JP2017505288A - Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体 - Google Patents

Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体 Download PDF

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Abstract

２つの縮合６員環を含む一連の置換ヘテロ芳香族化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害を含む、ヒトの様々な病気の治療及び／又は予防に有益である。

Description

本発明は、一群の縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な２つの縮合６員環を含む置換ヘテロ芳香族化合物に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ、有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の治療における医薬品として有益である。
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの原型的メンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーのすべての公知のメンバーに共通の１つの構造上の特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性及び膜貫通の形態で存在し、異なる機能エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として公知の２つの受容体を介してシグナルを伝達する。
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置に対して承認済みである。すべての現在承認済みの製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。一般的な高分子ＴＮＦα阻害剤としては、抗ＴＮＦα抗体及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が挙げられる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例としては、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片などがある。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
ＴＮＦα自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医学的に著しく重要な一連の状態において役割を果たすと考えられている様々な生理学的及び病理学的機能に関与している（例えば、Ｍ．Ｇ． Ｔａｎｓｅｙ ＆ Ｄ．Ｅ． Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ． Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ． Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７巻、３８２３〜３８３４頁参照）。
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の治療及び／又は予防に有益である。これらの病気は、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害を含む。
さらに、本発明による化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬学的薬剤の探索に用いる薬理学的基準として有用であり得る。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性配位子として有用であり得る。代替実施形態において、本発明の特定の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に用いることができる蛍光コンジュゲートを得るために発蛍光団に結合させるのに有用であり得る。
同時係属国際特許出願国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１４／００９２９５号（２０１４年１月１６日公開）及び国際公開第２０１４／００９２９６号（これも２０１４年１月１６日公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
しかし、現在までに利用可能な従来技術のいずれも、本発明により提供するような精密な構造クラスの縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体を開示又は提案していない。
本発明による化合物は、本明細書で述べる蛍光偏光アッセイで試験するとき、ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。実際、当アッセイで試験するとき、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
本発明による特定の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販のＨＥＫ−２９３由来のレポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本明細書でレポーター遺伝子アッセイとも呼ぶ、ＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験するとき、本発明の特定の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（先のように、当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
Figure 2017505288
（式中、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ａは、Ｃ−Ｒ２又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ−Ｒ３又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ−Ｒ４又はＮを表し、
Ｇは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員ヘテロ芳香環の残基を表し、
Ｅは、共有結合を表し、或いはＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）−を表し、或いはＥは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｑは、共有結合を表し、或いはＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表し、或いはＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｚは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、或いはＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、それらの部分のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に由来する二価ラジカルを表し、
Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｅ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。）
本発明はまた、治療における使用のために、上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための、上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防の方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、方法を提供する。
上記の式（Ｉ）の化合物における基のいずれも場合によって置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。一般的に、そのような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換される。
医薬に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であるものとする。しかし、他の塩は、本発明で用いる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準的原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載されている。本発明で用いる化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明で用いる化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩を含む。さらに、本発明で用いる化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子により形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩及びメグルミン塩を含み得る。
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒を用いて形成させることができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水を用いて形成させることができ、その場合、それらは、水和物である。
本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が結晶性化合物内に限定的な化学量論比で存在する状況を述べるために用いられる。医薬用共結晶の調製は、結晶形の活性医薬成分に修飾を行うことを可能にし、ひいては、その意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させ得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ． Ｗｏｕｔｅｒｓ ＆ Ｌ． Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２参照）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在し得る、共結晶形成剤の一般的な例としては、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドなどがある。
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とする式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の手順は、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
本発明で用いる化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基を含む。一般的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈すべきである。
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含む二価直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を意味する。一般的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンを含む。
適切なＣ２〜６アルケニル基は、ビニル及びアリルを含む。
適切なＣ２〜６アルキニル基は、エチニル、プロパルギル及びブチニルを含む。
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和単環式炭化水素に由来する３〜７個の炭素原子の一価基を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
「Ｃ４〜７シクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように部分不飽和単環式炭化水素に由来する４〜７個の炭素原子の一価基を意味する。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和二環式炭化水素に由来する４〜９個の炭素原子の一価基を意味する。一般的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含む。
「アリール」という用語は、本明細書で用いているように単芳香環又は多縮合芳香環に由来する一価炭素環式芳香族基を意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルを含む。
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価不飽和又は多価不飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられたＣ４〜９ビシクロアルキルに対応する。一般的なヘテロビシクロアルキル基は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］ノナニルを含む。
「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように４〜９個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、２つの環が共通の原子により連結されている飽和二環系を意味する。適切なスピロヘテロシクロアルキル基は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］−ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ−［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いているように、１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられた、単環又は多縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を意味する。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているようにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、一般的にフッ素、塩素又は臭素を含めることを目的としている。
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明で用いる化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体及びジアステレオマーの使用に、またラセミ体を含む、任意の割合のその混合物にまで及ぶと理解すべきである。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の立体異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の互変異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。
式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の原子は、実際にその天然に存在する同位体のどの形態でも存在する可能性があり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在する可能性がある。同様に、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在する可能性がある。
一態様において、本発明は、上に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供し、式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表し、或いはＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｚは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それら基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、それらの部分のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
ｑ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は、上で定義した通りである。
別の態様において、本発明は、上に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン若しくはシアノ、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
ｑ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｙ及びＺは、上で定義した通りである。
一実施形態において、ｑは、ゼロである。別の実施形態において、ｑは、１である。
一実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表す。別の実施形態において、Ａは、Ｎを表す。
一実施形態において、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表す。別の実施形態において、Ｂは、Ｎを表す。
一実施形態において、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。別の実施形態において、Ｄは、Ｎを表す。
第１の実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。
第２の実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、Ｎを表す。
第３の実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。
第４の実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表す。
第５の実施形態において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。
第６の実施形態において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、Ｎを表す。
第７の実施形態において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。
第８の実施形態において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表す。
適切には、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｂ及びＤは、上で定義した通りである。或いはＡは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、上で定義した通りである。
適切には、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、上で定義した通りである。或いはＡは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。
本発明による化合物の特定のサブクラスは、以下の式（ＩＡ−Ａ）、（ＩＡ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｃ）、（ＩＡ−Ｄ）、（ＩＡ−Ｅ）、（ＩＡ−Ｆ）及び（ＩＡ−Ｇ）の化合物を含む。
Figure 2017505288
（式中、ｑ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義した通りである。）
本発明の化合物において、Ｇ部分は、上に示したように６員ヘテロ芳香環の残基を表すものと定義される。このことから、可変部分Ｇは、Ｇを含む環が縮合している６員環の２個の炭素原子と一緒になったとき、上に示したように６員ヘテロ芳香環を表すことを理解すべきである。
適切には、本発明の化合物におけるＧ部分は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される６員ヘテロ芳香環の残基を表す。
第１の実施形態において、本発明の化合物におけるＧ部分は、ピリジン環の残基を表す。
第２の実施形態において、本発明の化合物におけるＧ部分は、ピリダジン環の残基を表す。
第３の実施形態において、本発明の化合物におけるＧ部分は、ピリミジン環の残基を表す。
第４の実施形態において、本発明の化合物におけるＧ部分は、ピラジン環の残基を表す。
第５の実施形態において、本発明の化合物におけるＧ部分は、トリアジン環の残基を表す。
本発明による化合物の特定のサブクラスは、以下の式（ＩＢ−Ａ）、（ＩＢ−Ｂ）、（ＩＢ−Ｃ）、（ＩＢ−Ｄ）、（ＩＢ−Ｅ）、（ＩＢ−Ｆ）、（ＩＢ−Ｇ）、（ＩＢ−Ｈ）、（ＩＢ−Ｊ）、（ＩＢ−Ｋ）及び（ＩＩＢ−Ｌ）の化合物を含む。
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）
本発明による化合物の適切なサブクラスは、上で示した式（ＩＢ−Ｂ）、（ＩＢ−Ｃ）、（ＩＢ−Ｅ）、（ＩＢ−Ｇ）及び（ＩＢ−Ｈ）を含む。
本発明による化合物が場合によって置換された直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を含む場合、その一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。適切には、そのような鎖は、非置換体、一置換体又は二置換体である。一般的に、そのような鎖は、非置換体又は一置換体である。一実施形態において、そのような鎖は、非置換体である。別の実施形態において、そのような鎖は、一置換体である。さらなる実施形態において、そのような鎖は、二置換体である。
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルなどがある。
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の特定の例としては、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルなどがある。
第１の実施形態において、Ｅは、共有結合を表し、それにより、完全体（ｉｎｔｅｇｅｒ）Ｙが６員環に直接結合している。
第２の実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｅは、−Ｏ−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｅは、−Ｓ−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−表す。当実施形態の第６の態様において、Ｅは、−Ｎ（Ｒ５）−を表す。
第３の実施形態において、Ｅは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｅは、場合によって置換されたメチレン（−ＣＨ２−）連結を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｅは、場合によって置換された（メチル）メチレン連結を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｅは、場合によって置換された（エチル）メチレン連結を表す。
概して、Ｅは、共有結合を表す。或いはＥは、−Ｎ（Ｒ５）−を表す。或いはＥは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
一般的に、Ｅは、−Ｎ（Ｒ５）−を表す。或いはＥは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
或いは、Ｅは、−Ｏ−を表す。或いはＥは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
適切には、Ｅは、共有結合を表す。或いはＥは、−Ｎ（Ｒ５）−を表す。或いはＥは、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン又は（エチル）メチレンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
概して、Ｅは、−Ｎ（Ｒ５）−を表す。或いはＥは、メチレン（−ＣＨ２−）又は（メチル）メチレンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
或いは、Ｅは、−Ｏ−を表す。或いはＥは、メチレン（−ＣＨ２−）又は（メチル）メチレンを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、Ｅは、メチレン（−ＣＨ２−）又は（メチル）メチレンを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｅにより表される連結上の一般的な置換基の選択される例としては、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロ−メトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルなどがある。
Ｅにより表される連結上の一般的な置換基の特定の例としては、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルなどがある。
Ｅの一般的意味は、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＯ２ベンジル）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含み、或いはＥは、共有結合を表し得る。さらに、Ｅは、−Ｏ−を表し得る。
Ｅの実例となる意味は、−Ｏ−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。
Ｅの適切な意味は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。
一実施形態において、Ｅは、−ＣＨ２−を表す。
別の実施形態において、Ｅは、−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。当実施形態の特定の態様において、Ｅにより表される−ＣＨ（ＣＨ３）−連結は、（Ｓ）立体化学的配置である。
第１の実施形態において、Ｑは、共有結合を表し、それにより、完全体Ｚが６員環に直接結合している。
第２の実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｑは、−Ｏ−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｑは、−Ｓ−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｑは、Ｓ（Ｏ）２−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｒ６）−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２（ＮＲ６）−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表す。
第３の実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｑは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つのヘテロ原子を含む連結を含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される２つのヘテロ原子を含む連結を含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される３つのヘテロ原子を含む連結を含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む連結を含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
一般的に、Ｑは、共有結合を表す。或いはＱは、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表す。或いはＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
概して、Ｑは、共有結合を表す。或いはＱは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
Ｑにより表される連結上の一般的な置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びアミノなどがある。
Ｑにより表される連結上の一般的な置換基の特定の例としては、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノなどがある。
適切には、Ｑは、共有結合を表す。或いはＱは、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ６）−表す。或いはＱは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＦ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２ＯＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
きわめて適切には、Ｑは、共有結合を表す。或いはＱは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
概して、Ｑは、共有結合を表す。或いはＱは、−ＣＨ２−を表す。
Ｑの特定の意味は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含む。第１の実施形態において、Ｑは、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、Ｑは、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。第３の実施形態において、Ｑは、−ＣＨ２Ｏ−を表す。第４の実施形態において、Ｑは、−ＣＨ２Ｓ−を表す。第５の実施形態において、Ｑは、−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
概して、Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
一般的に、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換アリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換アリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換アリールを表す。
第３の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換ヘテロアリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。
適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、Ｙは、フェニルを表し、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｙ部分に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｙ部分における場合による置換基の実例となる例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びジフルオロメトキシなどがある。追加の例としては、シアノなどがある。
Ｙ部分における場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、シアノ及びジフルオロメトキシなどがある。
Ｙ部分における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチル−スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルなどがある。
Ｙ部分における特定の置換基の実例となる例としては、クロロ、メチル、メトキシ及びジフルオロメトキシなどがある。追加の例としては、シアノなどがある。
Ｙ部分における特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、シアノ及びジフルオロメトキシなどがある。
Ｙの一般的な意味は、ベンゾシクロブテニル、フェニル、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロ−フェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロ−フェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−フルオロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロ−メトキシ）フェニル［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［６−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（アミノ）（クロロ）フェニル（５−アミノ−２−クロロ−フェニルを含む）、メチルチエニル（３−メチルチエン−２−イルを含む）、メチルチアゾリル（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、ジメチルチアゾリル（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む）及びピリジニル（ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）を含む。
Ｙの実例となる意味は、フェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシ−フェニル及び（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む。
Ｙの選択される意味は、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）−フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、メチルスルホニルオキシフェニル、メチルチエニル及びジメチルチアゾリルを含む。
一実施形態において、Ｙは、２，５−ジクロロフェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、フェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、２−クロロフェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、２−メチルフェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、２，５−ジメチルフェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、２−メトキシフェニルを表す。
特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、３−メチルチエン−２−イルを表す。
別の実施形態において、Ｙは、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを表す。
一実施形態において、Ｚは、水素を表す。
別の実施形態において、Ｚは、水素以外である。
選択される実施形態において、Ｚは、水素を表す。或いはＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それら基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、それらの部分のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
さらなる実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、それらの部分のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
適切には、Ｚは、水素を表す。或いはＺは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２を表し、その部分は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、Ｚは、水素を表す。或いはＺは、Ｃ１〜６アルキルを表し、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
一般的に、Ｚは、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。或いはＺは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、チアゾリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、それらの部分のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｚ１部分は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロ−アルキル又はヘテロアリール基に由来する二価ラジカルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。一般的に、Ｚ１部分は、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。Ｚ１部分の一般的な意味は、以下の式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）、（Ｚｊ）及び（Ｚｋ）の基を含む。
Figure 2017505288
式中、
記号＃は、分子の残りの部分へのＺ１部分の結合点を表し、
アステリスク（＊）は、場合による置換基の結合部位を表す。
Ｚ１部分の特定の意味は、上に示した式（Ｚａ）、（Ｚｃ）、（Ｚｅ）（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基を含む。
Ｚ２部分は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。一般的に、Ｚ２は、フェニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｚ、Ｚ１又はＺ２部分に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｚ、Ｚ１又はＺ２部分における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル−アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルなどがある。
Ｚ２の一般的な意味は、フェニル、ヒドロキシフェニル、オキソピロリジニル、ジオキソ−ピロリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニル、（オキソ）オキサゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、メチルチアゾリル、ホルミルチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピリジニルを含む。
Ｚ２の選択される意味は、オキソピロリジニル及び（オキソ）オキサゾリジニルを含む。一実施形態において、Ｚ２は、オキソピロリジニルを表す。別の実施形態において、Ｚ２は、（オキソ）オキサゾリジニルを表す。
Ｚの一般的な意味は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロ−メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）−（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、メチル−スルホニルピリジニル、ジメチルアミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシ−ピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）−ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノ−カルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル−フェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニル−フェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリル−フェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）−（フェニル）ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニル−テトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニル−ピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル及びモルホリニルカルボニルフェニルを含む。
Ｚの特定の意味は、水素、メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル及び（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを含む。
Ｚの選択される意味は、水素及びメチルを含む。
第１の実施形態において、Ｚは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｚは、メチルを表す。第３の実施形態において、Ｚは、メチルスルホニル−フェニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、３−（メチルスルホニル）フェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｚは、４−（メチルスルホニル）フェニルを表す。第４の実施形態において、Ｚは、ピリジニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、ピリジン−４−イルを表す。第５の実施形態において、Ｚは、オキソピロリジニルフェニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第６の実施形態において、Ｚは、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｚは、３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第７の実施形態において、Ｚは、（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、３−（２−オキソ−オキサゾリジニル−３−イル）フェニルを表す。第８の実施形態において、Ｚは、メチルスルホニルピリジニルを表す。
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
一般的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、又はアリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現は、生体系によりカルボン酸部分と類似していると認識され、したがってそれを模倣することができる、或いは生体系によりｉｎ ｖｉｖｏでカルボン酸部分に容易に変換され得る、カルボン酸部分と構造的に異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的なカルボン酸等配電子体の概要がＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に図２５及び２６参照）にＮ．Ａ． Ｍｅａｎｗｅｌｌによって示されている。代替カルボン酸等配電子体がＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２０１２、３巻、５７４〜５７８頁にＮ Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらによって記載されている。Ωにより表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の一般的な例としては、以下の式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基などがある。
Figure 2017505288
Figure 2017505288
（式中、
アステリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
ｎは、ゼロ、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは、上で定義した通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す。）
一実施形態において、ｎは、ゼロである。別の実施形態において、ｎは、１である。さらなる実施形態において、ｎは、２である。
一実施形態において、Ｘは、酸素を表す。別の実施形態において、Ｘは、硫黄を表す。
一実施形態において、Ｒｆは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表す。
一実施形態において、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒｇは、トリフルオロメチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒｇは、−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
一実施形態において、Ｒｈは、水素である。別の実施形態において、Ｒｈは、シアノを表す。さらなる実施形態において、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
一実施形態において、Ｒｊは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
選択される実施形態において、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上で示した式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ連結テトラゾリル部分、特に上で示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｉｉｉ）の部分を表す。
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｘ）の部分を表す。
さらなる実施形態において、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｖ）の部分を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る場合による置換基の一般的な例としては、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルなどがある。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る特定の置換基の一般的な例としては、ヒドロキシイソプロピル及びメチルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
一般的に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
適切には、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
一般的に、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
より一般的には、Ｒ１は、ハロゲンを表す。或いはＲ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、Ｒ１は、水素を表す。或いはＲ１は、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。
第２の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。
第３の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。
第４の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。
第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたエチルを表す。
第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたブチニルを表す。
第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたフェニルを表す。
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。
第１２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。
第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第２０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
第２１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
きわめて適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、ヨード又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシル−ピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチル−ピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］−ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニル−ピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチル−ピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ−［２．４］ヘプタニルピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］−デカニルピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、、Ｒ１は、水素を表す。或いはＲ１は、フェニル又はピリミジニルを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１上の特定の置換基の適切な例としては、ヒドロキシイソプロピル及びメチルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
Ｒ１の選択される意味は、水素、ブロモ、ヨード、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシ−ピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニル−ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノ−ピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシ−ピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニル−ピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシシクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル−ピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシル−ピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチル−ピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）−（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）−アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル−ピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（イソプロピル）−（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）−ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニル−アミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニル−ピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシ−モルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチル−モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニル−ピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］−ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、
（ヒドロキシ）（メチル）−（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、ジオキサ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを含む。
Ｒ１の実例となる意味は、水素、メチルスルホニルフェニル及びヒドロキシイソプロピルピリミジニルを含む。
一般的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−ＯＲａを表す。或いはＲ２は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
適切には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
Ｒ２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
Ｒ２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲａを表す。第５の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。
Ｒ２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。
Ｒ２の適切な意味は、水素及びフルオロを含む。
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ３は、エチルを表す。
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。
適切には、Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
第１の実施形態において、Ｒ５は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
適切には、Ｒ６は、水素、メチル又はエチルを表す。
第１の実施形態において、Ｒ６は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ６は、メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ６は、エチルを表す。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の一般的な例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルなどがある。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルなどがある。
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒａの選択される意味は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソなどがある。
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ及びオキソなどがある。
一実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メトキシエチルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。
Ｒａの特定の意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリル−プロピルを含む。
特定の態様において、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｂの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｂの一般的な意味は、水素及びＣ１〜６アルキルを含む。
実例として、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｂの代表的な意味は、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノなどがある。
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどがある。
Ｒｂの特定の意味は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノ−エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
Ｒｃの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
特定の態様において、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
Ｒｃの代表的な意味は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例としては、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
Ｒｃの特定の意味は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
或いは、−ＮＲｂＲｃ部分は、適切にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し得、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
−ＮＲｂＲｃ部分の特定の意味は、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルを含む。
適切には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｄの適切な意味の選択される例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルなどがあり、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例としては、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノなどがある。
Ｒｄ上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノなどがある。
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換メチル又は置換エチルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒｄは、二置換アリール、例えば、ジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、チアゾリジニル又はオキソ−チアゾリジニルを表す。
Ｒｄの特定の意味の選択される例としては、水素、メチル、アセトキシ−メチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルなどがある。
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルなどがある。
一実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
Ｒｅの選択される意味は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
本発明による化合物の１つのサブクラスは、以下の式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
Figure 2017505288
（式中、
Ｒ１１は、ハロゲン又はシアノを表し、或いはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立に表し、
ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ及びＺは、上で定義した通りである。）
Ｒ１１上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１１上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルなどがある。
一般的に、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
より一般的には、Ｒ１１は、ハロゲンを表す。或いはＲ１１は、アリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、Ｒ１１は、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
第１の実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、ブロモを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、ヨードを表す。
第２の実施形態において、Ｒ１１は、シアノを表す。
第３の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたエチルを表す。
第４の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたブチニルを表す。
第５の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたフェニルを表す。
第６の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
第７の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。
第８の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
第９の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。
第１０の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
第１１の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。
第１２の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
第１３の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたチオモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピペラジニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたチオモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたオキサゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたチアジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたピペリジニル−ピラジニル−を表す。
第１４の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
第１５の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
第１６の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１７の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１８の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
第１９の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
きわめて適切には、Ｒ１１は、ブロモ又はヨードを表し、或いはＲ１１は、エチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル−フェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシル−ピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］−オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニル−ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニル−ピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニル−ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル−ピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニル−ピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ−［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
きわめて適切には、Ｒ１１は、フェニル又はピリミジニルを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ１１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１１上の場合による置換基の適切な例としては、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ１１上の特定の置換基の適切な例としては、ヒドロキシイソプロピル及びメチルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
Ｒ１１の選択される意味は、ブロモ、ヨード、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、
オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、ジオキサ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを含む。
Ｒ１１の実例となる意味は、メチルスルホニルフェニル及びヒドロキシイソプロピルピリミジニルを含む。
一般的に、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ−カルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノ−スルホニル及びジメチルアミノスルホニルを独立に表し得る。
適切には、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、クロロ、メチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを独立に表し得る。
Ｒ１５の一般的な意味は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。
Ｒ１５の適切な意味は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びジフルオロメトキシを含む。
第１の実施形態において、Ｒ１５は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲンを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１５は、フルオロを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１５は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１５は、メチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１５は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１５は、メトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ１５は、トリフルオロメトキシを表す。
Ｒ１５の選択される意味は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。
Ｒ１５の実例となる意味は、水素、クロロ、メチル、メトキシ及びジフルオロメトキシを含む。
Ｒ１６の一般的な意味は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、ジフルオロメトキシ及びアミノを含む。
第１の実施形態において、Ｒ１６は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１６は、ハロゲンを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１６は、フルオロを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１６は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ１６は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、メチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１６は、トリフルオロ−メチルを表す。第６の実施形態において、Ｒ１６は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ１６は、アミノを表す。
Ｒ１６の選択される意味は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロ−メチル、ジフルオロメトキシ及びアミノを含む。
特定の実施形態において、Ｒ１６は、完全体Ｒ１５に対してフェニル環のパラ位に結合している。
上記の式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
Figure 2017505288
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ２２又はＮを表し、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）−アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表し、或いはＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１５及びＲ１６は、上で定義した通りである。）
一実施形態において、Ｖは、Ｃ−Ｒ２２を表す。別の実施形態において、Ｖは、Ｎを表す。
一般的に、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−オキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル又はＣ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニルを表し、或いはＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロヘキシルメチルであり、その基は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアゼパニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、場合によって置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］ノナニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１が場合によって置換された（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］−デカニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
実例として、Ｒ２１は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、メトキシ、カルボキシ−シクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ又はエトキシカルボニル−エチルを表し、或いはＲ２１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］−オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ−［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ２１に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ−（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ−エトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノ−カルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
Ｒ２１上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−アミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニル−エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
一般的に、Ｒ２１は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシ−エチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、フルオロメチル−シクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシ−シクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ−［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリル−アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシ−ピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニル−ピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロ−ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）−（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）−ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）−（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）−ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロ−メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニル−メチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニル−ピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリル−ピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチル−モルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソ−チアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ−［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキサ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル又は（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを表す。
特定の実施形態において、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。
概して、Ｒ２２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
適切には、Ｒ２２は、水素、クロロ又はメチルを表す。
一般的に、Ｒ２２は、水素又はメチルを表す。
一実施形態において、Ｒ２２は、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２２は、クロロを表す。
概して、Ｒ２３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
適切には、Ｒ２３は、水素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシを表す。
一般的に、Ｒ２３は、水素又はメチルを表す。
一実施形態において、Ｒ２３は、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２３は、トリフルオロメチルを表す。追加の実施形態において、Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。
上記の式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
Figure 2017505288
Figure 2017505288
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ６、Ｖ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３及びΩは、上で定義した通りである。）
第１の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
第１の実施形態において、Ｕは、Ｃ（Ｏ）を表す。第２の実施形態において、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２を表す。
概して、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
第１の実施形態において、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態において、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）を表す。第６の実施形態において、Ｗは、Ｎ（Ｒ３１）を表す。第７の実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
一実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ２−を表す。別の実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
一般的に、Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表す。
Ｒ３１の一般的な意味は、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
Ｒ３１の特定の意味は、水素である。
概して、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表す。
一般的に、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
Ｒ３２の一般的な意味は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルを含む。
選択される実施形態において、Ｒ３２は、カルボキシを表す。
概して、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はトリフルオロメチルを表す。
Ｒ３３の選択される意味は、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシを含む。
Ｒ３３の特定の意味は、水素、フルオロ、メチル及びトリフルオロメチルを含む。
第１の実施形態において、Ｒ３３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３３は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ３３は、メチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ３３は、エチルを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態において、Ｒ３３は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ３３は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ３３は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３３は、ヒドロキシメチルを表す。第７の実施形態において、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３３は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ３３は、アミノを表す。第９の実施形態において、Ｒ３３は、カルボキシを表す。
第１の実施形態において、Ｒ３４は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３４は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３４は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ３４は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３４は、フルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ３４は、ヒドロキシを表す。第５の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態において、Ｒ３４は、アミノを表す。第１０の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態において、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−アミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
一般的に、Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
適切には、Ｒ３４は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表す。
Ｒ３４の選択される意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルを含む。
Ｒ３４の特定の意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルを含む。
適切には、Ｒ３４は、水素、フルオロ又はヒドロキシを表す。
上記の式（ＩＩＡ）の化合物の代替サブクラスは、以下の式（ＩＩＭ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
Figure 2017505288
（式中、
ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ２１は、上で定義した通りである。）
式（ＩＩＭ）に特に関連して、完全体Ｗは、適切にはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ３１、とりわけＳ又はＮ−Ｒ３１である。
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例で述べられているそれぞれの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにその共結晶を含む。
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気としては、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害などがある。
炎症性及び自己免疫性障害としては、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異性自己免疫性障害などがある。全身性自己免疫性障害としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節障害、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節型を含む）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群などがある。自己免疫性内分泌障害としては、甲状腺炎などがある。臓器特異性自己免疫性障害としては、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎障害（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路障害（シスプラチン誘発性閉塞性尿路障害を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーヴス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発性不妊、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／又は破壊、線維化障害（様々な種類の肝及び肺線維症）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸促迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェーヌ型筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎同種移植片拒絶反応を含む）などがある。
神経及び神経変性障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんなどがある。
心血管障害としては、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則収縮（例えば、心不全時）及び性的障害（勃起機能不全及び女性性機能不全を含む）などがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、心筋梗塞の処置及び／又は予防にも有用であり得る（Ｊ．Ｊ． Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３、３０９巻、２０４３〜２０４４頁参照）。
代謝障害としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質異常症及び代謝症候群などがある。
眼障害としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞並びに様々な種類のブドウ膜炎及び角膜炎などがある。
急性又は慢性であり得る、腫瘍学的障害としては、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）などがある。がんの特定のカテゴリーは、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）並びに非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の変種としては、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病などがある。リンパ腫の変種としては、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫などがある。非血液系悪性腫瘍の変種としては、前立腺、肺、乳腺、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんなどがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を増大させるためにも用いることができる（Ｆ．Ｖ． Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３巻、２５９０〜２６０３頁参照）。
本発明はまた、上述の本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を１つ又は複数の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻腔内、局所、点眼若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適する形態をとり得る。
経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて通常の手段により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得る。或いは、それらは、使用前に水又は他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製剤として提供することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段により調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含み得る。
経口投与用の調製物は、活性化合物の制御放出を示すように適切に製剤化することができる。
口腔内投与のために、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプル又は多回投与容器、例えば、ガラスバイアル入りの単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとり得、懸濁化、安定化、保存及び／又は分散剤のような製剤化剤を含み得る。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質不含有水を用いて構成するための粉末の形態であり得る。
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としても製剤化することができる。そのような長時間作用性製剤は、埋植又は筋肉内注射により投与することができる。
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を用いることにより、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー製剤の形態で好都合なことに送達することができる。
組成物は、所望の場合、有効成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含み得るパック又は小出し装置で提供することができる。パック又は小出し装置に投与指示書を添付することができる。
局所投与のために、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤として好都合に製剤化することができる。個別の担体は、例えば、鉱油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水などである。或いは、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切なローション剤として製剤化することができる。個別の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水などがある。
点眼のために、本発明に用いる化合物は、殺菌若しくは殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム若しくは酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含む又は含まない滅菌済み等張性ｐＨ調整生理食塩水中微細化懸濁液として好都合に製剤化することができる。或いは、点眼のために、化合物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
直腸投与のために、本発明で用いる化合物は、坐剤として好都合に製剤化することができる。これらは、有効成分を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどがある。
個別の状態の予防又は処置に必要な本発明で用いる化合物の量は、選択される化合物及び処置を受ける患者の状態によって異なる。しかし、一般的に、１日投与量は、経口又は口腔内投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般的に１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻腔内投与又は吸入若しくは吹送による投与については約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にあり得る。
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、メトトレキサート又はプレドニゾロンなどの抗炎症分子と併用投与することができる。
上記の式（ＩＢ−Ａ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＩＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表し、Ｍ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて形成したその環状エステルを表し、或いはＭ１は、Ｈａｌがハロゲン原子、例えば、クロロを表す−ＺｎＨａｌを表す。）の化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
脱離基Ｌ１は、一般的にハロゲン原子、例えば、クロロ若しくはブロモ、又は有機スルホナート誘導体、例えば、トリフルオロメチルスルホナートである。
Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応に用いる遷移金属触媒は、適切には［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体である。反応は、適切には塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。反応は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの環状エーテル中で高温で好都合に行わせる。
或いは、上記の式（ＩＢ−Ａ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）適切な酸化剤の存在下で反応させることを含むスクラウプ反応の変法により調製することができる（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９５３、７巻、５９頁参照）。
上記の式（ＩＢ−Ｂ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＶＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
或いは、式（ＩＢ−Ｂ）の化合物は、Ｃ．Ｓ． Ｃｈｏ ＆ Ｊ．Ｕ． Ｋｉｍ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００７、４８巻、３７７５頁、又はＳ．Ｃ． Ｋｉｍ、Ｂｕｌｌ． Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００５、２６巻、１００１頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
ＥがＣ（Ｏ）を表す式（ＩＢ−Ｂ）の化合物は、Ｙ．Ｔ． Ｒｅｄｄｙ、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、２００８、３８巻、３２０１頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
−Ｑ−Ｚが−ＮＨ２を表す式（ＩＢ−Ｂ）の化合物は、国際公開第２００７／０２２９４６号に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｃ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＶＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
Ｌ１がブロモである式（ＶＩＩ）の中間体は、以下の式（ＶＩＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物を臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドにより処理することにより調製することができる。
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、国際公開第２０１２／１４８８０８号に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。
或いは、上記の式（ＩＢ−Ｃ）の化合物は、Ｄ．Ｅ． Ｍｉｎｔｅｒ ＆ Ｍ．Ａ． Ｒｅ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３巻、２６５３頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｄ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＩＸ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
或いは、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−を表す式（ＩＢ−Ｄ）の化合物は、上記の式（ＩＸ）の化合物をそれぞれ式Ｙ−ＯＨ又はＹ−ＳＨの化合物と一般的に塩基の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
式（ＩＸ）の中間体は、国際公開第２０１３／００３３１５号に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｅ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（Ｘ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
Ｌ１がトリフルオロメチルスルホナートを表す場合、上記の式（Ｘ）の中間体は、以下の式（ＸＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物をトリフラート化剤、例えば、コミンス試薬と反応させることにより調製することができる。
式（ＸＩ）の中間体は、米国特許第４，６２０，０００号又は東ドイツ特許第２５８８０９号に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｆ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＸＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
或いは、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−を表す式（ＩＢ−Ｆ）の化合物は、上記の式（ＸＩＩ）の化合物をそれぞれ式Ｙ−ＯＨ又はＹ−ＳＨの化合物と一般的に塩基の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｎ． Ｌｅ Ｆｕｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４、６０巻、７９８３頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
或いは、ＥがＣ（Ｏ）を表す式（ＩＢ−Ｆ）の化合物は、Ｎ．Ａ． Ａｌ−Ａｗａｄｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７巻、１６０９頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｇ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＸＩＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
Ｌ１がクロロである式（ＸＩＩＩ）の中間体は、以下の式（ＸＩＶ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物をオキシ塩化リンにより処理することにより調製することができる。
式（ＸＩＶ）の中間体は、式Ｚ−Ｑ−ＣＯ２Ｈの化合物を以下の式（ＸＶ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物と反応させることにより調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｈ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）Ｄ． Ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ ＆ Ａ．Ｍ． Ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７７、４８巻、４２３３頁により記載された条件と同様の条件下で反応させることを含む方法により調製することができる。
上記の式（ＸＶＩＩ）の中間体は、Ｊ． Ｊｉ ＆ Ｋ−Ｉ． Ｌｅｅ、Ｊ． Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００５、４９巻、１５０頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
或いは、上記の式（ＩＢ−Ｈ）の化合物は、米国特許出願公開第２００５／０１７６７１７号に記載されている方法と同様の方法、又はＡ． Ｋａｓｃｈｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４９巻、３８１頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｈ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
Ｅが−Ｏ−を表す式（ＩＢ−Ｈ）の化合物は、式Ｙ−ＯＨの化合物を上で定義した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法により調製することができる。反応は、適切には塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルスルホキシド誘導体中で高温で好都合に行わせる。
上記の式（ＩＢ−Ｊ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＸＩＸ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
Ｌ１がクロロである式（ＸＩＸ）の中間体は、以下の式（ＸＸ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物をオキシ塩化リンにより処理することにより調製することができる。
式（ＸＸ）の中間体は、ヒドラジンを以下の式（ＸＸＩ）の化合物
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）と反応させることにより調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｋ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｍ１の化合物を以下の式（ＸＸＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１及びＭ１は、上で定義した通りである。）の化合物と、Ｙ−Ｅ−Ｍ１及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応について上述した条件と同様の条件下で、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により調製することができる。
Ｌ１がクロロである式（ＸＸＩＩ）の中間体は、以下の式（ＸＸＩＩＩ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物をオキシ塩化リンにより処理することにより調製することができる。
−Ｑ−Ｚが−ＮＨ２を表す式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、尿素を以下の式（ＸＸＩＶ）
Figure 2017505288
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＲ１は、上で定義した通りである。）の化合物とＪ．Ａ． Ｓｅｉｊａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２０００、４１巻、２２１５頁により記載された条件と同様の条件下で反応させることにより調製することができる。
或いは、上記の式（ＩＢ−Ｋ）の化合物は、Ｊ． Ｂｅｒｇｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８６、４２巻、３６９７頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
上記の式（ＩＢ−Ｌ）の化合物は、Ｒ． Ｃｅｒｒｉ、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．、１９７９、１６巻、１００５頁、又はＢ． Ｐａｌ、Ｍａｇｙａｒ Ｋｅｍｉａｉ Ｆｏｌｙｏｉｒａｔ、１９７６、８２巻、１６６頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
或いは、上記の式（ＩＢ−Ｌ）の化合物は、適切に置換された縮合１，３，４−ベンゾトリアジン−４−オキシド（Ｋ． Ｐｃｈａｌｅｋ ＆ Ｍ．Ｐ． Ｈａｙ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００６、７１巻、６５３０頁に記載されたように調製された）から開始して、Ｓ．Ｙ． Ｋａｎｇ、Ｂｕｌｌ． Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２０１１、３２巻、２９３８頁により記載された方法と同様の方法により調製することができる。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＶ）の出発物質は、市販されていない場合、当技術分野で周知の標準的方法により調製することができる。
上記の方法のいずれかにより最初に得られた式（Ｉ）のいずれの化合物も適切な場合、その後、当技術分野で公知の技術により式（Ｉ）のさらなる化合物に合成することができることは、理解されよう。例として、Ｅが−Ｃ（Ｏ）−を表す化合物は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により処理することにより、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す対応する化合物に変換することができる。
Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す化合物は、酢酸中で元素状ヨウ素及びホスフィン酸とともに加熱することにより、或いはトリエチルシラン及び酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸、又は三フッ化ホウ素ジエチルエテラートなどのルイス酸とともに加熱することにより、或いはクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムとともに処理することにより、或いは（ｉ）臭化チオニルによる処理、並びに（ｉｉ）それにより得られた生成物の、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボキシラート（ハンチュエステル）及び塩基、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピル−エチルアミンなどの有機塩基の存在下での遷移金属触媒、例えば、（２，２’−ビピリジン）ジクロロ−ルテニウム（ＩＩ）水和物による処理を含む２ステップ法により、Ｅが−ＣＨ２−を表す対応する化合物に変換することができる。
Ｅが−ＣＨ２−を表す化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、ハロゲン化メチル、例えば、ヨウ化メチルにより処理することにより、Ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す対応する化合物に変換することができる。
ヒドロキシ基を含む化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下で適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。ヒドロキシを含む化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含む化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば、二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られたカルボニル含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２ステップ法により対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、一般的にアセトニトリルなどの有機溶媒中で高温で、又は適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で室温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で適切なトシル酸アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドにより処理することにより、メチル化することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な酸塩化物、例えば、塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸により処理することにより、アシル化することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えば、無水メタンスルホン酸により処理することにより、窒素原子がＣ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、メチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
アミノ（−ＮＨ２）により置換された化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニル−アミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換された対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）により置換された化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシにより置換された対応する化合物に変換することができる。
−Ｓ−部分を含む化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。或いは、−Ｓ−部分を含む化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
芳香族性窒素原子を含む化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
ブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又はその適切に置換された類似体により処理することにより、対応する、場合によって置換された２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で高温で好都合に行わせる。
Ｒ１がハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ又はヨードを表す化合物は、適切に置換されたアリール若しくはヘテロアリールボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成したその環状エステルにより処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）二ホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素との反応、及び（ｉｉ）それにより得られた化合物と適切に官能基化されたハロ若しくはトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む２ステップ法により、Ｒ１が場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で好都合に実施される。ステップ（ｉｉ）は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で好都合に実施される。
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す化合物は、適切に置換されたアルキン誘導体、例えば、２−ヒドロキシブタ−３−インとの処理により、Ｒ１が場合によって置換されたＣ２〜６アルキニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的にヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す化合物は、一般的に酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下で適切に置換されたイミダゾール誘導体により処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたイミダゾール−１−イル部分を表す対応する化合物に変換することができる。
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られたアルケニル誘導体の、一般的に水素ガスの雰囲気下での水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムによる処理による、接触水素化を含む２ステップ法により、Ｒ１が２−（メトキシカルボニル）−エチルを表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、一般的に遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で実施される。
一般的に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含む化合物は、一般的に水素ガスの雰囲気下で、場合によって、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムにより処理することによる接触水素化により−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｒ１が６−メトキシピリジン−３−イルを表す化合物は、ピリジン塩酸塩により処理することにより、又は塩酸などの鉱酸とともに加熱することにより、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。同様な方法を用いることにより、Ｒ１が６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す化合物をＲ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す化合物をＲ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す化合物は、一般的に酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下での気体水素による処理による接触水素化により、Ｒ１が２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む化合物は、別法として、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドなどの有機塩基により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどの縮合剤、又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下で適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む化合物は、ニトロメタンにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
ヒドロキシメチル部分を含む化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤により処理することにより、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含む化合物は、テトラプロピルアンモニウムペルルテナートなどの酸化剤により処理することにより、カルボキシ部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、−ＣＨ（ＯＨ）−部分を含む化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤により処理することにより、−Ｃ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｒ１が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す化合物を式Ｒ１−Ｈの適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］と反応させることにより調製することができる。反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのアミノ化リガンド及び塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基の存在下で、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。或いは、反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを用いて行わせることができる。
オキソ部分を含む化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でホスホノ酢酸トリエチルにより処理することにより、エトキシカルボニルメチリデン部分を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｒ２１がエテニルを表す化合物は、Ｒ２１がハロゲン、例えば、クロロを表すの化合物をビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させることにより調製することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行わせる。
Ｒ２１がハロゲン、例えば、クロロを表す化合物は、適切に置換されたシクロアルケニルボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成したその環状エステルにより処理することにより、Ｒ２１が場合によって置換されたＣ４〜７シクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。
Ｒ２１が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している化合物は、Ｒ２１がハロゲン、例えば、クロロを表す化合物を式Ｒ２１−Ｈの適切な化合物［例えば、２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、メチルアゼチジン−３−カルボキシラート、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されたアザスピロアルカン］と場合によって、塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／又は１−メチル−２−ピロリジノン、又はピリジンなどの有機塩基、或いは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
生成物の混合物が本発明による化合物の調製について上述した方法のいずれかにより得られる場合、所望の生成物は、例えば、シリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系とともに用いる分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により適切な段階にそれから分離することができる。
本発明による化合物の上述の調製方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、通常の技術により分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための適切な通常の方法を用いて鏡像異性体の対応する混合物から得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との反応により製造することができる。ジアステレオマーは、次に通常の手段により、例えば、結晶化により分離し、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸により処理することにより、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上述の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的酵素生変換反応、例えば、エステラーゼを用いるエステル加水分解を実施し、次に鏡像異性的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することにより、得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の通常の分離法も中間体又は最終生成物について用いることができる。
上記の合成連鎖のいずれかの実施中、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいことがあり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年及びＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの、通常の保護基により達成することができる。保護基は、後の都合のよい段階において当技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示するものである。
本発明による化合物は、下記の蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、ＴＮＦαに対する蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。さらに、本発明による特定の化合物は、下記のレポーター遺伝子アッセイにおいてＴＮＦα誘導ＮＦ−κＢ活性化を強力に阻害する。
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
下文で「化合物（Ａ）」と呼ぶ１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、国際公開第２０１３／１８６２２９号の例４９９に記載されている手順又はそれと同様の手順により調製することができる。
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。２つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に２０μＬのアリコートを除去し、１２００ＲＲ−６１４０ ＬＣ−ＭＳシステムによるＬＣ−ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が５−及び６−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕを有する、１．４２及び１．５０分の保持時間の２つの近接して溶出したピークを示した。２．２１分の保持時間のさらなるピークは、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応の５（−６）カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、３つのシグナルについて２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体への変換が６１．６％であったことがわかる。さらなる２０μＬのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ７９．８％及び８８．６％と測定された。混合物は、ＵＶ指向性分取ＨＰＬＣシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取ＨＰＬＣ精製の５３％の総収率に対応する、橙色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合の阻害
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での２０時間のさらなるインキュベーションの前に、２０ｍＭ トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０中で室温で６０分間ＴＮＦαとともにプレインキュベートすることにより、２５μＭから始まる５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度での１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの総アッセイ容積でそれぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例（例）の化合物はすべて、５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘導性ＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαのＥＣ５０は、０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液から希釈して（最終アッセイ濃度０．３％ＤＭＳＯ）、１０ポイント３倍連続希釈曲線（例えば、３００００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を得た。希釈化合物は、３８４ウエルマイクロタイタープレートに加え、１８時間インキュベートする前に、ＴＮＦαとともに６０分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出媒体（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰の対照化合物による）とから計算し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例（例）の特定の化合物が５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｂａｒｌｕｅｎｇａ試薬：ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
ｈ：時間
Ｍ：質量
ｒ．ｔ． 室温
ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０を用いて化合物を命名した。
分析条件
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴う全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
ＬＣＭＳデータは、以下の方法１を用いることにより測定した。
方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア
勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
０．５０ ９５．０ ５．０
１．７５ ５．０ ９５．０
２．００ ５．０ ９５．０
２．２５ ９５．０ ５．０
（中間体１）
１−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノベンゾニトリル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、５２．９ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて添加漏斗を介して滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸水溶液（約６０ｍＬ）の慎重な添加によりクエンチした。１０分後、混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約６０ｍＬ）のゆっくりとした添加により０℃で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（２．９１ｇ、４６％）を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。δH (250 MHz, CDCl3) 7.77 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.12 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 6.28 (br s, 2H), 3.00 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J 7.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 151.0 (M+H)+, RT 1.12分.
（中間体２）
Ｎ−（２−プロパノイルフェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体１（２．９１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．９９ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１．６６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（３．７２ｇ、９９％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 11.75 (s, 1H), 8.74 (dd, J 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.08 (q, J 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.23 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 192.0 (M+H)+, RT 1.11分.
（中間体３）
Ｎ−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェニル）アセトアミド
酢酸（４０ｍＬ）中の中間体２（３．７２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．６１ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン内４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物（４．８２ｇ、８４％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 11.63 (s, 1H), 8.68 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.05 (q, J 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.23 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 270.0/272.0 (M+H)+, RT 1.26分.
（中間体４）
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の中間体３（４．８２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを７５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒を真空中で除去した。得られた水性懸濁液を水（４ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、次いで−５℃に冷却した。反応温度を０℃未満に維持しながら、水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を５回に分けて添加した。反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に加温し、次いで室温で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。得られた固体を水（２×２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン内４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物（３．２３ｇ、８３％）をベージュ色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 13.35 (s, 1H), 8.13 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). LCMS (ES+) 239.0/241.0 (M+H)+, RT 0.99分.
（中間体５）
３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−シンノリン−４−オン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．９５ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニル−ボロン酸（４３３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。層の間で得られた沈殿物を濾過により収集し、真空オーブン内４０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物（４８４ｍｇ、７８％）を灰色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.36 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.71 (d, J 9.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ES+) 315.0 (M+H)+, RT 1.02分.
（中間体６）
４−クロロ−３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シンノリン
三塩化リン（１．４８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）中の中間体５（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷（２０ｍＬ）上に注ぎ、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを約ｐＨ５に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２２３ｍｇ、定量的）を暗紫色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.67 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.27-8.08 (m, 4H), 3.02 (s, 3H). LCMS (ES+) 332.9/334.8 (M+H)+, RT 1.16分.
（中間体７及び８）
６−ブロモ−４−クロロ−３−メチルシンノリン及び４，６−ジクロロ−３−メチルシンノリン
三塩化リン（２．４９ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）中の中間体４（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷（２０ｍＬ）上に注ぎ、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを約ｐＨ５に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物の６５：３５の分離不能な混合物（３６６ｍｇ、５９％）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.46 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H). LCMS (ES+) 256.8/258.0 (M+H)+, RT 1.28分;及び212.9/214.9 (M+H)+ RT 1.25分.
（中間体９）
２−［５−（４−クロロ−３−メチルシンノリン−６−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）中の中間体７と８との６５：３５混合物（３６６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２４５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（２２３ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s, 2H), 8.67 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). LCMS (ES+) 315.0/317.0 (M+H)+, RT 1.08分.
（中間体１０）
６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルフェノキシ）シンノリン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−メチルフェノール（４４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体８（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（９１ｍｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 8.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.23-6.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS (ES+) 284.9/287.0 (M+H)+, RT 1.45分.
（中間体１１）
２−クロロ−４−［４−（メタンスルホニル）フェニル］ベンズアルデヒド
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３４．６ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び４−（メタンスルホニルフェニル）ボロン酸（４．５６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（９３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（４．０ｇ、５８％）を橙色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 10.53 (d, J 1.0 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 3.11 (s, 3H).
（中間体１２）
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（プロパ−１−イニル）ベンズアルデヒド
トルエン（６０ｍＬ）中の中間体１１（２．６１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素気流下で１０分間脱気した後、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてトリブチル（１−プロピニル）スズ（４．００ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（３．０６ｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 10.56 (d, J 1.0 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 8.00 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ES+) 299.0 (M+H)+, RT 1.63分.
（中間体１３）
｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（プロパ−１−イニル）フェニル｝メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１２（２．５６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４９ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１時間かけて室温に加温し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２．５９ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.02-7.98 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 4.86 (d, J 6.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
（中間体１４）
１−（アジドメチル）−４−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体１３（２．５９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（１．９４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１．７９ｇ、７９％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.03-7.99 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
（中間体１５）
４−ヨード−３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソキノリン
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中のＢａｒｌｕｅｎｇａ試薬（４．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（２．９３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１４（１．７９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１．４８ｇ、６４％）を紫褐色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.83 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). LCMS (ES+) 424.0 (M+H)+, RT 1.29分.
（例１（方法Ａ））
４−（２−メトキシベンジル）−２−メチルキナゾリン
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルキナゾリン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．０２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（９５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.13 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 1H), 7.79 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J 7.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). LCMS (ES+) 265.0 (M+H)+, RT 1.45分.
（例２）
３−（２−メトキシベンジル）キノリン
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３−ブロモキノリン（６５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、表題化合物（２９ｍｇ、２４％）を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 1H), 8.09 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 250.1 (M+H)+, RT 1.59分.
（例３）
４−（２−メトキシベンジル）キナゾリン
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−クロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、表題化合物（７０ｍｇ、４４％）を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.24 (s, 1H), 8.24 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J 8.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS (ES+) 251.0 (M+H)+. RT 1.43分.
（例４）
２−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルキノキサリン
ＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルキノキサリン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（１４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９２９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム中１０％プロパン−２−オール（２×６０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて１〜１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより再精製して、表題化合物（３７．５ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.03-7.99 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H). LCMS (ES+) 271.0/273.0 (M+H)+, RT 1.69分.
（例５）
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−メチルキノキサリン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルキノキサリン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．０２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、表題化合物（５２ｍｇ、３５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.01-7.92 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.24 (td, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (td, J 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LCMS (ES+) 265.0 (M+H)+ RT 1.55分.
（例６）
３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（１−フェニルエチル）シンノリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体６（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１−フェニルエチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２７ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、表題化合物（３２ｍｇ、４１％）を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.58 (d, J 9.5 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.99 (q, J 7.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.87 (d, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 403.0 (M+H)+, RT 1.48分.
（例７）
４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シンノリン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２１４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）中の中間体６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内１００℃で２４時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより再精製して、表題化合物（９ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.64 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.99 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.00 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J 75.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS (ES+) 455.0 (M+H)+, RT 1.47分.
（例８）
２−｛５−［３−メチル−４−（１−フェニルエチル）シンノリン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体９（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１−フェニルエチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、表題化合物（１７ｍｇ、１５％）を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.66 (s, 2H), 8.62 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.99 (q, J 7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.89 (d, J 7.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (ES+) 385.0 (M+H)+, RT 1.43分.
（例９）
２−（５−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−３−メチルシンノリン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３８１μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中の中間体９（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内１００℃で６時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３８１μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより再精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２４％）を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 2H), 8.69 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J 75.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (ES+) 437.0 (M+H)+, RT 1.42分.
（例１０）
２−｛５−［３−メチル−４−（２−メチルフェノキシ）シンノリン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４７４μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）中の中間体１０（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内１００℃で２時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封管内１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより再精製して、表題化合物（５６ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 2H), 8.71 (d, J 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (ES+) 387.0 (M+H)+, RT 1.48分.
（例１１）
４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソキノリン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２３８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）中の中間体１５（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内１００℃で３時間加熱した。この後、反応が完了していなかったので、さらなる２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応を完了へと押し進めるために、さらなる２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２３８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。さらなる２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２３８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより再精製して、表題化合物（１９ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.22 (s, 1H), 8.09 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.70 (t, J 74.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ES+) 454.0 (M+H)+, RT 1.52分.
（例１２）
３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（１−フェニルエチル）イソキノリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１５（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１−フェニルエチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、表題化合物（３１ｍｇ、２８％）を得た。δH (500 MHz, CDCl3) 9.14 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 5.03 (q, J 7.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 402.0 (M+H)+, RT 1.55分.

Claims (20)

  1. 以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
    Figure 2017505288
    （式中、
    ｑは、ゼロ又は１であり、
    Ａは、Ｃ−Ｒ２又はＮを表し、
    Ｂは、Ｃ−Ｒ３又はＮを表し、
    Ｄは、Ｃ−Ｒ４又はＮを表し、
    Ｇは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員ヘテロ芳香環の残基を表し、
    Ｅは、共有結合を表し、或いはＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）又は−Ｎ（Ｒ５）−を表し、或いはＥは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
    Ｑは、共有結合を表し、或いはＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表し、或いはＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む連結を場合によって含む場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
    Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｚは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、或いはＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、それらの部分のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に由来する二価ラジカルを表し、
    Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｅ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｒ５及びＲ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを独立に表し、
    Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
    Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい）。
  2. 以下の式（ＩＩＡ）により表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
    Figure 2017505288
    （式中、
    Ｒ１１は、ハロゲン又はシアノを表し、或いはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立に表し、
    ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ及びＺは、請求項１に記載の通りである）。
  3. Ｒ１１がアリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
  4. 以下の式（ＩＩＢ）により表される請求項２に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
    Figure 2017505288
    （式中、
    Ｖは、Ｃ−Ｒ２２又はＮを表し、
    Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）−アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表し、或いはＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
    Ｒ２２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
    Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
    ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｚは、請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ１５及びＲ１６は、請求項２に記載の通りである）。
  5. Ｒ２１がヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
  6. 以下の式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）又は（ＩＩＬ）により表される請求項４に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
    Figure 2017505288
    Figure 2017505288
    （式中、
    Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
    Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、
    Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
    −Ｍ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
    Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表し、
    Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
    Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
    Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
    ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、Ｚ及びＲ６は、請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ１５及びＲ１６は、請求項２に記載の通りであり、
    Ｖ及びＲ２３は、請求項４に記載の通りである）。
  7. 以下の式（ＩＩＭ）により表される請求項２に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
    Figure 2017505288
    （式中、
    ｑ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｑ及びＺは、請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ１５及びＲ１６は、請求項２に記載の通りであり、
    Ｒ２１は、請求項４に記載の通りであり、
    Ｗは、請求項６に記載の通りである）。
  8. Ｒ３４が水素、フルオロ又はヒドロキシを表す、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｅが−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１５がジフルオロメトキシを表す、請求項２から９までのいずれか一項に記載の化合物。
  11. 本明細書の実施例のいずれか１つに具体的に開示されている化合物。
  12. 治療における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶。
  13. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶。
  14. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶。
  15. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
  16. さらなる薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶の使用。
  18. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶の使用。
  19. ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防の方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、上記方法。
  20. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、上記方法。
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