JP2017507962A - 限定された三環式スルホンアミド - Google Patents

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オールメイヤー，マイケル
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Abstract

プロテインホスファターゼ２Ａの三環式化学モジュレーターが開示される。本化合物は、腫瘍、加齢発症タンパク質毒性、ストレス誘発性のうつ病、炎症、アクネの治療に有効である。本化合物は、以下のフェノチアジン、ジベンゾアゼピン化合物及び類似の属である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６１／９５１，１８６号（２０１４年３月１１日出願）の優先権を主張する。前記出願の全開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、腫瘍、タンパク質毒性誘発性神経変性、ストレス誘発性のうつ病、炎症、アクネ、及びウイルス感染を治療するためのＰＰＡ２及びＦＯＸＯ転写因子タンパク質の三環式化学モジュレーターの使用に関する。
発明の背景
プロテインキナーゼは、治療標的としての承認が得られており、そしてパイプライン段階にある又はすでに臨床段階にあるいずれかの何百もの阻害剤とともに、腫瘍学における薬剤開発の努力の主要な焦点となっている。プロテインホスファターゼは、一方では、有名な気質特異性の欠乏及び強力な活性部位阻害剤として発見された天然物に関連する毒性のために、薬剤開発に関して無視されてきた。プロテインキナーゼの狭い基質特異性とは対照的に、ＰＰＡ２は、複数の基質と相互作用し、したがって、その活性化が、腫瘍形成シグナル伝達経路を含む複数のシグナル伝達経路を協調的に阻害する併用療法において有効である。ＡＢＣサブユニットからなるプロテインホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）は、腫瘍抑制因子として機能する主要な腫瘍形成シグナル伝達タンパク質を脱リン酸化する。
プロテインホスファターゼ２Ａは、４種の主要なセリンスレオニンホスファターゼの１つであり、細胞の成長及び分裂の負の制御に関与している。プロテインホスファターゼ２Ａホロ酵素は、構造的サブユニットＡ、触媒サブユニットＣ、及び調節サブユニットＢから構成されるヘテロ三量体タンパク質である。ＰＰ２Ａヘテロ三量体タンパク質ホスファターゼは、広い基質特異性及び多様な細胞機能を備えたユビキタスでありそして保存されたホスファターゼである。ＰＰ２Ａの標的は、様々なシグナル伝達カスケードのタンパク質、例えば、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＥＲＫ、及びＦＯＸＯである。
ＰＰ２Ａは、ＦＯＸＯ１と直接相互作用し、そしてＦＯＸＯ１を脱リン酸化する。ＰＰ２Ａホスファターゼの阻害は、プロアポトーシスタンパク質ＢＩＭのレベルを調節することにより、ＦＯＸＯ１媒介細胞死を救出する。また、ＰＰ２Ａは、ＦＯＸＯ３ａの細胞内局在及び転写活性化を直接調節する。任意の特定の理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載の化合物は、ＰＰ２Ａの活性化を介してＦＯＸＯ転写因子に作用することによってアポトーシスを促進することができる。
ＦＯＸＯ（フォークヘッド転写因子、クラスＯ）タンパク質は、生理的、代謝的、及び発達的な経路の様々な制御に関与する転写因子の一群である。それらは、インスリン及び増殖因子シグナルを含む、多くのシグナル伝達経路の下流エフェクターであり、それらはまた、酸化的ストレス及び栄養欠乏によって調節される。ＦＯＸＯの活動によって影響を受ける細胞プロセスには、細胞周期の制御、分化、増殖、及びアポトーシスが含まれる。ＦＯＸＯ媒介プロセスの異常は、腫瘍形成、炎症、糖尿病、及び神経変性状態などを含む、多くの病状に関与している。ＦＯＸＯ転写因子の活性は、それらの細胞内局在、特に細胞質から核への局在化、及びそれらのその後の転写活性化によって、部分的に制御されている。
ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３ａ、ＦＯＸＯ４、及びＦＯＸＯ６と命名されたＦＯＸＯタンパク質４種がヒトの細胞に存在し、それらの活性は、安定性（タンパク質分解切断）、細胞内局在、及び転写活性化を含む、様々なメカニズムによって制御されている。ファミリーメンバーの最初の３つの活性は、細胞質核間移行により制御される。
ＦＯＸＯ１は、細胞周期及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たしている多くの遺伝子の発現を調節する。ＦＯＸＯの極めて重要な調節機構は、キナーゼ及びホスファターゼによって触媒される可逆的リン酸化である。脱リン酸化ＦＯＸＯ１は核に移行し、そして転写活性であるのに対し、ＦＯＸＯ１のリン酸化は、１４−３−３結合及び細胞質局在化に関連している。
三環系の属は、現在では、ＰＰＡ２を活性化することが見出されている。本明細書に記載の化合物は、抗増殖効果を有するが、三環系神経抑制薬、例えば、クロミプラミン及びクロルプロマジンのＣＮＳ及び心血管系への影響に関連しているアミントランスポーター阻害特性、ＧＰＣＲ媒介薬理学（ドーパミン、セロトニン及びアドレナリン受容体を含む）を欠いている。本明細書に記載される化合物は、三環式骨格を基礎としており、抗増殖効果を示し、そして腫瘍治療における単剤療法として有用である。さらに、それらは、抵抗性が発達した化学療法に対する感受性を回復させるために、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
第一の観点においては、発明は、式（Ｉ）：
｛式中、
Ｂは、−Ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
Ａは、Ｎ及びＣＨから選択され；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｘ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、及び−ＣＮから選択され；
Ｘ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、及び−ＣＮから選択され；そして
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３、及び−ＣＮから、それぞれ独立して選択される置換基１つ又は２つである｝
で表される化合物に関する。
第二の観点においては、発明は、上記化合物の医薬分野における、特に（ａ）腫瘍；（ｂ）糖尿病；（ｃ）自己免疫疾患（autoimmune disease）；（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患（age onset proteotoxic disease）；（ｅ）気分障害（mood disorder）；（ｆ）尋常性座瘡（acne vulgaris）；（ｇ）固形臓器移植拒絶（solid organ transplant rejection）；（ｈ）移植片対宿主病（graft vs. host disease）；（ｉ）心臓肥大；（ｊ）ウイルス感染；（ｋ）パラサイト感染；及び（ｌ）精神刺激薬乱用（psychostimulant abuse）から選択される疾患の治療のための方法及び使用に関する。これらの方法は、患者に前記化合物の治療有効量を投与することを含む。
第三の観点において、本発明は、腫瘍の治療における化学療法剤１つ以上に対する感受性を回復するための方法に関する。この方法は、前記の化合物の有効量を投与することを含む。
第四の観点において、本発明は、ＰＰ２Ａに影響されるシグナル伝達カスケード、例えば、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＭＡＰキナーゼ、及びｍＴＯＲ経路の調節不全に関係する、患者における疾患又は障害の治療方法に関する。これらの方法は、患者に前記化合物の治療有効量を投与することを含む。
第五の観点においては、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
置換基は、一般的に導入されたときに定義されており、明細書全体を通して、及び全ての独立請求項において、その定義を保持している。
組成物の観点では、本発明は、上述したように、式（Ｉ）：
で表される化合物に関する。
いくつかの実施態様では、本発明は、相対配置が、アミン及び三環がアルコールに対してともにトランスであるようなものである式（ＩＩ）：
で表される化合物に関する。
このトランス：トランスのサブグループでは、化合物は、単一のエナンチオマーＩＩＩａ及びＩＩＩｂ又は２つの混合物のいずれかであることができる。混合物である場合、混合物は、最も一般的にはラセミ体になるが、そうである必要はない。生物学的に活性な化合物の実質的に純粋な単一のエナンチオマー、例えば本明細書に記載されたものは、しばしばラセミ混合物よりも利点を示す。
いくつかの実施態様では、本発明は式（ＩＩＩａ）：
で表される化合物に関する。
いくつかの実施態様では、本発明は式（ＩＩＩｂ）：
で表される化合物に関する。
以下に説明する実施態様では、特に指定のない限り、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＩＩｂであることができる。
いくつかの実施態様では、Ｂは、−(ＣＨ２−ＣＨ２)−である。いくつかの実施態様では、Ｂは、−Ｓ−である。いくつかの実施態様では、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
いくつかの実施態様では、Ａは、Ｎである。いくつかの実施態様では、ＡはＣＨである。
いくつかの実施態様では、ｎは０である。いくつかの実施態様では、ｎは１である。いくつかの実施態様では、ｎは２である。
いくつかの実施態様では、Ｘ１は、−Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｘ１は、−Ｆである。いくつかの実施態様では、Ｘ１は、−Ｃｌである。いくつかの実施態様では、Ｘ１は、−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｘ１は、−ＣＮである。
いくつかの実施態様では、Ｘ２は、−Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｘ２は、−Ｆである。いくつかの実施態様では、Ｘ２は、−Ｃｌである。いくつかの実施態様では、Ｘ２は、−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｘ２は、−ＣＮである。
いくつかの実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、ともに−Ｈである。
いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｆである。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｃｌである。いくつかの実施態様では、Ｙは、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｙは、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｙは、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＳＣＦ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｎ３である。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｙの一方の事例はＨ又はＣｌであり、そしてＹの他方の事例は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３、及び−ＣＮから選択される。いくつかの実施態様では、Ｙの一方の事例はＣｌであり、そしてＹの他方の事例は、−ＯＣＦ３である。
いくつかの実施態様では、Ｂは、−(ＣＨ２−ＣＨ２)−であり、そしてｎは１である。そのような１つの例が以下：
に示される。
いくつかの実施態様では、Ｂは、−(ＣＨ２−ＣＨ２)−であり、ＡはＮであり、そしてｎは１である。そのような１つの例が以下：
に示される。
いくつかの実施態様では、Ｂは、−(ＣＨ２−ＣＨ２)−であり、ＡはＮである。そのような１つの例が以下：
に示される。
これらのいくつかの実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、ともに−Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｙは、以下：
に示すようにパラ位に位置する。
いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３、及び−ＣＮから選択される。いくつかの実施態様では、Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＳＣＦ３、−Ｎ３、及び−ＣＮから選択される。いくつかの実施態様では、Ｙは、−ＯＣＦ３である。
本明細書中に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は便宜のためだけに選択されており、特定の立体配置を示そうとするものではなく；従って、本明細書中で任意にトランスとして表された炭素−炭素二重結合はシス、トランス、又は任意の割合のこれら２つの混合物であることができる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
本明細書に記載される化合物は、１以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されることができる、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性型を生じることができる。本発明は、このような全ての可能な異性体を含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントン又はホモキラル試薬を用いて調製されるか、あるいは、光学的に、従来の技術を使用して分離することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定のない限り、（Ｅ）−及び（Ｚ）−の両方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性体が含まれることが意図される。
本明細書で用いられるラセミ化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物、又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図形表示は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している。単一の線は、立体化学についての情報を提供せず、接続のみを伝える。実線及び破線のくさびはキラル要素の絶対配置を記すために用いられ、波線はそれが表している結合が作ることができる立体化学的意味合いを何も示さず、太い実線及び破線は相対配置を示すが必ずしもラセミ特性を記さない幾何学的記述子であり、そしてくさびの輪郭図及び点線又は破線は不確定な絶対配置を持つエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。例えば、図形表示：
は、純粋なエナンチオマーからラセミ体までの、あらゆる比率の、２つのトランス体のトランスエナンチオマー：
の一方又は両方を示す。図形表示：
は、未知の絶対立体化学の単一のエナンチオマーを示しており、すなわち、それは実質的に純粋な単一のエナンチオマーとして、２つの先行する構造のいずれかであることができる。そして、最終的に、図形：
は、純粋な（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−(Ｃ結合三環)シクロヘキサノールを示す。本開示の目的のために、「純粋な」又は「実質的に純粋な」エナンチオマーは、エナンチオマーの示される立体配置の少なくとも９５％及び他のエナンチオマーの５％以下であることを意味することを意図している。同様に、「純粋な」又は「実質的に純粋な」ジアステレオマーは、ジアステレオマーの示される相対配置の少なくとも９５％及び他のジアステレオマーの５％以下であることを意味することを意図している。立体化学の例を説明するテキストでは、ケミカルアブストラクト（Chemical Abstracts）の慣例が使用されている。すなわち、「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−」は、それらの相対的関係において構造式において太い実線及び破線で示される３つのキラル中心があり、一方で、「ｒｅｌ」のない「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）」は、構造式において実線及び破線のくさびで示される、その絶対配置の単一のエナンチオマーを示す。
いくつかの実施態様では、本発明は、式：
で表される化合物に関する。
いくつかの実施態様では、本発明は、式：
で表される化合物に関する。
いくつかの実施態様では、本発明は、式：
で表される化合物に関し、一方で、他の実施態様では、本発明は、式：
で表される化合物に関する。
上記の属の全てのメンバーは、実用性予測のスクリーニングにおいて、生物学的活性を示す。しかしながら、審査の際に、特定の種及び属が本出願の発明者に対して特許性がないことが明らかになる可能性がある。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からの種や亜属の除外は、特許審査手続の人為的結果であり、公共の所有物でない属の全てのメンバーを包含するという、本件発明者の発明に対する概念や記載を反映したものと見なされるべきではない。
本明細書で用いられる「化合物」の記載は、明示的にさらに限定しない限りは、その化合物の塩を含むことを意味することを、当業者は理解するであろう。特定の実施態様では、用語「式で表される化合物」は、化合物又は薬学的に許容されるその塩を意味する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含む場合は、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩を含むが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウムカチオン及びカルボキシレート、スルホネート、及び１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基が結合したホスホネートアニオンをさらに含む。
また、本明細書で提供されるものは、上記に開示される化合物又は薬学的に許容可能なその塩の形態、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
式（Ｉ）で表される化合物が、未加工の化学物質として投与されることは可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。更なる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、薬学的に許容可能な担体１種以上、及び場合によっては、他の治療成分１種以上を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
製剤は、経口又は非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）に適したもの、直腸又は局所（皮膚頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適した投与経路は、受容者の状態及び疾患に依存してもよい。剤形は、便利なことに、単位剤形で提供され、薬学の分野についての当業者にとって周知な方法で調製される。全ての方法は、１以上の補助成分を構成する担体と、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩（「活性成分」）とを混合する工程を含む。一般的には、活性成分を液体担体又は微粉個体担体と均一かつ十分に混合することにより剤形を製造し、次いで、必要であれば、望ましい剤形に形成する。
本発明の経口投与に適した剤形は、それぞれが活性成分の規定量を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のように分離した単位で、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができ；粉末又は顆粒として提供でき；水性液体若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁液として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供することができる。
錠剤は、場合により、補助成分の１種以上とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、場合により、結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合された流動型の粉剤又は顆粒剤を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械において成形することにより調製することができる。錠剤は、場合により、その中の活性成分の放徐又は制御放出のために、コーティングし、又は割線を入れることができる。
非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射剤、並びに、沈殿防止剤や増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩液、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）などを使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
本発明の化合物は、放射性同位体で標識された形で存在することができるものと理解されたい。すなわち、本発明の化合物は、通常天然で見出される原子量若しくは原子番号と異なる原子量若しくは原子番号を含む原子を１種以上含むことができる。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌがそれぞれ含まれる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４すなわち１４Ｃの放射性同位体を含む化合物は、それらの調製及び検出の容易さから、特に好ましい。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆの同位体を含む化合物は、ポジトロン断層法に大変適している。本発明の式Ｉで表される放射標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、当業者にとって周知の方法によって調製することができる。便利なことに、入手可能な放射標識された試薬を放射標識されていない試薬に代えて使用することで、そのような放射標識化合物は、開示された実施例及びスキームの手順を行うことにより、簡便に調製することができる。
本明細書により提供される前記化合物は、患者における腫瘍治療用に使用され、前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。いくつかの実施態様では、腫瘍は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を特徴としている。例えば、腫瘍は、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択することができる。
いくつかの実施態様において、前記方法はさらなる腫瘍化学療法剤１種以上を投与することを、さらに含む。いくつかの実施態様では、さらなる腫瘍化学療法剤１種以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、さらなる化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブであってもよい。
いくつかの態様では、腫瘍は、化学療法抵抗性の腫瘍である。いくつかの実施態様では、前記方法は、腫瘍化学療法剤１種以上を投与することを含む。いくつかの実施態様では、腫瘍化学療法剤１種以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブである。
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）又は薬学的に許容可能なその塩形態の化合物の投与により、化学療法剤１種以上に対する抵抗性が発達した患者において、患者における１つ以上の化学療法剤に対する感受性を回復することができる。
また、本明細書において、糖尿病を治療する方法が提供されており、前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩形態を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。
また、本明細書において、患者における自己免疫疾患を治療する方法が、さらに提供されており、前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでいる。自己免疫疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であることができる。免疫応答は、恒常的に及び厳密に制御され、そして、自己寛容（すなわち、自己免疫の防止）及び良性共生腸内細菌叢を維持する上で一つの重要な細胞成分は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）である。Ｔｒｅｇ細胞は、多数の表現型に細分することができるが、最も一般的には、転写因子のＦｏｘｐ３を発現させるＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。Ｆｏｘｐ３はＦＯＸＯタンパク質、特にＦＯＸＯ１とＦＯＸＯ３の直接の転写標的である。このようにして、ナイーブＴ細胞におけるＦＯＸＯタンパク質の活性化は促進され、Ｔｒｅｇ細胞集団を維持するための分化が指示される。
急性免疫介在拒絶反応及び慢性免疫介在拒絶反応は、固形臓器移植成功に対する主要な障害となっている。Ｔｒｅｇ細胞の数及び／又は機能を増幅することによって、拒絶反応のこれらの形態は克服／防止することができると考えられている。同様に、様々な悪性及び非悪性症状を治療するために使用される同種造血細胞移植（アロ−ＨＣＴ）の一般的かつ病的な合併症は移植片対宿主病であり、移植片対宿主病患者においては、ドナーから移植された免疫細胞が、レシピエント中の複数の器官（皮膚、腸、及び肝臓が最も顕著である）を傷つける。増加する実験的及び臨床的データは、Ｔｒｅｇ細胞が、この疾患のプロセスを予防し、又は治療するために利用することができることを示している。
従って、本発明の化合物は、ＦＯＸＯタンパク質の活性化及びＴ細胞からＴｒｅｇ細胞への分化誘導により、自己免疫疾患及び関連疾患の治療に有用である。化合物は直接被験者に治療的に投与されるか、あるいは、Ｔａｙｌｏｒらによる（Ｂｌｏｏｄ ９９，３４９３−３４９９（２００２））に記載されているように、Ｔ細胞を被験者から採取し、そして、エクスビボにおいてＴｒｅｇ細胞に分化させることができる。本発明の化合物は、単独で、又はシクロスポリン、ＦＫ５０６若しくはラパマイシン及びその類似体などの従来の免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明の化合物は、Ｆｏｘｐ３のアセチル化及び活性を維持することによって、Ｔｒｅｇ細胞機能を増強することが示されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）と同時に投与することができる。
本発明の観点は、Ｔｒｅｇ細胞機能欠損を特徴とする自己免疫疾患の治療方法を含み、前記方法は、必要に応じてＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有用な量を投与することを含んでいる。前記方法はまた、患者からナイーブＴ細胞を抽出すること、式Ｉの化合物を処理することによりエクスビボにおいてＴ細胞をＴｒｅｇ細胞に分化させること、必要に応じてＨＤＡＣｉを追加すること、その後に、式Ｉで表される化合物の投与よりも優先して、式Ｉで表される化合物からＴｒｅｇ細胞を選択的に分離することによりＴｒｅｇ細胞を患者に投与することを含む。上述したように、そのように治療することができる自己免疫疾患は、ＩＢＤ、固形臓器移植拒絶、及びアロＨＣＴにおけるＧｖＨＤを含む。
幾つかの実施態様では、前記化合物は、自己免疫疾患、例えば、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、セリアック病、クローン病、糖尿病、好酸球性筋膜炎、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、グレーブス病、エリテマトーデス、ミラーフィッシャー症候群、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎及び血管炎を治療するために、患者に投与することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、過剰な又は無秩序な細胞増殖を伴う患者における疾患又は障害の治療方法に使用することができる。前記方法は式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。本明細書において、ｐｉ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全に関係する疾患又は障害を治療する方法が提供されており、前記方法は式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。
本明細書でさらに提供されるものは、患者において疾患を治療するための方法であり、この疾患は、神経変性をもたらす加齢発症タンパク質毒性を含むタンパク質毒性であることを特徴とし、この方法は、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む。過剰リン酸化したＴａｕは、いくつかの神経変性疾患における病原性タンパク質として関与していると考えられており、そしてさらにＰＰ２Ａは、Ｔａｕの異常なリン酸化を逆転させるのに重要なホスファターゼであることが示されている。例えば、Ｌｕｄｏｖｉｃ ＭａｒｔｉｎらによるＡｇｅｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２ （２０１３）３９−４９に記載のＴａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＰ２Ａ、Ｍｉｇｕｅｌ Ｍｅｄｉｎａ及びＪｅｓｕｓ ＡｖｉｌａによるＥｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｙ，１５（１），１１５−１１２（２０１５）に記載のＦｕｒｔｈｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔａｕ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ、並びにＭｉｃｈａｅｌ ＶｏｒｏｎｋｏｖらによるＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１ Ｍａｙ，３（７）８２１−８３３に記載のＰｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ２Ａ： ａ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ参照。高リン酸化α−シヌクレインは、毒性タンパク質の第二の例であり、そして再びＰＰ２Ａは、その異常リン酸化状態を逆転することが示されている。Ｋａｎｇ−Ｗｏｏ ＬｅｅらによるＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍａｙ １１，２０１１，３１（１９）６９６３−６９７１に記載のＥｎｈａｎｃｅｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｌｐｈａ−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ参照。いくつかの実施態様では、この疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症疾患、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及びピック病からなる群から選択される。
本明細書において提供される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者に投与することにより、患者における気分障害の治療方法にさらに使用されることができる。いくつかの実施態様では、気分障害は、ストレス誘発性のうつ病を含む。
本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者に投与することによる、患者における尋常性座瘡の治療方法もまた、提供される。
本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者に投与することによる、患者における心臓肥大の治療方法がさらに提供される。いくつかの実施態様では、心臓肥大は、高血圧、心筋梗塞、及び心臓弁膜症から選択される疾患に関連する。
ＰＰ２Ａ酵素は、細胞転写、細胞周期、及びウイルス形質転換の調節に関与している。サイトメガロウイルス、パラインフルエンザ、ＤＮＡ腫瘍ウイルス、及びＨＩＶ−１を含む多くのウイルスは、ＰＰＡ２を利用するための様々な手法を利用して、ホストの細胞活動を修正、制御又は不活化する[Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２，２０００，４０１?４０７]。したがって、本明細書で提供される化合物は、患者に式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を投与することにより、患者におけるウイルス感染症を治療する方法においてさらに使用されることができる。治療されるべきウイルス感染を引き起こす可能性があるウイルスの例としては、これらに限定されないが、ポリオーマウイルス、例えば、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、又はＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、及び西ナイルウイルスが含まれる。
ウイルスに加え、パラサイトは、ホスト細胞のＰＰ２Ａ依存性調節経路と相互作用する方法を開発した[Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２，２０００，４０１?４０７]。本明細書でさらに提供されるものは、患者に、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を投与することによって、患者におけるパラサイト感染を治療するための方法である。治療されるべきウイルス感染症を引き起こす可能性のあるパラサイトの例としては、プラスモジウム（Plasmodium）及びタイレリア（Theileria）が含まれるが、これらに限定されない。
化合物は、腫瘍治療における単剤療法として含む、様々な障害の治療に有用であり、又は抵抗性が発達した化学療法に対する感受性を回復するための他の薬物と組み合わせて使用される。
より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法によって治療することができる腫瘍としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫及び奇形腫；を含む噴門癌
気管支癌（例えば、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、及び腺癌）；肺胞及び細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；並びに中皮腫;を含む肺癌
例えば、食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫）；胃癌（例えば、癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫）；膵臓癌（例えば、乳管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマ）；小腸の癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫）；大腸の癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫）；を含む消化器癌
例えば、腎臓癌（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽）、リンパ腫、及び白血病）；膀胱及び尿道の癌（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び腺癌）；前立腺癌（例えば、腺癌及び肉腫）；精巣癌（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形腫瘍、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫）;を含む泌尿生殖器系癌
例えば、ヘパトーマ（例えば、癌肝細胞癌）；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；及び血管腫；を含む肝臓癌
例えば、骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；を含む骨の腫瘍
例えば、頭蓋骨の癌（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎）；髄膜の癌（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫）；脳の癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、及び先天性腫瘍）；並びに、脊髄の癌（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫）；を含む神経系の癌
例えば、子宮癌（例えば、子宮内膜癌）；子宮頸部の癌（例えば、子宮頚癌、及び前腫瘍子宮頸部形成異常）；卵巣癌（例えば、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能の癌、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫などを含む卵巣の癌）；外陰部の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及びメラノーマ）；膣癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、及び癌胎児性横紋筋肉腫）；卵管癌（例えば、癌腫）；を含む婦人科癌
例えば、血液の癌（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫の癌）及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症）；を含む血液癌
例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；を含む皮膚癌、そして
例えば、神経芽細胞腫を含む副腎癌。
腫瘍は、転移性であってもなくてもよい固形腫瘍であることができる。腫瘍はまた、白血病のように、びまん性組織として生じることができる。
ＰＰ２Ａを含むセリン／スレオニンホスファターゼは、シナプス可塑性の調節に関与している（Ｄ．Ｇ．Ｗｉｎｄｅｒ ａｎｄ Ｊ． Ｄ． Ｓｗｅａｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ ２，Ｊｕｌｙ ２００１，ｐａｇｅｓ ４６１−４７４）。持続的に減少したＰＰ２Ａ活性は、シナプスの長期増強（Long Term Potentiation）（ＬＴＰ）に関与しており、したがって、本明細書において記載されているような治療ＰＰ２Ａ活性化剤は、シナプスＬＴＰを逆転することができる。精神刺激薬、例えば、コカイン及びメタンフェタミンの乱用は、有害なシナプスＬＴＰに関与しており（Ｌ．Ｍａｏ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｎ ６７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ９，２０１０及びＡ．Ｓｔｉｐａｎｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ｖｏｌ ４５３，２００８，ｐａｇｅｓ８７９−８８４）、これは、中毒と再発の病態の根拠となる可能性があり、したがって、本明細書に記載されているＰＰ２Ａの活性化剤は、精神刺激薬乱用の治療法として有用である可能性がある。
シナプスの構造とシグナル伝達の異常は、自閉症スペクトラム障害と関連している。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，２３，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５，２０１２，４３８３−４３９２に記載されている、Ｙ ＣｈｅｎらのＣＴＴＮＢＰ２，ｂｕｔ ｎｏｔ ＣＴＴＮＢＰ２ＮＬ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｓｐｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｉｎ−ＰＰ２Ａ ｃｏｍｐｌｅｘ参照。ＰＰ２Ａは、樹状突起棘の通常の発達において重要であることが示されており、そして本発明の化合物を用いた治療は、自閉症スペクトラム障害を改善又は逆転させることができる。
本明細書に記載の化合物はまた、例えば、化学療法、照射、又は手術により腫瘍を治療する既存の方法と組み合わせて投与されることができる。したがって、追加の腫瘍化学療法の治療有効量薬剤１種以上が投与される患者に対して、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩形態の有効量を投与することを含む、癌を治療する方法が、さらに提供される。適切な化学療法剤の例には、エルロチニブ又はゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。
別途定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって理解される意味と同じ意味を有する。有機化学者（すなわち、当業者）により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に現れている。典型的には、「略語の標準リスト」と題する表に提示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書に引用された用語について複数の定義が存在した場合には、この項のものが優先する。
本明細書で使用される、用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」又はその文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１種以上の追加を排除するものではない。この用語は、「からなる（consisting of）」及び「から実質的になる（consisting essentially of）」を包含する。
本明細書に使用される、用語「から実質的になる（consisting essentially of）」又はそれらの文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１つ以上の追加を排除するものではない。しかし、これは、追加の特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループが、その特許請求の範囲の組成物又は方法の基本的及び新規な特徴を変化させない場合に限られる。
本明細書で使用される語句「患者（patient）」には、人間と他の動物、特に哺乳類の両方が含まれる。従って、前記方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。いくつかの実施態様では、患者は、哺乳類、例えば霊長類である。いくつかの実施態様では、患者はヒトである。
治療は、病気と診断された患者に、本明細書に記載の化合物を投与することを含むことができ、アクティブな症状を有しない患者に化合物を投与することを含んでもよい。逆に言えば、治療は、特定の疾患を発症する危険性のある患者に組成物を投与することを含むことができるか、又はこの疾患の診断がなされていない場合でも、疾患の生理学的症状１種以上が報告される患者に投与することを含む。
本発明の剤形に関する用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、治療を必要とする対象の系内に剤形を導入する行為を意味する。本発明の剤形が、他の活性剤の１つ又はそれ以上と組み合わせて（それぞれの剤形で）与えられる場合、「投与」及びその変形は、剤形及び他の活性剤の同時及び／又は逐次的導入を含むものと、それぞれ理解される。
記載されたあらゆる剤形の投与は、並列投与、同時投与、又は連続投与を含む。いくつかの状況では、治療がほぼ同じ時間、例えばおおよそ数秒〜数時間程度の範囲内に互いに投与される。
本明細書に記載の、化合物の「治療有効（therapeutically effective）」量は、典型的には、所望の効果を達成するのに十分であり、疾患状態の性質及び重症度に応じて変化することのあるものであり、そして、化合物の有効性である。これは、異なる濃度の活動性疾患の治療の目的よりも、予防の目的で使用される可能性があることが理解されるであろう。治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に罹患してもよいにもかかわらず、患者において観察されるような基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの１種以上の改善で達成される。
タンパク質(例えばＦＯＸＯ転写因子タンパク質)に関する用語「調節する（modulate）」は、タンパク質及びタンパク質経路に関連するその生物学的活性の活性化を意味する。タンパク質の調節は、アップレギュレーション（すなわち、アゴナイズ、活性化、又は刺激）を含む。モジュレーターの作用様式は、例えば、タンパク質へのリガンドとしての結合を介して、直接的であってもよい。調節はまた、例えば、タンパク質と結合する及びタンパク質を活性化する別の分子への結合及び／又は修飾を通じて、間接的であることができる。
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含む。保護及び脱保護、並びに適当な保護基の選択の必要性は、当業者によって容易に決定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １ｓｔＥｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００；及びＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１などにおいて論じられている。
一般に、式Ｉの化合物を以下の合成に示されるように調製することができる。
実施例１の合成
５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（８．３７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０．０ｍＬ）中溶液をナトリウムアミド（トルエン中５０重量％懸濁液、５．０３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロシクロヘキセン（５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間９０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）によって精製した。精製した分画を合わせ、最小量のメタノールに懸濁し、撹拌しながらＨ２Ｏで処理した。形成した白色沈殿を濾過によって回収すると、標記化合物が白色固体（８．９９ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．８８−５．９０（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．０５−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４７．６，１３２．８，１２９．９，１２９．１，１２６．３，１２６．１，１２３．５，１２２．８，５９．４，３３．０，２８．７，２５．２，２２．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１９３６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２１Ｎは２７６．１７４７を必要とする）。
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（実施例１０）。５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（４．９３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ５：１（２０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、２．２３ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．３１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、２つのジアステレオマーの混合物がベージュ色泡（４．０５ｇ、７３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．７０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．１６（１Ｈ，ｓ），２．７０−３．１０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１３−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．４８（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４２．９，１３０．２，１２６．６，１２５．５，１２４．０，１２１．５，１１８．８，７３．０，６９．６，６３．３，３２．８，２９．８，２８．２，１９．５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．３２３６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２は３１０．１８０２を必要とする）。
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート。３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（６．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁し、有機相を１Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、ジアステレオマーの混合物が白色固体（６．３２ｇ、８２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７−７．３８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１３−７．２０（４Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０２−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３５−３．７１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．０１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１５２７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２は３８８．１５７７を必要とする）。
２−アジド−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート（６．３２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（１．２８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間７０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０６（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２，３．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ），３．１０−３．６３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９６（１Ｈ，ｓ），２．６４−３．１０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１７−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），１．３２（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．２００７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏは３３５．１８６６を必要とする）。
２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。２−アジド−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（４．７１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、引き続いて１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。精製した分画を合わせ、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物がベージュ色油（３．１４ｇ、６２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ），２．５５−３．１０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．４０（１Ｈ，ｓ），２．１５−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１３（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３７．９，１３２．８，１２８．７，１２８．６，１２６．７，１２５．４，７７．６，６９．９，５６．５，３３．２，３０．３，２３．１，２１．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．１９８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏは３０９．１９６１を必要とする）。
Ｎ−（（１，２−トランス）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（３．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．４１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．７３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量のエチルエーテルに溶解し、再結晶する、又はヘキサンを添加して沈殿させると、多量ジアステレオマー（実施例１）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ、が白色固体（３．０１ｇ、５５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），３．２９−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．５７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．８，４．２Ｈｚ），２．４８−２．９５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ），１．０８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５２．２，１４１．１，１２９．９，１２９．６，１２６．５，１２６．４，１２３．４，１２１．７，１２１．３，１２０．０，１１８．３，７４．４，６８．６，５９．３，３３．１，３１．８，３０．３，２２．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．３６２５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５３３．１７１６を必要とする）。
分画の第２のグループは、実施例２、少量ジアステレオマー、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−ｒｅｌをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４，３．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．０，４．８Ｈｚ），２．６４−２．９５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１２−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．３１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．３６２５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５３３．１７１６を必要とする）。
次いで、キラルクロマトグラフィーを利用して実施例１のエナンチオマーを実施例３ａと３ｂに分離した。実施例１のＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（分取スケール８０：２０ヘキサン：イソ−プロパノール）及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＢ−３（分析スケール、８０：２０ヘキサン：イソ−プロパノール）から純粋なエナンチオマーを得た。実施例３ａについての保持時間はｔＲ＝７．２分であり、物質は比旋光度［α］Ｄ＝＋１６（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）を有する。実施例３ｂについての保持時間はｔＲ＝９．３分であり、物質は比旋光度［α］Ｄ＝−１６（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）を有する。
実施例１０、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールの単一エナンチオマーの代替合成。
実施例１０の分離
ラセミ物質をキラルＨＰＬＣによって分離した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム、４：１ヘキサン−ＩＰＡ、保持時間：ピーク１、４．９４分［α］Ｄ＝−１１（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）及び（［α］Ｄ＝＋７４（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）、ピーク２、７．９２分［α］Ｄ＝＋１２（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）及び［α］Ｄ＝−７４（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）。
物質を（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＣ−３カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍＬ、３μｍ、４：１ヘキサン−ＩＰＡ、１ｍＬ／分、保持時間：ピーク１：６．５４分；ピーク２：８．５２分）で分析した。
実施例１０の不斉合成
式Ｉの化合物を、立体選択的経路で既知のキラル出発材料を利用し、ラセミ体（又は他の混合物）の合成後のエナンチオマーのキラル分離の必要性を除去することによって合成することもできる。以下に示される合成は、キラルアリルアルコールを使用し、これは後にエポキシ化することができ、キラルエポキシドは三環式部分のアニオンで開いている。
これらの化合物の絶対配置を確立するために、不斉合成を行った（スキーム１）。
出発材料メチルシクロヘキサ−２−エンカルボキシレート（１）を、以下の文献の補足情報に詳述される方法にしたがって合成した：Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｒ．Ｒａｍａｄｈａｒ、Ｊｕｎ−ｉｃｈｉ Ｋａｗａｋａｍｉ、Ａｌａｎ Ｊ．Ｌｏｕｇｈ及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｂａｔｅｙ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、１２（２０）、４４４６〜４４４９。
この物質（１）を、Ｂｅｒｎｈａｒｄ Ｊ．Ｌｕｓｓｅｍ及びＨａｎｓ−Ｊｏａｃｈｉｍ Ｇａｉｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、６０６６〜６０６７に記載される手順にしたがって脱ラセミ化してキラル（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エノール（２）を得た。文献［α］Ｄ＝−４２（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）、実測［α］Ｄ＝−３９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）がＳ絶対立体化学を確立。
（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エノール（２）のエポキシ化を、Ｔｏｓｈｉｏ Ｓａｔｏ、Ｙｏｓｈｉｈｉｋｏ Ｇｏｔｏｈ、Ｍａｋｏｔｏ Ｗａｔａｎａｂｅ及びＴａｍｏｔｓｕ Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８３、１５３３〜１５３６の手順にしたがって行って、キラルエポキシド（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−シス−２，３−エポキシシクロヘキサン−ｌ−オール（３）を得た。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−シス−２，３−エポキシシクロヘキサン−ｌ−オール（３）のベンジル化を、Ｆｅｄｅｒｉｃｏ Ｃａｌｖａｎｉ、Ｐａｏｌｏ Ｃｒｏｔｔｉ、Ｃｒｉｓｔｉｎａ Ｇａｒｄｅｌｌｉ、Ｍａｕｒｏ Ｐｉｎｅｓｃｈｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０（４５）、１２９９９〜１３０２２の手順を用いて行って、スキーム１の（４）を得た。
スキーム１
スキーム１の手順
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（５）。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．３０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液をナトリウムアミド（トルエン中５０重量％懸濁液、１．０４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．１３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色泡（１．１０ｇ、４２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２０−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２／７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９５−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．４２（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４７．０，１３８．６，１３０．２，１２８．６２，１２８．６０，１２７．８０，１２７．７８，１２６．５，１２４．６，１２３．８，７６．４，７０．６，６１．１，４６．９，３２．３，２７．０，２６．９，１９．４；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．３１７３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ２は４００．２２７１を必要とする）。
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−実施例１０）。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．５７０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭＥＯＨ（１：１、６．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５２ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｈ２（気体）雰囲気下に置いた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な泡（０．４１７ｇ、９４％）として得られ、これを全分光法によって化合物実施例１０と相関させた。このように生成した物質は［α］Ｄ＝＋１２（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）を示し、絶対立体化学は立体特異的合成ステップ及び既知のキラル（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エノール出発材料との相関によって（−）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）として確立される。エナンチオマー同一性及び純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９８％（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＣ−３カラム、４：１ヘキサン−ＩＰＡ、１ｍＬ／分、保持時間：８．６２分）によっても確認した。
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールを上記の方法によって実施例３ｂに繰り越して、比旋光度［α］Ｄ＝−１６（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）及び上記のクロマトグラフ分離から得られた実施例３ｂと同一のキラルＨＰＬＣを有する物質を得た。これによって、実施例３ｂの１Ｒ，２Ｒ，３Ｓとしての絶対配置が確立され、さらに、エナンチオマー実施例３ａの絶対配置も１Ｓ，２Ｓ，３Ｒとして確立される。
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（クロロ）ベンゼンスルホンアミド。２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０９５ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４３．０μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６５ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量のエチルエーテルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（０．０６７１ｇ、４５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），３．２０−３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７０−３．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９３（１Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．１６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１６６５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓは４８３．１５０４を必要とする）。
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（アジド）ベンゼンスルホンアミド。２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０９２８ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４２．０μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）及び４−アジドベンゼンスルホニルクロリド（基準）（０．０６５ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量のエチルエーテルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（０．０６０５ｇ、４１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８９−７．０５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），３．２０−３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７０−３．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９０（１Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．１６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９０．２１９８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓは４９０．１９０７を必要とする）。
本発明の炭素結合化合物を以下の一般的合成によって作成することができる：
より具体的な合成を以下に示す：
合成を、商業的に入手可能な１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−オール１をシクロヘキサ−２−エン−１−イルトリメチルシランを用いて鉄触媒アリル化してアルケン２を得ることによって開始する（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１０、２０４２〜２０４６）。２の四酸化オスミウムによって触媒されたジヒドロキシル化によって、ジオール３が得られた。ジオール３をメタンスルホニルクロリドによって処理すると、メシレート４が得られる。４のアジ化ナトリウムによって誘導されるアジド置換によってアジド５が得られる。シュタウディンガー反応を介して５からアミン６を合成する。６を商業的に入手可能な４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理すると、標的スルホンアミド７が得られる。
５員環化合物の合成
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−２−（ベンジルオキシ）−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノール。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液（０．２８６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−ｒｅｌ−２−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンにより２５℃で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、容器を密閉し、混合物を１４時間９０℃に加熱した。容器を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いで、トルエン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な油（１．００ｇ、５１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２３−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．０８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２，２．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．２２−３．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５６−２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１４−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４８（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４９．６，１３９．６，１３０．７，１２９．３，１２９．１，１２８．９，１２８．７４，１２８．６７，１２７．２，１２４．４，８０．９，７５．０，７２．５，６５．３，３２．７，２８．１，２４．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．３１７８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ２は３８６．２１１５を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール。（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−２−（ベンジルオキシ）−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノール（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、８．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２７６ｇ）で処理し、Ｈ２（気体）雰囲気下に置き、２５℃で６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮すると、標記化合物が透明な油（０．７７２ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０５−７．３１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４，３．６Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．３０−３．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２８（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４８．３，１３５．５，１３０．０，１２６．５，１２３．７，１２２．４，７６．８，７３．２，６５．０，３１．９，３０．４，２８．３；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．１８５１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２は２９６．１６４５を必要とする）。
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−ｒｅｌ−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（０．７７２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃で、トリエチルアミン（２．９０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．５７ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（０．７８２ｇ、８４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（亜硫酸ジアステレオマーの混合物として）７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（３Ｈ，ｍ），１Ｈ［５．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）］，１Ｈ［５．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）］，１Ｈ［４．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）］，２Ｈ［３．４６−３．５５（ｍ），３．３６−３．４４（ｍ）］，２Ｈ［２．７７−２．８３（ｍ），２．７３−２．７７（ｍ）］，２Ｈ［２．６１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０５−２．１７（ｍ）］，１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．３０５６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓは３５７．１２６７を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノール。（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−ｒｅｌ−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（０．７８２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液をアジ化カリウム（０．４０４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１００℃に加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。少量の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−２−アジド−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノールが粗油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．２４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４２−３．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０−２．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２６−２．３６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．６，７．２Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１８．６，６．６Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．６，５．４Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２００８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏは３２１．１７１０を必要とする）。
残渣をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（０．６８９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物がベージュ色泡（２ステップにわたって０．４０１ｇ、６２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１２−３．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７０−２．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１．９３（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．６，４．８Ｈｚ），１．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．０，９．０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．３５８９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏは２９５．１８０５を必要とする）。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノール（０．０７０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３２．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（４０．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、残渣を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（０．０８１ｇ、６５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０９−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ），３．４４−３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．６，３．６Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．０，７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．１８１２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５１９．１５６０を必要とする）。
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロペンタノール（０．０７０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３２．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（０．０８５５ｇ、７７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．０２−７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４２−３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０１（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２２．２，３．６Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．０，７．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１７４８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓは４６９．１３４７を必要とする）。
フェノチアジンの合成
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール。フェノチアジン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．２８１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及び（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．２６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、容器を密閉し、混合物を１４時間９０℃に加熱した。容器を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、トルエン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（２．００ｇ、９３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ），２．０４−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．４４（２Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４７．１，１３１．１，１２８．２，１２７．８，１２４．６，１２３．５，７５．８，７３．４，６８．０，３３．２，３２．０，２６．５，２０．８，１９．１，−４．２，−４．６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２６９３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ２ＳＳｉは４２８．２０７４を必要とする）。
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール（２．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１Ｍ、５．１４ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃に加温させ、６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色膜（１．７４ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ），２．１８−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．４８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４７．０，１３１．３，１２８．３，１２７．９，１２４．７，１２３．４，７４．４，７１．７，６８．３，３２．６，３２．０，２０．７；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４．２１８８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓは３１４．１２０９を必要とする。
（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−ｒｅｌ−４−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．７４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中溶液を０℃で、トリエチルアミン（６．１７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１．２１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（１．０５ｇ、５３％）としての２つの接近して溶出する化合物（亜硫酸ジアステレオ異性体）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｌｅｓｓ ｐｏｌａｒ ｉｓｏｍｅｒ）７．２０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ），４．８１−８．８３（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７７（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４６．０，１２８．４，１２８．２，１２７．９，１２５．３，１２４．２，８５．０，８１．５，７０．４，３２．２，２７．８，２１．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．０７２５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３Ｓ２は３６０．０７２３を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール。（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−ｒｅｌー４−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（１．０５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）中溶液をアジ化カリウム（０．７１１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１００℃に加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．６３０ｇ、６４％）が粗油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．２２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４７．０，１３１．５，１２８．４，１２８．０，１２４．５，１２３．５，７７．０，７３．０，６７．８，３２．４，３１．６，２３．５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１２６０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４ＯＳは３３９．１２７４を必要とする）。
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール。（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール（０．６３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（０．５８６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物がベージュ色泡（０．４６４ｇ、８０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４６−３．５１（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０，４．２Ｈｚ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．７２−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．２１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４６．９，１３１．３，１２８．４，１２８．０，１２４．９，１２３．４，７８．０，７３．３，５７．４，３３．１，３２．９，２４．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．２２０１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳは３１３．１３６９を必要とする）。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール（０．０６５ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２９．０μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３５．０μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、残渣を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（０．０８４ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．２，４．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６，４．８Ｈｚ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），１．５９−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３１（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５２．９，１４６．７，１４２．２，１３１．４，１３０．５，１２８．４，１２７．９，１２４．９，１２３．５，１２２．０，１２０．９，７５．２，７３．４，６０．４，３３．７，３２．４，２３．７；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３７．１２４６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２は５３７．１１２４を必要とする）。
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）シクロヘキサノール（０．０６５ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２９．０μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４４ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、残渣を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（０．０７８ｇ、７７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．２，３．６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．０，４．２Ｈｚ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），１．６０−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３０（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １４６．７，１４２．１，１３９．５，１３１．５，１３０．２，１２９．９，１２８．４，１２７．９，１２５．０，１２３．５，７５．３，７３．４，６０．４，３３．６，３２．４，２３．７；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７．０８９４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２は４８７．０９１１を必要とする。
実施例２２
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱物油中６０％分散液（０．３４５ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、混合物を（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．８８２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間１００℃に加熱した。容器を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いで、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色泡（１．５９ｇ、８５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８−６．８１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．１１−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７７−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．０３−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．２０８５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２は４３６．２０８３を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（１．５７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭＥＯＨ（１：１、１０．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３９３ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｈ２（気体）雰囲気下に置いた。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（１．２８ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４−７．２３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８−６．８４（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３−３．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６７−２．８３（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．０８−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．３６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．１６１３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２は３４６．１６１３を必要とする）。
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．２６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．０５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化チオニル（０．８０ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物、亜硫酸ジアステレオ異性体の混合物が透明な泡（０．９９０ｇ、６９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１Ｈ［５．０８−５．０９（ｍ），４．９９（ｓ），４．７６−４．７８（ｍ），４．６４−４．６５（ｍ）］，１Ｈ［４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．０，３．６Ｈｚ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ）］，１Ｈ［３．７２−３．７８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，３．６Ｈｚ），３．５３−３．５７（ｍ），３．４２（ｂｒ ｓ），３．３２−３．３８（ｂｒ ｍ）］，２Ｈ［２．７１−２．８０（ｍ），２．６５−２．７０（ｍ）］，２Ｈ［２．３２−２．３９（ｍ），２．２４−２．３０（ｍ）］，６Ｈ［１．６８−１．８３（ｍ），１．６０−１．６６（ｍ），１．５６−１．６０（ｍ），１．４７−１．５５（ｍ）］；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．１１２３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３Ｓは３９２．１１２６を必要とする）。
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（０．９９０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（０．４９４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（０．６１６ｇ、６６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１−６．９０（３Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６，３．６Ｈｚ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．８６（１Ｈ，ｓ），２．７７−２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｑｔ，，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１６７６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏは３７１．１６７８を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．６１６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．６１１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで、１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物がベージュ色油（０．５８９ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（コンフォーマーの混合物として）１Ｈ［８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ），８．１０−８．１４（ｍ）］，１Ｈ［８．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），７．８８（ｂｒ ｓ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１Ｈ［７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）］，７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），１Ｈ［７．４２（ｂｒ ｓ），７．２７（ｂｒ ｓ）］，４．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），４．０４−４．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３１−３．４０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），３．１５−３．３５（Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９４（１Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）；１．７７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）；１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．１７７３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏは３４５．１７７３を必要とする）。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．１５０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（６０．０μＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（７４．０μＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例２２が白色泡（０．１９２ｇ、７７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１０−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．６０−２．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６９．１５２４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓは５６９．１５２８を必要とする）。
キラル物質からの、実施例２３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４５．０μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０６７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量のエチルエーテルに溶解し、再結晶する、又はヘキサンを添加して沈殿させて、標記化合物を白色固体（０．１１５ｇ、７４％）として得ることができた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２−７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２−７．１２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８−７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ），３．２０−３．６０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｓ），２．１１−２．１３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．２，１４１．１，１２９．９，１２９．６，１２６．５，１２６．４，１２３．４，１２１．７，１２１．３，１２０．０，１１８．３，７４．４，６８．６，５９．３，３３．１，３１．８，３０．３，２２．１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．２３５０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓは４７９．１９９９を必要とする）。
実施例２４
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．１０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、０．４１０ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、混合物を（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間１００℃に加熱した。容器を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いで、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色泡（１．７５ｇ、８１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９１−７．００（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２Ｈ［３．６０（ｂｒ ｓ），３．４０（ｂｒ ｓ），３．３０（ｂｒ ｓ）］，２．４５−２．８０（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．８５−１．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４７−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２１７８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２８ＦＮＯ２は４１８．２１７７を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（１．７３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭＥＯＨ（１：１、１５．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４３３ｇ）で処理し、次いで、Ｈ２（気体）雰囲気下に置いた。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（１．２８ｇ、９４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１１−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５−３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．６３−２．９１（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．１７−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．４４（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２８．１７１１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ２は３２８．１７０７を必要とする）。
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．２６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．２６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化チオニル（０．８４ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物、亜硫酸ジアステレオ異性体の混合物が茶色泡（１．２５ｇ、８７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ジアステレオ異性体の混合物として）７．０３−７．２３（４Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ），１Ｈ［５．０８（ｂｒ ｓ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）］，１Ｈ［４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，３．６Ｈｚ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，９．６，３．０Ｈｚ）］，１Ｈ［４．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）］，１Ｈ［４．３２−４．３６（ｍ），３．３３−３．３９（ｍ）］，２．７４−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１．５３−１．８４（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．１２１５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ３Ｓは３７４．１２２１を必要とする）。
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（１．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（０．６５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（０．６４３ｇ、５４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．５７（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９−７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５−７．８３（１Ｈ，ｍ）；３．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６３−３．００（３Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．２６−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．２６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１７６７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏは３５３．１７７２を必要とする）。
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．６４３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．７１８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで、１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物がベージュ色泡（０．６２７ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（コンフォーマーの混合物として）１Ｈ［７．９１−７．９４（ｍ），７．７２（ｍ），７．６２−７．６６（ｍ）］，１Ｈ［７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．１Ｈｚ）］，７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．８Ｈｚ），１Ｈ［７．２９−７．３７（ｍ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１Ｈ［６．９８−７．０６（ｂｒ ｍ），６．８４−６．９２（ｂｒ ｓ）］，６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３４−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６５−２．７３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３７（１Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７９−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．０４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．１８６２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏは３２７．１８６７を必要とする）。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．１５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（６４．０μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（７８．０μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例２４が白色泡（０．１４６ｇ、５８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７−７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３−６．９５（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２Ｈ［３．２７（ｂｒ ｓ），３．１５（ｂｒ ｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）］，２．６７−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．１５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１．１６１１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓは５５１．１６２２を必要とする）。
実施例２５
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱物油中６０％分散液（０．６２１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、混合物を（（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．９５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間１００℃に加熱した。容器を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いで、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（２．５０ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（１Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ），−０．１２（３Ｈ，ｓ），−０．２０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．３７５３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ３５ＮＯ２Ｓｉは４２２．２５１０を必要とする）。
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（２．５０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．１１ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に懸濁し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が茶色固体（２．１１ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５２−３．６６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．３６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８．１６６３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２は３０８．１６４５を必要とする）。
ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．０７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化チオニル（０．７６ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物、亜硫酸ジアステレオ異性体の混合物がベージュ色油（１．０８ｇ、８８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ジアステレオ異性体の混合物として）７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），２Ｈ［６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（ｓ）］，１Ｈ［５．０１（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）］，１Ｈ［４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）］，１Ｈ［４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．６，３．６Ｈｚ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．６，３．６Ｈｚ）］，１Ｈ［２．１７（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，４．２Ｈｚ），２．０１（ｄｑ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ）］，２Ｈ［１．７８−１．８６（ｍ），１．７０−１．７６（ｍ）］，１．４９−１．５３（１Ｈ，ｍ），２Ｈ［１．３４−１．３８（ｍ），１．２２−１．２８（ｍ）］；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．１１５８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３Ｓは３５４．１１５８を必要とする）。
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（１．０６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液をＫＮ３（０．７３０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が黄色泡（０．７５３ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．０，４．８Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２，３．６Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｑｕｉｎｔｅｔｓ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），１．３０（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４８．７，１４６．４，１３７．６，１３６．７，１３２．７，１３２．２，１３０．２，１３０．１４，１３０．０７，１２９．９，１２９．５，１２７．９，１２６．２，１２５．８，７５．４，７２．１，６５．７，３２．９，３０．０，２２．８；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１７０８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏは３３３．１７１０を必要とする）。
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．７３３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．８１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで、１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物が黄色粉末（０．６０９ｇ、９０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（３Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．６，３．６Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，４．２Ｈｚ），２．３４−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１．７４−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｑｕｉｎｔｅｔｓ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），１．３１（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．０３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４９．２，１４６．８，１３７．６，１３６．６，１３２．８，１３２．１，１３０．１２，１３０．０８，１３０．０，１２９．９，１２９．６，１２７．９，１２６．０，１２５．５，７７．１，７２．１，５６．０，３３．６，３２．７，２３．４；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１８０７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏは３０７．１８０５を必要とする）。
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．２００ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（９０．０μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１０．０μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例２５が黄色泡（０．３２２ｇ、９３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８４−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．００（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．１，１４９．２，１４５．７，１３９．０，１３７．３，１３６．１，１３２．８，１３２．１，１３０．２，１３０．１，１３０．０，１２９．８，１２９．５，１２８．９，１２６．８，１２６．１，１２５．６，１２０．９，１１９．６，７３．０，５８．３，３１．８，３０．９，２９．３，２２．９；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３１．１５４９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５３１．１５６０を必要とする）。
キラル物質からの、実施例２６
４−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．２００ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８９．０μＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）及び４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１４２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例２６が黄色泡（０．２４１ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．４５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８５−７．１５（４Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２０−３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．１６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６８−２．９０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．１３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．１９９２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓは４９１．１９９９を必要とする）。
実施例２７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。４−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（０．０６００ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４１．０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。
混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液上に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例２７が白色粉末（０．０４４２ｇ、７２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．４５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５−７．１５（４Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２０−３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．１２−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０−２．９５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．５５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．２３０５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓは５０７．２３１２を必要とする）。
実施例２８
合成の一般的手順：２−アミノ−６−（三環系）シクロヘキサノール（１当量）のＤＭＦ中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４当量）、及び置換フェニル（又は）ピラゾリルスルホニルクロリド（１．１当量）で処理した。混合物を室温に加温し、１１〜２５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製すると、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（三環系）シクロヘキシル）置換アリールスルホンアミドが得られた。
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド。一般的手順を用いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０７０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）と１１時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、０．０５２ｇ、４２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）δ ７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３５（１Ｈ，ｂｓ），７．１３−７．０４（６Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｂｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｓ），３．６４（１Ｈ，ｂｓ），３．４４（２Ｈ，ｂｓ），３．２９（１Ｈ，ｂｓ），３．１４（１Ｈ，ｂｓ），２．８３−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｂｓ），１．８９−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５９（５Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５４９．１４８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２は５４９．１４８８を必要とする）。
２−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。一般的手順を用いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０７０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）と１１時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、２−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例２９、０．０８８ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｂｓ），７．２９−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｓ），３．４３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７３（２Ｈ ｍ），２．０８（１Ｈ，ｂｓ），１．８１（１Ｈ，ｂｓ），１．６４（３Ｈ，ｂｓ），１．１５（３Ｈ，ｂｓ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５６７．１３２８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５６７．１３２７を必要とする）。
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド：一般的手順を用いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０７０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と１５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３０、０．０６９ｇ、５８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｂｓ），７．０６−７．０４（４Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｂｓ），３．６４−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｂｓ），２．０７−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３１．２１７０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓは５３１．１９２４を必要とする）。
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド：一般的手順を用いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０７０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０７３ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と１５時間反応させた。混合物を室温に加温し、１５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３１、０．０８１ｇ、６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１−７．１０（８Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｓ），３．６４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．１０（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６７．１９４７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２８Ｈ２８Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓは５６７．１７３６を必要とする）。
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド：一般的手順を用いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０７０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）と２５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３２、０．０７３ｇ、６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｂｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９−７．０５（４Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｂｓ），３．６６−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｓ），３．３４−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｂｓ），２．０９−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．０２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１５．１８４６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓは５１５．１８１１を必要とする）。
３−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：一般的手順を用いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−アミノ−６−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）シクロヘキサノール（０．０４７ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．０８５ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）と２５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、３−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例３３、０．０５７ｇ、６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｓ），７．０６−７．０１（４Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｂｓ），３．６３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｓ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．５２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．０６（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６７．１３７１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５６７．１３２７を必要とする）。
Ｈ１６５０細胞生存率アッセイ（ＧＩ５０決定）
細胞生存率アッセイを、Ｄｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．及びＲ．Ｌａｎｇ、Ｒａｐｉｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ：Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｄｙｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｇｉｖｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８６．８９（２２）：２７１〜２７７にしたがって行った。
細胞を、１２ウェルプレート中１５００００個細胞／ウェルで蒔いた。蒔いた２４時間後に、細胞を増加する濃度の薬物及び対照で記載されるように処理した。薬物処理の４８時間後に、細胞を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）１００ｕＬで処理し、３７Ｃで２時間インキュベートした。その後、ＭＴＴ溶液をｎ−プロピルアルコール３００ｕＬと交換し、９６ウェルプレートに再分割した。３連で６００ｎｍにおける９６ウェルプレートリーダーを用いて、各溶液の分光光度分析を行った。結果を表Ｉで以下に示す：
マウス腫瘍アッセイ
化合物のインビボ効果を評価するために、前立腺がん細胞株ＬＮＣａＰの皮下異種移植片を作製した。細胞（５×１０６個、１：１Ｍａｔｒｉｇｅｌ：培地中０．１ｍＬ）を８週齢の雄ＳＣＩＤヌード去勢マウス（ＮＣＩ）の右側腹部に注射した。腫瘍体積をノギス測定によって１週間に３回評価した。マウスを、初期腫瘍体積平均２４７ｍｍ３／群に基づいて処理群にランダム化した。マウスに、水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）中懸濁液として、１日２回（ＢＩＤ）、１００ｍｇ／ｋｇの実施例３ａを経口胃管栄養法によって投与した。マウス腫瘍を３１日間、１週間に３回測定すると、実施例３ａで処理した動物は、実験の最後で対照に対して３５％の腫瘍を示した。マウス体重を毎週記録し、処理中のマウス体重の百分率を以下のように計算した：各時点での体重／初期体重×１００。毒性の徴候（粘液性下痢、腹部硬直及び体重減少）について動物を観察したが、有害な徴候は観察されなかった。マウスは３１日間処理を受け、マウスを最後の投与の２時間後に屠殺した。次いで、腫瘍を切除し、ホルマリン固定と液体窒素中での瞬間凍結の両方のために切断した。化合物は、以下の表に示されるように、ビヒクル対照（Ｃ）に対する統計学的に有意な腫瘍（Ｔ）成長の阻害を示した。ビヒクル対照群に対する化合物処理群の動物体重から判断されるように、統計学的に有意な毒性は観察されなかった。
ＭＴＳ細胞増殖アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、Ｍｏｌｔ４細胞についての実施例３ａ及び３ｂのＧＩ５０を測定した。手短に言えば、各条件について９６ウェルプレートに１ウェル当たり、５０μＬ ＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁した１×１０５個の細胞の技術的２連をピペットで入れた。最終濃度０、５、１０、１５、２０、３０、４０又は８０μＭの３ａ又は３ｂのために、等体積の実施例３ａ又は３ｂを培地に溶解、又はビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を各ウェルに添加した。細胞を５％ＣＯ２を用いて３７℃で４８時間増殖させ、その後、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液２０μＬを各ウェルに添加し、細胞をさらに４時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＱｕａｎｔ分光光度計でＡ４９０を読み取って、ホルマザン生成を測定した。各薬物条件について、ビヒクル単独に対して相対生存率をＡ４９０として計算した。生物学的３連の平均は、実施例３ａについて６μＭのＧＩ５０及び実施例３ｂについて８μＭのＧＩ５０を示した。
要約すると、本発明は、以下に関する：
［１］．式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物。
［２］．Ｂが−（ＣＨ２−ＣＨ２）−である、上記の［１］に記載の化合物。
［３］．Ｂが−Ｓ−である、上記の［１］に記載の化合物。
［４］．Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である、上記の［１］に記載の化合物。
［５］．ＡがＮである、上記の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］．Ａが−ＣＨである、上記の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［７］．ｎが１である、上記の［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］．ｎが０である、上記の［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［９］．ｎが２である、上記の［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１０］．Ｘ１及びＸ２が共に−Ｈである、上記の［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］．Ｙが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３及びＣＮから選択される１つの置換基を表す、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］．Ｙが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＦ３、−Ｎ３及びＣＮから選択される１つの置換基を表す、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１３］．Ｙの一方の事例がＨ又はＣｌであり、Ｙの他方の事例が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３及びＣＮから選択される、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１４］．Ｙの一方の事例がＨ又はＣｌであり、Ｙの他方の事例が−ＯＣＦ３である、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１５］．Ｙが−ＯＣＦ３である、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
典型的な実施形態を例示の目的のために示してきたが、前記の説明及び実施例を本発明の範囲に対する限定とみなすべきでない。したがって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の修正、適合及び代替が当業者の頭に浮かび得る。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）：
    ｛式中、
    Ｂは、−Ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
    Ａは、Ｎ及びＣＨから選択され；
    ｎは、０、１、又は２であり；
    Ｘ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、及び−ＣＮから選択され；
    Ｘ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、及び−ＣＮから選択され；そして
    Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３、及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される置換基１つ又は２つである｝
    で表される化合物。
  2. 式（ＩＩ）：
    で表される請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩＩａ）：
    で表される請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩＩｂ）：
    で表される請求項１に記載の化合物。
  5. Ｂが、−(ＣＨ２−ＣＨ２)−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｂが、−Ｓ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｂが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、Ｎである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｂが−(ＣＨ２−ＣＨ２)−であり、そして、ＡがＮである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａが、ＣＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｎが、１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ｎが、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｎが、２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ１及びＸ２が、ともにＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｙが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３、及び−ＣＮから、それぞれ独立して選択される置換基１つを示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｙが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＳＣＦ３、−Ｎ３、及び−ＣＮから選択される置換基１つを示す、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｙの一方の事例はＨ又はＣｌであり、そしてＹの他方の事例は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基、−Ｎ３、及び−ＣＮから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｙの一方の事例がＨ又はＣｌであり、そしてＹの他方の事例が−ＯＣＦ３である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｙが、−ＯＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｂが、−(ＣＨ２−ＣＨ２)−であり、そして、ｎが１である、請求項１１に記載の化合物。
  21. Ａが、Ｎである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 式：
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  23. 式：
    で表される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 式：
    で表される、請求項２３に記載の化合物。
  25. 式：
    で表される、請求項２４に記載の化合物。
  26. 式：
    で表される請求項２４に記載の化合物。
  27. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、
    （ａ）腫瘍
    （ｂ）糖尿病
    （ｃ）自己免疫疾患
    （ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患
    （ｅ）気分障害
    （ｆ）尋常性座瘡
    （ｇ）固形臓器移植拒絶
    （ｈ）移植片対宿主病
    （ｉ）心臓肥大
    （ｊ）ウイルス感染
    （ｋ）パラサイト感染、及び
    （ｌ）精神刺激薬乱用
    から選択される患者における疾患の治療方法。
  28. 前記腫瘍が、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記腫瘍が、化学療法抵抗性腫瘍である、請求項２７に記載の腫瘍治療方法。
  30. 腫瘍化学療法剤１種以上を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記腫瘍化学療法剤１種以上が、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記腫瘍化学療法剤が、エルロチニブ又はゲフィチニブから選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記加齢発症タンパク質毒性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症疾患からなる群から選択される、加齢発症タンパク質毒性疾患治療用の請求項２７に記載の方法。
  34. ウイルス感染治療用の請求項２７に記載の方法。
  35. 前記ウイルス感染が、インフルエンザ、ＨＩＶ−１、ＨＰＶ、アデノウイルス、ＢＫＶ、ＥＢＶ、ＪＣＶ、ＨＣＶ、ＭＣＶ、ポリオーマウイルス、ＳＶ４０、ＨＴＬＶ−１、ＨＳＶ−１、ＣＭＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、ＢＰＶ−１、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、ＲＳＶ、及び西ナイルウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項３４に記載の方法。
  36. パラサイト感染治療用の請求項２７に記載の方法。
  37. 前記パラサイト感染が、プラスモジウム及びタイレリアからなる群から選択されるパラサイトにより引き起こされる、請求項３６に記載の方法。
  38. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、腫瘍の治療における化学療法剤１種以上に対する感受性回復方法。
  39. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯ経路の調節不全に関係する疾患又は障害の治療方法。
  40. 薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  41. 表Ｉの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
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