフタレン
アセトン（３３mL）中の７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（５．８６５ｇ；３３．７１mmol）及び炭酸カリウム（１３．９６ｇ；１０１．１２mmol）の溶液に、臭化アリル（４．４mL；５０．５６mmol）を加える。６５℃で１６時間撹拌後、混合物を周囲温度に冷却し、水（６０mL）を加える。３時間攪拌後、生成物を酢酸エチルで３回抽出する。有機画分を合わせ、水で２回、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去して、粗生成物（７．９６３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いる。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.67(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.08-6.99(m, 3H); 6.13(m, 1H); 5.48(m, 1H); 5.34(m, 1H); 4.65(m, 1H); 3.92(s, 3H).
工程Ｂ：７−メトキシ−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ナフタレン−２−オール
フラスコを用いて、上記工程Ａの生成物（７．９６３ｇ；３３．７１mmol）を、２００℃に加熱した水浴に２．５時間に置く。冷却後、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接用いる。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.69(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.6(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.2(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.03(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 6.95(d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.08(m, 1H); 5.28(s, 1H); 5.14(m, 1H); 5.1(m, 1H); 3.93(s, 3H); 3.8(m, 1H).
工程Ｃ：７−メトキシ−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
トリエチルアミン（１．９５mL；１４．０２mmol）及びトシルクロリド（２．２３ｇ；１１．６８mmol）を、ジクロロメタン（２２mL）中の上記工程Ｂの生成物（２．５ｇ；１１．６８mmol）の溶液に加える。周囲温度で１６時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル及び水に溶解する。分離後、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：１０／９０〜２０／８０）により精製して、標記生成物（３．７９ｇ；８８％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.8(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.71(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.6(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.33(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.24(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.14(dd, J = 8.9及び2.5 Hz); 7.1(d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.79(m, 1H); 5.02-4.95(m, 2H); 3.88(s, 3H); 3.68(d, J = 5.9 Hz, 2H); 2.46(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.3(s); 146.1(s); 145.5(s); 135.5(d); 134.4(s); 133.3(s); 130.1(d); 130.0(2 x d); 128.5(2 x d); 128.0(d); 127.7(s); 126.6(s); 118.5(d); 118.4(d); 116.1(t); 103.9(d); 55.4(q); 30.5(t); 21.8(q).
工程Ｄ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
４−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物（１．６６６ｇ；１２．３５mmol）及び四酸化オスミウム（水中４％；６５３μL；０．０１mmol）を、アセトン（４０mL）及び脱イオン水（１０mL）中の上記工程Ｃの生成物（３．７８６ｇ；１０．２９mmol）の溶液に加える。周囲温度で２０時間撹拌後、ナトリウムチオスルファート五水和物（１ｇ）を加える。さらに１時間撹拌後、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル）して、標記生成物を白色の固体（３．６１７ｇ；８７％）の形態で得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.81(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.69(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.58(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.13(dd, J = 9.0及び2.4、1H); 7.02(d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.01(m, 1H); 3.88(s, 3H); 3.63-3.47(m, 2H); 3.11(d, J = 7.0 Hz, 2H); 2.9(bs, 1H); 2.62(bs, 1H); 2.44(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.6(s); 146.8(s); 145.8(s); 134.6(s); 133.1(s); 130.2(d); 130.1(2 x d); 128.4(2 x d); 128.3(d); 127.7(s); 125.4(s); 118.6(d); 118.0(d); 103.6(d); 72.0(d); 65.8(t); 55.5(q); 30.1(t); 21.8(q).
工程Ｅ：７−メトキシ−１−（２−オキソエチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
過ヨウ素酸ナトリウム（７８５mg；３．６７１mmol）及び２M ＨＣｌ水溶液（１．８mL）を、テトラヒドロフラン（１２mL）及び水（３mL）中の上記工程Ｄの生成物（１．２３ｇ；３．０６mmol）の溶液に加える。３０分間後、混合物を希釈ＮａＨＣＯ３水溶液で中性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出する。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去して、標記生成物を清澄な白色の固体（１．１３ｇ；１００％）の形態で得て、これを次の工程で直接用いる。
融点：１０１〜１０３℃。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 9.43(t, J = 2.6 Hz, 1H); 7.78(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.17(dd, J = 8.9及び2.4 Hz, 1H); 7.04(d, J = 8.9 Hz, 1H); 6.97(d, J = 2.4 Hz, 1H); 3.98(d, J = 2.6 Hz, 2H); 3.88(s, 3H); 2.46(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 199.2(d); 159.1(s); 146.8(s); 146.0(s); 134.7(s); 132.7(s); 130.4(d); 130.2(2 x d); 129.4(d); 128.6(2 x d); 127.6(s); 120.1(s); 119.1(d); 118.6(d); 102.9(d); 55.5(q); 41.7(t); 21.9(q).
工程Ｆ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール
メタノール（１３mL）中の上記工程Ｅの生成物（９５０mg；２．５６７mmol）の溶液に、アルゴン下、塩化ニッケル（３６６mg；２．８２４mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ；３８．２mmol）を少しずつ加える。１時間撹拌後、混合物を２M ＨＣｌ水溶液（８０mL）で加水分解し、次に酢酸エチルの存在下、３０分間撹拌した。その不均質な溶液をCeliteで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。２つの相を分離し、有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ４０／６０）により精製して、標記生成物を白色の固体（４４２mg；８５％）の形態で得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.3-7.21(m, 3H); 7.13(dd, J = 9.1及び2.6 Hz, 1H); 3.93(t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.88(s, 3H); 3.24(d, J = 6.7 Hz, 2H); 1.99(bs, 1H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 157.8(s); 133.2(s); 133.0(s); 130.4(d); 129.4(s); 127.7(d); 127.1(d); 123.3(d); 118.1(d); 102.5(d); 62.7(t); 55.4(q); 36.4(t).
質量分析(ESI; m/z(%)): 202(29) [M]+・; 171(100).
工程Ｇ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチルメタンスルホナート
上記工程Ｆの生成物を出発試薬として用いて、実施例７の工程Ｃに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31-7.21(m, 3H); 7.13(dd, J = 9.1及び2.5 Hz, 1H); 4.47(t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.92(s, 3H); 3.45(d, J = 7.4 Hz, 2H); 2.77(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.2(s); 133.0(s); 133.0(s); 130.6(s); 130.4(d); 129.3(s); 128.0(d); 127.7(d); 123.2(d); 118.4(d); 101.9(d); 67.9(t); 55.5(q); 37.4(q); 33.3(t).
工程Ｈ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｇの生成物を出発試薬として用いて、実施例７の工程Ｄに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).
実施例１１：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：３−（７−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
実施例１０の工程Ｄで得られる生成物（４４mg；０．１１mmol）、塩化ニッケル（１６mg；０．１２mmol）及びメタノール（１mL）を、アルゴン下、密閉フラスコ中に導入する。次に水素化ホウ素ナトリウム（７４mg；２．１９mmol）を少しずつ注意深く加える。２時間攪拌後、水（１mL）、次に過酸化水素（水中３５％；１mL）を加え、混合物を２時間撹拌した。次にブラインを加え、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去して、さらなる精製を要することなく、清澄な生成物（２２mg；８６％）を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.75(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.68(d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.32-7.23(m, 3H); 7.16(dd, J = 9.1及び2.4 Hz, 1H); 4.11(m, 1H); 3.92(s, 3H); 3.72-3.55(m, 2H); 3.25-3.1(m, 2H); 2.54(bs, 2H、OH).
工程Ｂ：（７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアルデヒド
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナートの代わりに、上記工程Ａの生成物を用いて、実施例１０の工程Ｅに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 9.74(t, J = 2.6 Hz, 1H); 7.74-7.84(m, 2H); 7.38(d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.32(t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.19(dd, J = 9.0 Hz及び2.4 Hz, 1H); 7.1(d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.05(d, J = 2.6 Hz, 2H); 3.92(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 199.85; 158.29; 133.54; 130.44; 129.32; 129.07; 128.23; 126.83; 123.36; 118.63; 102.12; 55.36; 48.83.
工程Ｃ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（３８mg；１mmol）を、エタノール（１mL）中の上記工程Ｂの生成物（２０mg；０．１mmol）の溶液に加える。周囲温度で２時間攪拌後、混合物を２M ＨＣｌ水溶液（２mL）で加水分解し、次に酢酸エチル（１mL）の存在下、３０分間撹拌する。溶液を、酢酸エチルで４回抽出する。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を留去後、粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル ２０／８０）により精製して、標記生成物を白色の固体（１９．８mg；９８％）の形態で得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.3-7.21(m, 3H); 7.13(dd, J = 9.1及び2.6 Hz, 1H); 3.93(t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.88(s, 3H); 3.24(d, J = 6.7 Hz, 2H); 1.99(bs, 1H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 157.8(s); 133.2(s); 133.0(s); 130.4(d); 129.4(s); 127.7(d); 127.1(d); 123.3(d); 118.1(d); 102.5(d); 62.7(t); 55.4(q); 36.4(t).
質量分析(ESI; m/z(%)): 202(29) [M]+・; 171(100).
工程Ｄ：２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチルメタンスルホナート
上記工程Ｃの生成物を出発試薬として用いて、実施例７の工程Ｃに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CDCl 3 , 300.13 MHz, δ (ppm)): 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31-7.21(m, 3H); 7.13(dd, J = 9.1及び2.5 Hz, 1H); 4.47(t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.92(s, 3H); 3.45(d, J = 7.4 Hz, 2H); 2.77(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CDCl 3 , 75.5 MHz, δ (ppm)): 158.2(s); 133.0(s); 133.0(s); 130.6(s); 130.4(d); 129.3(s); 128.0(d); 127.7(d); 123.2(d); 118.4(d); 101.9(d); 67.9(t); 55.5(q); 37.4(q); 33.3(t).
工程Ｅ：Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド
上記工程Ｄの生成物を出発試薬として用いて、実施例７の工程Ｄに記載の方法に従って、標記生成物を得る。
1 H NMR 分光分析(CD 3 OD, 300.13 MHz, δ (ppm)):8.21(bs, 1H); 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2(m, 2H); 7.11(dd, J = 8.9及び2.5 Hz, 1H); 3.96(s, 3H); 3.52-3.44(m, 2H); 3.23-3.18(m, 2H); 1.94(s, 3H).
13 C NMR 分光分析(CD 3 OD, 75.5 MHz, δ (ppm)):173.4(s); 159.4(s); 135.1(s); 134.6(s); 131.2(d); 130.8(s); 128.2(d); 127.9(d); 124.2(d); 119.3(d); 103.2(d); 55.9(q); 41.4(t); 34.2(t); 22.6(q).

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017504580
    で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2017504580
    で示される７−メトキシ−ナフタレン−２−オールを反応に用い、基−ＣＨ２−Ｘ［式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＯ−ＮＨ２基を表す］を、式（ＩＩ）の化合物の１位に導入し、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 2017504580
    ［式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＯ−ＮＨ２基を表す］で示される化合物を得て、その式（ＩＩＩ）の化合物を、芳香族アルコールにおいてスルホニル化反応に付し、その式（ＩＩＩ）の化合物の置換基Ｘを、芳香族アルコールスルホニル化工程の前又は後で、通常の化学反応により改変し、
    式（ＩＶ）：
    Figure 2017504580
    ［式中、Ｘ’は、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ又は（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル基を表し、そしてＲは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＣＦ３又はトリル基を表す］で示される化合物を得て；
    その式（ＩＶ）の化合物を、遷移金属及び還元剤の存在下、脱酸素反応にかけ：
    ― Ｘ’が、基−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３を表す場合、式（Ｉ）の化合物を直接得て、それを固体の形態で単離するか、又は；
    ― 式（Ｖ）：
    Figure 2017504580
    ［式中、Ｘ’’は、−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２又は（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル基を表す］の化合物を得て；
    その式（Ｖ）の化合物を、通常の化学反応に付し、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離する
    ことを特徴とする方法。
  2. 式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、ホルムアルデヒド及びジメチルアミンの作用により、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２を表す］の化合物を得ることにより達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  3. 式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、グリオキサルの作用、続いて還元剤の作用により、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−ＣＨ２−ＯＨを表す］の化合物を得ることにより達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  4. 式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、グリオキサルの作用、続いて式ＮＨＲ’Ｒ’［式中、Ｒ’は、Ｈ又は−ＣＨ２−Ｐｈ基を表す］の化合物の作用により、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−ＣＯ−ＮＨ２又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−Ｐｈ）２を表す］の化合物を得ることにより達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  5. 式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、臭化アリルの作用、続いて、熱転位により、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ２を表す］の化合物を得ることにより達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  6. 式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換において、スルホニル化工程が、スルホニルクロリド、スルホン酸無水物又はスルホンイミドの作用により達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  7. 式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換が、芳香族アルコールのスルホニル化の工程に続く、通常の化学反応による基Ｘ［Ｘは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである］の改変からなることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  8. 式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換が、通常の化学反応による基Ｘ［Ｘは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである］の改変に続く、芳香族アルコールのスルホニル化の工程からなることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  9. 式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、ニッケル及び水素化物の存在下で達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  10. 式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、パラジウム及び二水素の存在下で達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  11. 式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、パラジウム及びアルカリ土類金属の存在下で達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  12. 式（ＩＶ）[式中、Ｘ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３基を表す］の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、ニッケル及び水素化物の存在下で達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  13. 式（ＩＶ）［式中、Ｘ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３基を表す］の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、パラジウム及び二水素の存在下で達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  14. 式（ＩＶ）［式中、Ｘ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３基を表す］の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、パラジウム及びアルカリ土類金属の存在下で達成されることを特徴とする、請求項１記載の、式（１）で示される化合物の工業的合成のための方法。
  15. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
  16. 次の化合物：
    １−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−メトキシナフタレン−２−オール；
    Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
    ２−（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアミド；
    ７−メトキシ−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ナフタレン−２−オール
    より選択される、請求項１５記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
  17. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における、請求項１５又は１６記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用。
  18. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（ＩＶ）の化合物。
  19. 次の化合物：
    １−（シアノメチル）−７−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート；
    １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
    １−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート；
    １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート；
    １−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
    １−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
    ７−メトキシ−１−（２−オキソエチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
    １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
    より選択される、請求項１８記載の式（ＩＶ）の化合物。
  20. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における、請求項１８又は１９記載の式（ＩＶ）の化合物の使用。
  21. 次の化合物：
    １−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
    ３−（７−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
    より選択される、式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（Ｖ）の化合物。
  22. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における、請求項２１記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
  23. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル、７−メトキシ−１−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート、７−メトキシ−１−｛２−［（プロピルスルホニル）オキシ］エチル｝ナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート及び１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルアセタート。
  24. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における、請求項２３記載の（２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル、７−メトキシ−１−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）ナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート、７−メトキシ−１−｛２−［（プロピルスルホニル）オキシ］エチル｝ナフタレン−２−イルプロパン−１−スルホナート及び１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシナフタレン−２−イルアセタートの使用。
  25. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、
    式（ＶＩ）：
    Figure 2017504580
    で示される化合物。
  26. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における、請求項２５記載の式（ＶＩ）の化合物の使用。
  27. 式（Ｉ）で示されるアゴメラチンの合成における、請求項１記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
  28. 式（ＩＩＩ）の化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成のための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、請求項１〜５の一項記載の合成方法により得られることを特徴とする方法。
  29. 式（ＩＶ）の化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成のための方法であって、式（ＩＶ）の化合物が、請求項１〜８の一項記載の合成方法により得られることを特徴とする方法。
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